UNIVERSIDAD NACIONAL DE SAN MARTIN

FACULTAD DE MEDICINA HUMANA

LEUCEMIAS AGUDAS:
LINFOCITICA Y MIELOIDE

Docente: Dra. Nidia Ubelina Caldern Romero

INTEGRANTES
L pez Are val, Ruben Junir
Ballena Ayala, GianPierre
Pard G mez, Silvia Lisbeth
Delgad Flres, Paul Artur
Tuesta Pandur, Indira Margareth
Flres Garca, Marjrie Alexandra

aaaaa
 Facultad de Medicina Humana 2

CONTENIDO

INTRODUCCIN.........................................................................................................................................................................4

LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA................................................................................................................................................5

CLASIFICACIN......................................................................................................................................................................5

CLASIFICACIN MORFOLGICA........................................................................................................................................6

CLASIFICACIN INMUNOFENOTPICA...............................................................................................................................7

CLASIFICACIN CITOGENTICA Y MOLECULAR.................................................................................................................8

EPIDEMIOLOGA.................................................................................................................................................................. 10

FACTORES DE RIESGO.......................................................................................................................................................... 10

MEDIO AMBIENTE.......................................................................................................................................................... 10

ESTILOS DE VIDA............................................................................................................................................................. 10

FACTORES HEREDITARIOS...............................................................................................................................................10

CUADRO CLINICO................................................................................................................................................................ 10

DATOS DE LABORATORIO....................................................................................................................................................11

PRONOSTICO....................................................................................................................................................................... 14

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL................................................................................................................................................15

TRATAMIENTO..................................................................................................................................................................... 15

INDUCCION A LA REMISION...........................................................................................................................................15

CONSOLIDACIN O INTENSIFICACIN Y TRATAMIENTO DE MANTENIMIENTO..............................................................16

PROFILAXIS DE LA LEUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL................................................................................19

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (TPH)..........................................................................................19

TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS........................................................................................................................................21

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA CON CROMOSOMA PHILADELPHIA (ALL-Ph)........................21

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA CON REORDENAMIENTO MLL/AF4.......................................22

TRATAMIENTO DE LA ALL DE FONOTIPO B MADURO.....................................................................................................22

TRATAMIENTO DE LA ALL EN ADOLESCENTES Y ADULTOS JOVENES...............................................................................23

EFECTOS SECUNDARIOS......................................................................................................................................................23

CONTEOS BAJOS DE CLULAS SANGUNEAS...................................................................................................................23

INFECCIN...................................................................................................................................................................... 23

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS......................................................................................................................................24

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA...................................................................................................................................................25

CLASIFICACIN.................................................................................................................................................................... 25

MORFOLOGA................................................................................................................................................................. 25

CLASIFICACIN DE LA ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA SALUD..........................................................................................26

INMUNOFENOTIPO............................................................................................................................................................. 27

CUADRO CLNICO................................................................................................................................................................ 27
Aaaaa

Usuaro
 DATOS DE LABORATORIO....................................................................................................................................................28

PRONSTICO....................................................................................................................................................................... 28

TRATAMIENTO..................................................................................................................................................................... 29

TRATAMIENTO DE INDUCCIN.......................................................................................................................................29

QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIN Y DE INTENSIFICACIN.......................................................................................30

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS...................................................................................................30

TRATAMIENTO DE LA HIPERLEUCOCITOSIS.....................................................................................................................31

TRATAMIENTO DE RESCATE............................................................................................................................................31

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCTICA AGUDA...........................................................................................31

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA.................................................................................................32

TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO........................................................................................................................33

TRATAMIENTO DE LA LMA SECUNDARIA Y POSMIELODISPLASIA....................................................................................33

ASPECTOS ESPECIALES DEL TRATAMIENTO DE LAS LEUCEMIAS AGUDAS............................................................................33

SOPORTE TRANSFUSIONAL............................................................................................................................................33

PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES...................................................................................................................................34

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES..............................................................................................................................34

COMPLICACIONES ESPECIALES: SNDROME DE LISIS TUMORAL Y LEUCOSTASIS............................................................35

BIBLIOGRAFIA.......................................................................................................................................................................... 37
 INTRODUCCIN
Las leucemias agudas constituyen el grupo de neoplasias ms frecuentes en la edad
peditrica. La leucemia linfoblstica aguda (LLA) comprende el 80% de todas las leucemias
agudas en este grupo de edad. Aunque la etiologa se desconoce, se han descrito algunos
factores predisponentes genticos, virales y ambientales. Las manifestaciones clnicas suelen
ser la consecuencia de la ocupacin de la mdula sea por las clulas leucmicas (anemia,
trombopenia y neutropenia). El diagnstico se realiza mediante el anlisis morfolgico,
citogentico y molecular del aspirado de mdula sea. El tratamiento dura aproximadamente
dos aos. El pronstico de los nios con LLA ha mejorado espectacularmente en las ltimas
dcadas gracias a los nuevos frmacos y al tratamiento adaptado al riesgo de los pacientes.
En la actualidad, la tasa de curacin global de las LLA se aproxima al 90% de los pacientes en
los pases desarrollados.
Las clulas leucmicas usualmente invaden la sangre con bastante rapidez. Estas clulas se
pueden propagar a otras partes del cuerpo, como a los ganglios linfticos, el hgado, el bazo,
el sistema nervioso central (el cerebro y la mdula espinal) y los testculos (en los hombres).
Otros tipos de cnceres tambin pueden comenzar en estos rganos y luego propagarse a la
mdula sea, pero estos cnceres no son leucemias.
El trmino agudo significa que la leucemia puede progresar rpidamente, y que si no se
trata, podra ser fatal dentro de unos meses, mientras que linfoctico significa que se
origina en las primeras etapas (inmaduras) de los linfocitos, un tipo de glbulo blanco. Esto
es diferente de la leucemia mieloide aguda (acute myeloid leukemia, AML), que se desarrolla
en otros tipos de clulas sanguneas que se encuentran en la mdula sea.
Los otros tipos de cncer que se inician en los linfocitos se denominan linfomas (linfoma no
Hodgkin o enfermedad de Hodgkin). La principal diferencia entre estos tipos de cncer es
que las leucemias como la ALL afectan principalmente a la mdula sea y la sangre, y se
puede propagar a otras partes del cuerpo, mientras que los linfomas afectan principalmente
a los ganglios linfticos u otros rganos, aunque pueden afectar la mdula sea. Algunas
veces, cuando se diagnostica por primera vez el cncer, se encuentran linfocitos cancerosos
tanto en la mdula sea como en los ganglios linfticos, y esto dificulta saber si se trata de
leucemia o de linfoma. Si ms del 25% de la mdula sea es reemplazada por linfocitos
cancerosos, usualmente la enfermedad se considera una leucemia. Tambin es importante el
tamao de los ganglios linfticos. Cuanto ms grandes sean, existen ms probabilidades de
que la enfermedad se considere un linfoma.
Hay de hecho muchos tipos de leucemia que se diferencia segn los tipos de clulas de
donde se originan, cun rpidamente crecen, qu personas afectan, y cmo son tratadas.
Para entender la leucemia, ayuda saber sobre los sistemas sanguneo y linftico
 LEUCEMIA LINFOCITICA AGUDA
La ALL se debe a una lesin adquirida o congnita del ADN de una sola clula en la mdula
sea. Los efectos de la ALL incluyen la proliferacin y acumulacin descontroladas y
exageradas de clulas llamadas linfoblastos o blastos leucmicos que no funcionan como
las clulas sanguneas normales. La presencia de los blastos leucmicos impide la produccin
de las clulas normales. Como resultado, cuando se diagnostica un caso de ALL, la cantidad
de clulas sanguneas sanas (glbulos rojos, glbulos blancos y plaquetas) suele ser menor
de lo normal.

CLASIFICACIN
La leucemia linfoblstica aguda comprende un conjunto heterogneo de entidades, para
cuya clasificacin se precisa la integracin de criterios morfolgicos y, sobre todo,
inmunofenotpicos, genticos y moleculares.

CLASIFICACIN MORFOLGICA
Tradicionalmente se han aplicado los criterios del grupo cooperativo Franco Americano
Britnico (FAB), que reconoce tres variedades:
LAL1: leucemia aguda de blastos pequeos.
LAL2: leucemia aguda de blastos grandes.
LAL3: leucemia aguda tipo Burkitt, con citoplasma vacuolado y tpica imagen histolgica de
cielo estrellado.
CLASIFICACIN INMUNOFENOTPICA
El anlisis el fenotipo inmunolgico de los blastos es esencial para el diagnstico de las
leucemias linfolsticas agudas. Segn la clasificacin del European Group for Immunological
Characterization of Leukemias (EGIL) entre las leucemias linfoblsticas agudas de estirpe B se
reconocen, de menor a mayor diferenciacin, las LAL pre-preB (o proB), preB comn, preB y
B.
Inmunofenotipo B/leucemia linfoblstica B (definido por los marcadores CD79a
citoplasmtico, CD22 citoplasmtico, CD19 +)
LALB1, pre pre B o pro B: leucemia aguda linfoblstica de precursor B precoz. Se
caracteriza por la positividad de marcadores inmaduros (TdT+ y CD34+) y negatividad
de marcadores maduros (CD20-) positiva. Es CD10 negativa.
LALB2, leucemia aguda linfoblstica B comn: se caracteriza por tener adems
positividad para el marcador CALLA o CD10.
LALB3, leucemia aguda linfoblstica pre B: sus clulas presentan, por su estadio algo
mayor de maduracin, cadenas pesadas de las inmunoglobulinas
intracitoplasmticas, que son negativas en los estadios anteriores.
LALB4, leucemia aguda linfoblstica B madura o tipo Burkitt: el rasgo distintivo es que
los blastos tienen, debido a su madurez, inmunoglobulinas de superficie positiva.
Adems, son negativas para TdT, a diferencia del resto de variantes de
inmunofenotipo B. son positivas tambin para los marcadores ms maduros (CD20+)

A su vez, entre las T se consideran las proT, preT, tmica cortical y tmica madura.

Existen diferencias en la prevalencia de las distintas variedades inmunolgicas entre nios y

adultos. En la LAL infantil el fenotipo predominante es el pre B comn (75% - 80% de los
casos), variedad que representa slo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que
se registra una mayor frecuencia de formas pro B (25% - 30% de los casos) que en los nios
(excepto en el subgrupo de nios menores de 1 ao, donde la frecuencia de LAL pro B es del
60% - 70%).

Las LAL T afectan fundamentalmente a adultos jvenes, por lo general varones y representan
el 15% - 20% de las LAL. Las LAL de lnea B madura constituyen la variedad menos frecuente
de LAL (1% de nios y 5% de adultos).
Por ltimo, hasta el 25% de las LAL infantiles y el 35% de las del adulto pueden expresar
algn marcador de lnea mieloide, sin que ello tenga valor pronstico.

CLASIFICACIN CITOGENTICA Y MOLECULAR

Con el empleo de tcnicas de alta resolucin se detectan trastornos cromosmicos en el
70%-80% de los casos. Cabe distinguir dos grupos: numricos y estructurales. Entre los
primeros destaca la hiperdiploida (ms de 46 cromosomas) (presente en un25%-30% de
nios y un 5% de adultos) y la hipodiploida (menos de 46 cromosomas).

A efectos prcticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdiploida: hiperdiploida de 47-50

cromosomas e hiperdiploida de ms de 50 cromosomas, la cual tiene buen pronstico,
excepto las formas extremas (p. ej., triploida), que comportan un pronstico ms
desfavorable.
La hipodiploida se asocia en general a mal pronstico, sobre todo los casos con 30-39
cromosomas y los que tienen cariotipo casi haploide (menos de 30 cromosomas) o haploide.
Los trastornos estructurales ms frecuentes son las traslocaciones.

Dentro de las LAL de lnea B cabe destacar:

Las t(8; 14), t(2; 8) y t(8; 22), que se detectan en las LAL-B maduras y en las que
participa el oncogn MYC
La t(9; 22) (LAL con cromosoma Filadelfia), que ocurre en el 4% de los nios, en el
20%-25% de los adultos hasta 50 aos y en ms del 40% de los adultos mayores de
esa edad, en la que se forma el gen de fusin BCR-ABL (con reordenamiento e1a2 y
protena de fusin p190 en el 80% de los casos)
La t(1; 19)(q23; p13), que determina la formacin del gen de fusin de E2A-PBX1, y se
observa en el 5% de las LAL infantiles (y ms raramente en los adultos), sobre todo las
de tipo pre-B.
Las traslocaciones que afectan a la regin 11q23 (t[4; 11], t[11; 19] y t[9; 11]), que
comportan reordenamientos del gen MLL (como el MLL-AF4 en la t[4; 11]) y son las
ms frecuentes en las LAL en nios menores de 1 ao (hasta un 75%), las cuales
habitualmente tienen fenotipo mixto.
La t(12; 21)(p13;q22), asociada a reordenamiento ETV6-RUNX1, que es la traslocacin
ms frecuente en las formas peditricas de LAL (20%-25% frente a menos del 5% en
los adultos), aunque es difcil de demostrar mediante el estudio citogentico
convencional, y se asocia a buen pronstico.
Dentro de las LAL-T, los trastornos genticos estn peor caracterizados, e incluyen
reordenamientos que afectan a los genes del receptor de clulas T, situados en la regin
14q11 (t[1; 14], t[10; 14], t[8; 14], t[5;14], t[11; 14]), donde se hallan los loci a y d o en 7q34
(t[1; 7], t[7; 9], t[7; 11], t[7; 19]), donde se encuentra el locus b del receptor T, o 7p15, donde
se halla el locus g. Un segundo grupo de alteraciones comporta la formacin de genes de
fusin (p. ej., TAL-LMO, HOX11 [TLX1], HOX11L2 [TLX3], HOXA y NUP214-ABL1, entre otros).
El tercer grupo de lesiones incluye mutaciones de genes (NOTCH/FBXW7, asociada a
pronstico favorable, deleciones y alteraciones de la va PTEN-P13K-AKT, entre otros). Su
importancia clnica est en evaluacin, aunque las mutaciones de NOTCH1/FBXW7 se asocian
a buen pronstico, mientras que las alteraciones de RAS o de PTEN comportan pronstico
desfavorable. Con las modernas tcnicas de secuenciacin gentica se han reconocido
nuevos subtipos de LAL con perfiles de expresin gnica especficos. Uno de ellos es la LAL
BCR-ABL-like, que presenta un perfil de expresin similar a la LAL Ph+ pero sin
reordenamiento BCRABL y se caracteriza por tener alteraciones de genes que codifican
factores de transcripcin asociados a la diferenciacin linfoide B, como IKZF1,
reordenamientos de genes que codifican receptores de cinasas y de citocinas (EPOR, JAK-2,
CRLF2 y otros) y alteraciones de genes implicados en vas de sealizacin como RAS. Se da en
el 5%-10% de los nios y hasta en el 25% de los adolescentes y adultos jvenes, y comporta
un pronstico desfavorable, sobre todo en este ltimo grupo de edad. Otra entidad
especfica es la LAL en pacientes con sndrome de Down, que se asocia a una alta frecuencia
de reordenamientos del gen CRLF2, o la LAL con amplificacin intracromosmica del
cromosoma 21 (iamp[21]), que presenta con frecuencia reordenamientos del gen RUNX1.
Dentro de las LAL-T se ha reconocido a la LAL pre-T temprana (early pre-T), que presenta un
perfil gentico propio de las leucemias de clulas progenitoras hematopoyticas
indiferenciadas y reordenamientos gnicos propios de neoplasias mieloides. Representa el
15% de las LAL-T y se asocia a mal pronstico. Cabe mencionar, asimismo, que los modernos
estudios de secuenciacin gnica a gran escala han permitido identificar variantes genticas
hereditarias asociadas a predisposicin a sufrir distintos subtipos de LAL.

EPIDEMIOLOGA
La leucemia linfoblstica aguda (LLA) representa 12% de todas las leucemias diagnosticadas
en Estados Unidos, y 60% de todos los casos ocurre en personas menores de 20 aos. Tiene
dos picos de frecuencia por edad, el primero de dos a cinco aos y el segundo en la sexta
dcada de la vida. La LLA es la neoplasia ms comn diagnosticada en pacientes menores de
15 aos, constituye la cuarta parte de las neoplasias diagnosticadas en este grupo de edad y
76% de todas las leucemias.
La incidencia de leucemia linfoblstica aguda en adultos mayores es de 1/100,000 habitantes
al ao, es ms frecuente en varones que en mujeres, as como en personas de raza caucsica
que en personas de raza negra. Respecto de las zonas geogrficas, hay prueba de mayor
incidencia de LLA en la poblacin del norte y occidente de Europa, norte de frica y Oceana.

FACTORES DE RIESGO
MEDIO AMBIENTE
Entre los factores medioambientales que pueden facilitar el desarrollo de leucemia destaca
la exposicin a las radiaciones ionizantes. El aumento de incidencia de leucemia entre los
supervivientes de Hiroshima y Nagasaki se relacion con la proximidad a la explosin. Otros
factores que se han estudiado para tratar de determinar si tienen una relacin posible con la
ALL incluyen:
Exposicin a campos electromagnticos (como vivir cerca de lneas elctricas o usar telfonos
celulares).
Exposicin laboral a disel, gasolina, pesticidas y ciertas sustancias qumicas.
Hbitos de fumar.
Exposicin a colorantes del cabello.

ESTILOS DE VIDA
El hbito de fumar es un factor de riesgo an no comprobado de una manera concluyente.

FACTORES HEREDITARIOS
La leucemia linfoctica aguda (ALL) no parece ser una enfermedad heredada. No parece
pasarse en familias, asi que el riesgo de una persona no aumenta si uno de sus familiares
tiene la enfermedad. Pero existen algunos sndromes hereditarios con cambios genticos que
parecen elevar el riesgo de ALL. Entre estos incluye:
Sndrome de Down
Sndrome de Klinefelter
Anemia de Fanconi
Sndrome de Bloom
Ataxia-telangiectasia
Neurofibromatosis

CUADRO CLINICO
Toda leucemia se diagnostica con base en su aparicin clnica y el resultado del aspirado de
mdula sea, que se clasifica de acuerdo con los criterios establecidos. La aparicin de
leucemia linfoblstica aguda vara segn sus manifestaciones clnicas, que reflejan el grado
de insuficiencia de la medula sea, de infiltracin extramedular y de agudeza. Casi la mitad
de los pacientes cursa con fiebre y la tercera parte tiene como origen de la fiebre un foco
infeccioso. Otras manifestaciones clnicas frecuentes son astenia y adinamia debidas a
anemia. Del 33 al 43% tiene sangrado por trombocitopenia y 25% refiere dolor articular u
seo debido a la infiltracin leucmica del periostio, hueso o articulacin. Los sntomas
menos comunes son cefalea, vmito, alteraciones de las funciones mentales, oliguria y
anuria. Los signos que se observan en la piel y las mucosas son petequias y equimosis. El
hgado, bazo y los ganglios linfticos son los sitios extramedulares ms afectados, y el grado
de organomegalia es ms importante en nios que en adultos: en 17% se encuentra
hepatomegalia; en 44%, esplenomegalia, y en 15%, linfadenopata.1 Otras manifestaciones
clnicas que aparecen en pacientes con leucemia linfoblstica son:
Masa mediastnica, observada
en 7 a 10% de nios y 15% de
adultos, que se localiza en el
mediastino anterior como
resultado de infiltracin del timo.
Esta masa puede llegar a
comprimir los grandes vasos y la
trquea e incluso ocasionar
sndrome de vena cava superior, o
sndrome mediastnico superior,
que se manifiesta con tos, disnea,
ortopnea, disfagia, estridor,
cianosis, edema facial, aumento
de la tensin intracraneal y en
ocasiones sncope.
Engrosamiento escrotal que
puede ser signo de leucemia
testicular o hidrocele secundario a
obstruccin linftica, ambas se
diagnostican por ultrasonografa.
Afecciones oculares, como
infiltracin leucmica de la rbita,
retina, crnea, nervio ptico o
conjuntiva.
Ndulos subcutneos (leucemia cutis).
Engrosamiento de las glndulas salivales (sndrome de Mikulicz).
Parlisis de los pares craneales.
Priapismo (debido a la leucoestasis del cuerpo cavernoso y las venas dorsales, o afeccin
del nervio sacro).

DATOS DE LABORATORIO
Por su comportamiento es indispensable valorar los estudios de laboratorio, debern
solicitarse biometra hemtica, qumica sangunea, electrlitos sricos completos (incluido
calcio) y pruebas de la funcin heptica. En estos estudios se informan la deshidrogenasa
lctica (DHL) y el cido rico, importantes para la valoracin del paciente con leucemia.

La anemia, la neutropenia y la trombocitopenia son hallazgos comunes en pacientes

recientemente diagnosticados con leucemia linfoblstica aguda, que muestran grave afeccin
de la mdula sea por las clulas leucmicas. En los pacientes con anemia hay relacin
inversa entre la concentracin de la hemoglobina y la edad de manifestacin: la anemia
grave es dato de buen pronstico para la leucemia linfoblstica infantil. Dicha anemia se
debe a invasin tumoral de la mdula sea y casi siempre la ms grave es la de leucemia
linfoblstica aguda (LLA), en nios se informa hasta un gramo de hemoglobina, el grado ms
bajo de anemia. La aparicin de la cuenta leucocitaria con leucocitosis ocurre en 10 a 16% de
los casos aumentada en el 75% y superior de 50 x 10 9/L en el 25% de casos. Mientras que la
neutropenia o leucopenia se encuentran en 20 a 40% con alto riesgo de infeccin. El 92% de
las clulas circulantes son clulas blsticas leucmicas. En algunos casos hay eosinofilia
reactiva que precede por meses al diagnstico de leucemia linfoblstica aguda. En esta
enfermedad hay infiltracin pulmonar, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca congestiva. A
menudo la trombocitopenia desencadena sangrados graves con cuentas plaquetarias por
debajo de 20,000/L. La hemorragia es secundaria a la trombocitopenia por invasin de la
mdula sea o coagulopata por consumo, sobre todo en la leucemia promieloctica. Rara vez
hay trombocitosis por arriba de 400,000 plaq/L y es ms frecuente en hombres. En 3 a 5% se
encuentran coagulopatas, sobre todo en quienes manifiestan leucemia linfoblstica aguda
de clulas T, que se relacionan con sangrados.

Las concentraciones sricas de DHL son elevadas en la mayora de los pacientes, se

relacionan con el grado de infiltracin leucmica y son marcador determinante para el
pronstico de la enfermedad. El aumento de las concentraciones sricas de cido rico es
comn cuando hay gran carga leucmica, pues refleja aumento del catabolismo de las
purinas. La hipercaliemia es rara, pero cuando aparece se debe a una protena similar a la
hormona paratiroidea que proviene de la infiltracin leucmica del hueso.
El procedimiento diagnstico por excelencia en todo paciente en quien se sospecha leucemia
es el aspirado de mdula sea, pues sirve para el estudio morfolgico de las clulas de la
mdula. Por su morfologa, las leucemias linfocticas agudas se clasifican segn la FAB (que
debe su nombre a que fue practicada por el consejo Franco-Americano-Britnico en 1976), y
hay tres subtipos:

1) LLA tpica o LLA-L1: en 75% de los casos con clulas B y anomalas citogenticas t
(9:22), t (4:11) y t (1:19).
2) LLA atpica o LLA-L2: en 20%, y puede estar representada por clulas T y anomalas
citogenticas 14q11 o 7q34.
3) LLA parecida al linfoma de Burkitt o LLA-L3: con clulas B en 95% y clulas similares al
linfoma de Burkitt que tiene t (8:14), t (8:22), t (2:8).

Adems clasifica a las de estirpe mieloide desde M0 hasta M7. Si se utiliza la morfologa
como medio nico para clasificar las leucemias agudas puede haber margen de error
diagnstico, y por tanto de tratamiento, de casi 20% de los casos, puede no diferenciarse por
ejemplo entre L1 y M0, L2 y M0, L1 y M1,por lo que el uso de las clasificaciones
inmunolgica, citogentica y de biologa molecular, y en ocasiones de microscopia
electrnica, permite establecer un diagnstico ms certero y el tratamiento adecuado.

Las leucemias linfoblsticas tienen dos variantes determinadas por la lnea celular que
predomina: la primera es la ms frecuente y en 76% se debe a las clulas linfocticas tipo B; la
segunda se encuentra en 20% de todas las LLA y se debe a las clulas tipo T.
PRONOSTICO
La edad es un factor importante, el mejor pronstico corresponde a los nios de 1 a 9 aos,
seguidos por los nios ms de 10 aos y adolescentes y jvenes. Pacientes menores de un
ao y mayores de 50 a 60 aos tienen el peor pronstico. La leucocitosis acentuada ms de
30-50 x 109/L para las ALL de la lnea B o ms de 100 x 10 9/L para las ALL-T es otro factor de
pronstico diferente. El inmunofenotipo pro-B se asocia a alto riesgo de recidivas y, dentro
de las ALL-T, las pro-B y pre-T en algunos estudios tienen peor pronstico que las T-corticales.
El subtipo pre-T temprano tiene un diagnostico desfavorable. Las ALL-B maduras, conocidas
tradicionalmente como de alto riesgo, ha disminuido este criterio can las
inmunoquimioterpias especficas. Las alteraciones citognicas de mayor riesgo son la
hipodiploidia, la t(9;22) y t(4;11).

Actualmente, el principal factor pronstico es la respuesta inicial al tratamiento de induccin,

que puede medirse de varias formas: menos de 1x10 9 blastos/L en sangre perifrica tras una
semana de tratamiento con glucocorticoides, desaparicin de blastos en sangre perifrica el
da 8 del tratamiento de induccin, respuesta en medula sea el da 14 o evidencia de RC a
las 4-5 semanas del tratamiento.

La determinacin de la enfermedad residual (ER) por tcnicas de citometra de flujo o de PCR

al final del tratamiento de induccin ( semana 5-6) y tras la consolidacin (semana 12-16) se
considera el factor pronstico mas importante: la negatividad del ER en dos puntos es
indicativa de pronostico excelente (90% en nios y 70% en adultos), en tanto la falta de
respuesta molecular al final de la induccin y/o al final de la consolidacin se asocia a un
riesgo elevado de recidiva.

FACTORES PRONOSTICO EN LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

CARACTERISITCAS FAVORABLE DESFAVORABLE
EDAD (AOS) 1-9 <1 ; >50
9
LEUCOCITOS ( X10 ) <50 >50 (ALL-B INFANTIL)
>30 (ALL-B ADULTOS) >100 (ALL-T)
FENOTIPO PRO-T, PRE-T, PRO-B
CITOGENICA HIPERDIPLOIDIA HIPODIPLOIDIA
>50 CROMOSOMAS t(4;11)(MLL-AF4)
t(12;21)(TEL-AML1) t(9;22)(BCR.ABL)
RESPUESTA AL RAPIDA LENTA
TRATAMIENTO
ENFERMEDAD ACTUAL DISMINUCIN RAPIDA PROFUNDA DISMINUCIN LENTA O
Y MANTENIDA PERSITENCIA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
El diagnstico diferencial debe realizarse con enfermedades como prpura trombocitopnica
idioptica y anemia aplsica.
Tambin es importante considerar el de leucemia linfoblstica aguda ante la manifestacin
de eosinofilia, que puede aparecer en este padecimiento o preceder al diagnstico algunos
meses.
La aparicin de mononucleosis infecciosa y otras enfermedades virales, sobre todo en
relacin con trombocitopenia o anemia hemoltica, puede confundirse con leucemia. La
deteccin de linfocitos o prueba serolgica de virus Epstein-Barr ayuda a establecer el
diagnstico. La infeccin por Bordetella pertussis manifiesta linfocitosis significativa, en
algunos casos incluso con cuenta leucocitaria importante (50,000/mL), y las clulas afectadas
son linfocitos atpicos. Los mismos sntomas de la LLA pueden aparecer en las
colagenopatas. En nios la LLA tambin deber diferenciarse de tumores propios de la edad
que afectan a la mdula sea, como neuroblastoma, rabdomiosarcoma y retinoblastoma.

TRATAMIENTO
El objetivo inicial es conseguir la RC, para eliminar a continuacin la enfermedad residual (ER)
hasta lograr la eventual curacin de la enfermedad. Por ello cabe distinguir cuatro fases:
induccin a la remisin, intensificacin o consolidacin, profilaxis de la leucemia en el SNC y
tratamiento de mantenimiento.

INDUCCION A LA REMISION
La fase inicial de la quimioterapia se llama induccin. Los frmacos especficos, la
dosificacin y el horario de administracin dependen de varios factores, entre ellos la edad
del paciente, las caractersticas especficas de la leucemia y el estado general de salud del
paciente. Se combinan varios frmacos. Tpicamente, la seriedad de la enfermedad y los
efectos secundarios de esta terapia inicial tienen como resultado una estada inicial en el
hospital de entre cuatro y seis semanas. El objetivo de la terapia de induccin es lograr la
remisin, lo que significa eliminar los blastos leucmicos que estn visibles en la sangre y la
mdula sea. La remisin no es la curacin, pero forma una parte muy importante del
proceso ya que permite que las clulas normales de la mdula sea se desarrollen y que la
cantidad de clulas sanguneas del paciente vuelva a niveles normales. El rgimen de
induccin con tres frmacos (vincristina, prednisona/dexametasona y L-asparaginasa),
adems de terapia intratecal (IT) de una a dos dosis de metrotexato solo o asociado a
arabinsido de citosina (Ara-C) e hidrocortisona o dexametasona, ha dado resultados en las
tasas de remisin completa de ms del 95% -100% en nios y 85%-95% en adultos.
En general, si las clulas blsticas siguen siendo evidentes luego del primer ciclo de
quimioterapia de induccin, se administra un segundo ciclo de quimioterapia, generalmente
con frmacos diferentes. Es posible que se aadan otros frmacos o que se administren
sustitutos para pacientes en mayor riesgo, con una enfermedad resistente al tratamiento o
en recada. Algunos protocolos incluyen como fase de tratamiento de segunda lnea a
farmacos como ciclofosfamida, metrotexato, Ara-C o etopsido. Para los pacientes que sufran
una recada de ALL o para pacientes que corran un riesgo alto de recada despus de la
quimioterapia, puede que se aada al plan de tratamiento un alotrasplante de clulas madre.
El autotrasplante de clulas madre no se usa comnmente para tratar la ALL, debido a la alta
tasa de recada luego de este tipo de trasplante.

Dosis
Prednisona (P): a dosis de 60 mg/m2 da va oral dividida en tres dosis del da 1 al 28 oral o
EV. Comenzar con 25 % de la dosis y alcanzar 100 % a ms tardar el 4 to da. En los enfermos
con gran visceromegalia o hiperleucocitosis (>100 x 109 /L) la dosis inicial debe ser de 0.2-0.5
mg/kg/da para evitar el sndrome de lisis tumoral, pero esta dosis debe aumentar
rpidamente para alcanzar una dosis acumulativa de 210 mg/m2 el sptimo da, lo cual es
vlido para todos los pacientes. A partir del da 28 se reduce la mitad de la dosis cada tres
das hasta suspender en 9 da.

Vincristina (VCR): 1,5 mg/m2 EV los das 1, 8, 15 y 22. La dosis mxima es 2 mg. Debe
tomarse en cuenta la posible neurotoxicidad y el sndrome de secrecin inapropiada de
hormona antidiurtica (SIADH).
Daunorubicina (DNM): 30 mg/m2 EV los das 1, 8, 15 y 22. Debe efectuarse ECG y
ecocardiograma basal.
L-Asparaginasa (L-Asa) de E. coli: 5000 U/m2 /da EV en 1 hora los das 14, 16,18,20,22,24,
26, 28 y 30. En caso de reacciones alrgicas pueden emplearse los otros dos preparados
Erwinase o PEG L-Asa. La L-Asa es hepatxica al igual que la VCR as que debe esperarse 12 h
entre la administracin de una y otra. La hiperglicemia que puede causar en la asociacin con
la prednisona debe controlarse con insulina. Deben controlarse los estudios de coagulacin
durante la administracin de este medicamento. La nica justificacin para suspender
definitivamente la aplicacin de esta droga es la ocurrencia de pancreatitis documentada.

CONSOLIDACIN O INTENSIFICACIN Y TRATAMIENTO DE

MANTENIMIENTO
Debido a que quedan clulas de leucemia residuales luego de la remisin que no se pueden
detectar en los exmenes de la sangre o de la mdula sea, el tratamiento ptimo para los
pacientes con ALL requiere una terapia adicional intensiva despus de la remisin. Igual que
en la fase de induccin, los factores individuales como la edad del paciente, la capacidad de
tolerar tratamientos intensivos, los hallazgos citogenticos, la disponibilidad de un donante
de clulas madre y otros factores pueden influir en el enfoque del tratamiento.

Requerimientos para comenzar esta fase

Buen estado general
No infeccin severa
Niveles de creatinina dentro del rango normal.
Valores hematolgicos mnimos:
Leucocitos 2 x 109/ L
Neutrfilos 0,5 x 109 /L
Plaquetas 50 x 109 /L
Regulaciones teraputicas
Los requerimientos mnimos para comenzar cada bloque de Ara-C son:
Leucocitos 0,5 x 109/L
Plaquetas 30 x 109/L
Para administrar la segunda dosis de ciclofosfamida (CFM) los requerimientos mnimos son:
Leucocitos 1 x 109 /L
Neutrfilos 0,3 x 109 /L
Plaquetas 50 x 109 /L
Creatinina con valores normales
La terapia de consolidacin se suele administrar en ciclos durante un perodo de entre 4 y 6
meses. El objetivo de esta fase del tratamiento es disminuir el nmero de clulas de
leucemia restantes. Por lo general, se combinan varios frmacos de quimioterapia para
ayudar a evitar que las clulas de la leucemia desarrollen resistencia a los frmacos. Cuando
sea necesario, se contina la terapia intratecal (los frmacos se administran directamente en
el conducto raqudeo).

Durante los primeros meses de mantenimiento, los protocolos de tratamiento pueden incluir
uno o dos tratamientos intensificados similares a los que se usan durante la induccin. Estos
tratamientos intensificados tambin se conocen como tratamientos de reinduccin o
intensificacin retrasada. En pacientes con bajo riesgo e intermedio se administra varios
ciclos (3 o 4) con antimetabolitos, como metrotexato a dosis altas, intercalado con Ara-C a
dosis intermedias. La administracin de altas dosis de metrotexato y de asparaginasa de
forma intensiva ha mejorado el pronstico de las ALL-T, la cual es idntico a las ALL-B. En
algunos protocolos se sigue un tratamiento similar al de induccin, lo que se conoce como
consolidacin tarda o reinduccin.

En la mayora de los casos, la quimioterapia posterior a la remisin tambin incluye frmacos

que no se usan durante el tratamiento de induccin. Algunos tipos de ALL de alto riesgo
(tales como la ALL de linfocitos T o la ALL en los bebs o los adultos) suelen tratarse con dosis
ms altas de frmacos durante las terapias de induccin, consolidacin y mantenimiento. Se
administra varios ciclos (entre 3 y 6) de intensificacin con bloques de poliquimioterapia que
incluye metrotexato y ara-C en dosis altas juntos con citostticos.

Primera fase de dosificacin. Duracin 4 semanas

Ciclofosfamida (CFM): 1000 mg/m2 /da EV en 1 hora, los das 1 y 28. Debe mantenerse una
diuresis adecuada aportando 3000 mL/m2 de lquidos en 24 horas. Debe emplearse
uromitexan (MESNA) 400 mg/m2 /SC x 3 dosis a las 0, +4 y +8 horas de la infusin de CFM.
Pueden utilizarse diurticos si fuera necesario. Hay que recordar que la CFM puede tambin
producir un SIADH y si se presentara deben emplearse las medidas recomendadas para su
tratamiento.

6 mercaptopurina (6-MP): 60 mg/m2 /da, va oral, desde el da 1 al 27. Debe tomarse en la

tarde/noche con el estmago vaco, sin leche o derivados lcteos.

Arabinsido de citosina (Ara-C): 75 mg/m2 /da EV en 4 bloques de 4 das cada uno.

Tratamiento intratecal MTX 12 mg + solucin salina 3 mL al iniciar el 2do y 4to ciclo de Ara-C.

Segunda fase de dosificacin. Duracin 8 semanas

6 mercaptopurina (6-MP): 25 mg/m2 /da, oral, por 8 semanas, das 1-56, por la tarde, con
estomago vaco. Si hubiera atrasos en la infusin de MTX debe suspenderse tambin la 6-MP
y reiniciarse despus. La dosis acumulativa total de 6-MP en esta fase es de 1450 mg/m 2 .
MTX en infusin: 3 g/m2 da durante 24 horas EV los das 8, 22, 36 y 50. Debe mantenerse un
pH urinario superior a 7,0 antes, durante y hasta 48 horas despus de la infusin de MTX
aportando Bicarbonato de sodio de forma parenteral: 1/10 de la dosis se administrar en 30
minutos y el resto en infusin de 23 horas y media. Debe mantenerse una buena diuresis
desde 4 h hasta +72 h del inicio de la infusin.
Tratamiento intratecal MTX 12 mg + solucin salina 3 mL, 1 h despus de comenzar cada
infusin de MTX.

Tercera fase de reinduccin. Duracin 4 semanas

Esta fase comenzar 2 semanas despus de terminada la protocolo Fase 2. Requerimientos
para el comienzo de la misma:
Que el paciente se mantenga en remisin completa continua (RCC)
Tener buen estado general
Ausencia de infecciones importantes
Valores hematolgicos en ascenso de por lo menos:
Leucocitos > 2 500 x mm3
Granulocitos > 1 000 x mm3
Plaquetas > 100,000 x mm3
Regulaciones de la teraputica: o En caso de neuropata severa puede omitirse la VCR o En
caso de granulopoyesis insuficiente (leucocitos < 0,5 x 10 9 /L o granulocitos < 0,2 x 10 9 /L)
las dosis de doxorubicina (ADR) y VCR pueden ser pospuestas.

Dexametasona (DMT): 10 mg/m 2 /da VO en tres tomas del da 1 al 21, a partir del da 22
disminuir la mitad de la dosis cada tres das hasta suspender en 9 das. Debe recordarse que
la DMT tiene un efecto 5-6 veces mayor que la prednisona. No es infrecuente la ocurrencia
de hiperglicemia sobre todo por la asociacin con L-Asa.
Vincristina (VCR): 1.5 mg/m2 /da EV (mximo 2 mg) los das 8, 15,22 y 29.

Doxorrubicina (ADR): 30 mg/m 2 /da EV en infusin de 1 hora los das 8, 15 ,22 y 29. Debe
realizarse ECG y ecocardiograma previo a la 1 r y a la 3 er dosis; si hubieran alteraciones
suspenderla.

L-Asa (E.coli): 10,000 U/m2 /da en 1 hora EV los das 8, 11, 15 y 18. Las reacciones alrgicas
pueden ocurrir en 30 % de los pacientes en esta etapa sobre todo con la primera dosis. Es
conveniente en este caso realizar una prueba de sensibilidad con 0,2 U/kg de peso en
infusin EV en 15 minutos. Si hubiera una reaccin alrgica severa pueden emplearse PEGL-
Asa y con una dosis de 1000 U/m2 de SC se sustituiran las 4 dosis de la reinduccin.

Dosis de mantenimiento ( 2- 2.5 aos)

Comienza dos semanas despus de finalizado la etapa de reinduccin. Requisitos para
comenzar el mantenimiento:
Estado general satisfactorio
No infecciones severas
Hematopoyesis en recuperacin con:
Leucocitos > 1 000 x mm3
Granulocitos > 200 x mm3
Plaquetas > 50 x10 9 /L
6 mercaptopurina (6-MP): 50 mg/m2 /da o debe ser administrada por la noche con el
estmago vaco y no con leche.

MTX: 20 mg/m2 una vez por semana siempre el mismo da y por la noche con el estmago
vaco y no con leche.

PROFILAXIS DE LA LEUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Las clulas de la ALL a menudo se acumulan en las membranas de la mdula espinal y el
cerebro, llamadas meninges. Si este problema no se trata, las meninges pueden albergar
clulas de leucemia y puede presentarse una recada en estos lugares (leucemia menngea).
Por este motivo, el tratamiento llamado profilaxis del sistema nervioso central se dirige a
aquellos lugares. El tratamiento comprende la inyeccin de frmacos, como el metotrexato,
en la columna vertebral. Las reas del cuerpo menos accesibles a la quimioterapia oral o
intravenosa se llaman a veces sitios santuarios. Algunos mdicos no usan la radioterapia
craneal en pacientes peditricos, excepto en casos de ALL de linfocitos T y en pacientes que
presentan una recada en el SNC. El tratamiento sin radiacin disminuye las posibilidades de
que el paciente presente efectos a largo plazo y tardos, tales como dao en los rganos,
tipos de cncer secundario y deterioro neurocognitivo.
TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYETICOS (TPH)
Es posible que algunos pacientes se beneficien de la quimioterapia intensiva sola seguida de
un trasplante de clulas madre estndar o de intensidad reducida. La decisin de someterse
a un trasplante se debe evaluar con el mdico. Alrededor del 75 al 80 por ciento de los nios
que recibieron tratamiento para la ALL no necesitarn un trasplante. Para los adultos, la
decisin depende de las caractersticas de la leucemia, el estado general de salud del
paciente y la edad. Cules son los pacientes que probablemente se beneficien del trasplante
luego de su primera remisin completa es una pregunta que se est estudiando en ensayos
clnicos actuales. Algunos de los principales factores que influyen en el enfoque utilizado son:
La edad del paciente
La capacidad de tolerar un tratamiento intensivo
Las caractersticas citogenticas y moleculares de las clulas de ALL
La disponibilidad de un donante de clulas madre, emparentado o no, con HLA
compatible

Alotrasplante de clulas madre.Este tratamiento utiliza las clulas madre de un donante

para restaurar la mdula sea y las clulas sanguneas del paciente. Para pacientes con riesgo
normal en la primera remisin, la decisin entre un trasplante (estndar o de intensidad
reducida) y la continuacin de la quimioterapia no est clara. En el caso de pacientes con alto
riesgo, el alotrasplante es una opcin para aquellos pacientes en la primera remisin que
tienen un donante compatible, emparentado o no emparentado. Las clulas madre del
cordn umbilical pueden ser una fuente alternativa para la donacin de clulas madre si no
hay disponible un donante adecuado, o sea un hermano o un donante no emparentado. El
alotrasplante de clulas madre es una opcin de tratamiento curativo para algunos pacientes
con ALL con alto riesgo en su primera remisin. Los nios que sufren una recada menos de
seis meses despus del tratamiento inicial o durante la quimioterapia tienen menos
probabilidades de una segunda remisin. Para esos nios, y para los nios con una
enfermedad resistente al tratamiento, es posible que se considere el trasplante con un
donante compatible emparentado o no emparentado. Las clulas madre de la sangre del
cordn umbilical tambin pueden ser una fuente para el trasplante. Para los nios que
reciben un trasplante, el uso de donantes no emparentados con compatibilidad del antgeno
leucocitario humano (HLA, por sus siglas en ingls) parece ser tan exitoso como el uso de
donantes emparentados con HLA compatible (por ejemplo, hermanos), lo que permite ms
opciones de donantes disponibles a travs de los registros de donantes para trasplantes de
clulas madre.

Alotrasplante de clulas madre de intensidad reducida. Los beneficios y riesgos del

alotrasplante de clulas madre de intensidad reducida an no se han establecido claramente
en los pacientes con ALL. Los pacientes que son demasiado viejos o enfermos para
someterse a un alotrasplante de clulas madre estndar pueden ser candidatos para un
trasplante de intensidad reducida, si se dispone de un donante adecuado. La terapia de
acondicionamiento que se usa para un trasplante de intensidad reducida es de menor
intensidad que la que se usa para un alotrasplante de clulas madre estndar; no deja
completamente inactivo el sistema inmunitario del paciente ni trata la ALL con tanta
agresividad. El alotrasplante de clulas madre de intensidad reducida se basa en dos
factores:
La terapia inmunosupresora, que est ahora muy mejorada, evita que el paciente
rechace las clulas madre del donante, a pesar de que el sistema inmunitario del
 paciente no haya sido totalmente inhibido por la terapia de acondicionamiento de
menor intensidad.
El ataque anticipado de las clulas inmunitarias del donante inhibe exitosamente las
clulas de leucemia del paciente. Este ataque se llama efecto injerto contra la
leucemia (GVL, por sus siglas en ingls). Con el tiempo, si el trasplante es exitoso, las
clulas madre del donante sustituyen a las clulas inmunitarias del paciente. Las
clulas inmunitarias injertadas del donante reconocen antgenos menores de los
tejidos en las clulas de leucemia del paciente y continan inhibiendo su
proliferacin.
El riesgo de enfermedad injerto contra husped (GVHD) es un punto importante a tener en
cuenta, y un efecto secundario potencialmente incapacitante.

TRATAMIENTO DE LAS RECIDIVAS

La mayora de los pacientes logran una remisin inicial. Sin embargo, algunos pacientes
tienen clulas leucmicas residuales en la mdula sea, incluso despus de un tratamiento
intensivo. Esto se denomina leucemia resistente al tratamiento. Otros pacientes logran la
remisin pero luego presentan una disminucin de las clulas sanguneas normales y un
retorno de las clulas leucmicas en la mdula sea. Esta situacin se denomina recada.
En el caso de la leucemia resistente al tratamiento, es posible que se usen frmacos
diferentes a los usados en el primer ciclo de tratamiento, en un esfuerzo por inducir la
remisin. El trasplante de clulas madre puede ser una alternativa despus de la remisin
que puede producir una remisin ms duradera. En los pacientes que sufren una recada, la
duracin de la remisin, la edad del paciente y los resultados citogenticos en las clulas de
leucemia influyen en el enfoque de la terapia. Se pueden usar frmacos similares a los
administrados inicialmente para tratar la leucemia, o se pueden usar otros frmacos o un
trasplante de clulas madre.

Hay varios frmacos aprobados por la Administracin de Alimentos y Medicamentos (FDA,

por sus siglas en ingls) para el tratamiento de pacientes con ALL en recada o resistente al
tratamiento. La nelarabina, est aprobada para el tratamiento de pacientes con ALL de
linfocitos T en recada. La clofarabina, est aprobada para el tratamiento de pacientes de
entre 1 y 21 aos de edad con ALL en recada o resistente al tratamiento luego de que hayan
recibido al menos dos regmenes de tratamiento previos con quimioterapia. Si bien el
tratamiento con clofarabina sola no es curativo, es posible que provoque una remisin
temporal en el paciente. Esto est seguido luego por un alotrasplante de clulas madre, que
puede dar lugar a una cura en el paciente. Tambin se est estudiando la clofarabina en
combinacin con otros frmacos en ensayos clnicos para el tratamiento de nios,
adolescentes y adultos con ALL en recada o resistente al tratamiento. La vincristina
liposomal, est aprobada para el tratamiento de pacientes adultos con ALL Philadelphia
negativa (sin el cromosoma Philadelphia) que sufren dos o ms recadas o cuya leucemia ha
progresado despus de dos o ms regmenes de tratamiento. Los siguientes factores pueden
aumentar el riesgo de recada despus del tratamiento inicial:
Indicios microscpicos de leucemia (enfermedad residual mnima) despus de 20
semanas de terapia
Edad de 30 aos en adelante
Alto conteo de glbulos blancos en el momento del diagnstico
 Enfermedad que se ha extendido fuera de la mdula sea a otras partes del sistema
linftico, como el bazo
Determinadas anomalas genticas, como la presencia del cromosoma Philadelphia o
traslocaciones de genes de leucemia de linaje mezclado (MLL, por sus siglas en ingls)
La necesidad de cuatro o ms semanas de quimioterapia de induccin para lograr una
primera remisin completa.
Los pacientes con uno o ms de estos factores de riesgo pueden ser candidatos para un
trasplante de clulas madre una vez que estn en su primera remisin.
Globalmente, la probabilidad de supervivencia prolongada tras una recada es del 40% - 50%
en los nios y de menos del 20% en los adultos.

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA CON

CROMOSOMA PHILADELPHIA (ALL-Ph)
Alrededor de uno de cada cuatro a cinco adultos con ALL y una pequea cantidad de nios
con ALL (entre el 2 y el 4 por ciento) tienen un subtipo que se llama ALL Ph positiva
(Philadelphia positiva). Los pacientes con este subtipo de ALL tienen una alteracin
cromosmica que causa una mutacin en un gen especfico denominado BCR-ABL. Adems
de otras formas de quimioterapia con mltiples frmacos, a estos pacientes se los trata con
frmacos inhibidores de la tirosina quinasa (TKIs en ingls) como mesilato de imatinib,
dasatinib, nilotinib o ponatinib. El tratamiento con IMATINIB y quimioterapia es eficaz para
algunos pacientes con ALL Ph positiva. Para el tratamiento de los pacientes con ALL Ph
positiva que no toleran o responden al IMATINIB, o para aquellos que desarrollan resistencia
a este frmaco, se usan DASATINIB y NILOTINIB. PONATINIB est aprobado por la FDA para el
tratamiento de pacientes adultos que tienen ALL Philadelphia positiva (Ph+) y T315I positiva
o ALL Ph+ en casos en los que no se les indica ningn otro tratamiento con inhibidores de la
tirosina quinasa. Los TKIs bloquean especficamente los efectos de la mutacin gentica de
BCR-ABL que causa la leucemia en muchos pacientes. La administracin de los TKIs solos no
cura a los pacientes con ALL Ph positiva, y por eso estos frmacos se usan junto con la
quimioterapia. Hay estudios en curso para determinar la utilidad de este enfoque en los
casos de ALL Ph positiva y muchos resultados han sido prometedores.

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA LINFOBLASTICA CON

REORDENAMIENTO MLL/AF4
Constituye un subgrupo de ALL de mal pronstico, que incide especialmente en nios de
edad inferior a 1 ao, mientras que en el resto de los grupos de edad solo representa el 1% -
4% de las ALL. Muchos grupos tratan a estos enfermos de forma diferenciada con protocolos
basadas en altas dosis de ARA-C y TPH alognico en primera RC, con tasas de supervivencia
libre de evento del 40%-60%. Son factores pronsticos desfavorables la edad inferior a 6
meses y la cifra de leucocitos superior a 300 x 10 9/L. Est en fase de investigacin
tratamientos con inhibidores de FLT3 y con inhibidores de metiltransferasas de ADN.

TRATAMIENTO DE LA ALL DE FONOTIPO B MADURO

Es importante destacar que el diagnstico de LLA-B madura se basa en:

1) Morfologa: FAB L3
2) Inmunofenotipo con Ig de superficie positivo
3) Citogentico con t(8;14), t(8;22) o t(2;8)
4) molecular con deteccin de C-MYC por FISH o biologa molecular.

En el caso de que la morfologa celular corresponda a L1 L2, aunque presenten

inmunoglobulinas de superficie, si las translocaciones arriba descritas no pueden ser
demostradas, el paciente ser manejado con estrategia de precursor B. En caso de que se
detecten clulas FAB L3 y anticuerpos monoclonales para inmunoglobulinas de superficie
positivos y el estudio citogentico no sea realizado, el paciente ser asumido como LLA-B
madura. En pediatra, la LLA B madura se encuadra dentro de los Linfomas no Hodgkin. El
GATLA emplea protocolos BFM, con quimioterapia a altas dosis en forma de ciclos cortos y
repetidos. El protocolo actual es el GATLA-LNHP-2011 y los pacientes inician tratamiento con
una Prefase de 5 das de duracin seguida de los bloques CC, AA, BB x 2. Los bloques sern
administrados con un intervalo de 14-21 das desde el inicio de cada bloque.Los pacientes
con compromiso inicial de SNC, basndose en la experiencia de la SFOP (Sociedad Francesa
de Oncologa Peditrica), intensifican su quimioterapia agregando dosis altas de ARA-C por su
penetracin y difusin en el LCR. La profilaxis del sistema nervioso central se realiza con
triple medicacin intratecal (acorde a la edad del paciente) y no se utiliza radioterapia
craneana. La evolucin de los pacientes A con LLA B madura ha mejorado sustancialmente
con programas de tratamiento intensivo-fraccionado, en sus formas originales o modificadas,
que logran un 73% RC (62-83%) y de SLE a 55% (20-71%). La incorporacin de Rituximab (R) x
6-8 ciclos, increment la probabilidad de SV de un 20-30% a 80%. El mayor riesgo de recada
ocurre en el primer 1.5 ao y no estn establecidos claramente los factores pronsticos que
la predicen, la evaluacin de la ERM podra ayudar a definir indicacin de TCPH en 1RC. No
se recomienda realizar tratamiento de mantenimiento, pero s debe priorizarse la
profilaxis/tratamiento del SNC.

TRATAMIENTO DE LA ALL EN ADOLESCENTES Y ADULTOS JOVENES

Los adolescentes de ms edad y los adultos de menos de 40 aos se consideran adultos
jvenes. Tradicionalmente, el tratamiento para este grupo ha sido similar a los protocolos de
tratamiento para adultos. Sin embargo, en ensayos clnicos se est investigando el uso de una
variedad de opciones de protocolos peditricos. Algunas de estas opciones de tratamiento
incluyen la quimioterapia con combinaciones de frmacos en diferentes dosis, la
quimioterapia con combinaciones de frmacos que incluye rituximab y dosis intensificadas
de frmacos no mielotxicos como la prednisona, vincristina o PEG-asparaginasa. Cuando el
paciente es alrgico a la PEG-asparaginasa, una alternativa es la asparaginasa Erwinia
chrysanthemi.

EFECTOS SECUNDARIOS
La mayora de los efectos secundarios del tratamiento de la ALL son temporales y disminuyen
una vez que el cuerpo se adapta a la terapia o cuando la terapia termina. Durante el curso
del tratamiento y al final de la terapia, las nuevas clulas sanas comenzarn a proliferar y a
desarrollarse. Los efectos secundarios muy serios se tratan con hospitalizacin.

CONTEOS BAJOS DE CLULAS SANGUNEAS

La ALL disminuye la produccin de clulas sanguneas normales. Adems, la quimioterapia es
txica tanto para las clulas sanguneas normales como para las clulas de ALL. Las clulas
sanguneas normales se eliminan de la mdula sea junto con las clulas de ALL. Para el
paciente, esto tiene como resultado una deficiencia muy seria en el nmero de
Glbulos rojos (anemia)
Plaquetas (trombocitopenia)
Glbulos blancos llamados neutrfilos (neutropenia) y monocitos
(monocitopenia).

Casi siempre es necesario realizar una transfusin de glbulos rojos y plaquetas por un
perodo de varias semanas durante el tratamiento. Despus de eso, los conteos de clulas
sanguneas suelen volver a la normalidad.

INFECCIN
Durante el tratamiento para la ALL, la deficiencia de neutrfilos y monocitos (tipos de
glbulos blancos) puede provocar una infeccin causada por bacterias y hongos que suelen
estar presentes en el ambiente, en la piel, en la nariz y la boca, en las encas o en el colon. El
riesgo de infeccin puede aumentar porque la quimioterapia daa las mucosas de la boca y
de los intestinos, facilitando que las bacterias entren en la sangre. Cuando el conteo de
glbulos blancos es bajo y el riesgo de infeccin aumenta, se administran antibiticos para
prevenir o tratar la infeccin. La transfusin no se usa por lo general en pacientes con un
bajo conteo de neutrfilos, pero se puede usar en pacientes con fiebre alta, infeccin que no
responde a los antibiticos, infecciones fngicas en la sangre o shock sptico. Otros signos de
infeccin pueden incluir: tos persistente; sensibilidad en una zona propensa a infecciones,
como por ejemplo la zona alrededor del ano o de los senos paranasales; dolor de garganta;
dolor al orinar; o heces blandas frecuentes. Se recomienda que los pacientes con ALL reciban
ciertas vacunas. Los nios deberan recibir una vacuna anual contra la gripe. Los adultos
deberan recibir la vacuna contra la neumona neumoccica y la vacuna contra la gripe. Hay
dos tipos de vacunas antineumoccicas para los adultos: una vacuna antineumoccica de
polisacridos (PPSV23) y una vacuna antineumoccica conjugada (PCV13). No se deberan
administrar vacunas que contengan organismos vivos o con altas cargas virales, como la
vacuna contra el herpes zster.

OTROS EFECTOS SECUNDARIOS

Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el inicio precoz de la pubertad y la
menarquia en las nias, osteoporosis y necrosis seas avasculares, cataratas, atribuidos al
uso de glucocorticoides. Perdida de funciones intelectuales.

La quimioterapia afecta los tejidos que normalmente tienen una alta tasa de regeneracin
celular. Por lo tanto, es posible que la membrana de la boca, la membrana de los intestinos,
la piel y los folculos pilosos se vean afectados. Los efectos secundarios comunes pueden
incluir:
lceras en la boca
Diarrea
Cada temporal del pelo
Sarpullidos
Nuseas y vmitos
 Prdida del apetito
Fatiga.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

Las leucemias mieloides agudas (LMA) son el resultado de la malignizacin de un precursor
hematopoytico precoz, que provoca que esta clula de lugar a una progenie que no es
capaz de diferenciarse pero continua proliferando de forma incontrolada, lo que trae como
consecuencia la rpida acumulacin de clulas mieloides inmaduras en la mdula sea. Estas
clulas, llamadas blastos, progresivamente reemplazan al tejido hematopoytico normal,
provocando una reduccin en la produccin de leucocitos, hemates y plaquetas, y con el
tiempo pasan al torrente circulatorio infiltrando el bazo, los ganglios, el hgado y otros
rganos vitales.

CLASIFICACIN
Las LMA pueden ser clasificadas por una variedad de formas incluyendo la morfologa,
marcadores de superficie, la citogentica y la expresin de oncogenes. Es muy importante la
distincin entre LMA y leucemia linfoide aguda (LLA) ya que difieren sustancialmente en
aspectos pronsticos y teraputicos. Dentro de cada subgrupo de las LMA hay tambin
diferencias.
 MORFOLOGA
M0 Mieloblstica: AML mnimamente diferenciada.

Mieloblstica: los mieloblastos son las clulas leucmicas con maduracin mnima dominantes en la
M1
mdula en el momento del diagnstico.

Mieloblstica: muchos mieloblastos, pero algunas clulas estn en proceso con maduracin de
M2
convertirse en clulas sanguneas totalmente formadas.

M3 Promieloctica: las clulas leucmicas tienen una translocacin entre los cromosomas 15 y 17.

Mielomonoctica: las clulas leucmicas suelen tener una translocacin o una inversin del cromosoma
M4
16.

M5 Monoctica: las clulas leucmicas tienen caractersticas de monocitos (glbulos blancos) en desarrollo.

M6 Eritroleucmica : las clulas leucmicas tienen caractersticas de glbulos rojos en desarrollo.

M7 Megacarioctica : las clulas leucmicas tienen caractersticas de plaquetas en desarrollo.

El grupo cooperativo Franco-Americano-Britnico (FAB) ha subdividido las LMA en ocho

subtipos basados en la morfologa y la citoqumica.

CLASIFICACIN DE LA ORGANIZACIN MUNDIAL DE LA

SALUD
La clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) intenta ser ms til que la FAB
desde el punto de vista clnico. Su objetivo es dar ms informacin significativa relacionada
con el pronstico de la LMA. Cada una de las categoras de la OMS contiene numerosas
subcategoras descriptivas de gran inters para el hematopatlogo y para el onclogo. Sin
embargo, la mayor parte de la informacin clnicamente significativa se encuentra
categorizada en uno de los cinco subtipos listado a continuacin.
Incluyen aquellas LMA con translocaciones entre los cromosomas
8 y 21 [t(8;21)], inversiones en el concromosoma 16 [inv(16)] o
LMA con anomalas genticas translocaciones entre los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. Los
caractersticas pacientes con este tipo de LMA generalmente presentan una
elevada tasa de remisin y un mejor pronstico comparado otros
tipos de LMA.

Esta categora incluye a los pacientes que han sufrido

previamente un sndrome mielodisplsico (SMD) o
LMA con displasia multilinaje mieloproliferativo (SMP) y este ha derivado en una LMA. Este
tipo de LMA tiene una mayor incidencia en pacientes de edad
avanzada y suele presentar un peor pronstico.

LMA y SMD asociados al tratamiento
Esta categora incluye a los pacientes que han sido sometidos
a quimioterapia o radiaciones, y posteriormente desarrollaron
LMA o SMD. Estas leucemias pueden ser caracterizadas por
anomalas cromosmicas especficas y suelen presentar un mal
pronstico.

Incluye subtipos de LMA que no pueden ser incluidos en ninguna

LMA no categorizada
de las categoras anteriores.

En este tipo de leucemia (tambin conocido como fenotipo mixto

o leucemia aguda bifenotpica) las clulas leucmicas no pueden
Leucemias agudas de linaje ambiguo
ser clasificadas como mieloides o linfoides, o bien ambos tipos de
clulas estn presentes.

INMUNOFENOTIPO
Los anticuerpos monoclonales que reaccionan con los antgenos de superficie han sido
utilizados para clasificar las LMA. A continuacin se relacionan los que con mayor
consistencia muestran su positividad:
Las LMA que expresan marcadores de ms de una lnea han sido reconocidas desde los
inicios de los aos 80 del siglo pasado y existen controversias para su diagnstico y
clasificacin. Se ha
propuesto un criterio estricto simple (la expresin de dos o ms marcadores de la lnea
opuesta) para identificar estos casos, como es el ejemplo de las LMA con antgenos linfoides
positivos. Se considera que el verdadero valor de estos antgenos est en que definen un
fenotipo leucmico que puede ser usado en la deteccin de la enfermedad residual mnima.
Pruebas diagnsticas Pruebas diagnsticas

Las pruebas diagnsticas empleadas Las pruebas diagnsticas empleadas para estudiar al paciente
para estudiar al paciente

afectado con la leucemia mieloide afectado con la leucemia mieloide aguda tienen dos propsitos.
aguda tienen dos propsitos.

En primer lugar, ayudan al mdico a En primer lugar, ayudan al mdico a determinar el subtipo
determinar el subtipo
exacto de leucemia que tiene. Por otra exacto de leucemia que tiene. Por otra parte, permiten detectar
parte, permiten detectar

en qu fase se encuentra la en qu fase se encuentra la enfermedad y detectar otros

enfermedad y detectar otros problemas
problemas

CUADRO CLNICO
Los sntomas y signos que presentan los enfermos con Leucemia Mieloide aguda reflejan el
fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltracin de los tejidos por la celularidad
leucmica. El intervalo entre el inicio de los sntomas y el diagnstico es habitualmente
inferior a 3 meses.
La mayora de los pacientes refiere afeccin del estado general. Entre el 30% y el 80% de los
enfermos presenta fiebre antes o en el momento del diagnstico y el 40% refiere
manifestaciones hemorrgicas en la piel y mucosas, que adquieren especial expresividad
cuando existe Coagulacin intravascular diseminada (CID), frecuente en la leucemia
promieloctica y en la monoctica con leucocitosis elevada. Se detectan hepatomegalia o
esplenomegalia en una tercera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatas,
hipertrofia gingival o infiltracin amigdalar. Estos ltimos hallazgos y la presencia de
infiltracin cutnea (leucmides) son especialmente frecuentes en los casos con componente
monoctico.
La invasin leucmica de las meninges se observa sobre todo en las leucemias mieloides
agudas mielomonoctica y monoctica con hiperleucocitosis. En las formas muy leucocitsicas
tambin son posibles trastornos vasculares neurolgicos, debido a la oclusin de la
microcirculacin cerebral por agregados de clulas leucmicas. Estos fenmenos de
leucocitosis origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC, as como la insuficiencia
respiratoria. Por ltimo, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se
denominan cloromas, sarcomas mieloides o sarcomas granulocticos. Alrededor del 30%-40%
de los enfermos con LMA presentan una infeccin en el momento del diagnstico,
proporcin que se incrementa durante el tratamiento de induccin.

DATOS DE LABORATORIO
El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucoctsicas
(con ms de 100 X 109 leucocitos/L) representan el 10% del total de casos. En alrededor del
10% de los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica (leucemias aleucmicas). La
cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 X 109 /L en el
20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa de protrombina, una
disminucin de fibringeno srico y positivizacin de los productos de degradacin del
fibringeno (dmeros D). Las alteraciones bioqumicas son poco especficas. La LDH srica con
frecuencia est elevada. La nefropata rica es frecuente si no se adoptan las medidas
preventivas adecuadas. Con el inicio de la quimioterapia se puede observar un sndrome de
lisis tumoral con hiperuricemia, alteraciones hidroelectrolticas y fracaso renal agudo. El
aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. En ocasiones no se obtienen grumo
medular debido a que la mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LMA
promieloctica) o a que existe fibrosis (habitual en la panmielosis aguda con mielofibrosis o
en la LMA megacarioblstica).

PRONSTICO
Diversas caractersticas clnicas y de
laboratorio se han relacionado con
la respuesta al tratamiento.
As, se asocian a mal pronstico la
edad avanzada, la LMA relacionada
con citostticos o radiaciones, la
existencia de mielodisplasia previa
al diagnstico, el que se trate de
una LMA eritroide o
megacarioblstica, la leucositosis
superior a 50 X 109/L, la necesidad
de dos o ms ciclos para alcanzar la
remisin completa y, sobre todo,
determinadas alteraciones
citogenticas. La sobreexpresin de
BAACLC,EVI1,ERC, Y MDR1
DIT/FLT3, mutaciones de WT1,
TET2, son aspectos que tambin se
asocian a mal pronstico.
En sentido contrario, son
indicativas de pronstico favorable la t(8;21), la inv(16), la t(16;16) (salvo si estas alteraciones
se asocian a leucocitosis elevada o mutaciones de C-KIT), y en los pacientes con citogentica
de riesgo intermedio incluido el cariotipo incluido el cariotipo normal.

TRATAMIENTO
El primer objetivo es la obtencin de la remisin completa, es decir, la desaparicin de toda
evidencia clnico-citolgica de enfermedad, con una cifra de blastos en mdula sea inferior
al 5% y la recuperacin de los valores hematolgicos normales en sangre perifrica. Si este
ltimo requisito no se cumple, pero la blastosis medular es inferior al 5%, se habla de
respuesta completa con recuperacin incompleta.
La intensidad y la toxicidad de la poliquimioterapia hacen que con frecuencia no se pueda
administrar a los pacientes de edad muy avanzada o cuando existe una alteracin grave de
las funciones vitales. Con todo, siempre que sea posible debe administrarse
poliquimioterapia, ya que mejora la supervivencia incluso en los pacientes mayores. Una vez
obtenida la recuperacin completa, se aplican medidas destinadas a evitar recadas
leucmicas; estas consisten en la administracin de quimioterapia de consolidacin e
intensificacin y en la prctica de un Transplante de Progenitores Hematopoyticos si los
pacientes tienen un riesgo elevado de que la leucemia mieloide aguda reaparezca.
TRATAMIENTO DE INDUCCIN
Consiste en la combinacin de dos o ms frmacos con actividad antileucmica demostrada.
Las pautas incluyen una antraciclinas, que se administra 3 das y Ara-C durante 1 semana,
con lo que se alcanza la respuesta completa en el 55-80% de los pacientes.

La proporcin de respuesta completa

depende de la edad y de la gentica de
la leucemia mieloide aguda. La
daunorubicina y la adarubicina son las
antraciclinas habitualmente utilizadas y
en dosis comparables tienen una
eficacia similar. La dosis diaria de
daunorubicina debe ser como mnimo
60 mg/m2 y la de idarubicina, entre 10 y
12 mg/m2, ambas durante 3 das. Estos
agentes de administran junto con Ara-C
en infusin continua de 24 h, en dosis
diaria de 100 o 200 mg/m2, por 7 das.
La mortalidad durante el periodo de
induccin, habitualmente por
complicaciones infecciosas, del 10-30%,
segn la edad y los casos resistentes a la
quimioterapia representan
aproximadamente el 10-15% del total.
La refractariedad al tratamiento es
mayor en los casos con citogentica
adversa.

QUIMIOTERAPIA DE CONSOLIDACIN Y DE INTENSIFICACIN

A lo largo de los ltimos aos se han aplicado diversas modalidades de quimioterapia con la
intencin de evitar recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas es ineficaz, a
diferencia de lo que sucede en la leucemia linfoblstica aguda. La teraputica de
consolidacin, que consiste en administrar los mismos frmacos que en la induccin en dosis
igual o inferior a esta, es una prctica frecuente, aunque su eficacia es controvertida. Hasta el
momento, la quimioterapia postinduccin ms efectiva es el tratamiento de intensificacin,
que incluye frmacos en pautas intensivas distintas a las de la induccin, en general Ara-C en
dosis intermedia o alta, sola o con una antraciclina, mitoxantrona, amsacrina o VP16. Suelen
administrarse 1-4 ciclos y el tratamiento no se prolonga ms all de 6 meses.
La mortalidad del tratamiento de intensificacin es de alrededor del 5%. Esta intensificacin
con quimioterapia, particularmente con Ara-C en dosis altas, es especialmente eficaz en los
pacientes con leucemia mieloide aguda y citogentica favorable.

TRASPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYTICOS

El TPH se lleva a cabo despus de la quimioterapia de intensificacin o como alternativa a
esta. Las caractersticas y resultados de este procedimiento en los pacientes con leucemia
mieloide aguda se describen a continuacin:
Trasplante alognico de progenitores hematopoyticos (alo-TPH)
En general, el donante es un hermano HLD-idntico y, con menos frecuencia, otro familiar
total o parcialmente compatible, o bien un donante no emparentado.
Las clulas progenitoras para el trasplante se obtienen de la mdula sea, de la sangre
perifrica o del cordn umbilical de los recin nacidos. El efecto antileucmico es
consecuencia de la terapia de preparacin o acondicionamiento (en dosis altas mieloablativa
o de intensidad reducida) y de la reaccin que frente a la neoplasia ejerce la celularidad
inmunocompetente trasplantada (reaccin del injerto contra la leucemia o RIL). Esta
celularidad inmunocompetente produce tambin efectos nocivos como la enfermedad del
injerto contra el receptor (EICR), con agresin de ciertos tejidos del paciente, mediada por
los linfocitos T trasplantados, especialmente la piel, el hgado y el intestino. Esta EICR y la
inmunodepresin que conlleva son la causa ms importante de mortalidad relacionada con
el trasplante.
Los resultados del procedimiento son mejores, por menor mortalidad y ms rara aparicin de
recidivas, cuando el trasplante se realiza pronto, si es posible en primera respuesta completa.
En esta fase, y si se utiliza como donante un hermano HLA-idntico, la probabilidad de
permanecer vivo y en respuesta completa a los 5 aos es del 60%. El pronstico es menos
favorable si el trasplante se efecta en pacientes en recada o con enfermedad refractaria al
tratamiento inicial, situaciones en las que la SLE a largo plazo no supera el 30%. Con todo, el
alo-TPH puede ser la nica alternativa de curacin para los pacientes con leucemia en fase
avanzada. Es de destacar que en cualquiera de las fases evolutivas de la leucemia la
Supervivencia Libre de Enfermedad es alrededor de un 10% inferior si se utiliza un donante
no emparentado en vez de un hermano HLA- idntico. En los ltimos aos se ha evidenciado
que es posible el injerto alognico con acondicionamiento de intensidad reducida (AIR). Este
injerto se obtiene de forma progresiva tras quimioterapia y radioterapia en dosis bajas,
despus de un periodo de coexistencia de la hematopoyesis de donante y receptor, situacin
que se denomina quimerismo mixto.
Esta estrategia permite trasplantes en pacientes que no toleraran un trasplante
convencional por la toxicidad del acondicionamiento en dosis alta, como son aquellos de
mayor edad o con enfermedades asociadas. Tambin recientemente, se han introducido
nuevas tcnicas de trasplante a partir de donantes familiares 50% compatibles en HLA con
resultados prometedores.
Ello puede permitir ampliar todava ms la posibilidad de trasplante alognico en los
pacientes que lo precisen.
Trasplante autognico de progenitores hematopoyticos (auto- TPH)
El auto TPH se asocia a menor mortalidad por complicaciones y a mayor frecuencia de
recadas leucmicas que el trasplante alognico. Ello es consecuencia de que en el
autotrasplante no aparece EIRC y existe la posibilidad de administrar clulas leucmicas con
los progenitores que se trasplantan.
En la gran mayora de los pacientes se administran progenitores hematopoyticos propios
obtenidos de la sangre perifrica despus de quimioterapia de intensificacin. La
probabilidad actuarial de SLE despus de auto TPH en primera respuesta completa se sita
en el 40-50%, la mortalidad en el 5% y las recadas en el 40-55%.
Existe todava debate si el autotrasplante mejora los resultados que se obtienen con
quimioterapia sola. Lo que est claro es que no debe llevarse a cabo en pacientes con
alteraciones genticas adversas, ya que en estos casos es ineficaz para disminuir las recadas.
TRATAMIENTO DE LA HIPERLEUCOCITOSIS
En pacientes con una cifra elevada de blastos es fundamental la prevencin de la leucostasis
cerebral y pulmonar. Para ello debe efectuarse una citorreduccin rpida, mediante
leucoafresis si es posible y la administracin temprana de quimioterapia. Debe prevenirse el
sndrome de lisis tumoral con hiperhidratacin y rasburicasa, que reduce rpidamente los
niveles de cido rico.

TRATAMIENTO DE RESCATE
La mayora de los pacientes logran una remisin inicial. Sin embargo, algunos pacientes
tienen clulas leucmicas residuales en la mdula sea, incluso despus de un tratamiento
intensivo. Esto se llama leucemia resistente al tratamiento. Existen otros pacientes en
quienes las clulas de leucemia reaparecen en la mdula y que presentan una disminucin
de las clulas sanguneas normales luego de lograr la remisin. Esto se llama leucemia en
recada. En caso de resistencia al tratamiento de induccin o si aparece una recada despus
de alcanzada la respuesta completa, la mayora de los esquemas de rescate incluyen Ara-C en
dosis intermedia o alta, mitoxantrona, etopsido u otros frmacos como fludarabina o
cladribina. En esta situacin, si se dispone de un ensayo clnico con agentes innovadores,
debe preconizarse esta opcin porque la tasa de respuestas completas que se obtiene con la
terapia convencional es del 15%-50%. Si el paciente alcanza una respuesta completa con
cualquiera de las opciones antes indicadas, la duracin de la remisin suele ser corta (4-6
meses). Se puede usar el trasplante de clulas madre cuando se logra la remisin, lo que
puede tener como resultado una remisin ms duradera. Para pacientes que no tienen un
hermano/a donante, pueden resultar eficaces los trasplantes de donantes compatibles no
emparentados, aunque ste es un procedimiento de alto riesgo. Los pacientes con LMA que
sufren una recada luego de un alotrasplante de clulas madre tal vez logren una remisin a
largo plazo si reciben un segundo trasplante. A veces se usa una infusin de leucocitos del
donante para tratar a pacientes que sufren una recada de la LMA despus de un trasplante.
Esta terapia da los mejores resultados en las primeras etapas de una recada.

TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCTICA AGUDA

La leucemia promieloctica aguda (APL, son sus siglas en ingls) es el subtipo M3 de LMA. Los
pacientes con APL se encuentran entre los pacientes que se curan con ms frecuencia. En la
APL, las clulas que se acumulan en la mdula se pueden identificar como promielocitos, el
paso en la formacin de clulas sanguneas posterior al desarrollo de mieloblastos. Estas
clulas tienen adems una anomala cromosmica especfica relacionada con el cromosoma
15, por lo general en combinacin con el cromosoma 17 El cido holo-trans-retinoico (ATRA,
por sus siglas en ingls), un derivado de la vitamina A, es un componente estndar de la
terapia de induccin para la APL. El ATRA tambin se conoce como tretinona. El cido
retinoico es capaz de inducir el desarrollo de los promielocitos leucmicos, para que se
conviertan en clulas maduras (neutrfilos). Causa una disminucin notable en la
concentracin de las clulas blsticas leucmicas en la mdula sea, y por lo general
posteriormente se da una remisin. Usado solo, el ATRA puede inducir una remisin a corto
plazo en al menos el 80% de los pacientes. El tratamiento con ATRA debe seguirse con
quimioterapia, o se debe administrar en forma conjunta con sta, a fin de que la remisin
sea duradera. El ATRA a menudo minimiza los efectos secundarios de la quimioterapia,
porque los conteos de clulas sanguneas pueden mejorarse y la cantidad de clulas
leucmicas puede disminuirse en el momento en que se inicia la quimioterapia. La tasa de
remisin de los pacientes con APL tratados con ATRA y una antraciclina, tal como la
idarrubicina, se encuentra entre el 70% y el 80% aproximadamente. De todas maneras,
ocurren problemas de hemorragias durante las fases iniciales del tratamiento, resistencia al
tratamiento y recadas en un porcentaje de los pacientes, tal como sucede en algunos
pacientes con otros tipos de AML. Por lo tanto, es necesario realizar seguimiento mdico a
largo plazo a los pacientes en remisin, para identificar quines estn curados y quines
necesitan recibir ms terapia. En el caso de pacientes con APL que tienen un conteo de
glbulos blancos de 10,000/L o superior en el momento del diagnstico, es posible agregar
citarabina a las terapias de induccin o consolidacin. Actualmente el tratamiento de
mantenimiento consiste en 2 aos de tratamiento con 6-mercaptopurina (6-MP),
metotrexato y ATRA. Una pequea cantidad de pacientes con APL presenta una forma
persistente de la enfermedad residual mnima (MRD, por sus siglas en ingls) al final de la
terapia de consolidacin. Puede que estos pacientes se beneficien del tratamiento con
trixido de arsnico, seguido de un alotrasplante de clulas madre. El trixido de arsnico
est aprobado para el tratamiento de pacientes con APL que han sufrido una recada o cuya
enfermedad es resistente al tratamiento con quimioterapia y ATRA.

TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA

La leucemia mieloide aguda se ocurre con mayor frecuencia en pacientes de edad ms
avanzada. Al menos de la mitad de los pacientes tienen ms de 65 aos de edad en el
momento del diagnstico de la enfermedad. Hoy en da existen opciones de tratamiento
curativo disponibles para pacientes mayores, incluyendo aquellos que tal vez tengan otros
problemas mdicos importantes. Para los pacientes con LMA de 60 aos de edad en
adelante, al desarrollarse un plan de tratamiento se tienen en cuenta la progresin de la
enfermedad y el estado de salud general del paciente, otros problemas mdicos y las
caractersticas de riesgo de la LMA. La edad por s sola no es una contraindicacin para el
tratamiento, y los pacientes que estn en forma y tienen entre 70 y 89 aos pueden lograr
una remisin. Unas medidas estandarizadas de la fuerza y el tiempo de reaccin se usan para
determinar la edad fisiolgica, la que es un mejor indicador de la tolerancia a la terapia. Sin
embargo, los pacientes de ms edad pueden tener una respuesta peor a la terapia porque:
Las clulas leucmicas de los pacientes de ms edad con LMA tienen una mayor
ocurrencia de anomalas citogenticas y moleculares desfavorables.
Los pacientes mayores pueden tener otros problemas mdicos (llamados
comorbilidades), que incluyen enfermedades cardacas, pulmonares o renales, o
diabetes mellitus. Es posible que el mdico tenga que seleccionar frmacos para la
LMA menos txicos o disminuir la dosis y la frecuencia del tratamiento.
Es importante saber que, incluso en los pacientes de 75 aos o ms que por otra parte estn
sanos, la causa principal del fracaso del tratamiento no es la toxicidad, sino la imposibilidad
de eliminar las clulas de LMA. El tratamiento para adultos mayores se puede adaptar a
casos de menor tolerancia, si es necesario. Azacitidina y decitabina son opciones de
tratamiento de baja intensidad.

TRATAMIENTO DURANTE EL EMBARAZO

El riesgo de teratogenia es elevado si se administra quimioterapia durante las primeras
semanas de gestacin. A partir del segundo trimestre, la posibilidad de que aparezcan
malformaciones es escasa y se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que, en caso
contrario, la probabilidad de que la madre sobreviva, y en consecuencia el feto, es remota. La
quimioterapia de induccin debe ser la habitual. Si la gestacin est avanzada (8 o 9 mes),
una vez alcanzada la respuesta completa se puede aplazar el tratamiento posterior hasta
despus del parto.

TRATAMIENTO DE LA LMA SECUNDARIA Y POSMIELODISPLASIA

Una LMA puede aparecer despus del diagnstico de otra neoplasia o de cualquier proceso
tratado con citostticos, radioterapia o la combinacin de ambos. Es comn detectar
alteraciones citogenticas, a veces mltiples. La LMA relacionada con agentes alquilantes
aparece a los 4-7 aos de exposicin al tratamiento y el riesgo se relaciona con la dosis total
acumulada y con la edad. Este problema es especialmente relevante cuando la primera
neoplasia tuvo una evolucin favorable (linfoma de Hodgkin, carcinomas de ovario y mama).
El tratamiento de la LMA relacionada con tratamiento previo no difiere del de la primaria o
de novo, aunque las perspectivas de alcanzar la respuesta completa son inferiores, por la
mayor resistencia y mortalidad en la fase de induccin. Dado que la curacin es improbable
con quimioterapia sola, debe plantearse un TPH alognico en primera respuesta completa si
no existe contraindicacin y se dispone de un donante adecuado.

ASPECTOS ESPECIALES DEL TRATAMIENTO DE LAS

LEUCEMIAS AGUDAS
Adems del tratamiento antileucmico especfico, el tratamiento de las leucemias agudas
requiere una serie de medidas de soporte para prevenir y corregir las complicaciones
asociadas a la enfermedad y el tratamiento. Dados los riesgos y la complejidad que comporta
el tratamiento de los pacientes con LA, este debera realizarse en unidades de referencia
especializadas, dotadas de una infraestructura adecuada y de un equipo sanitario
especialmente entrenado.

SOPORTE TRANSFUSIONAL
Durante el tratamiento debe procurarse mantener una cifra de Hb superior a 70-80 g/L,
segn contexto clnico y comorbilidad, mediante la transfusin de concentrados de hemates.
Para prevenir el riesgo hemorrgico asociado a la trombopenia, se recomienda la transfusin
de plaquetas profilctica cuando el recuento plaquetario sea inferior a 10109/L.
Lgicamente, el umbral transfusional de plaquetas deber ser superior (por encima de 30-
100109/L) cuando exista una hemorragia activa, concurran factores de riesgo hemorrgico
(infeccin grave, coagulopata, tratamiento anticoagulante) o se requiera practicar una
maniobra invasiva, como la colocacin de un catter o una puncin lumbar. El rendimiento
transfusional deber monitorizarse estrechamente para identificar precozmente la
aloinmunizacin por anticuerpos HLA, que requerir la prctica de transfusiones a partir de
donantes compatibles. Determinadas formas de LA, en especial la leucemia promieloctica
aguda (LPA) y las LMA hiperleucocitsicas con diferenciacin monoctica, se acompaan de
una coagulacin intravascular diseminada (CID), complicacin que constituye un riesgo vital
inmediato. En la LPA, el inicio precoz de tratamiento diferenciador con cido all-
transretinoico (ATRA) constituye la medida ms eficaz. Adems, la CID requiere un soporte
transfusional intensivo durante los primeros das, con transfusiones de plaquetas para
mantener recuentos por encima de 50109/L y transfusiones de plasma fresco y/o
crioprecipitados para corregir los dficits de factores de coagulacin debidos a la
hiperfibrinlisis (por sobreexpresin de anexina II y elastasas por parte de la clula tumoral),
caracterstica del cuadro.

PROFILAXIS DE LAS INFECCIONES

El elevado riesgo de infecciones en la LA es debido a diversos factores, fundamentalmente la
neutropenia (menos de 0,5 109/L) habitual asociada a la enfermedad y agravada por la
quimioterapia, y a factores relacionados con el tratamiento, como la corticoterapia
prolongada en el tratamiento de la LAL o la terapia inmunosupresora utilizada en el
trasplante alognico. Respecto a las medidas ambientales actualmente recomendables para
la prevencin de las infecciones, el lavado cuidadoso de manos del personal sanitario a cargo
de los pacientes y el cuidado minucioso de los catteres intravenosos constituyen las
medidas esenciales. Las unidades con dispositivos de filtros de aire de partculas de alta
eficacia (HEPA) pueden ser tiles en fases del tratamiento de alto riesgo de infeccin fngica.
El impacto de otras medidas, como la dieta con baja carga bacteriana, resulta en la
actualidad ms controvertido. La quimioprofilaxis antibacteriana en los pacientes
neutropnicos con fluoroquinolonas ha mostrado beneficio en la reduccin de mortalidad
por infecciones, aunque el empleo generalizado de estos agentes puede favorecer la
emergencia de resistencias mltiples en bacilos gramnegativos, circunstancia que
constituyen un autntico reto en el momento actual. La neutropenia prolongada, la terapia
con glucocorticoides y los frmacos inmunodepresores predisponen al desarrollo de
infecciones fngicas invasivas, tanto por levaduras como por hongos filamentosos, para las
que el tratamiento con azoles como fluconazol como profilaxis de candidiasis y,
especialmente, azoles con actividad frente a Aspergillus como posaconazol son las medidas
actualmente ms utilizadas. Otras medidas de profilaxis recomendables son la prevencin de
infecciones por Pneumocystis jirovecii (profilaxis con cotrimoxazol o alternativas) en
pacientes que reciben corticoterapia prolongada, como en el caso de la LAL, anlogos de
purinas o trasplante de progenitores hematopoyticos, que producen una deplecin
profunda y prolongada de linfocitos CD4+. Finalmente, debe valorarse el tratamiento
profilctico con aciclovir o agentes equivalentes para la prevencin de infecciones por virus
herpes simple y varicela-zster. El uso sistemtico de factores de crecimiento
hematopoytico (G-CSF y pegfilgrastim) para acortar el perodo de neutropenia
posquimioterapia no ha demostrado tener un impacto significativo en la mortalidad de causa
infecciosa en la fase de induccin de la LMA, aunque puede desempear algn papel en
algunas otras fases del tratamiento de las LA. Sin embargo, su uso es recomendable en
situaciones especiales de alto riesgo, como medida adyuvante ante una infeccin grave
aparecida durante la neutropenia.

TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES

La instauracin precoz, ante el primer signo de infeccin emergente (fiebre y/o foco
infeccioso), de una terapia antibitica de amplio espectro es una medida crtica en el
paciente neutropnico. La cobertura emprica antibitica inicial deber cubrir las principales
infecciones por bacterias gramnegativas, asociadas a una elevada morbimortalidad en este
contexto. Los antibiticos de uso habitual son carbapenemes (imipenem, meropenem,
doripenem), b-lactmicos con actividad antiseudomnica como piperacilina y cefalosporinas
de tercera generacin (ceftazidima, cefepime) y aminoglucsidos como amikacina. La
emergencia en los ltimos aos de infecciones por bacilos gramnegativos con adquisicin de
mltiples resistencias bacterianas frente a los antibiticos ms comnmente utilizados (b-
lactmicos, carbapenmicos) constituye un reto clnico importante, con la necesidad de
adaptacin de la pauta antibitica a esta situacin. La cobertura antibacteriana inicial deber
adaptarse a la existencia de un foco infeccioso especfico, que oriente hacia una posible
etiologa, con necesidad de adicin de antibiticos con actividad especfica frente a
microorganismos grampositivos como glucopptidos u otros agentes como daptomicina o
linezolid, como ocurre a menudo en las infecciones asociadas a catter, mucositis severa, o
infecciones de piel y tejidos blandos. En cualquier caso, la respuesta al tratamiento debe
reevaluarse precozmente, a las 48-72 h, y ajustarse la pauta antibitica en funcin de la
evolucin y los hallazgos microbiolgicos en los cultivos practicados. Por otra parte, deber
considerarse la instauracin de tratamiento antifngico emprico en los pacientes de alto
riesgo en los que persiste la fiebre a los 5-7 das pese al tratamiento antibacteriano emprico
y cuando no se aslen microorganismos en los cultivos practicados. La implementacin de
medidas de deteccin precoz de infecciones fngicas (determinacin seriada de antigenemia
de Aspergillus spp., TC torcica de alta resolucin) es til en este contexto. Un problema
recurrente es la emergencia en muchos centros de bacterias con mltiples resistencias a
antibiticos, que debe identificarse precozmente y tratarse de manera adecuada. El
conocimiento de la ecologa particular de cada institucin y el historial de infecciones previas
del paciente son importantes en la toma de decisiones, para anticipar la posibilidad de una
infeccin por un germen multirresistente.

COMPLICACIONES ESPECIALES: SNDROME DE LISIS TUMORAL Y

LEUCOSTASIS
Las LA de presentacin marcadamente hiperleucocitsica (habitualmente, superior a
100109/L) y/o cintica de duplicacin celular acelerada pueden dar lugar, de forma
espontnea o desencadenada por el tratamiento, a un sndrome de lisis tumoral (SLT),
cuadro clnico debido a la rpida produccin de cido rico como principal metabolito de
purinas y paso de electrolitos intracelulares como potasio y fsforo al espacio extracelular.
Las manifestaciones clnicas fundamentales son la nefropata rica debida a la limitada
solubilidad del cido rico en la orina, trastornos del ritmo cardaco por hiperpotasemia e
hipocalcemia, e hiperexcitabilidad muscular secundaria a la hipocalcemia compensadora de
la hiperfosfatemia. La gravedad de esta complicacin metablica exige la adopcin inmediata
de medidas de prevencin ante el diagnstico de una LA con riesgo de desarrollarla. Las
medidas preventivas habituales consisten en la hiperhidratacin endovenosa (2500-3000
mL/m2) y el empleo de dosis altas de alopurinol para prevenir la formacin del cido rico
(10 mg/kg). Sin embargo, la medida ms eficaz para la eliminacin de cido rico en los casos
de alto riesgo de SLT o cuando este ya est instaurado es el empleo de rasburicasa (0,2
mg/kg 1-5 das), forma recombinante de la enzima urato-oxidasa que convierte eficazmente
el cido rico en alantona, lo que facilita su rpida eliminacin urinaria. A diferencia del
alopurinol, la rasburicasa permite la eliminacin del cido rico ya sintetizado y la
eliminacin de mediadores del metabolismo de las purinas como hipoxantinas, que tambin
pueden precipitar en los tbulos renales. Adems, cuando estn presentes, es crtica una
rpida correccin de la hiperpotasemia e hipocalcemia para prevenir complicaciones
asociadas como arritmias cardacas, potencialmente mortales. La leucostasis es otra
complicacin potencialmente mortal asociada a la LA de inicio hiperleucocitsico,
especialmente en la LMA. Es debida a la formacin de agregados y trombos constituidos por
blastos y obstruccin del flujo sanguneo en los capilares de determinados rganos. La
hiperleucocitosis puede manifestarse por una disfuncin pulmonar aguda, como sndrome
de distrs respiratorio del adulto, afeccin del sistema nervioso central (sndrome
confusional, focalidad neurolgica debida a reas de hemorragia). En consecuencia, la
leucostasis constituye una emergencia mdica que exige medidas teraputicas de
instauracin inmediata. Estas medidas tienen como objetivo fundamental una rpida
reduccin de la cifra de leucocitos, mediante el inicio de la quimioterapia o la prctica de
sesiones de leucafresis. El inicio de la quimioterapia intensiva puede precipitar la SLT, por lo
que se ha sugerido que la utilizacin previa de dosis altas de hidroxiurea (hasta 2-3 g/da)
unos das antes del inicio de la quimioterapia intensiva puede prevenir estas complicaciones.
La leucafresis, por otra parte, es una herramienta potencialmente til para lograr una rpida
reduccin de la leucocitosis y disminuir la mortalidad precoz asociada a la leucostasis,
aunque no existen evidencias firmes del beneficio a largo plazo. En cualquier caso, el
tratamiento de la hiperleucocitosis en la LA exige un entorno con infraestructura y
personalmente altamente capacitados.
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