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DISLIPOPROTEINEMIAS:

ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO


Serie: DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL
DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO, N 1.
Facultad de Ciencias Mdicas, de la Salud y Vida
Escuela de Nutriologa

DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL


DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO, N 1.

Es una publicacin de la Universidad Internacional del Ecuador


ISBN: 978-9942-923-24-0
Nmero de Derecho de Autor: En trmite

Autor:
Jos Castro Burbano MD, MSc
Director de la Escuela de Nutriologa UIDE

Co- editores:
Manuel Balden MD, PhD
Director Centro de Investigacin Traslacional, Universidad de las Amricas UDLA
Pablo Lpez Dr, MSc
Docente- Investigador, Escuela de Nutricin, Pontificia Universidad Catlica del Ecuador PUCE
Patricia Eguiguren Lcda, MSc
Docente tiempo completo UIDE
Pamela Fajardo V. Ing, MBA
Coordinadora de la Escuela de Nutriologa UIDE

Primera Edicin Quito, 2015


Versin digital

Prohibida la reproduccin total o parcial de esta obra


Universidad Internacional del Ecuador
Av. Simn Bolvar s/n y Av. Jorge Fernndez
Quito Ecuador
JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

DISLIPOPROTEINEMIAS:
ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO
PRLOGO DEL AUTOR

Mi aficin por el estudio de los problemas Endcrino-Metablicos y las enfermedades re-


lacionadas con la nutricin, se inicia en el quinto ao de Medicina en la Facultad de Ciencias
Mdicas de la Universidad Central del Ecuador, en la ctedra de Endocrinologa, cuando
tuve el privilegio de tener como profesor a uno de mis grandes maestros a lo largo de mi
carrera el doctor Rodrigo Fierro-Bentez, con quin posteriormente tuve la oportunidad
de colaborar en mi ao de medicina rural en la poblacin de Tocachi, en el cantn Pedro
Moncayo de la provincia de Pichincha, en los estudios llevados a cabo por l con el auspicio
del Instituto de Ciencia Nucleares de la Escuela Politcnica Nacional destinados a evaluar la
ingesta nutricional de yodo en la poblacin, valorando el contenido de yodo de las sales que
se expenden en el lugar, la excrecin urinaria de yodo, as como los hbitos en el consumo
de sal.
Mi primera experiencia laboral fue en la Direccin Nacional de Nutricin del Ministerio
de Salud Pblica bajo la direccin de mi profesor y amigo el Dr. Julio Alvear Molina. Du-
rante el tiempo que labor en el departamento trabajamos en el proyecto SISVAN (sistema
de vigilancia alimentaria nutricional), en el monitoreo del estado nutricional de los grupos
vulnerables de la poblacin ecuatoriana durante el ao 1995.
En el ao de 1999 inicie mi maestra en Nutricin Humana en la Universidad San Fran-
cisco de Quito gracias a una beca concedida por la Fundacin para la Ciencia y Tecnologa
(FUNDACYT). Aqu tuve la oportunidad de conocer a excelentes profesionales como mis
colegas y amigos, los doctores Marco Fornasini, Mario Acosta, Manuel Balden, con los
cuales siempre nos ha unido el objetivo comn de la investigacin en temas de nutricin y
metabolismo. El tema de mi tesis de maestra fue sobre la Prevalencia y los factores de riesgo
de Obesidad en una poblacin de Adolescentes, este artculo fue publicado posteriormente
en la revista de la Organizacin Panamericana de la Salud (OPS) y puso en alerta sobre el
importante incremento en la prevalencia de Obesidad en este grupo de riesgo en nuestro
pas. Posteriormente se han realizado otras investigaciones en nios y adultos ecuatorianos
sobre la obesidad y sus factores de riesgo.
En el ao 2001, me incorpor nuevamente a laborar en el Ministerio de Salud Pblica, en
el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnologa (ICT), all trabaj con investigadores de mucha
trayectoria en el rea de investigacin nutricional, como Fernando Semprtegui, Guillermo
Fuenmayor, entre otros. Colaboramos en algunas investigaciones, entre estas la evaluacin
del programa PANN 2000 con el objetivo de evaluar el impacto de la suplementacin con
una papilla destinada a mejorar el estado nutricional en nios menores de 2 aos, realizamos
tambin un estudio en 21 provincias del pas para determinar la prevalencia de obesidad en
mujeres en edad reproductiva.
En los aos 2003-2004 por medio de una beca otorgada por el Gobierno de Suiza a travs
del ESKAS (Eidgenosiche Stipendium Komisin fuer Auslaendische Studierende), realic
mi postgrado en Diabetologa y Metabolismo en el hospital Universitario de Basilea Suiza,
bajo la direccin de quien se convertira en mi maestro y amigo, el Profesor. Ulrich Keller,
all aparte del entrenamiento y el trabajo diario en la atencin mdica de los pacientes con
diversos trastornos metablicos y endocrinolgicos como la Diabetes, Obesidad, Dislipide-
mias, alteraciones de la glndula Tiroides, pude colaborar con un estudio de investigacin
para determinar el efecto de la educacin diabetolgica en la terapia insulnica funcional en
pacientes adultos con diabetes tipo 1.
A mi retorno al pas, en Agosto del ao 2004 me incorpor a laborar en el servicio de Dia-
betologa de la Unidad Municipal de Salud Norte, al igual que en la docencia en el colegio de
Agricultura y Nutricin de la Universidad San Francisco de Quito, tanto a nivel de pregrado
como a nivel de Maestra y posteriormente en la Escuela de Nutriologa de la Universidad
Internacional del Ecuador.
En los ao 2008 y 2011, realice mi Fellow en Diabetes, Endocrinologa y Metabolismo, en
diversos centros universitarios de Alemania, entre estos, el Centro de Diabetes y Enferme-
dades Metablicas Bad Lauterberg y los Hospitales Universitarios de Gttingen y Munich,
donde tuve la oportunidad de trabajar con profesores de mucho prestigio a nivel mundial,
especialmente en el rea de Diabetes y Lpidos, como los Prof. Michael Nauck y Klaus Par-
hofer. Mis estudios en Alemania los pude realizar financiado por becas sucesivas otorgadas
por el Servicio Alemn de Intercambio Acadmico (DAAD). Entre los diversos estudios de
investigacin que realizamos hay que destacar un complejo estudio de investigacin meta-
blica destinado a evaluar el efecto de la inyeccin intravenosa de dosis elevadas de hormo-
nas incretinas GLP1, GIP en el control metablico de pacientes con diabetes tipo 2.
Desde el mes de septiembre del ao 2014, debido a mi vocacin por la docencia y la inves-
tigacin, acepto el reto de asumir la Direccin de la Escuela de Nutriologa de la Universidad
Internacional del Ecuador, funciones que las vengo cumpliendo hasta la actualidad.
No puedo dejar de mencionar en mi formacin profesional a mis padres: Mlida y Jos,
quienes siempre tuvieron la visin correcta de guiarme desde pequeo por el camino del
estudio y la superacin, pero a quienes ante todo agradezco el haberme inculcado valores
fundamentales como la honradez y la decencia.
Finalmente mi mayor agradecimiento a mi esposa Edith, incondicional en los momentos
difciles, dispuesta permanentemente a apoyarme en mi superacin profesional, pero espe-
cialmente en mi superacin como persona y como ser humano.
Esta obra, resultado de una extensa investigacin bibliogrfica, la cual se ha ido actuali-
zando permanentemente conforme al avance vertiginoso de la investigacin cientfica en el
rea de la medicina, est dedicada a todas aquellas personas que han estado presentes y me
han acompaado en el camino hacia mi formacin.
NDICE DE CONTENIDO

PRLOGO DEL AUTOR7

1. FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA DEL


METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS15
1.1 Lipoprotenas normales 15
1.2 Lipoprotenas anormales 17
1.3 Apoprotenas, receptores y enzimas envueltas en
el metabolismo de lipoprotenas 18
1.4 Vas mayores en el metabolismo de lipoprotenas 21
1.4.1 Va exgena 21
1.4.2 Va endgena 21
1.4.3 Transporte reverso de colesterol 22

2. RELEVANCIA CLNICA DE LAS DISLIPOPROTEINEMIAS25


2.1 Aterosclerosis 26
2.2 Lipotoxicidad 28
2.2.1 Enfermedades neurodegenerativas 28
2.2.2 Enfermedades siquitricas 29
2.2.3 Procesos inflamatorios 29
2.2.4 Pancreatitis aguda 29

3. PASOS DIAGNSTICOS DE LAS DISLIPOPROTEINEMIAS31


3.1 Historia mdica 31
3.2 Examen clnico 34
3.3 Parmetros de laboratorio 34
3.4 Clasificacin clnica de las dislipidemias 36
3.5 Determinacin del riesgo cardiovascular 39
3.6 Pasos diagnsticos adicionales 40
3.6.1 Pruebas bioqumicas adicionales 40
3.6.1.1 Determinacin de lipoprotenas por ultracentrifugacin 40
3.6.1.2 Fenotipo-Genotipo Apo E 40
3.6.1.3 Lipoprotena (a) (Lp -a-) 41
3.6.1.4 Apolipoprotenas ( Apo B 100, Apo A-I, Apo A-II, Apo E) 41
3.6.1.5 Enzimas (LPL, TGLH, LCAT) 41
3.6.1.6 LDL pequeas y densas (sd-LDL) 42
3.6.1.7 Diagnstico gentico 42
3.6.2 Screening para aterosclerosis 42
3.6.2.1 ndice tobillo-brazo (ITB) 42
3.6.2.2 Ultrasonografa de las cartidas 43
3.6.2.3 Ecosonografa dplex de arterias perifricas 43
3.6.2.4 Tomografa computarizada cardaca (CT scan) 43
3.6.3 Angiografa de resonancia magntica 43

4. METAS DE LPIDOS DE ACUERDO CON LA SITUACIN CLNICA45


4.1 Pacientes con aterosclerosis 46
4.2 Pacientes sin aterosclerosis 46
4.3 Pacientes con concentraciones elevadas de lipoprotena (a) 49
4.4 Pacientes con diabetes mellitus 49

5. ESTRATEGIAS TERAPUTICAS PARA LAS DISLIPOPROTEINEMIAS  52


5.1 Modificacin del estilo de vida 52
5.1.1 Optimizacin de la nutricin 52
5.1.1.1 Bases de una dieta reductora de lpidos y cardio-protectora 53
5.1.1.2 Recomendaciones para la dislipoproteinemia severa 56
5.1.1.3 Actividad fsica 58
5.2 Medicamentos 60
5.2.1 Estatinas 60
5.3 Resinas ligadoras de sales biliares 63
5.3.1 Inhibidores de la absorcin de colesterol 63
5.3.1.1 Fibratos 64
5.3.2 cido nicotnico y niacina 65
5.3.3 cidos grasos Omega 3 66
5.3.4 Nuevos medicamentos 66
5.4 Terapia combinada 69
5.4.1 Terapia de combinacin con estatinas y resinas
ligadoras de sales biliares 70
5.4.2 Estatinas e inhibidores de la absorcin de colesterol 71
5.4.3 Estatinas y cido nicotnico 72
5.4.4 Estatina y fibrato 73
5.4.5 Otras terapias combinadas 74
5.4.6 Combinacin triple 75
5.4.7 Afresis 77
5.4.7.1 Inmuno afresis LDL 79
5.4.7.2 Efectos sobre las lipoprotenas y parmetros
hemorreolgicos, eficacia clnica, efectos colaterales 79
5.4.8 Plasmafresis 80
5.5 Terapia quirrgica 82
5.6 Terapia Gnica 82
5.6.1 Genes teraputicos en dislipoproteinemia 83

6. ALGORITMOS TERAPUTICOS EN LAS DISLIPOPROTEINEMIAS86


6.1 Hipercolesterolemia LDL 87
6.2 Hipertrigliceridemia 89
6.3 Hiperlipoproteinemia combinada 90
6.4 Elevacin de la lipoprotena (a) 91
6.5 Colesterol HDL bajo 92

7. SITUACIONES ESPECIALES94
7.1 Nios 94
7.1.1 Indicaciones para la determinacin de lpidos 94
7.1.2 Clasificacin de las dislipoproteinemias en nios 94
7.1.3 Manejo de las dislipoproteinemias en nios 95
7.2 Embarazo 98
7.2.1 Cambios en el metabolismo lipdico en el embarazo 98
7.2.2 Trastornos del metabolismo lipdico durante el embarazo 99
7.2.2.1 Hipertrigliceridemia 99
7.2.2.2 Hipercolesterolemia LDL 99
7.3 Alteracin en la funcin renal 100
7.4 Pruebas de funcin heptica alterada 101
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 15

1. FISIOLOGA Y FISIOPATOLOGA DEL


METABOLISMO DE LAS LIPOPROTENAS

Los lpidos, al ser insolubles en agua, son transportados en la sangre junto con protenas
en forma de lipoprotenas. Se pueden distinguir algunas clases de lipoprotenas (tabla 1.1)
que tienen varias funciones: composicin proteica y lipdica, tamaos, densidades, vida me-
dia en plasma y significancia clnica. Las diferentes lipoprotenas se caracterizan por diversas
cantidades de colesterol, steres de colesterol, triglicridos y fosfolpidos, as como un patrn
tpico de apoprotenas.

1.1 Lipoprotenas normales

Quilomicrones: son lipoprotenas grandes, ricas en triglicridos, que pueden ser detec-
tadas hasta por diez horas en el plasma de personas saludables, luego de la ingesta oral de
grasa. En pacientes con desordenes lipdicos (particularmente hipertrigliceridemia) este pe-
rodo puede ser considerablemente ms largo.
VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad): son tambin lipoprotenas ricas en triglic-
ridos, las cuales son sintetizadas y secretadas por el hgado. Las VLDL son deslipidizadas
en el plasma, dando lugar a la formacin de lipoprotenas de densidad intermedia (IDL).
En personas normolipmicas las IDL son detectables solo en muy bajas concentraciones,
debido a que son muy rpidamente metabolizadas a lipoprotenas de baja densidad (LDL).
LDL (lipoprotenas de baja densidad): Las LDL transportan la mayor parte del colesterol
y steres de colesterol en el plasma y son las lipoprotenas que ms han sido asociadas con el
desarrollo de aterosclerosis. Las LDL son los productos metablicos finales de la cadena de
deslipidacin de las VLDL.
16 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

No obstante, las LDL y probablemente las IDL, pueden tambin ser secretadas directa-
mente del hgado. Las LDL son heterogneas y pueden subdividirse en varias subfracciones.
Estas subfracciones de LDL tienen diferentes vidas medias en el plasma, composicin y ate-
rogenicidad. Especialmente las partculas de LDL pequeas y densas son ms aterognicas
que las LDL de densidad normal. Las LDL pequeas y densas son tpicas de la dislipoprotei-
nemia asociada con el sndrome metablico y la diabetes tipo 2. Las LDL pequeas y densas
son ms atergenicas porque no interactan de forma apropiada con el receptor de LDL que
est presente en todas las clulas del organismo (Es ms probable que las LDL pequeas sean
removidas de la circulacin por medio de los receptores scavenger de macrfagos infla-
matorios). Varios estudios indican que la aterogenicidad de las LDL pequeas se relaciona
primordialmente con el nmero de partculas que contienen apo B 100.
A pesar de su importancia obvia, la cuantificacin de las subfracciones de LDL no se rea-
liza en la prctica clnica debido a la complejidad de la metodologa.
HDL (lipoprotena de alta densidad): Las HDL son las lipoprotenas que intervienen en el
transporte reverso de colesterol, desde los tejidos hacia el hgado para su eventual excrecin.
De forma similar a las LDL, las HDL pueden tambin dividirse en varias subfracciones. En
contraste con las LDL, no est claro si las diferentes subfracciones de HDL difieren en su
potencial ateroprotectivo. Las HDL son producidas en el hgado e intestino y capturan el
colesterol esterificado y no esterificado de los tejidos perifricos. Las HDL interactan cer-
canamente con las otras lipoprotenas para transferirles apoprotenas.
Lipoprotena (a): La lipoprotena (a) es una LDL con una apoprotena adicional (apo
-a), la cual se encuentra unida por medio de un puente de disulfuro. La apolipoprotena (a)
tiene una homologa considerable con el plasmingeno. En una persona existe un nmero
genticamente determinado de dominios proteicos (entre 13 y 50) que origina el tamao
en el polimorfismo de la apolipoprotena (a), el cual es el predictor ms importante de la
concentracin de Lp (a). Las formas ms pequeas de lipoprotena (a) (menos dominios) se
asocian con mayores concentraciones de lipoprotena (a). El metabolismo de la lipoprotena
(a) es desconocido. No obstante, las concentraciones elevadas de lipoprotena (a) estn rela-
cionadas con el desarrollo de aterosclerosis de forma causal.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 17

Densidad Componentes
Lipoproteina Abreviacin Origen Funcin
g/ml mayores
Transporte
Quilomicrones QM < 0,95 TG; Apo B 48 Intestino de grasa
diettica
Transporte
Remanentes de Intestino de
RQ 0,95-1,006 TG; Apo B 48 de grasa
quilomicrones QM
diettica

Lipoprotenas Transporte
TG; Apo B 100;
de muy baja VLDL < 1,006 Hgado de lpidos
Apo E, Apo C
densidad endgenos

Lipoprotenas Transporte
TG; CE;
de densidad IDL 1,006-1,019 De VLDL de lpidos
Apo B 100
intermedia endgenos
De IDL/
Transporte
Lipoprotenas de VLDL
LDL 1,019-1,063 CE; Apo B 100 de lpidos
baja densidad directamente
endgenos
del hgado
Transporte
Lipoprotenas de Hgado/
HDL 1,063-1,210 CE; Apo A reverso de
alta densidad Intestino
colesterol
CE; Apo B 100; Descono-
Lipoprotena (a) Lp (a) 1,080-1,100 Hgado
apo (a) cido

Tabla 1.1: Clases de lipoprotenas

1.2 Lipoprotenas anormales

Las hiperlipoproteinemias no solo se caracterizan por concentraciones elevadas de li-


poprotenas, sino tambin por la presencia de lipoprotenas anormales. Las VLDL , que
caracterizan a la disbetalipoproteinemia (hiperlipoproteinemia tipo III), son lipoprotenas
similares a las partculas remanentes, las cuales solo pueden ser detectadas en muy pequeas
cantidades en personas normolipmicas. Otras lipoprotenas anormales incluyen la lipopro-
tena X y la lipoprotena Y. Estas lipoprotenas son caractersticas de la enfermedad hepti-
ca colestsica y de la deficiencia de Lecitn Colesterol Acil Transferasa (LCAT). La lipopro-
tena X es solo detectable en la enfermedad heptica colestsica y consiste primariamente en
colesterol libre, fosfolpidos y apo C, aunque esta flota en la fraccin de LDL no contiene
apolipoprotena B y probablemente no est involucrada en la aterosclerosis. La lipoprotena
18 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Y es una partcula similar a la LDL, que contiene apo B y apo C, y que solo es detectada en
la enfermedad heptica. En pacientes con enfermedad heptica colestsica es importante
evaluar si una presunta LDL hipercolesterolemia se debe a una concentracin incrementada
de LDL o de lipoprotena X.
Las lipoprotenas anormales pueden tambin encontrarse en muchas formas de dislipo-
proteinemias secundarias. En pacientes con diabetes tipo 2, las lipoprotenas son tpicamen-
te glicadas y oxidadas. Esto resulta en un metabolismo alterado de estas lipoprotenas y, por
lo tanto, es una causa importante de dislipoproteinemia diabtica.

1.3 Apoprotenas, receptores y enzimas envueltas en el


metabolismo de lipoprotenas

En la Tabla 1.2 se indica la composicin proteica de las lipoprotenas, apoproteinas, y sus


funciones. Las apoprotenas tienen funciones importantes en el metabolismo de las lipopro-
tenas. As, las apoprotenas estabilizan las lipoprotenas, estn involucradas en la secrecin
y catabolismo de lipoprotenas y sirven como cofactores de enzimas. Las funciones exactas
de varias apoprotenas son desconocidas.
Un nmero importante de enzimas del plasma son importantes en el metabolismo de
lipoprotenas. Estas enzimas se encuentran en la tabla 1.3. La lipoprotein lipasa (LPL), en
presencia de la apoprotena C-II, hidroliza los triglicridos de las lipoprotenas, La LPL se
diferencia de la lipasa heptica (LH), que tambin hidrolisa triglicridos, en ausencia de un
cofactor. Las fosfolipasas y la lipasa endotelial son otras enzimas envueltas en el catabo-
lismo de lipoprotenas ricas en triglicridos y las HDL. La enzima Lecitin colesterol-acil-
transferasa (LCAT) cataliza la esterificacin del colesterol libre a steres de colesterol; este
paso previene que el colesterol, una vez captado por las HDL, retorne a la clula y pueda ser
llevado al hgado para su excrecin. La protena transportadora de steres de colesterol
(PTEC) media un intercambio de steres de colesterol por triglicridos entre las HDL y las
lipoprotenas ricas en triglicridos; constituye de esta manera un elemento clave en el trans-
porte reverso de colesterol, as como de las lipoprotenas que contienen apo B.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 19

Apolipoprotena Lipoprotena Concentracin mg/l Funcin


Estructura de
protenas, activacin de
A-I HDL 1200-1400
LCAT, unin al recep-
tor HDL
Activacin de
A-II HDL 350-500
lipasa heptica
Metabolismo de
A-IV QM, HDL < 50 triglicridos,
activacin de LCAT
Estructura de prote-
nas, unin al receptor
B-100 VLDL, IDL, LDL Muy bajo LDL, activacin
de lisolecitina-
aciltransferasa
B-48 QM, VLDL < 50 Estructura de protenas
Previene la unin de
lipoprotenas nacientes
C-I QM, VLDL 50-80 al receptor de LDL y
a LPR, activacin de
LCAT
Activacin de
C-II QM, VLDL 30-70
lipoprotena lipasa
Inhibicin de lipopro-
tena lipasa e interfe-
C-III QM, LDL 100-120 rencia con la unin de
lipoprotenas a
receptores hepticos
Activacin y estabiliza-
D (A-III) HDL 3 80-100
cin de LCAT
Ligando para el recep-
E QM, VLDL, HDL E 30-50 tor de LDL, transporte
reverso de colesterol
F QM < 50 Desconocido
G VLDL < 50 Desconocido
H QM 150-300 Desconocido
J HDL 2, HDL 3 70-200 Desconocido
Funcin desconocida
(a) Lp (a) Variable en coagulacin
y fibrinolisis

Tabla 1.2: Apolipoprotenas.


20 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Enzima Funcin

Lipasas
Lipoproteinlipasa Hidrlisis de TG en VLDL y quilomicrones
Lipasa heptica Hidrlisis de TG y FL en IDL y HDL 2
Fosfolipasa Hidrlisis de FL
Lipasa endotelial Hidrlisis de FL

Esterificacin de colesterol libre con lecitina en


Lecitin colesterol-aciltransferasa (LCAT)
todas las lipoprotenas, especialmente HDL

Protenas de transferencia e intercambio


Protena transportadora de
steres de colesterol (PTEC) Intercambio de EC en HDL por TG de
lipoprotenas ricas en TG
Otras protenas transportadoras Intercambio y transferencia de otros lpidos
Intercambio de TG/FL entre lipoprotenas

Tabla 1.3: Enzimas del metabolismo de lipoprotenas.


TG: triglicridos; FL: fosfolpidos; EC: steres de colesterol.

Las lipoprotenas se relacionan con las clulas del organismo mediante receptores que les
permiten tomar y dejar lpidos en los tejidos. As, existen diferentes receptores de lipopro-
tenas, algunos de los cuales puede mediar especficamente la captacin de ciertas lipopro-
tenas (tabla 1.4). Uno de los receptores ms importantes y mejor caracterizado es el receptor
de las LDL, que permite la captacin de lipoprotenas que contienen apo B 100 y apo E en
las clulas. Las alteraciones genticas hetero- u homocigotas de este receptor que afectan la
unin con las LDL son la base de la hipercolesterolemia familiar.

Receptor rgano, clulas Funcin


Captacin y catabolismo de LDL
Receptor LDL Todas las clulas y parcialmente tambin de
lipoprotenas que contienen apo E
Protena relacionada Catabolismo de remanentes de QM y
Hgado y otros rganos
al receptor LDL otras lipoprotenas que contienen apo E
Receptor HDL Macrfagos, clulas en espuma Transporte reverso de colesterol
Macrfagos, clulas kupfer, Catabolismo de LDL, VLDL
Receptor scavenger
clulas en espuma modificados y LDL oxidado

Tabla 1.4: Receptores de lipoprotenas


DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 21

1.4 Vas mayores en el metabolismo de lipoprotenas

El metabolismo de las lipoprotenas humanas puede dividirse en tres vas mayores: va


exgena, que describe el metabolismo de los lpidos ingeridos por va oral; va endgena,
que describe el metabolismo de las lipoprotenas secretadas por el hgado (primariamente
VLDL); y transporte reverso de colesterol (va de HDL), que describe la ruta del colesterol
desde las clulas perifricas al hgado.

1.4.1 Va exgena

En las clulas epiteliales intestinales, los lpidos ingeridos en la dieta se incorporan a las
lipoprotenas grandes ricas en triglicridos los quilomicrones, que son transportados va
linftica a todo el organismo. En los tejidos, la lipoprotena lipasa, que se encuentra en el
endotelio vascular, cataliza la hidrlisis de estos triglicridos para que puedan ingresar en las
clulas de los diferentes rganos y sistemas. De esta forma la energa de la dieta es distribuida
a nivel sistmico. La salida de triglicridos de los quilomicrones da lugar a la formacin de
lipoprotenas ms pequeas, pero todava ricas en triglicridos, los denominados remanen-
tes de quilomicrones. Estas partculas son tomadas por el hgado por medio de receptores
especficos. Los quilomicrones y los remanentes son lipoprotenas complejas que contienen
triglicridos, apo B 48, apo AI y apo AIV. Adicionalmente, apo CII (como un activador de
lipoprotena lipasa) y apo CIII (como inhibidor) son otros componentes de esta va.

1.4.2 Va endgena

La va endgena se inicia con la produccin y secrecin de las VLDL en el hgado. La sn-


tesis de VLDL ocurre en dos pasos, en una primera etapa se forma una pequea lipoprotena
que contiene apo B 100 y en una segunda etapa sta se fusiona con una protena sin lpidos,
lo cual da como resultado una partcula VLDL, lista para ser secretada. Si en el proceso de
formacin de las VLDL existe suficiente cantidad de grasa en el hgado estas son secretadas.
Contrariamente, si la partcula formada no contiene lpidos o los tiene en forma insuficien-
te, la pequea lipoprotena se degrada. De esta manera, la disponibilidad de lpidos (cidos
grasos libres) es un importante regulador de la secrecin de VLDL. En la periferie las VLDL
22 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

entregan sus triglicridos de forma similar a la que lo hacen los quilomicrones. La prdida
de triglicridos de las VLDL da lugar a la formacin de las IDL y LDL en el plasma.
VLDL, IDL y LDL pueden ser removidas del plasma a travs de receptores especficos e
inespecficos. Las partculas IDL y LDL tambin son secretadas directamente por el hgado.
Los mecanismos que median esta secrecin son pobremente entendidos.
Otros mecanismos, tales como el status funcional del receptor de LDL, pueden tambin
jugar un rol regulatorio en la secrecin de partculas de VLDL. Similares a otras clases de
lipoprotenas, las VLDL no son homogneas, sino que representan una mezcla de lipopro-
tenas de diferente tamao, densidad y composicin. Una vez secretada, la VLDL se sujeta a
deslipidacin por la lipoprotena lipasa.
Las LDL constituyen el producto metablico final de la deslipidacin de las VLDL y estn
compuestas primariamente de colesterol, steres de colesterol y apo B 100. La LDL tiene una
larga vida media plasmtica (aproximadamente de tres das) y puede ser eliminada del plas-
ma por receptores especficos e inespecficos en la mayora de tejidos.
Estas partculas muestran la mayor asociacin con el desarrollo de la aterosclerosis. Si
las LDL son absorbidas por receptores inespecficos (receptores scavenger) presentes en
macrfagos estos pueden iniciar procesos inflamatorios. Estos procesos inflamatorios dan
como resultado la disfuncin endotelial y, finalmente, la formacin de la placa ateromatosa
en los vasos sanguneos. Aunque la cantidad de lipoprotenas, su composicin y oxidacin
son los mayores predictores de esta reaccin inflamatoria, otros factores tienen tambin un
importante rol en este proceso.

1.4.3 Transporte reverso de colesterol

La HDL es la principal lipoprotena implicada en el transporte reverso de colesterol, una


combinacin de vas que permiten el transporte del colesterol desde las clulas perifricas
hacia el hgado. La HDL naciente es sintetizada en el hgado e intestino; estas partculas,
que consisten primariamente en apolipoprotena AI, captan colesterol libre de las clulas
perifricas a travs de ABCAI. Este colesterol es rpidamente esterificado por la enzima le-
citin colesterol-aciltransferasa (LCAT). Las HDL que contienen steres de colesterol pueden
interactuar con lipoprotenas ricas en triglicridos por va de la protena transportadora de
steres de colesterol (PTEC). Esta enzima media el intercambio de steres de colesterol por
triglicridos entre las HDL y lipoprotenas ricas en triglicridos.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 23

De esta manera, si la actividad de la PTEC es suficiente y si las suficientes lipoprotenas


ricas en triglicridos estn disponibles, dar como resultado una HDL rica en triglicridos.
Esta HDL tiene una vida media plasmtica corta, ya que es degradada por la lipasa heptica.
Esta interaccin es la mayor razn para la asociacin cercana entre la hipertrigliceridemia y
las bajas concentraciones de HDL colesterol.
Esta va es muy importante desde el punto de vista clnico, porque un eficiente transporte
reverso de colesterol puede balancear las altas concentraciones de LDL colesterol hasta cier-
ta medida. Aunque un colesterol HDL elevado es un indicador de un eficiente transporte
reverso de colesterol, esta afirmacin no es universalmente cierta. Por ejemplo, la apo AI
Milano, una forma mutada de apolipoprotena AI, se asocia con el colesterol HDL dismi-
nuido, un muy eficiente transporte reverso de colesterol y una baja incidencia de eventos
cardiovasculares.

Figura 1.1. Va exgena del metabolismo de las lipoprotenas.


24 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

BIBLIOGRAFA

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lism from human kinetics studies. J. Lipid Res. 2006 (47): 1620-1630
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 25

2. RELEVANCIA CLNICA DE LAS


DISLIPOPROTEINEMIAS

Las alteraciones en el metabolismo lipdico juegan un importante rol en el campo de la


medicina. La ms importante es la relacin causal entre los cambios del metabolismo lipo-
proteico y el desarrollo de la aterosclerosis. Adicionalmente, la hipertrigliceridemia severa
puede desencadenar una pancreatitis aguda, mientras que los cambios en lpidos o lipopro-
tenas juegan tambin un papel crucial en la fisiopatologa de la diabetes mellitus 2 y en la
enfermedad de Alzheimer Figura 2.1. De gran inters es tambin la relacin fisiopatolgica
entre las alteraciones lipdicas y los procesos inflamatorios.

Figura 2.1: Significancia clnica de cambios en el metabolismo lipdico.


AGL: cidos grasos libres, TRIG: Lipoprotenas ricas en triglicridos.
26 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

2.1 Aterosclerosis

Desde hace algunos aos es conocida la relacin curvilinear entre la concentracin total
de colesterol en el plasma y la mortalidad total, as como tambin la mortalidad asociada a la
aterosclerosis. Esta relacin es independiente de factores de riesgo adicionales, en diferentes
sociedades, bajo diversas condiciones de nutricin y en varias bases genticas. El colesterol
LDL es el predictor ms importante del colesterol total en el plasma y es, sin duda, el media-
dor de la asociacin entre el colesterol y la enfermedad aterosclertica. Esta asociacin ha
sido demostrada en diversos niveles epidemiolgicos, bioqumicos e intervencionales. Una
reduccin del colesterol LDL conduce a una disminucin del riesgo cardiovascular.
Menos evidente es la relacin entre los valores elevados de triglicridos y el desarrollo de
aterosclerosis. Esto refleja primariamente que la hipertrigliceridemia puede resultar de otras
entidades clnicas. En el pasado, la hipertrigliceridemia familiar fue estrictamente separada
de la hiperlipidemia familiar combinada y de las dislipidemias secundarias; sin embargo,
estudios recientes indican que esta clasificacin es insuficiente desde el punto de vista clni-
co. Inicialmente, se pens que la hipertrigliceridemia de la hipertrigliceridemia familiar no
se asociaba con la aterosclerosis, mientras que la hipertrigliceridemia correspondiente a la
hiperlipidemia familiar combinada se asocia con la aterosclerosis.
Los nuevos datos indican que primariamente la asociacin de hipertrigliceridema con el
sndrome metablico o la diabetes tipo 2 media el riesgo de aterosclerosis en estas enfer-
medades. De esta forma se deben considerar otros parmetros para decidir si la hipertri-
gliceridemia influye o no en la aterosclerosis en un determinado paciente. La asociacin de
hipertrigliceridemia con aterosclerosis se complica, adicionalmente, por la observacin que
muchas formas de hipertrigliceridemia se asocian con niveles sricos bajos del colesterol
HDL. La causa de este fenmeno se debe a que el aumento de las lipoprotenas ricas en tri-
glicridos conduce a un incremento del intercambio de triglicridos (dependiente de PTEC)
con steres de colesterol. De esta manera se originan partculas HDL ricas en triglicridos,
que tienen una vida media plasmtica muy corta. La combinacin de hipertrigliceridemia
con HDL colesterol bajo y la predominancia de partculas LDL pequeas y densas represen-
ta, ante todo, en el contexto de un sndrome metablico un importante factor de riesgo de
aterosclerosis.
Los triglicridos elevados constituyen un marcador cierto de que los niveles de los rema-
nentes de lipoprotenas tambin estn altos. Se han obtenido cada vez ms datos que indican
que los remanentes de lipoprotenas son tan aterognicos como los niveles elevados de LDL
colesterol. La informacin reciente del Estudio del Corazn en Copenhague mostr que no
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 27

solo los niveles altos de los remanentes, tales como las lipoprotenas de densidad intermedia
(IDL) y los pequeos remanentes de las lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL), se co-
rrelacionan con un riesgo excesivo de desarrollar eventos cardiovasculares, sino que adems
fueron en s proinflamatorios.
En resumen, cuando un clnico observa una elevacin en los niveles de triglicridos, pue-
de inferir que es un reflejo de la presencia de lipoprotenas aterognicas ricas en triglicridos,
similar a la aterogenicidad de las partculas LDL. Un aumento en los triglicridos significa
que la persona puede tener un incremento en el nmero de partculas LDL. Aun si los nive-
les de colesterol LDL son los mismos en dos pacientes, el paciente con los niveles elevados
de triglicridos puede tener un incremento en el nmero de partculas LDL.
Un incremento de la lipoprotena (a) representa, as mismo, un factor de riesgo indepen-
diente de aterosclerosis. No se conoce el mecanismo exacto por el cual una elevacin de la
lipoprotena (a) conduce al desarrollo de aterosclerosis y es probable que tenga caracters-
ticas pro-aterognicas, pero tambin pro-trombticas. La combinacin de concentraciones
elevadas de lipoprotena (a) y colesterol LDL es especialmente aterognica.
La aterosclerosis ocasiona, finalmente, un proceso inflamatorio a nivel vascular; una serie
de noxas, as como ciertos factores fsicos pueden desencadenar este proceso inflamatorio.
Una concentracin elevada de LDL conduce a un incremento en la concentracin de lipo-
protenas modificadas y oxidadas, que pueden tambin desencadenar la inflamacin.
Esta inflamacin inducida es presumiblemente otro factor proaterognico. Para la induc-
cin y mantenimiento del proceso aterosclertico es ms importante la cantidad de partcu-
las que el colesterol transportado por las partculas. Muchos estudios muestran una mejor
asociacin entre la concentracin de apolipoprotena B y la aterosclerosis, que entre el coles-
terol LDL y la aterosclerosis. (Cada LDL contiene solo una apolipoprotena B; en cambio la
cantidad de colesterol puede variar).
Las subfracciones de HDL pueden actuar directamente como antiinflamatorias, antioxi-
dantes y antitrombticas. As mismo, las HDL pueden estimular la sintasa de xido ntrico
(ON) en las clulas endoteliales e inhibir el factor tisular, as como actuar sobre una variedad
de mecanismo protectivos.
28 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

2.2 Lipotoxicidad

Desde hace algn tiempo se conocen las alteraciones del metabolismo de la glucosa, con-
secutivas a las alteraciones en el metabolismo lipdico. Tpicamente es una elevacin de los
triglicridos, una reduccin del colesterol HDL y un cambio de una partcula LDL normal
a una partcula ms pequea y densa (especialmente aterognica). Existe tambin evidencia
de que la hipertrigliceridemia conduce a un empeoramiento del metabolismo de la glucosa.
Normalmente la hipertrigliceridemia se asocia con una elevada concentracin de cidos
grasos libres, que juegan un papel central en la patognesis de la diabetes tipo 2.
Por muchos aos se pens que la interaccin entre el metabolismo de la glucosa y de los
lpidos estaba mediado principalmente por la va de metabolitos comunes (ciclo de Randle).
Los nuevos datos indican que los cidos grasos libres pueden interferir con la fosforilacin
del substrato del receptor de insulina (IRS) en forma directa. Por el momento no se ha acla-
rado si todas las hipertrigliceridemias conducen a insulinoresistencia o si se requieren fac-
tores adicionales. En este contexto, se observa que los pacientes con deficiencias congnitas
de lipoprotena lipasa y concentraciones extremadamente altas de triglicridos no muestran
signos de insulinoresistencia, en tanto que la infusin de una solucin que contenga lipopro-
tenas ricas en triglicridos en individuos saludables puede inducir a la insulinoresistencia
dentro de pocas horas.

2.2.1 Enfermedades neurodegenerativas

Los cambios en el metabolismo de las lipoprotenas no solo constituyen un importante


factor de riesgo para la aterosclerosis y, de esta manera, para la demencia vascular, sino que
tambin estn envueltos en la enfermedad de Alzheimer. Esta forma de demencia se asocia
con la apolipoprotena E4. Los pacientes homocigotos con apo E4 muestran un riesgo doce
veces mayor con respecto a la poblacin general y un riesgo cinco veces mayor con respecto
a los heterocigotos para desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
La asociacin con respecto a los mecanismos fisiolgicos hasta ahora solo se ha recono-
cido parcialmente. En esencia, parece que la Apo E4 es menos eficiente que otras formas de
Apo E para remover y degradar los pptidos beta-amiloides. Sin embargo, en la actualidad
no se recomienda realizar un screening para apo E4, ya que su deteccin no trae ninguna
consecuencia teraputica.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 29

2.2.2 Enfermedades siquitricas

La carencia de cidos grasos no saturados, especialmente de omega 3, se asocia con los


trastornos depresivos y el riesgo de suicidio (as como con la impulsividad y la agresividad).
No se conoce si la asociacin es causal; posiblemente una mayor ingesta nutricional de ci-
dos grasos omega 3 incrementa la actividad serotoninrgica en la membrana neuronal y
frena las conductas impulsivas y agresivas.

2.2.3 Procesos inflamatorios

Los procesos inflamatorios ocasionan frecuentemente cambios en el perfil y concentra-


cin de los cidos grasos libres. Los mediadores inflamatorios cambian el metabolismo de
los cidos grasos, pero estos ltimos tambin regulan las seales inflamatorias. No se conoce
si las alteraciones en la concentracin y composicin (en soluciones usadas para nutricin
enteral o parenteral) pueden afectar a los procesos inflamatorios.

2.2.4 Pancreatitis aguda

Una hipertrigliceridemia severa (> 1000 mg/dl) puede inducir, en el contexto de un sn-
drome de quilomicronemia, una pancreatitis aguda. Otras manifestaciones del sndrome
de quilomicronemia son las alteraciones agudas de la circulacin sangunea que se pueden
presentar como una isquemia transitoria aguda o un sndrome coronario agudo.

BIBLIOGRAFA

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DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 31

3. PASOS DIAGNSTICOS DE LAS


DISLIPOPROTEINEMIAS

Se necesitan varias etapas diagnsticas para clasificar a las dislipoproteinemias de forma


adecuada y valorar correctamente el riesgo cardiovascular: la historia personal y familiar,
un examen fsico que incluya mediciones de la presin sangunea y del estado vascular, as
como los parmetros bioqumicos de laboratorio.

3.1 Historia mdica

Se debe aclarar si la aterosclerosis se encuentra presente y en qu extensin. Por esta ra-


zn, la historia clnica debe enfocarse en signos y sntomas de enfermedad coronaria, enfer-
medad cerebrovascular y enfermedad arterial perifrica. Adicionalmente, se debe evaluar la
presencia o ausencia de otros factores de riesgo cardiovascular (tablas 3.1 a+b).
El paciente tambin debe ser evaluado por enfermedades concomitantes que pueden in-
ducir a formas secundarias de dislipoproteinemias (tabla 3.2). Los hbitos dietticos y los
medicamentos tambin deben registrarse. La historia familiar proporciona informacin
importante con relacin al riesgo cardiovascular. No obstante, la investigacin no se debe
restringir nicamente a la enfermedad cardiovascular, sino que debe incluir tambin antece-
dentes de diabetes mellitus, hipertensin, obesidad y dislipoproteinemia.
32 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Factor de riesgo Definicin segn ATP III Comentario


Hombres > 45 aos; mujeres >
Edad
55 aos
ECV o muerte cardiaca repenti-
Historia familiar positiva de na en familiares de primer gra-
aterosclerosis prematura do (hombres < 55 aos; mujeres
< 65 aos)
O toma de medicacin
Hipertensin PA > 140/90
antihipertensiva
Tabaquismo Activo
Mismo valor en
Colesterol HDL bajo < 40 mg/dl
hombres y mujeres
Meta individual, dependiendo
Colesterol LDL elevado Individual
de otros factores de riesgo
Colesterol HDL elevado > 60 mg/dl Factor protectivo
Diabetes tipo 2; Enf arterial En diabticos tipo 1 (depende
Equivalente de ECV perifrica, aneurisma aorta de duracin de diabetes,
abdominal nefropatia acompaante, etc)

Tabla 3.1 a: Parmetros necesarios para calcular el riesgo cardiovascular segn


Programa Nacional de Educacin en Colesterol (NCEP). El HDL elevado
es un factor de riesgo negativo (un factor de riesgo puede ser sustrado).

Factores de riesgo
Definicin segn ATP III Comentario
adicionales
Luego de corregir para presin
arterial, glucosa y lpidos, es un
Sobrepeso/obesidad IMC > 25/> 30 kg/m2
factor de riesgo independiente
dbil
Luego de corregir para presin
Grasa > 30%, predominante- arterial, glucosa y lpidos, es un
Dieta aterognica
mente grasa saturada factor de riesgo independiente
dbil
Luego de corregir para presin
arterial, glucosa y lpidos, es un
Inactividad fsica
factor de riesgo independiente
dbil
Es importante como factor
de riesgo si estn presentes
Hipertrigliceridemia TG > 150 mg/dl
manifestaciones del sndrome
metablico
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 33

Lipoproteina (a), elevada Lp (a) > 30 mg/dl Factor de riesgo independiente


Buena correlacin con placa
PCR alta sensitividad elevada inestable, predictor Factor de riesgo independiente
independiente para IM.
Homocisteina elevada Indicador de riesgo
Trombogenicidad
Fibringeno, PAI 1 Factor de riesgo independiente
incrementada

Tabla 3.1 b: Otros factores de riesgo cardiovascular no muy establecidos.

Anormalidad cutnea Definicin Significancia


LDL hipercolesterolemia,
Depsito de colesterol en
hipertrigliceridemia; en mu-
Xantelasma la lmina epidermal
chos pacientes sin relacin con
de la rbita
dislipoproteinemia

Indica LDL hiperlipoproteine-


Depsito de colesterol alrededor mia en pacientes < 60 aos (se
Arcus lipoides
de la crnea debe diferenciar con arco senil
en pacientes mayores)

Depsitos amarillo naranja en Patognomnico para hiperco-


Xantoma plantar piel (predominantemente en lesterolemia familiar
reas interdigitales, glteos) homocigota

Depsito de colesterol en ten-


Severa LDL hipercolesterole-
dones de msculos extensores
Xantoma tendinoso mia, tpico de la hipercolestero-
(mano, tendn de Aquiles,
lemia familiar
codos)

Xantomas elevados en reas


Xantoma tuberoso Disbetalipoproteinemia
expuestas a presin

Depsitos cutneos de clulas


Hipertrigliceridemia severa
Xantoma eruptivo espumosas; eritema con ppula
con quilomicronemia
central

Tabla 3.2: Hallazgos tpicos asociados con dislipoproteinemia.


34 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

3.2 Examen clnico

Los xantomas y los arcus lipoides en


pacientes jvenes son caractersticos
de la hipercolesterolemia. Los xanto-
mas tendinosos son tpicos de la hiper-
colesterolemia familiar; los xantomas
tuberosos y los tubero-eruptivos se
asocian con la disbetalipoproteinemia.
En la hipertrigliceridemia severa pue-
den presentarse xantomas eruptivos.
Xantomas eruptivos en un paciente con La tabla 3.2 enlista los cambios cut-
hipertrigliceridemia severa. neos ms importantes asociados con la
Foto cortesa Dra. Edith Marroquin
dislipoproteinemia.
La presin sangunea debera medir-
se de forma correcta (con el paciente sentado, con cinco minutos de relajacin antes de la
medicin y con el tamao adecuado del mango del tensimetro). Con respecto a la enfer-
medad arterial perifrica, la determinacin del ndice brazo-tobillo es de mucha utilidad. El
ndice de masa corporal es muy til para el diagnstico del sobrepeso y la obesidad.

IMC = peso/talla (kg/m2)


La cantidad de grasa abdominal puede ser estimada con la medicin del permetro ab-
dominal, que se correlaciona de mejor manera con el riesgo cardiovascular (el riesgo se
incrementa en el permetro abdominal > 94 cm en hombres y > 88 cm en mujeres latinoa-
mericanos).

3.3 Parmetros de laboratorio

En toda persona mayor de veinte aos debera determinarse el colesterol total, el coleste-
rol HDL y LDL, as como los triglicridos. La toma de la muestra (idealmente luego de diez
minutos de reposo) debera hacerse luego de un ayuno de entre nueve y doce horas; la deter-
minacin puede ser hecha en suero o plasma. Si el paciente no est en ayunas solo se deben
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 35

determinar el colesterol total y el HDL colesterol; sin embargo, con estos dos parmetros no
se puede clasificar una dislipoproteinemia, solo se puede estimar un riesgo, de tal forma que
se recomienda la determinacin de los cuatro parmetros. La concentracin del colesterol
total se determina por mtodos enzimticos. Debido a que la concentracin del colesterol
LDL es la base para las recomendaciones teraputicas, su exacta determinacin es esencial.
Existen varios mtodos posibles para determinar o estimar la concentracin del colesterol
LDL:
El gold estndar es la determinacin del colesterol LDL por ultracentrifugacin.
Estimacin del colesterol LDL por medio de la frmula de Friedewald.
Determinacin del colesterol LDL por separacin de las partculas no LDL a travs
de inmuno afinidad.
Estimacin directa del colesterol LDL por precipitacin.

Frmula de Friedewald: colesterol LDL = colesterol total HDL colesterol


triglicridos/5 (todos los valores en mg/dl)
Esta frmula solo puede ser empleada siempre y cuando los triglicridos sean menores
de 400 mg/dl. Este es tambin el caso para la determinacin directa del colesterol LDL por
precipitacin. Los triglicridos se determinan por mtodos enzimticos y la concentracin
de HDL colesterol usualmente se define siguiendo la precipitacin de todas las lipoprotenas
que contienen apo B.
La electroforesis de lipoprotenas fue alguna vez el mtodo estndar para determinar la
concentracin de lipoprotenas; sin embargo, en la actualidad raramente se usa. Con este
mtodo, las lipoprotenas son separadas segn su carga elctrica. Esta forma de electrofore-
sis usualmente se realiza en gel de celulosa o agarosa. La existencia de una llamada banda
ancha indica una disbetalipoproteinemia.
36 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

3.4 Clasificacin clnica de las dislipidemias

La clasificacin anteriormente usada para las dislipoproteinemias, de acuerdo con Fre-


drickson, no se utiliza desde un punto de vista clinico y teraputico. La mayora de clnicos
utilizan una clasificacin descriptiva. La severidad de la LDL hipercolestrolemia y/o hiper-
trigliceridemia pueden identificarse con ayuda de la leyenda en la tabla 3.4.
Si se detecta una dislipoproteinemia (aun en forma leve), se deben excluir causas secun-
darias (tabla 3.5). En casos negativos se pueden realizar investigaciones adicionales para
caracterizar la dislipoproteinemia segn su etiologa. No obstante, una clasificacin exacta es
solo limitada en uso, ya que la caracterizacin clnica es suficiente para determinar la meta
de tratamiento. Es ms importante realizar el screening de otros factores de riesgo cardio-
vasculares y evaluar si el paciente presenta o no una enfermedad aterosclertica.

Las siguientes situaciones requieren una evaluacin adicional:


Hipertrigliceridemia con colesterol total elevado, pero colesterol LDL bajo: se debe
excluir una disbetalipoproteinemia, cuyo diagnstico requiere la determinacin
del genotipo o fenotipo Apo E.
Hipercolesterolemia LDL severa (LDL > 190 mg/dl): es probable una hipercoles-
terolemia familiar; por lo tanto, se deben evaluar los familiares de primer grado
(hijos, hermanos). Si el riesgo cardiovascular es muy incrementado se debe excluir
la aterosclerosis prematura y determinar la concentracin de lipoprotena (a).
Hipertrigliceridemia severa (triglicridos > 1000 mg/dl): peligro del sndrome de
quilomicronemia y desarrollo de pancreatitis; por lo tanto, los triglicridos debe-
ran revisarse regularmente; si hay dolor abdominal, se debe realizar la determina-
cin de lipasa pancretica.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 37

Fenotipo Riesgo
Dislipoproteinemia Causa Caractersticas
lpidos cardiovascular
El incremento
Hipercolesterolemia Defectos mlti- HF: ECV, hiperco- depende de la
LDL -
polignica ples genes lesterolemia concentracin
de LDL
P: 1:500
Hipercolesterolemia Actividad recep- HF: ECV, HC se- Considerable
LDL
familiar heterocigota tor LDL 50% vera, xantomata incremento

P: 1:1 000000
HF: ECV (en
Hipercolesterolemia No actividad Extremado
LDL niez), xantomata
familiar homocigota receptor LDL incremento
plantar

Apo mutante con P: 1:700


Defecto familiar de Considerable
LDL - unin disminuida HF: ECV, HC se-
apo B 100 incremento
al receptor LDL vera, xantomata
Hipertrigliceridemia Actividad LPL Mnimo o no
TG - HF: aislada, TG
familiar apo CIII/CII incremento
Pancreatitis,
Actividad LPL
polineuropata, Mnimo o no
Quilomicronemia TG o deficiencia apo
lipemia retinal, incremento
CII
xantoma eruptivo
HF: cambio fe-
TG - Incremento o
Hiperlipoproteinemia Sobreproduccin notipo de lpidos,
LDL - considerable
familiar combinada Apo B apo B , apo B en
incremento
VLDL
TG n- Apo E 2/2, aclara- P: < 1:100, VLDL
Disbetalipoproteine- Considerable
LDL n- miento de VLDL , apo E , banda
mia incremento
Colesterol y remanentes amplia

TG Insulinoresisten- LDL pequeas y


Dislipidemia Considerable
HDL cia, produccin densas , diabetes
diabtica incremento
LDL n- VLDL o IFG o IGT
Rara, esteatorrea,
Abeta/ Apo B ausente o
LDL neuropatia, vita- No incremento
hipobetalipoprotemia truncada
mina E, A
Hipoalfalipoproteine- HDL 0-10 Deficiencia Apo
Muy rara Incremento
mia familiar mg/dl AI, AII o LCAT

Tabla 3.3: Clasificacin de dislipoprotenas.


TG= triglicridos, apo B= apolipoprotena B100, n=normal, LPL=lipoprotein lipasa,
LCAT=lecitin colesterol acil transferasa, P= prevalencia, HF= historia familiar,
HC=hipercolesterolemia, ECV= enfermedad cardiovascular.
38 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

LDL HDL Clasificacin


Colesterol Triglicridos
colesterol colesterol Fredrickson
Hipercolestero-
II a, III (rara)
lemia LDL
Hipertrigliceri-
o I, IV, V, III
demia
Hiperlipoprotei-
nemia II b, III
combinada
Reduccin
-
aislada HDL

Tabla 3.4: Clasificacin clnica de las dislipoproteinemias.


NCEP: Colesterol LDL 130-159 elevacin limtrofe , 160-189 elevado , > 190 severamente elevado
Triglicridos 150-199 elevacin limtrofe , 200-499 elevado , > 500 severamente elevado

Causa Fenotipo lpidos


Sobrepeso-obesidad; inactividad fsica;
dieta rica en carbohidratos, tabaquismo, TG , HDL , LDL /
consumo de alcohol
Insulino resistencia, sndrome Dislipoproteinemia diabtica: TG , HDL ,
metablico, diabetes tipo 2 LDL /, LDL pequeas y densas
Sndrome nefrtico TG , LDL , LP (a)
Insuficiencia renal crnica TG , LDL
Hipotiroidismo LDL , TG
Lipoprotenas anormales (LDL
Enfermedad heptica colestsica
simulada por LPX
Efectos mltiples; dependiendo de la causa;
Sepsis
a menudo similar a insulinoresistencia

Esteroides, inhibidores proteasas,


TG , HDL
bloqueadores, diurticos

Estrgenos TG , LDL , HDL


Andrgenos TG , LDL , HDL
Ciclosporina A/tacrolimus TG , LDL , HDL

Tabla 3.5: Dislipoproteinemias secundarias.


DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 39

3.5 Determinacin del riesgo cardiovascular

Cada perfil lipdico debe estar acompaado de una evaluacin de los factores de riesgo.
Esto es particularmente importante para el screening de la enfermedad cardiovascular o
sus equivalentes. Segn la probabilidad de desarrollar manifestaciones aterosclerticas, se
pueden realizar pruebas ms invasivas, tales como el ndice brazo-tobillo, ultrasonido caro-
tideo, pruebas de esfuerzo, eco cardiografa, escintigrafa, angiografa, cateterismo cardaco.
Si se encuentra aterosclerosis (por ejemplo, placa en las cartidas) y el paciente no presenta
los factores tradicionales de riesgo, se deberan investigar otros factores de riesgo no estable-
cidos totalmente (tabla 3.1 b).
Sin embargo, estudios recientes indican que el riesgo de un paciente no puede ser esti-
mado de mejor manera si estos factores adicionales de riesgo se toman en cuenta, aun en
pacientes diabticos. Una excepcin representa la PCR. Cuando existe un factor intermedio
de riesgo (riesgo a diez aos 10-20%), puede ser de importancia la PCR para estratificar el
riesgo. La determinacin del riesgo cardiovascular a diez aos se la realiza primariamente
por tres algoritmos:
NCEP-ATP III calculadora (basado en los datos del estudio Framingham; www.
nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol): vlido para personas > 20 aos; la informa-
cin necesaria incluye edad, sexo, colesterol total, colesterol HDL, presin sangu-
nea sistlica, medicacin antihipertensiva y tabaquismo (la diabetes se considera
como un equivalente de la enfermedad cardiovascular). Una variante al score de
Framingham es el score de Reynolds, que introduce en el clculo de la prediccin,
la PCR de alta sensibilidad y los antecedentes familiares en menores de 60 aos.
PROCAM ( www.chd-taskforce.com): vlido para hombres entre 35-65 aos y mu-
jeres entre 45-56, en base a informacin sobre edad, sexo, colesterol LDL, triglic-
ridos, colesterol HDL, tabaquismo, diabetes mellitus y, anamnesis familiar positiva.
2013 ACC/AHA (2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular
Risk): gua de valoracin de riesgo cardiovascular de la Asociacin Americana de
Cardiologa y del Colegio Americano de Cardiologa, que establece el riesgo a diez
aos y durante toda la vida para desarrollar la enfermedad cardiovascular ateros-
clertica. La informacin requerida para estimar el riesgo incluye edad, sexo, raza,
colesterol total, colesterol HDL, presin sistlica, uso de frmacos antihipertensi-
vos, tabaquismo, diabetes.
40 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

El riesgo estimado de enfermedad cardiovascular a diez aos se aplica a afroamericanos y


blancos no hispnicos de 40 a 79 aos de edad. Para otros grupos tnicos, se recomienda el
uso de ecuaciones para blancos no hispnicos, aunque estas pueden subestimar o sobreesti-
mar el riesgo en otros grupos tnicos.
Los estimados del riesgo durante toda la vida se proporcionan para adultos de 20 a 59
aos y se aplican ms directamente a los blancos no hispnicos. Se recomienda el uso de
estos valores para otros grupos tnicos, aunque como se mencion, estos estimados pueden
subestimar o sobreestimar el riesgo en otros grupos tnicos.
Algunos anlisis recientes de estos algoritmos han reportado que sobreestiman de forma
importante el riesgo de desarrollar eventos cardiovasculares tanto en hombres como en mu-
jeres, siendo de estos el score de Reynolds el modelo mejor calibrado, y el cual reporta una
menor discordancia en la prediccin de eventos cardiovasculares.

3.6 Pasos diagnsticos adicionales

3.6.1 Pruebas bioqumicas adicionales

3.6.1.1 Determinacin de lipoprotenas por ultracentrifugacin

Es necesario determinar el colesterol LDL por ultracentrifugacin cuando la frmula de


Friedewald no puede aplicarse. El plasma o suero se ajusta a una densidad de 1006 g/ml y
se lo centrifuga. En el centrifugado sobrenadante se puede determinar la concentracin del
colesterol y los triglicridos VLDL; en la parte inferior del centrifugado se puede calcular el
colesterol LDL a partir de la determinacin del colesterol total y del colesterol HDL.

3.6.1.2 Fenotipo-Genotipo Apo E

Si existe una disbetalipoproteinemia (VLDL colesterol elevado y LDL colesterol normal


o bajo) o la existencia de una aterosclerosis temprana sin una causa reconocida, se puede
determinar el alelo apo E (E2, E3, E4) por mtodos isoelctricos o de gentica molecular.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 41

En homocigotos la existencia del alelo E2 (fenotipo E2/2 = genotipo 2/ 2) hace el diag-


nstico de una disbetalipoproteinemia.
Si existen factores adicionales (obesidad, hipotiroidismo, diabetes mellitus), se puede
manifestar como una hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia o una hiperlipoproteinemia
mixta. Aunque no muy comn (frecuencia 1:2000), la disbetalipoproteinemia se asocia con
un considerable incremento del riesgo cardiovascular.

3.6.1.3 Lipoprotena (a) (Lp -a-)

La Lp a es una partcula similar a la LDL, que contiene una protena adicional (apo a). Es
considerada un factor de riesgo cardiovascular independiente. Su concentracin se determi-
na por nefelometria o RIA en plasma o suero. El rango normal es de < 30 mg/dl.

3.6.1.4 Apolipoprotenas ( Apo B 100, Apo A-I, Apo A-II, Apo E)

Las apolipoprotenas se determinan por mtodos nefelomtricos. La medicin de Apo B


100 y la determinacin de Apo B 100 en la fraccin VLDL puede ser til para diferenciar la
hipertrigliceridemia familiar de la hiperlipidemia familiar combinada. Una severa hipertri-
gliceridemia puede estar exactamente caracterizada por la determinacin de apo CII y apo
CIII y a travs de la medicin de la actividad de la lipoproteinlipasa. Apo E se encuentra ele-
vada en una disbetalipoproteinemia. Las apoprotenas Apo AI y AII pueden ser tiles para
tipificar las hipo alfa lipoproteinemias familiares (tabla 3.3).

3.6.1.5 Enzimas (LPL, TGLH, LCAT)

La determinacin de la actividad de la lipoproteinlipasa (LPL), de la triglicrido lipasa


heptica (TGLH) y de la lecitin colesterin aciltransferasa (LCAT), puede ser til para estu-
dios cientficos. La actividad de la LPL y la TGLH es usualmente determinada en plasma pos
heparina (quince minutos despus de la inyeccin de 100 U heparina/kg de peso). Para la
quilomicronemia familiar poco frecuente, la actividad de la LPL no es detectable.
42 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

La actividad de TGLH se correlaciona con la formacin de LDL pequeas y densas; la ac-


tividad de LCAT puede ser til para diferenciar varias formas de hipoalfalipoproteinemias.

3.6.1.6 LDL pequeas y densas (sd-LDL)

Las Sd-LDL representan una subfraccin de la LDL. Estas partculas LDL son especial-
mente aterognicas, ya que son susceptibles a la oxidacin y porque no interactan normal-
mente con el receptor de LDL. La determinacin se realiza nicamente para la realizacin de
estudios cientficos. En el sndrome metablico o en la hiperlipidemia familiar combinada
se encuentra una clara elevacin de las sd-LDL, relacionada con incremento del riesgo car-
diovascular.

3.6.1.7 Diagnstico gentico

Para la determinacin del tipo de alteracin en el metabolismo lipdico existen procedi-


mientos de diagnstico gentico (por ejemplo para definir mutaciones en el gen del receptor
de LDL o en el gen de la apo B 100, apo E, LCAT, etc). Sin embargo, para el manejo clnico
de la mayora de pacientes, estos procedimientos tienen un papel no trascendental.

3.6.2 Screening para aterosclerosis

3.6.2.1 ndice tobillo-brazo (ITB)

Se mide la presin sistlica de forma bilateral en las arterias dorsal pedia, tibial posterior y
arterias braquiales (derechas e izquierdas) utilizando un tensimetro apropiado o por medio
de eco Doppler. Una relacin tobillo-brazo entre 0,91 y 1,30 es normal, en tanto que una re-
lacin de 0,41-0,9 indica enfermedad arterial perifrica moderada y una relacin < 0,4 indica
enfermedad arterial perifrica severa. Una relacin > 1,3 indica que las arterias no pueden
ser comprimidas y se diagnostica como mediasclerosis; por ejemplo, en la diabetes mellitus.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 43

3.6.2.2 Ultrasonografa de las cartidas

Con ayuda de la ecosonografa dplex se pueden identificar lesiones a nivel de las arterias
cartidas comunes, en la bifurcacin carotdea y en las cartidas interna y externa. El grosor
de la ntima media (IMT), medido a nivel de la arteria cartida distal comn (directamente
por debajo de la bifurcacin), se correlaciona bien con el riesgo cardiovascular (un IMT >
1,18 mm se asocia con un incremento de 2,5 en el riesgo de infarto de miocardio). Un IMT
> 0.8 mm es anormal en personas de 40 aos, y > 1 mm en mayores de 60. El ultrasonido
carotideo puede ser til para tomar decisiones teraputicas y para determinar las metas de
tratamiento. Una estenosis carotidea > 50% o una estenosis sintomtica se cataloga como un
equivalente de enfermedad cardiovascular.

3.6.2.3 Ecosonografa dplex de arterias perifricas

Resulta til para la deteccin de aneurismas en la aorta abdominal y en la enfermedad


arterial perifrica.

3.6.2.4 Tomografa computarizada cardaca (CT scan)

La CT scan se usa en casos individuales para estimar el riesgo coronario y para diferenciar
un dolor torcico izquierdo inespecfico. Esta prueba diagnstica puede ser especialmente
empleada en pacientes con riesgo intermedio a diez aos de 10-20%. Se pueden cuantificar
las placas calcificadas, pero no las placas blandas. Si no se encuentran calcificaciones, la pro-
babilidad de enfermedad coronaria clnicamente significativa es baja.

3.6.3 Angiografa de resonancia magntica

Permite la determinacin de cambios aterosclerticos de todas las arterias relevantes en


una sola evaluacin. Aunque la calidad es generalmente buena con los nuevos equipos, las
arterias coronarias usualmente no son bien determinadas.
44 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

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DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 45

4. METAS DE LPIDOS DE ACUERDO CON


LA SITUACIN CLNICA

El riesgo relativo de enfermedad cardiovascular se puede reducir por medio de una terapia
hipolipemiante de entre un 25-40%. Los grandes estudios de intervencin han sido hechos
sobre todo con estatinas. Esta reduccin uniforme del riesgo se aplica tanto para pacientes
de bajo riesgo como para pacientes con alto riesgo y para aquellos con concentraciones de
colesterol LDL alta o baja.
A fin de utilizar efectivamente los recursos, es importante estimar el riesgo absoluto, por-
que esto determinar cuntos eventos cardiovasculares pueden prevenirse eventualmente
por medio de la terapia reductora de lpidos.

Fig 4.1: Compilacin de estudios seleccionados de intervencin usando estatinas. En estos estudios, se mostr de forma
uniforme que el riesgo relativo puede disminuir entre un 25% y un 40% por medio de la terapia con estatinas. Esto se man-
tiene tanto para estudios de prevencin primaria (bajo riesgo) como para estudios de prevencin secundaria (alto riesgo).
46 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Aunque la hiperlipoproteinemia juega un rol central en la patognesis de la aterosclerosis,


la aterosclerosis es el resultado de una interaccin compleja entre un nmero de factores de
riesgo conocidos y por conocer. Esta etiologa multifactorial debe ser tomada en cuenta para
las decisiones teraputicas.

4.1 Pacientes con aterosclerosis

Un nmero importante de estudios indica claramente que el riesgo para un nuevo evento
aterosclertico es mayor en los pacientes que ya han presentado un proceso aterosclertico.
Independientemente de la presencia de otros factores de riesgo, en estos pacientes la meta
primaria es un colesterol LDL de < 100 mg/dl; opcional < 70 mg/dl.
Datos recientes indican que la disminucin del colesterol LDL menor a 100 mg/dl podra
conferir un beneficio clnico adicional, en tanto que en pacientes con riesgo ms elevado o
enfermedad cardiovascular progresiva, a pesar del colesterol LDL < 100 se podra tratar de
llegar a un objetivo de colesterol LDL < 70 mg/dl.
En pacientes con hiperlipoproteinemia mixta, el colesterol no HDL sera una segunda
meta, y este no debe ser 30 mg/dl mayor a la meta de LDL colesterol. Las metas adicionales
son un colesterol HDL > 40 mg/dl en hombres y > 50 mg/dl en mujeres y triglicridos < 150
mg/dl.
Estas metas lipdicas son independientes de la edad y de las enfermedades concomitantes,
ya que los beneficios de la terapia reductora de lpidos se pueden detectar de forma temprana
(dentro de pocos meses). Debido a que la aterosclerosis es el resultado de varios factores de
riesgo, la terapia modificadora de lpidos debe ser parte de un concepto general dirigido a
reducir todos estos factores.

4.2 Pacientes sin aterosclerosis

Mucho ms difcil es establecer metas en pacientes sin manifestaciones aterosclerticas.


Aunque la dislipoproteinemia es el factor de riesgo ms importante, el riesgo absoluto puede
estimarse solo si todos los factores son tomados en cuenta. Fig 4.2.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 47

Fig 4.2: Factores de riesgo,


influyentes y no influyentes

Es arbitrario determinar que los pacientes con un riesgo a diez aos < 10% tienen un ries-
go bajo de un evento aterosclertico; aquellos con un riesgo de entre 10% y 20% un riesgo
moderado; aquellos con un riesgo > 20% riesgo alto, y aquellos con un riesgo > 40% un riesgo
muy alto. Los datos epidemiolgicos indican que aproximadamente el 20% de la poblacin
tiene un riesgo a diez aos de 20% o ms.
Existen una serie de algoritmos que permiten una estimacin del riesgo individual de una
persona. No obstante, estos algoritmos no proporcionan un riesgo individual definitivo; so-
bre todo, difieren en la categora de riesgo moderado (10-20%).
Para propsitos clnicos, las guas del NCEP-ATP III son una buena opcin (Tabla 4.1).
Un punto crtico importante de estas guas es la gran importancia sobre el colesterol LDL, lo
cual puede conducir a sobreestimar el riesgo y el tratamiento especialmente en mujeres. Para
lograr una mejor evaluacin, por lo tanto, debera tambin considerarse el colesterol HDL,
pues si se ha incrementado, disminuye un factor de riesgo.
En ciertas personas (mujeres jvenes, deportistas, etc) que no presentan factores de riesgo
cardiovascular y que presentan una elevacin simultnea del colesterol HDL y LDL, la rela-
cin del colesterol LDL-HDL debera considerarse antes de decidir la terapia. Si el cociente
es menor a 3 y el colesterol LDL es menor a 200 mg/dl, podra indicarse una terapia far-
macolgica, pero esto no es comn. En casos de duda, las pruebas adicionales (ultrasonido
48 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

de las cartidas, ndice tobillo-brazo, etc.) pueden usarse para excluir o confirmar formas
tempranas de aterosclerosis.

Recomendacin
Grupo de riesgo Meta LDL colesterol
farmacoterapia
Riesgo elevado ECV o equi-
valente de ECV (enf. vascular > 100 mg/dl (considerar
< 100 mg/dl, (opcin
perifrica, aneurisma aorta, estatinas tambin para
< 70 mg/dl)
enf. cerebrovascular, diabetes valores ms bajos
(riesgo a 10 aos > 20%)

Riesgo moderadamente
elevado > 2 FR (riesgo a 10 < 130 mg/dl > 130 mg/dl
aos 10-20%)
Riesgo moderado > 2 FR
< 130 mg/dl > 160 mg/dl
(riesgo a 10 aos < 10%)

Riesgo bajo > 1 factor de riesgo < 160 mg/dl > 190 mg/dl

Tabla 4.1: Metas de lpidos y recomendacin teraputica para LDL colesterol NCEP-ATPIII (Grundy et al; Circulation
2004; 110:227-239). Factores de riesgo: tabaquismo, hipertensin, HDL colesterol bajo (<40 mg/dl), anamnesis fami-
liar positiva de ECV prematura (hombres < 55 aos, mujeres < 65 aos), edad (hombres > 45 aos; mujeres > 55 aos).

Las nuevas guas del Colegio Americano de Cardiologa y de la Asociacin Americana


del Corazn, desarrolladas en conjunto con el Instituto Nacional del Corazn, Pulmones y
Sangre, contienen algunos cambios sustanciales con respecto al ATP III. De acuerdo con el
panel de expertos, simplemente no existe evidencia de pruebas clnicas randomizadas que
apoyen el tratamiento para objetivos especficos. Como resultado, las nuevas guas no hacen
recomendaciones para metas especficas de colesterol LDL o colesterol no HDL para la pre-
vencin primaria y secundaria de la enfermedad vascular aterosclertica. En lugar de ello,
identifican cuatro grupos de pacientes para la prevencin primaria y secundaria, segn lo
cual los mdicos deberan enfocar sus esfuerzos para reducir la enfermedad cardiovascular.
En estos cuatro grupos de pacientes, las nuevas guas hacen recomendaciones con respecto
a la apropiada intensidad de la terapia de estatinas para alcanzar las reducciones relativas
en el colesterol LDL.
Los cuatro grupos de pacientes para la prevencin primaria y secundaria, que deberan ser
tratados con estatinas, fueron identificados en base de pruebas clnicas controladas y rando-
mizadas, las cuales han mostrado que los beneficios del tratamiento superan a los riegos de
eventos adversos. Los cuatro grupos de tratamiento incluyen:
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 49

Personas con enfermedad cardiovascular aterosclertica clnica.


Personas con LDL colesterol 190 mg/dl, como los pacientes con hipercolestero-
lemia familiar.
Personas con diabetes, de 40 a 75 aos de edad, con niveles de colesterol LDL de
entre 70 a 189 mg/dl y sin evidencia de enfermedad cardiovascular aterosclertica.
Personas sin evidencia de enfermedad cardiovascular o diabetes, pero con niveles
de colesterol LDL entre 70 a 189 mg/dl y un riesgo de enfermedad cardiovascular
aterosclertica a 10 aos 7,5%.

4.3 Pacientes con concentraciones elevadas de lipoprotena (a)

En pacientes con elevacin aislada de la lipoprotena (a), se debe en lo posible conseguir


un ptimo control de los dems factores de riesgo, ya que la lipoprotena (a) no est influida
ni dietticamente ni por las estatinas.
De todas formas, el cido nicotnico puede reducir sus niveles en un 20%. Frecuentemen-
te, estos pacientes presentan una anamnesis familiar positiva de enfermedad cardiovascular
sin evidencia de otros factores de riesgo. En estos pacientes se debe buscar un valor de LDL
< 130 mg/dl incluso < 100 mg/dl, ya que el riesgo asociado a la Lp (a) es mayor cuando se
acompaa de un colesterol LDL elevado.

4.4 Pacientes con diabetes mellitus

Existen algunos estudios que indican que los pacientes diabticos tienen un riesgo signifi-
cativamente elevado de enfermedad cardiovascular. Diversas sociedades cientficas conside-
ran a la diabetes mellitus como un equivalente de enfermedad cardiovascular y, por lo tanto,
los objetivos de control deben enfocarse como un grupo de riesgo elevado.
50 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Metas lipdicas en diabetes mellitus


Colesterol LDL

General < 100 mg/dl

Para un perfil de riesgo extendido


o Aterosclerosis progresiva < 70 mg/dl

Triglicridos < 150 mg/dl

Colesterol HDL > 40 mg/dl

Metas de lpidos en pacientes con Diabetes Mellitus

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29
52 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

5. ESTRATEGIAS TERAPUTICAS PARA


LAS DISLIPOPROTEINEMIAS

5.1 Modificacin del estilo de vida

Las recomendaciones con respecto a la modificacin del estilo de vida se refieren a una
nutricin ptima, actividad fsica adecuada y abandono del tabaquismo. Estas sugerencias
se basan primeramente en las guas publicadas por la Asociacin Americana del Corazn y
la segunda fuerza de tarea de las sociedades europeas, para la prevencin de la enfermedad
cardiovascular. Las recomendaciones del ATP III se refieren principalmente al manejo de las
concentraciones elevadas de colesterol, aunque el sndrome metablico tambin se toma en
cuenta. Adems, se incorporan las recomendaciones europeas para una dieta cardio protec-
tiva.

5.1.1 Optimizacin de la nutricin

Los factores dietticos juegan un papel central en el riesgo cardiovascular; estos factores
pueden influir favorable o desfavorablemente. Algunos de los mecanismos del efecto car-
dioprotector de la nutricin estn bien establecidos y otros estn en estudio. Los efectos
positivos incluyen mejora del perfil de lpidos, reduccin de la oxidacin de las grasas,
mejora de la insulinosensitividad y reduccin de la presin sangunea. Adicionalmente, los
parmetros hemorreolgicos y la funcin endotelial probablemente mejoran, y se produce
una reduccin en los marcadores inflamatorios y en las concentraciones de homocisteina.
Para adultos, la Asociacin Americana de Endocrinologa Clnica (AACE) recomienda
una dieta reducida en caloras, que consista en frutas y vegetales ( 5 porciones/da), cereales
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 53

( 6 porciones/da, un tercio de estos como cereales integrales), pescado, y carnes magras.


La ingesta de grasas saturadas, grasas trans y colesterol debera limitarse, mientras que la
ingesta de macronutrientes debera incluir esteroles y estanoles de plantas (~ 2 g/da) y fibra
soluble (10-25 g/da).

Por lo general, el cumplimiento resulta mejor con recomendaciones referentes


a alimentos especficos que a componentes nutricionales (tabla 5.4). Con las mo-
dificaciones nutricionales se debe realizar, usualmente luego de varios meses, una
nueva valoracin de las concentraciones de colesterol.

5.1.1.1 Bases de una dieta reductora de lpidos y cardio-protectora

Las guas internacionales (tablas 5.2 y 5.3) recomiendan esencialmente medidas dietticas
para la reduccin de las concentraciones del colesterol LDL. Entre estas, son de importancia
significativa una reduccin en la ingesta de grasas saturadas (< 7% de caloras totales), grasas
trans (< 1% de caloras totales), y colesterol total (< 200 mg/da). Las guas tambin indican
que los cidos grasos poli y monoinsaturados comprendan 10% y 20% de la ingesta calrica
total respectivamente, y la grasa diettica total debera constituir un 25% a 35% de las caloras
consumidas. Con respecto a sus efectos fisiolgicos, se deben diferenciar los cidos grasos
poliinsaturados omega 3 y omega 6. El cido omega 6 ms importante es el cido linoleico,
mientras el cido omega 3 ms relevante es el cido alfa linolnico. Una ingesta promedio
de 6% de la dieta energtica total en forma de cidos poliinsaturados parece ptima con
respecto a la reduccin del riesgo cardiovascular. El cido alfa linolnico se encuentra en la
soya, en las leguminosas como los chochos, en el aceite de canola, en los cereales integrales,
en las frutas y vegetales. Estos cidos grasos tienen un efecto favorable para disminuir la
mortalidad cardiovascular; por lo tanto, se recomienda una ingesta de 2 grs. al da de cido
alfa linolnico y 200 mg/da de cidos grasos omega 3 proveniente de aceites de pescado.

La discusin actual se produce con respecto al significado de los cidos


grasos monoinsaturados, que se encuentran especialmente en la llamada
dieta mediterrnea.
Existen datos que indican que la partcula LDL, con un alto contenido de cidos grasos
monoinsaturados, comparativamente es ms resistente contra la oxidacin. De la misma
forma, los datos epidemiolgicos muestran que una alimentacin con un alto contenido de
cidos grasos monoinsaturados se relaciona con un bajo riesgo cardiovascular. Esto se pudo
54 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

demostrar tambin en la prevencin secundaria en el estudio del corazn y la dieta de Lyon.


En sntesis, los efectos de los diferentes componentes nutricionales sobre los lpidos plasm-
ticos pueden resumirse de la siguiente manera:

La reduccin de cidos grasos saturados reduce el colesterol LDL.


La sustitucin isocalrica de los cidos grasos saturados por cidos insaturados
disminuye el colesterol LDL, sin disminucin del HDL colesterol. Los cidos
grasos trans, usados primariamente en productos industriales, incrementan
el colesterol LDL y disminuyen el colesterol HDL.
Los cidos grasos omega 3 disminuyen la concentracin de triglicridos. El
colesterol diettico puede incrementar el colesterol LDL (efecto mnimo).
Est todava en discusin si los carbohidratos pueden usarse como sustituto de los cidos
grasos saturados. Normalmente, los carbohidratos disminuyen el colesterol HDL y el co-
lesterol LDL. El HDL colesterol disminuye cuando la ingesta de grasa es baja. El consumo
de carbohidratos con un alto ndice glicmico incrementa los triglicridos en el plasma; de
todas maneras una dieta con bajo contenido de grasa, alto contenido de fibra y bajo ndice
glucmico evita el incremento de los triglicridos, as como las concentraciones de glucosa
e insulina.
Algunos datos epidemiolgicos muestran una relacin inversa entre la ingesta de fibra
y la enfermedad cardiovascular. Parece que las fibras insolubles mejoran el perfil lipdico
(disminuyen el colesterol LDL y mejoran el tamao de la particula LDL). Los esteroles y
estanoles de plantas, en una dosis de 2 a 3 grs. por da disminuyen el colesterol LDL en un
5% a 15% en pacientes con elevaciones moderadas del colesterol LDL. Sin embargo, el rol
de los esteroles de plantas en la reduccin del riesgo de aterosclerosis es un tema todava en
discusin, ya que posiblemente se produzca una acumulacin de los fitosteroles en la pared
vascular y en la placa.

Otros factores protectores de la enfermedad cardiovascular son los antioxidantes.


Entre estos, se encuentran las vitaminas E, C y los carotenoides, as como diferen-
tes polifenoles (incluyendo los flavonoides). Estos antioxidantes se encuentran en
frutas, nueces, cereales integrales, leguminosas, aceite de oliva y vino tinto.
Los estudios de intervencin para la utilizacin de estas vitaminas como suplementos
no han mostrado ningn beneficio. No est claro si los efectos sinrgicos de varios de estos
componentes son necesarios para mediar los efectos anti-aterosclerticos o si los compo-
nentes anteriormente mencionados son nicamente indicadores de otros factores protecto-
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 55

res ms importantes. Para asegurar una ingesta efectiva de estas sustancias es recomendable
una cantidad apropiada de frutas, verduras, leguminosas, cereales, nueces y granos.

En las tablas 5.1 y 5.2 se presenta un resumen de las recomendaciones actuales para una
dieta cardioprotectora, reductora de lpidos.

Componente nutricional Ingesta recomendada


Grasa saturada y trans < 10% de ingesta energtica
cidos grasos poliinsaturados 3-7% de ingesta energtica
Fibra 27-40 g/d
Frutas y vegetales En forma apropiada
Leguminosas, nueces y semillas En forma apropiada
Colesterol < 300 mg/d
Aceite de pescado (cidos omega 3) 200 mg/d
Sal < 6 g/d

Tabla 5.1: Recomendaciones dietticas cardioprotectoras.

Recomendaciones del estilo de vida para evitar la hipercolesterolemia


Reduccin de grasas saturadas a < 7% de ingesta calrica diaria
Reduccin de ingesta de colesterol a < 200 mg/d
Adicin de estanoles y esteroles de plantas (2 g/d)
Adicin de fibra soluble (10-25 g/d)
Normalizacin del peso
Actividad fsica adecuada

Tabla 5.2: Modificaciones del estilo de vida.

El efecto cardioprotector del alcohol (10-20 g de alcohol por da) ha sido demostrado en
muchos estudios epidemiolgicos. El mecanismo primario parece ser que el alcohol incre-
menta las concentraciones de HDL colesterol.
56 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

El efecto beneficioso de la reduccin de peso sobre la mortalidad cardiovascular y sobre


los factores de riesgo del sndrome metablico est fuera de duda. En la fase activa de re-
duccin de peso, el objetivo es conseguir un balance energtico negativo; se recomienda una
reduccin de alrededor de 500 grs. por semana, para lo cual se deben consumir alimentos
bajos en caloras que promuevan una reduccin de peso, como por ejemplo frutas, verduras,
alimentos altos en fibra y productos lcteos bajos en grasa.
En resumen, deben seguirse las recomendaciones alimenticias para la prevencin pri-
maria y secundaria (tabla 5.3). Las guas de las diferentes asociaciones son muy similares y
se enfocan ante todo en la adopcin de la tradicional dieta mediterrnea, en la cual se pro-
mueve un consumo bajo en grasa saturada y grasas trans, as como de colesterol y un mayor
consumo de grasas poli y monoinsaturadas, frutas, vegetales, granos, alimentos altos en fibra
y pescado.

Consumo de productos vegetales (frutas, verduras, cereales integra-


les, granos, nueces, semillas
Poco consumo de alimentos procesados
Como postre, ingerir frutas, muy raramente dulces
Aceite de oliva, como fuente primaria de grasas (cidos grasos mo-
noinsaturados, fenoles)
Lcteos en cantidades moderadas
Pescado y pollo en cantidades moderadas
De 0 a cuatro huevos por semana
Carne roja en pocas cantidades
Vino tinto en pequeas cantidades (fenoles)

Tabla 5.3: Recomendaciones alimenticias segn (2)

5.1.1.2 Recomendaciones para la dislipoproteinemia severa

En las dislipoproteinemias severas es til extender las recomendaciones anteriormente


citadas.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 57

Hipercolesterolemia LDL severa:


Las recomendaciones de la tabla 5.2 son tambin vlidas para pacientes con hipercoleste-
rolemia LDL severa. Ciertos estudios han demostrado que los pacientes con hipercolestero-
lemia familiar heterocigota, a travs de medidas dietticas extremas, reducen su colesterol
LDL entre 18-21% (incluso hasta un 30%). No obstante, los efectos de las medidas nutricio-
nales sobre las concentraciones del colesterol LDL se limitan usualmente a una reduccin
del 5-10%

Hipertrigliceridemia e hiperlipoproteinemia combinada:


En pacientes con hipertrigliceridemia severa, se debe restringir la ingesta de alimentos
con alto ndice glicmico y de alcohol. Adicionalmente, la concentracin de triglicridos
puede reducirse por los cidos grasos omega 3, la baja de peso y la actividad fsica. Los ci-
dos grasos saturados deberan evitarse y sustituirse por cidos grasos insaturados. La ingesta
de colesterol debera restringirse a < 300 mg por da. Con estas medidas, la concentracin
de triglicridos puede disminuir hasta un 70%. El alcohol puede constituirse un importante
desencadenante de una exacerbacin de la hipertrigliceridemia en pacientes predispuestos.
En casos de hipertrigliceridemia severa (especialmente en casos de pancreatitis aguda pre-
via), el consumo de grasa debera restringirse a un 20% de la ingesta calrica. Adicionalmen-
te, es til sustituir los cidos grasos de cadena larga por cidos grasos de cadena media, ya
que los cidos grasos de cadena media no son transportados en quilomicrones.

Lipoprotena (a) elevada:


No existen medidas dietticas especficas para disminuir las concentraciones elevadas de
lipoprotena (a). Se ha reportado que la supresin del tabaquismo puede disminuir las con-
centraciones de Lp (a) en un 20%.

Colesterol HDL disminuido:


El colesterol HDL bajo se asocia, a menudo, con las concentraciones elevadas de triglic-
ridos. Por lo tanto, la mayora de recomendaciones para la hipertrigliceridemia son tambin
vlidas para los pacientes con colesterol HDL disminuido; el colesterol HDL se incrementa
particularmente con la suspensin del tabaco, la reduccin de peso y la actividad fsica.
58 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

5.1.1.3 Actividad fsica

La actividad fsica regular y un buen acondicionamiento fsico tienen una influencia favo-
rable sobre el metabolismo lipoproteico. En razn de esto, para el tratamiento de los trastor-
nos de las lipoprotenas, como parte de los cambios teraputicos del estilo de vida, se debe
incrementar la intensidad de la actividad fsica, que se asocia a un incremento de la actividad
de la lipoproteinlipasa en el tejido adiposo y msculo. Esto conduce a una aceleracin del
aclaramiento de las lipoproteinas ricas en triglicridos y, por lo tanto, a una reduccin de
los triglicridos. Junto con la reduccin de los triglicridos, la actividad fsica ocasiona un
incremento del colesterol HDL, que se realiza de forma indirecta como consecuencia del
descenso de los triglicridos, pero tambin a travs de mecanismos directos. As mismo, por
medio de los mecanismos indirectos, se produce una transformacin del subtipo de part-
culas LDL pequeas y densas (aterognicas) a partculas ms grandes (LDL intermedias, las
cuales son menos aterognicas). Estos cambios se producen tambin en personas metab-
licamente sanas, que realizan actividad fsica. Estos efectos positivos son impresionantes en
pacientes que presentan un perfil de lpidos aterognico.
Una actividad fsica moderada, como caminar de forma rpida, muestra efectos positivos
en el metabolismo de los lpidos, principalmente sobre el colesterol HDL. El mayor efecto en
la reduccin de la incidencia de la ECV y la mejora de la esperanza de vida se consigue con
una actividad fsica en la cual se consiga un gasto de energa de por lo menos 2000 kcal por
semana, mientras que para conseguir un efecto positivo sobre el metabolismo lipoproteco,
se debera realizar un tipo de ejercicio ms intenso (por ejemplo, caminata) de alrededor de
15 km. por semana, en un espacio de seis a doce meses.
La (AACE) recomienda un programa de ejercicios que incluya al menos 30 minutos de ac-
tividad fsica de intensidad moderada (consumo 4-7 kcal/min) 4 a 6 veces por semana, con
un gasto de por lo menos 200 kcal/da. Actividades sugeridas incluyen caminata, ciclismo,
bicicleta esttica, natacin. Las metas diarias de actividad fsica pueden lograrse en una o en
mltiples sesiones en el transcurso del da (por lo menos 10 minutos).
En adicin a la actividad aerbica, se recomienda ejercicios de resistencia muscular por lo
menos 2 das a la semana.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 59

Reduccin del colesterol total (-10%)


Reduccin de los triglicridos (variable hasta un 50%)
Reduccin del colesterol LDL (5-10%)
Incremento del colesterol HDL (+ 30%)
Cambio del subtipo de LDL (de partculas pequeas y densas a nor-
males)
No cambio relevante de la lipoprotena (a)

Tabla 5.4: Efecto de la actividad fsica sobre el metabolismo de las lipoproteinas. (Las modificaciones varan
de acuerdo a la situacin inicial y la intensidad de la actividad).

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60 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

5.2 Medicamentos

En la actualidad existen una serie de medicamentos disponibles para el tratamiento de las


dislipoproteinemias entre los que se incluyen: estatinas, fibratos, cido nicotnico y deriva-
do (niacina), resinas ligadoras de cidos biliares, inhibidores de la absorcin de colesterol,
cidos grasos omega 3. En la tabla 5.5 se encuentran las indicaciones y los efectos esperados
sobre el perfil de lpidos para estos medicamentos. Las estatinas son los frmacos preferidos
para el tratamiento de la hipercolesterolemia LDL, debido a su buena tolerancia y evidencia
con respecto a la reduccin del riesgo cardiovascular. Las resinas ligadoras de cidos biliares
y los inhibidores de la absorcin de colesterol son frmacos de segunda eleccin en monote-
rapia, pero pueden usarse en combinacin con estatinas para la hipercolesterolemia de LDL.
Para el tratamiento de la hipertrigliceridemia se encuentran en primera lnea los fibratos y
los preparados de cido nicotnico. Los preparados a base de aceite de pescado poseen tam-
bin un efecto reductor de los triglicridos.

5.2.1 Estatinas

Las estatinas inhiben la velocidad de la biosntesis de colesterol a nivel heptico, es decir, la


conversin de HMG-CoA a cido mevalnico; en razn de esto, a estos frmacos se los co-
noce como inhibidores de la HMG-CoA reductasa o inhibidores de la sntesis de colesterol.
Actualmente, existen siete estatinas disponibles en el mercado (atorvastatina, fluvastatina,
lovastatina, pravastatina, rosuvastatina, simvastatina y pitavastatina).
Las estatinas deben tomarse en la noche, ya que la actividad de la HMG-CoA reductasa
es mayor en la noche. Todas la estatinas reducen las concentraciones del colesterol LDL y
segn el tipo de medicamento, producen reducciones de entre el 20% y el 60% del colesterol
LDL del plasma. La mayor reduccin porcentual del colesterol LDL se consigue con las dosis
bajas o moderadas. Cada duplicacin de dosis da como resultado una reduccin adicional
del colesterol LDL entre un 5% y un 10%. Las estatinas no solo reducen la incidencia y pro-
gresin de la enfermedad coronaria, sino que tambin disminuyen la mortalidad total en un
25-30%.
La eleccin de cada estatina debe ser hecha para cada paciente, tomando en cuenta la
reduccin requerida de LDL, el potencial de interaccin farmacolgica, la disponibilidad de
datos de eficacia, el riesgo de efectos colaterales y el precio. En algunos estudios se ha visto
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 61

tambin una reduccin en la concentracin de triglicridos en un 20%. El efecto sobre el


colesterol HDL es ambiguo. De todas maneras, cualquier reduccin del colesterol LDL da
como resultado un pequeo pero significativo incremento en el colesterol HDL; no obstante,
altas dosis de atorvastatina no solo reducen el colesterol LDL (en un 60%) sino que tambin
disminuyen el colesterol HDL (en un 10%). En cambio con altas dosis de rosuvastatina no se
reduce el colesterol HDL a pesar de las reducciones similares en el colesterol LDL.
Una vez iniciada la terapia con estatinas, los parmetros de control lipdico y de seguri-
dad (creatinquinasa CK, gama GT, TGP) deben ser monitorizados despus de cuatro a seis
semanas de instaurado el tratamiento. Los incrementos transitorios y pequeos en estas
enzimas son comunes y usualmente no requieren la suspensin de la medicacin. La terapia
debe ser interrumpida si las transaminasas se incrementan ms de tres veces sobre el lmite
mximo o si la creatinquinasa aumenta de cinco a diez veces sobre su valor mximo. En
caso de molestias musculares (principalmente mialgias en varios grupos musculares), se
debe considerar una interrupcin del tratamiento aun con un ligero incremento de la CK.
Los efectos colaterales irreversibles son muy raros, el ms importante de los cuales es la ra-
ramente descrita rabdomiolisis.

Efectos sobre Resultados de


Frmaco Indicacin mayor
los lpidos estudios
Hipercolesterolemia
Colesterol -50% Muchos resultados de
LDL
Triglicridos -25% estudios disponibles
Estatinas Hiperlipoproteinemia
Colesterol LDL -60% para prevencin pri-
combinada
Colesterol HDL +12% maria y secundaria
Colesterol HDL bajo

Hipertrigliceridemia
Hiperlipoproteinemia Colesterol -40%
combinada con hiper- Triglicridos -70%
Fibratos Disponibles
trigliceridemia predo- Colesterol LDL -20%
minante Colesterol HDL +40%
Colesterol HDL bajo

Hipercolesterolemia Colesterol -20%


Resinas
LDL (particularmente Triglicridos + 30%
ligadoras sales Disponibles
en combinacin con Colesterol LDL -20%
biliares
estatina) Colesterol HDL +5%
62 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Hipercolesterolemia
LDL (particularmente
en combinacin con Colesterol -20%
Inhibidores
estatina) Triglicridos -5%
reabsorcin No disponible
Hiperlipoproteinemia Colesterol LDL -20%
colesterol
combinada (particu- Colesterol HDL +10%
larmente en combina-
cin con estatina)

Hiperlipoproteinemia
Colesterol -30%
cido combinada
Triglicridos -50%
nicotnico, Hipercolesterolemia Disponibles
Colesterol LDL -30%
niacina LDL
Colesterol HDL +20%
Hipertrigliceridemia

Colesterol -30%
cidos grasos Hipertrigliceridemia Trigliceridos -50%
No disponible
omega 3 severa Colesterol LDL + 10%
Colesterol HDL +20%

Tabla 5.5: Reduccin farmacolgica de los lpidos y mximo efecto posible.

Nombre genrico Dosis de inicio Dosis mxima


Atorvastatina 10 mg/d 80 mg/d
Fluvastatina 40 mg/d 80 mg/d
Lovastatina 20 mg/d 80 mg/d
Pravastatina 10-40 mg/d 40 mg/d
Rosuvastatina 5-10 mg/d 40 mg/d
Simvastatina 10 mg/d 80 mg/d *
Pitavastatina 2 mg/d 4 mg/d

Tabla 5.6: Estatinas.

*80 mg deberan usarse solo en personas que han estado tomando 80 mg de simvastatina cr-
nicamente, sin evidencia de miopata o rabdomiolisis; a los pacientes que no alcanzan sus metas de
LDL colesterol con 40 mg de simvastatina no se les debera incrementar la dosis a 80 mg (existe riesgo
incrementado de miopata).
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 63

5.3 Resinas ligadoras de sales biliares

Las resinas ligadoras de sales biliares se ligan irreversiblemente a los cidos biliares en el
intestino; de esta manera se interrumpe la circulacin enteroheptica, lo cual disminuye la
concentracin de cidos biliares en el hgado, produciendo un incremento en la sntesis de
cidos biliares a partir del colesterol y con esta mayor captacin de colesterol, se produce
una disminucin en la concentracin de colesterol LDL. Entre las resinas ligadoras de sales
biliares se encuentran la colestiramina, el colestipol y el colesevelam.
La dosis diaria de colestiramina es de 8-24 g; de colestipol, 10-30 g y de colesevelam, de
3,75 g. Las resinas ligadoras de cidos biliares pueden reducir el colesterol LDL en un 20-
30%.
El efecto beneficioso sobre el riesgo cardiovascular ha sido demostrado en varios estudios.
El problema es que estos frmacos no se toleran bien y se asocian con efectos colaterales gas-
trointestinales severos, como meteorismo, estreimiento, dolor abdominal, diarreas.
La incidencia de efectos colaterales disminuye al incrementar la dosis progresivamente.
Colesevelam parece tener un menor riesgo de efectos colaterales. Durante la terapia con
ligadores de sales biliares, las concentraciones de triglicridos se pueden incrementar; por
lo tanto, los triglicridos deben controlarse regularmente y en pacientes con hiperlipidemia
combinada no deberan utilizarse; lo interesante es que con el colesevelam a pesar del in-
cremento de los triglicridos se presenta una mejora del control glicmico en los pacientes
diabticos.
Estos frmacos pueden tambin interferir con la absorcin de otros medicamentos, por lo
cual se deben consumir de forma separada. Pueden combinarse con una estatina; en estos
casos la resina ligadora puede consumirse con la comida principal, mientras la estatina debe
tomarse al acostarse (por lo menos cuatro horas despus de haber tomado la resina de cidos
biliares).

5.3.1 Inhibidores de la absorcin de colesterol

Los frmacos que pertenecen a este grupo de hipolipemiantes, inhiben la reabsorcin del
colesterol biliar y del procedente de los alimentos a nivel intestinal, sin afectar la absorcin
de triglicridos o vitaminas liposolubles. El nico preparado hasta ahora disponible es el
ezetimibe. En dosis de 10 mg. al da puede disminuir la concentracin plasmtica de coleste-
64 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

rol LDL entre un 12% a 20% en monoterapia. En combinacin con una estatina, se reduce el
colesterol LDL del 20% al 25% (en comparacin a la monoterapia con estatina). Por lo tanto,
la combinacin es considerablemente ms efectiva con respecto a la reduccin del colesterol
LDL que el duplicar la dosis de la estatina. En cuanto a los resultados cardiovasculares, el es-
tudio IMPROVE-IT, realizado en 18 000 pacientes de alto riesgo de un sndrome coronario
agudo, con un nivel de colesterol LDL < 100 mg., demostr que a los siete aos, el 32,7% de
pacientes que tomaron la combinacin ezetimibe/simvastatina 10/40 mg present un evento
de cardiopata coronaria, infarto de miocardio no fatal y revascularizacin coronaria ur-
gente, comparado con el 34,7% de los pacientes que tomaron simvastatina sola. Entre otros
resultados, se encontr que los pacientes con enfermedad coronaria que recibieron simvas-
tatina ms ezetimibe tuvieron 6.4% menor riesgo de todos los eventos cardiovasculares,
14% menor riesgo de cualquier ataque cardaco, 14% menor riesgo de stroke y 21% menor
riesgo de stroke isqumico en comparacin al grupo que recibi simvastatina ms place-
bo. La mortalidad por enfermedad cardiovascular fue estadsticamente la misma en ambos
grupos. Aproximadamente dos de cada cien pacientes tratados durante siete aos evitaron
un ataque cardaco o un stroke. Este resultado representa una evidencia fuerte que apoya el
beneficio de la combinacion apropiada de una terapia estatina-no estatina.

5.3.1.1 Fibratos

Los fibratos estimulan al receptor nuclear PPAR- (receptor alfa activado por peroxixo-
mas), lo cual induce a una serie de cambios en el metabolismo lipdico.
Primariamente, la liberacin de cidos grasos disminuye, lo cual ocasiona una reduccin
en la sntesis de triglicridos y la secrecin de VLDL del hgado. De forma simultnea, las
apolipoprotenas de las partculas HDL se producen en mayor cantidad, por lo cual en la te-
rapia con fibratos, junto a una disminucin en la concentracin de triglicridos, existe tam-
bin un incremento en el nmero de partculas HDL. Hay una serie de fibratos disponibles,
como bezafibrato, fenofibrato, ciprofibrato, gemfibrozilo. La concentracin de triglicridos
en la terapia con fibratos se reduce del 30% al 70%, mientras la concentracin de HDL co-
lesterol se incrementa en un 5% al 20%. El colesterol LDL se reduce en un 20% en pacientes
con hipercolesterolemia LDL, mientras en la hiperlipoproteinemia mixta o en la hipertri-
gliceridemia aislada, los valores de LDL colesterol no cambian o incluso se incrementan
ligeramente.
Los fibratos tambin inducen a un cambio positivo en el subtipo de LDL, con mayor pre-
sencia de partculas LDL grandes y menor nmero de partculas LDL densas y aterognicas.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 65

En estudios grandes se ha demostrado que los fibratos reducen la progresin de la enfer-


medad coronaria y previene eventos cardiovasculares de 20% a 25%, tal como se demostr
en el estudio VA-HIT. En estudios posteriores se ha visto que bajo tratamiento con fibratos,
los efectos ms beneficiosos se dan ante todo en pacientes con caractersticas del sndrome
metablico. Sin embargo, el estudio realizado en alrededor de 10 000 pacientes con diabetes
tipo-2 con fenofibrato (estudio Field) no demostr diferencias en el resultado cardiovascular
entre fenofibrato y placebo. El motivo de la discrepancia no se ha entendido completamente,
pero un factor importante podra ser que los pacientes que estuvieron en el grupo placebo
tomaron muchas ms estatinas que aquellos del grupo de fenofibrato.

5.3.2 cido nicotnico y niacina

El cido nicotnico induce primariamente a una inhibicin de la liplisis en el tejido adi-


poso perifrico, con lo cual se reduce el flujo de cidos grasos libres al hgado, disminuyendo
la secrecin heptica de VLDL. El cido nicotnico tambin afecta directamente el metabolis-
mo del HDL colesterol. De esta manera, el incremento en el colesterol HDL asociado al cido
nicotnico se relaciona con efectos directos e indirectos (metabolismo de triglicridos). La
niacina, en una dosis de 500-2000 mg. al da, ocasiona una reduccin de la concentracin de
triglicridos en un 40% y una disminucin del colesterol LDL en un 20%. El principal efecto
es, sin embargo, el incremento del HDL colesterol en un 25%. Adicionalmente, algunos es-
tudios han demostrado que disminuye tambin la concentracin de lipoprotena (a) en un
25%. Al inicio de la terapia, la mayora de pacientes reportan la ocurrencia de flushing, el
cual por lo general desaparece con el tiempo. Este es el motivo por el cual el cido nicotni-
co, a pesar del buen efecto sobre los lpidos y el relativo buen impacto sobre los resultados
cardiovasculares, raramente se utiliza. Se ha demostrado que el flush est mediado por
el efecto de la prostaglandina D2, que se une a un receptor especfico (DP-1) a nivel de los
vasos sanguneos de la piel. Se encuentra ya disponible la niacina ER en combinacin con
laropiprant (un antagonista del receptor de prostaglandinas DP1); los datos clnicos han de-
mostrado que el efecto del flushing (intensidad y frecuencia) se reduce en un 50% al 60%.
Otro efecto colateral es un ligero deterioro en la insulino-sensibilidad.
Los estudios anteriores muestran que el cido nicotnico puede disminuir los eventos
cardiovasculares, nuevos anlisis indican que el cido nicotnico, en combinacin con las
estatinas, disminuye el engrosamiento de la ntima media. Los estudios ms grandes hechos
con niacina ER sin laropiprant (estudio AIM-HIGH) y con laropiprant (HPS2-Thrive) lasti-
66 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

mosamente no demostraron un beneficio adicional a la terapia con estatinas en la reduccin


de eventos cardiovasculares.

5.3.3 cidos grasos Omega 3

Los cidos grasos omega 3, en una dosis de 2 a 4 grs. al da, reducen los triglicridos en un
30% o incluso hasta en un 50%. De todas maneras, bajo esta terapia no solo se incrementa
el colesterol LDL sino tambin el colesterol HDL. Varios estudios han demostrado una rela-
cin entre una alta ingesta de aceite de pescado y un menor riesgo de aterosclerosis.
Si bien este efecto beneficioso se puede conseguir por medio de la suplementacin con
aceite de pescado en cpsulas hasta el momento no est muy bien establecido. Las altas dosis
de cidos omega 3 pueden ocasionar una considerable ingesta calrica (alrededor de 200
kcal/d), lo cual puede significar una seria limitacin para los pacientes con hipertrigliceri-
demia que presentan sobrepeso y obesidad. Adicionalmente, los cidos omega 3 disminu-
yen los triglicridos por un tiempo limitado. En raros casos, el aceite de pescado induce a
reacciones alrgicas en la piel. Independientemente del efecto reductor de lpidos, los cidos
omega 3 podran tambin disminuir el riesgo de arritmias, como lo han sugerido los datos
epidemiolgicos.

5.3.4 Nuevos medicamentos

Entre las nuevas opciones teraputicas para los lpidos se encuentran las molculas anti
apolipoprotena B, los inhibidores de PTEC y agonistas combinados de PPAR alfa y gama.
Con la administracin subcutnea de anti apo B se presenta una disminucin en la sntesis
de apolipoprotena B, lo cual conduce tambin a un descenso en la dosis dependiente del
colesterol LDL en un 50% as como tambin de la lipoprotena (a). Los inhibidores de PTEC
conducen a un incremento del colesterol HDL. El primer inhibidor de PTEC (torcetrapib)
present como efecto colateral un incremento en la presin arterial y se asoci con una ma-
yor mortalidad. Los nuevos inhibidores de PTEC, como el anacetrapib y el dalcetrapib, no
han mostrado esos efectos colaterales. Los dos inhibidores de PTEC que estn todava en
desarrollo son el anacetrapib y el evacetrapib, que han producido reducciones del colesterol
LDL entre 30% y 35% as como un incremento dramtico del colesterol HDL. Todava no
est claro si el incremento del HDL colesterol, por medio de inhibidores de PTEC, produ-
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 67

ce una reduccin del riesgo cardiovascular. Por el momento se realiza una prueba llamada
REVEAL con alrededor de 30 000 personas para demostrar los resultados cardiovasculares
positivos. Con los agonistas combinados PPAR alfa y gama se tratan simultneamente tras-
tornos del metabolismo de lpidos y de la glucosa (insulinoresistencia); algunos de estos
frmacos (tesaglitazar, muraglitazar), debido a los efectos colaterales (nefropata), no fueron
aprobados; sin embargo, otras molculas (aleglitazar) continan en desarrollo.
En enero del 2014, se aprob el mipomersen sdico (Kynamro) para el tratamiento de la
hipercolesterolemia familiar homocigota, convirtindolo en la primera terapia a partir de la
de sntesis de cidos nucleicos, aprobada en quince aos.

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2113-22
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 69

5.4 Terapia combinada

La mayora de pacientes consiguen las metas de tratamiento con las opciones farmaco-
lgicas descritas. Sin embargo, en unos pocos pacientes estas medidas son insuficientes y
requieren otras modalidades teraputicas. Se deben distinguir las siguientes situaciones:
El paciente presenta una severa hiperlipoproteinemia y a pesar de
responder a la terapia, no alcanza las metas de tratamiento
El paciente no tolera la medicacin y, por lo tanto, no alcanza las
metas de tratamiento
Los valores de lpidos no mejoran y, por ende, el paciente no consi-
gue las metas teraputicas a pesar de tomar regularmente la medi-
cacin

La primera situacin se refiere a la hiperlipoproteinemia severa tpica, tal como la hiper-


colesterolemia familiar y algunas formas de hipertrigliceridemia severa. En muchos de estos
pacientes las metas de tratamiento se pueden alcanzar por una terapia de combinacin o
por afresis de LDL. No obstante, en algunos casos (particularmente en hipertrigliceride-
mia severa) la normalizacin de valores no se alcanza, por lo cual el conseguir una mejora
importante es ya de significancia. En los pacientes que no toleran definitivamente la medi-
cacin y, por lo tanto, no alcanzan las metas de tratamiento, se deben implementar medidas
alternativas. En el captulo 6 se encuentran algunos posibles algoritmos.
Es muy rara la falta de respuesta al tratamiento con estatinas. El diagnstico de una hiper-
colesterolemia LDL debe cuestionarse si el colesterol LDL no disminuye en el tratamiento
con estatinas. El problema de fondo podra ser una hipercolesterolemia secundaria desco-
nocida (por ejemplo, hipotiroidismo o enfermedad colestsica). De todas maneras, podra
iniciarse el tratamiento con estatinas para el colesterol elevado. Un incremento en el coleste-
rol total puede representar una hipertrigliceridemia severa, una condicin que no responde
bien al tratamiento con estatinas. En definitiva, si el paciente no responde a la terapia, hay
que revisar tanto el cumplimiento como el diagnstico exacto.
Si las metas recomendadas de tratamiento, especialmente las de colesterol LDL, no se pue-
den alcanzar por modificaciones en el estilo de vida y la monoterapia farmacolgica, se debe
plantear una terapia combinada con diferentes frmacos reductores de lpidos. La terapia de
combinacin se asocia usualmente con mayores efectos colaterales, mayor costo y menor
cumplimiento. El estudio IMPROVE IT, ha sido hasta el momento el nico que ha demos-
trado que la terapia de combinacin de una estatina con ezetimibe consigue una importante
reduccin en la incidencia de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo.
70 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Combinacin Indicacin Comentario


Estatina + resina ligadora Hipercolesterolemia
No buena tolerancia
de sales biliares LDL severa
Hipercolesterolemia
Estatina + ezetimibe Buena tolerancia
LDL severa
Muy efectivo con respecto a los
valores de lpidos: atencin con la
Hiperlipoproteinemia
Estatina + fibrato rabdomiolisis; no combinar gemfi-
combinada severa
brozilo con estatinas: la pravastatina
o la fluvastatina son las preferidas
Hiperlipoproteinemia
Fibrato + ezetimibe Raramente usada
combinada severa
Efectivo con respecto a los valores
Hiperlipoproteinemia
Estatina + cido nicotnico de lpidos: efectos colaterales muy
combinada severa
comunes
Raramente indicada (solo en casos
Hipertrigliceridemia
Fibrato + cido nicotnico de hipertrigliceridemia refractaria y
severa
pancreatitis recurrente)

Tabla 5.7: Posibles terapias combinadas.

5.4.1 Terapia de combinacin con estatinas y resinas ligadoras de


sales biliares

Esta forma de terapia combinada fue usada por muchos aos en pacientes con hipercoles-
terolemia LDL severa, cuando la terapia nicamente con estatinas no conduce a las metas de
tratamiento. La adicin de ligadores de sales biliares a la terapia con estatinas conduce a una
reduccin adicional de 10 a 20% en el colesterol LDL. De esta manera, una combinacin de
80 mg. de lovastatina y 20 g. de colestipol puede disminuir el colesterol LDL en un 54% y si
la lovastatina se combina con 16 grs. al da de colestiramina, la reduccin puede ser mayor
al 61%. Igualmente, 40 mg. de pravastatina combinada con 24 grs. de colestiramina produce
una reduccin en el colesterol LDL de 55%. La nueva resina ligadora colesevelam, con me-
nos efectos colaterales, produce resultados similares. De todas formas, la combinacin de es-
tatinas con ligadores de sales biliares es poco tolerada, en comparacin con la combinacin
con un inhibidor de la reabsorcin de colesterol.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 71

En caso de que se haga la terapia combinada, la estatina debera tomarse por lo menos
una hora antes o cuatro horas despus de la resina ligadora de sales biliares. En la prctica,
se considera que la resina ligadora se debe tomar con las comidas mientras que la estatina,
a la hora de acostarse.

5.4.2 Estatinas e inhibidores de la absorcin de colesterol

En los ltimos aos, la combinacin de una estatina con un inhibidor de la absorcin de


colesterol se ha convertido en la combinacin ms importante en lipidologa. Esto puede
deberse a la existencia de frmacos con combinaciones fijas de simvastatina o atorvastatina
con ezetimibe.
Por medio de la combinacin de una estatina con 10 mg. de ezetimibe puede conseguirse
una reduccin adicional en el colesterol LDL de un 20 a 25%, en comparacin a la monote-
rapia con estatinas. Se considera que 10 mg. de una estatina, junto con 10 mg. de ezetimibe,
ocasiona el mismo efecto reductor de colesterol que la dosis mxima de esa estatina. Junto
a la reduccin del colesterol LDL, la terapia de combinacin ocasiona un ligero incremento
del colesterol HDL (2 a 3%) y un descenso de los triglicridos (10 a 15%). La mayora de pu-
blicaciones se refieren a la combinacin con simvastatina; sin embargo, otras estatinas han
sido evaluadas con ezetimibe, mostrando resultados similiares. La terapia de combinacin
no ocasiona un incremento de efectos colaterales en comparacin a la monoterapia.
Esta combinacin puede ser usada cuando la monoterapia con estatina no es suficiente
para alcanzar las metas de colesterol LDL. No est claro todava si los pacientes que no
alcanzan las metas de LDL, con dosis bajas o moderadas de estatina, deberan recibir una
dosis ms alta o una combinacin de estatina con ezetimibe en el siguiente paso teraputico.
La terapia de combinacin usualmente da como resultado una mayor reduccin de LDL,
pero la terapia con dosis altas de estatinas tiene mejor respaldo en los resultados de estudios
clnicos.
En resumen, esta combinacin de una estatina con ezetimibe representa una combinacin
segura, con baja incidencia de efectos colaterales, con una buena respuesta reductora de
colesterol LDL y con evidencia importante en la reduccin de eventos cardiovasculares en
pacientes de alto riesgo (IMPROVE IT).
72 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

5.4.3 Estatinas y cido nicotnico

En razn de que el cido nicotnico y su derivado, la niacina, ante todo disminuyen las
concentraciones elevadas de triglicridos e incrementan el colesterol HDL, la combinacin
de niacina con una estatina puede ser muy til en pacientes con hiperlipoproteinemia mixta
severa. Esta combinacin produce una reduccin del colesterol LDL en 25 a 44%; de los tri-
glicridos, en un 30 a 36%, y un incremento del colesterol HDL de un 36%. El efecto lipdico
depende sobre todo de la dosis de estatina; la adicin de cido nicotnico ocasiona un des-
censo adicional del colesterol y triglicridos en un 20%, as como un incremento del HDL
colesterol en 20%. Esta combinacin podra ser tambin til en pacientes que, junto a una
hipercolesterolemia LDL presentan una elevacin de la lipoprotena (a).
La rabdomiolisis tambin se ha observado con el uso combinado de una estatina con
cido nicotnico, aunque no se ha demostrado en estudios clnicos. La combinacin estati-
na-niacina constituye una opcin teraputica en pacientes de alto riesgo con una hiperlipo-
proteinemia mixta. Como pacientes de alto riesgo se considera a los pacientes con ateros-
clerosis demostrada o tambin pacientes con diabetes con factores de riesgo adicionales. En
ellos, si ya estn en tratamiento con una estatina y en quienes el colesterol LDL, HDL y/o los
triglicridos no estn en la meta, se puede considerar una combinacin con niacina.
Se ha demostrado tambin que la combinacin estatina-niacina influye favorablemente
en el engrosamiento de la ntima media; sin embargo, como ya se ha mencionado, el estudio
con niacina ER sin laropiprant (AIM-HIGH) fue interrupido 18 meses antes de lo planifi-
cado, en razn de que se evidenci que una alta dosis de niacina de liberacin prolongada
junto con estatina no demostr un beneficio adicional a la estatina sola en la reduccin de
los eventos cardiovasculares; adicionalmente, se observ de forma inexplicable un ligero in-
cremento en la incidencia de stroke isqumico en el grupo asignado a altas dosis de niacina
de liberacin sostenida, mientras que en el estudio (HPS2-Thrive), realizado en personas
con enfermedad vascular aterosclertica, la adicin de niacina de liberacin extendida con
laropiprant a una terapia hipolipemiante con estatina no redujo de forma significativa el
riesgo de eventos vasculares mayores y aument el riesgo de eventos adversos serios, entre
estos alteraciones en el control metablico en pacientes diabticos.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 73

5.4.4 Estatina y fibrato

El efecto diferente entre las estatinas sobre el metabolismo lipdico (reduccin del coles-
terol LDL) y los fibratos (reduccin de los triglicridos e incremento del colesterol HDL)
justifica una combinacin de ambos frmacos hipolipemiantes, especialmente en casos de
dislipoproteinemia severa; en estos casos, la combinacin produce una disminucin del co-
lesterol total de entre 27 y 38%; del colesterol LDL, entre 28 y 42% y de los triglicridos, de 45
a 57%, con un incremento del colesterol HDL de 8 al 27%. De todas maneras, con la terapia
con estatinas, la adicin de un fibrato normalmente no produce un descenso adicional del
colesterol LDL aunque s un mayor descenso de los triglicridos. Esta combinacin debe
usarse con mucha precaucin debido al riesgo de presentar efectos musculares colaterales
(particularmente rabdomiolisis); este riesgo se puede dar tambin con la monoterapia con
estatina o fibrato aunque en menor grado que con la combinacin.
Hay que indicar, sin embargo, que en estudios clnicos que evalan la combinacin de
estatina con fibrato, la miopata fue raramente descrita y la rabdomiolisis no se present
en ningn caso. Esta discrepancia entre los casos observados en la prctica clnica diaria y
la falta de reportes en estudios clnicos puede deberse a dos causas: a) este efecto colateral
puede ser tan raro que simplemente no se lo observ en los estudios clnicos; b) quizs lo
ms probable es que los pacientes en los estudios clnicos estn usualmente ms saluda-
bles, mejor informados y probablemente toman menos medicamentos y son ms vigilados.
Adems, se observan estrictamente las contraindicaciones para la terapia de combinacin
(particularmente, insuficiencia renal). En resumen, la combinacin de una estatina con un
fibrato parece ser segura si se toman en cuenta los siguientes puntos:
La terapia solo se debe utilizar en pacientes que no responden a las modificaciones
de estilo de vida y a la monoterapia con estatina o fibrato.
La combinacin con gemfibrozilo debe omitirse, ya que ha sido el fibrato ms re-
portado para el desarrollo de rabdomiolisis.
Las estatinas, fluvastatina y pravastatina, deberan usarse preferencialmente, ya que
estas estatinas raramente se han reportado en el desarrollo de rabdomiolisis.
Esta combinacin no debe usarse en pacientes con funcin renal alterada.
El paciente debe estar informado con respecto a los posibles efectos colaterales y
debe reportarse inmediatamente a su mdico en caso de dolores musculares.
74 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Se deben realizar controles regulares de la creatinquinasa, as como pruebas de


funcin heptica.

Figura 5.1: Efecto de terapia de combinacin (estatina ms fibrato) sobre los lpidos en pacientes con hiperlipoproteinemia
combinada. Las estatinas principalmente inducen a una reduccin del colesterol LDL; la adicin de un fibrato resulta en un
incremento del colesterol HDL y una reduccin de los triglicridos. Murdock DK et al. Am Heart J 1999; 138:151-155.

5.4.5 Otras terapias combinadas

Debido a los buenos datos, las estatinas constituyen la terapia lipidolgica bsica, por lo
tanto, las combinaciones sin estatinas son raras, pero pueden usarse en pacientes con hiper-
trigliceridemia severa o con intolerancia a las estatinas.
La combinacin de ezetimibe con fibrato, comparada con la monoterapia con fenofibra-
to, da como resultado una mayor reduccin del colesterol LDL y triglicridos, as como un
incremento del colesterol HDL. Esta combinacin puede ser usada en pacientes con hiperli-
poproteinemia combinada e intolerancia a las estatinas.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 75

En cuanto a la combinacin de fibrato con cido nicotnico, aunque esta ha sido evaluada
en un estudio clnico (Estudio Estocolmo de prevencin secundaria de enfermedad car-
daca isqumica) es muy poco utilizada. Constituira una posible combinacin en casos de
hiperlipoproteinemia mixta severa e intolerancia a las estatinas o en pacientes con hipertri-
gliceridemia severa, si otras formas de terapia no producen una reduccin suficiente de los
triglicridos.

5.4.6 Combinacin triple

En pacientes con riesgo excesivo de aterosclerosis o con sndrome de quilomicronemia


se puede considerar una terapia triple. En un estudio, la combinacin de lovastatina con
colestipol y cido nicotnico indujo a una reduccin del colesterol LDL en un 67%. En otro
estudio la combinacin de fluvastatina, bezafibrato y colestiramina produjo un incremento
del colesterol HDL del 30 al 40%, aunque el LDL solo se redujo en un 36%. La rabdomiolisis
durante la terapia triple se report en un caso (lovastatina con colestipol con niacina).

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5.4.7 Afresis

En la mayora de pacientes con dislipoproteinemia, los cambios del estilo de vida y/o
la farmacoterapia son suficientes para alcanzar las metas de tratamiento. En una pequea
minora de pacientes con aterosclerosis y, usualmente una excesiva hiperlipoproteinemia,
se deben usar opciones alternativas de tratamiento. La afresis regular es la ms importante
modalidad de tratamiento invasivo para disminuir las concentraciones incrementadas de
colesterol LDL y de lipoprotena (a).
La eliminacin extracorporal de las lipoprotenas fue descrita por primera ocasin en
1975. Desde 1980, se han usado mtodos especficos para eliminar las lipoprotenas aterog-
nicas del plasma y se ha demostrado que esta terapia disminuye la tasa de eventos coronarios
en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y mejora la tasa de supervivencia.
La afresis de LDL es una terapia invasiva y costosa; la indicacin debe, por tanto, valorar-
se de forma individual. Se debe considerar una afresis en las siguientes situaciones:

a) Pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota.

La enfermedad se caracteriza por una falta de receptores funcionales de LDL. Los pacien-
tes usualmente tienen concentraciones de colesterol LDL > 600 mg/dl con aterosclerosis
severa y muerte en las primeras tres dcadas.
A travs de una afresis de LDL, realizada regularmente (en combinacin con la ma-
yor dosis posible de estatina y resinas ligadoras de sales biliares y/o terapia con ezetimibe),
puede mejorar de forma considerable la supervivencia en estos pacientes. Existen reportes
disponibles de casos de pacientes tratados por ms de veinte aos con este procedimiento.
78 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

b) Otras formas de hipercolesterolemia LDL con colesterol LDL > 130mg/dl, a pesar
de la mxima dosis farmacolgica en pacientes con enfermedad coronaria.

Estos son usualmente pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota. Sin embar-
go, no todos los pacientes que renen los criterios ya mencionados son candidatos para la
afresis LDL regular. Otros factores determinan qu pacientes son eventualmente tratados.
Algunos factores relevantes son la edad del paciente, la relacin LDL/HDL colesterol, la
elevacin concomitante de la lipoprotena (a), la progresin de la aterosclerosis y posible-
mente tambin el hecho de que el paciente, a pesar de una dosis alta de estatinas, todava
tiene un nivel elevado de colesterol LDL o si presentan intolerancia a las estatinas. Las re-
comendaciones de la afresis en tales pacientes estn basadas en resultados de estudios no
controlados, junto con dos estudios controlados, que demuestran que la afresis de LDL,
junto con la terapia medicamentosa, es ms efectiva que una terapia medicamentosa sola
para detener la progresin de la enfermedad coronaria.

c) Elevacin aislada de la lipoprotena (a) en pacientes con enfermedad coronaria a


pesar de tener ptimas concentraciones de colesterol LDL (con o sin medicacin <
100 mg/dl).

La afresis de LDL es la nica forma de terapia por la cual las concentraciones elevadas de
lipoprotena (a) pueden disminuir de forma significativa. La elevacin de Lp (a) debe cons-
tituir un factor predominante de riesgo y debera ser > 60 mg/dl. Adicionalmente, la enfer-
medad coronaria debe mostrar signos de progresin a pesar del tratamiento ptimo de otros
factores de riesgo. Un anlisis retrospectivo demostr que el nmero de eventos cardiovas-
culares, luego del inicio de la LDL afresis desciende dramticamente (en comparacin al
perodo previo a la afresis en un 70 a 90%), lo cual justifica su realizacin en este contexto.

La LDL afresis no est indicada en las siguientes condiciones:


a) Hipercolesterolemia secundaria (excepcin insuficiencia renal crnica).
b) Hipertrigliceridemia aislada.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 79

Aunque las lipoprotenas ricas en triglicridos pueden ser aterognicas, la afresis regular
no es til en tales pacientes. Las lipoprotenas ricas en triglicridos pueden ser eliminadas
por afresis; sin embargo, como tienen una vida media plasmtica corta, luego de uno o
dos das de la afresis, las concentraciones plasmticas vuelven a sus valores originales. Esto
significara que el procedimiento de afresis debera realizarse a diario o cada dos das para
reducir verdaderamente la concentracin de triglicridos. Adems, la hipertrigliceridemia
responde de mejor manera a los cambios del estilo de vida que la hipercolesterolemia de
LDL.
En pacientes con hipertrigliceridemia severa y pancreatitis aguda, la plasmafresis podra
estar indicada para reducir de forma aguda la concentracin de triglicridos, en contraste
con la afresis regular, la plasmafresis se realiza usualmente solo por una ocasin.

5.4.7.1 Inmuno afresis LDL

La inmunoafresis o inmunoadsorcin est basada en la unin de la LDL a anticuerpos


policlonales de ovejas, luego de lo cual se elimina del plasma. La inmunoafresis se emplea
desde hace veinte aos. Debido a que los anticuerpos estn dirigidos contra la apo B 100,
solo las lipoprotenas que contienen esta apoprotena se eliminan. Las LDL, IDL as como la
lipoprotena (a) se eliminan con gran eficacia, mientras que la VLDL se eliminada en menor
grado, ya que los sitios de unin de la LDL estn enmascarados por la apolipoprotena C. La
duracin de una afresis depende de la cantidad de plasma tratado (tpicamente entre tres y
cuatro horas).

5.4.7.2 Efectos sobre las lipoprotenas y parmetros hemorreolgicos, eficacia


clnica, efectos colaterales

Comparado con otros mtodos de afresis, la inmunoadsorcin es algo menos eficien-


te, porque no todas las partculas LDL se eliminan con el adsorbente. Para conseguir una
reduccin similar del colesterol LDL, se debe tratar una mayor cantidad de plasma. En la
prctica clnica, no obstante, la tasa de reduccin del colesterol LDL es comparable a otros
sistemas de afresis, aproximadamente en un 65%.
80 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Con este principio de unin a anticuerpos, se consigue una extrema especificidad: el HDL,
inmunoglobulinas, alfa 2 macroglobulinas, fibringeno y otras macromolculas se eliminan
en muy pequeas cantidades. Con este procedimiento pueden tratarse de forma eficiente los
pacientes con colesterol LDL muy elevado. La lipoprotena (a) se reduce al mismo nivel que
el colesterol LDL. Una pequea reduccin en el colesterol HDL se relaciona a la dilucin
luego de la afresis; el colesterol HDL retorna a los valores basales dentro de 24 horas.
La concentracin de fibringeno en el plasma tambin disminuye en forma ligera, inme-
diatamente luego de la afresis, pero retorna a los valores de inicio dentro de horas, lo cual
tambin se atribuye a la dilucin.
En varios estudios se ha demostrado que la reduccin en la concentracin de LDL coleste-
rol, por medio de inmunoafresis, puede retardar la progresin de la enfermedad coronaria.
Algunas publicaciones describen incluso una reduccin de las lesiones aterosclerticas en
las arterias coronarias y carotdeas.
Un aspecto interesante de la inmunoadsorcin corresponde a la posiblidad de emplear di-
ferentes anticuerpos contra autoanticuerpos o inmunocomplejos. Se han realizado estudios
piloto en personas con diabetes tipo 1 de reciente diagnstico y en cardiomiopata dilatativa.

5.4.8 Plasmafresis

Con este procedimiento pueden removerse efectivamente del plasma las macromolculas,
incluyendo las lipoprotenas. En el pasado, la plasmafresis se utiliz para tratar la hiperco-
lesterolemia LDL severa. En la actualidad, este tratamiento no selectivo se ha reemplazado
por la afresis, que reduce el colesterol LDL sin eliminar otras macromolculas. En lipido-
loga, la plasmafresis se usa nicamente para tratar a pacientes con sndrome de quilomi-
cronemia severo; por ejemplo, se emplea cuando existe una hipertrigliceridemia severa que
puede llevar a una pancreatitis.
La manifestacin ms seria de una hipertrigliceridemia severa es la pancreatitis aguda;
esta complicacin se puede presentar cuando los triglicridos plasmticos se incrementan
en > 1000 mg/dl. Se cree que el aumento de la viscosidad en el plasma y la sangre total oca-
siona un incremento en la agregacin eritrocitaria, lo cual relaciona la quilomicronemia con
la pancreatitis aguda. El diagnstico de esta forma de pancreatitis suele ser difcil, ya que la
determinacin de amilasa en el suero y la orina puede ser normal (porque la hipertrigliceri-
demia interfiere con la determinacin de las concentraciones de amilasa). En casos tpicos,
los pacientes sufren de pancreatitis recurrente; la enfermedad puede conducir incluso a una
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 81

pancreatitis necrotizante y ser mortal. Los sntomas adicionales son: dolor abdominal cr-
nico, xantomas eruptivos, un sndrome similar al sndrome del tnel del carpo, neuropata
perifrica, prdida de memoria, demencia, disnea; entre los hallazgos clnicos, se encuentran
frecuentemente la hepatoesplenomegalia y la lipemia retinalis.
En los hallazgos macroscpicos, el plasma es lipmico y la concentracin de triglicridos
usualmente es > 2000 mg/dl; se encuentra la hemoglobina baja, la pO2 tambin es baja, la
bilirrubina se eleva, el sodio srico es bajo y se observa una alteracin de la funcin tiroidea.
La terapia de eleccin del sndrome de quilomicronemia y pancreatitis exudativa aguda es la
plasmafresis. Con ayuda de esta, los triglicridos se reducen en un 70 a 80% en dos horas.
Las medidas dietticas y los medicamentos hipolipemiantes no son de mayor utilidad en
el tratamiento agudo, ya que con estas medidas los triglicridos plasmticos recin descien-
den luego de algunos das o semanas. Lennertz describe el caso de una paciente embarazada,
con hipertrigliceridemia familiar, que desarroll pancreatitis aguda durante la semana 31
del embarazo y en quien se realiz una plasmafresis. Antes de la plasmafresis la concen-
tracin de triglicridos fue de 9 410 mg/dl; despus de un litro de plasmafresis, los triglic-
ridos disminuyeron a 3 815 mg/dl. Generalmente es necesaria solo una plasmafresis para
disminuir eficientemente las concentraciones elevadas de triglicridos. En casos de valores
extremadamente elevados de triglicridos, puede ser necesario llevar a cabo una segunda
plasmafresis. Este procedimiento puede prevenir la progresin de pancreatitis necrotizante
que se asocia a una elevada mortalidad.
La profilaxis a largo plazo de la hipertrigliceridemia familiar se basa en una dieta pobre en
grasa y la prescripcin de fibratos. Los cidos grasos omega 3 reducen la secrecin de VLDL
del hgado. En estudios clnicos se ha demostrado que los cidos grasos omega 3 pueden
producir una reduccin de los triglicridos y de los quilomicrones. Igualmente, disminuyen
la viscosidad en el plasma y en la sangre total, as como la agregacin de eritrocitos, lo cual
mejora la macro y microcirculacin.
La plasmafresis regular no se recomienda como prevencin primaria en pacientes con hi-
pertrigliceridemia severa y pancreatitis recidivante. Piolot et. al. Describe pacientes, en quie-
nes por 32 y 38 meses respectivamente se llev a cabo la plasmafresis cada cuatro semanas.
Aunque la concentracin de triglicridos disminuy en un 70% en promedio, los episodios
de pancreatitis aguda todava se produjeron en situaciones de descontrol (consumo de alco-
hol, comidas grasosas, entre otros).
82 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

BIBLIOGRAFA

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5.5 Terapia quirrgica

En el pasado se usaron tres procedimientos quirrgicos para las formas severas de la hi-
percolesterolemia familiar: bypass ileal, shunt porto cava y transplante heptico. Debido
a la disponibilidad actual de frmacos muy efectivos y bien tolerados y la posibilidad de
reducir el colesterol LDL con afresis, estas modalidades quirrgicas estn ms en desuso.

5.6 Terapia Gnica

La ingeniera gentica se usa frecuentemente en experimentos animales para clarificar


el metabolismo lipdico y la relevancia clnica y bioqumica de los genes individuales y sus
vas. En principio, la terapia gnica ofrece en los humanos la posibilidad de reemplazar genes
defectuosos o sobreexpresar los genes beneficiosos.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 83

La transferencia somtica de genes se refiere al proceso en el cual el DNA recombinante


se transfiere a las clulas propias del cuerpo para expresar ciertas protenas. La transferencia
de material gentico puede incluir la remocin transitoria de clulas objetivo del organismo
(aproximacin ex vivo). Con esta aproximacin las clulas objetivo se remueven del recep-
tor y los genes recombinantes se transfieren en clulas in vitro. Las clulas que contienen
los genes recombinantes se transfieren entonces nuevamente al paciente. Esta aproximacin
puede ser til si las clulas objetivo pueden removerse fcilmente del cuerpo (por ejemplo,
los leucocitos). Para el tratamiento de las dislipoproteinemias, con hepatocitos y enterocitos
como objetivos primarios, esta aproximacin no es muy til, ya que la transferencia espec-
fica de genes en el hgado requerira una hepatectoma parcial.
Para una aproximacin gentica en vivo, los genes se introducen en las clulas objetivo
por medio de vectores, que pueden implantarse por va intratraqueal, intranasal o parente-
ral. Esta aproximacin en vivo requiere una transferencia efectiva de genes recombinantes,
que puede conseguirse por vectores virales o por transportadores virales independientes.
En ciertas circunstancias el gen recombinante (transgen) puede ser transferido en forma
de DNA desnudo. Entre los virus que se usan se encuentran el retrovirus, el lentivirus y el
adenovirus.

5.6.1 Genes teraputicos en dislipoproteinemia

Existe un nmero de genes que representan objetivos en pacientes con dislipoproteinemia


(tabla 5.8). Esta lista posiblemente se incrementar en la medida en que se descubran nuevos
genes para el metabolismo lipoproteico. Esta tabla muestra que la terapia gnica puede afec-
tar al metabolismo lipdico por diferentes mecanismos. La concentracin de lipoprotenas
perjudiciales puede disminuir, por ejemplo, al cambiar los receptores o ligandos, lo que re-
sulta en una eliminacin incrementada. Sin embargo la concentracin de lipoprotenas pro-
tectivas puede tambin incrementarse por la expresin alterada de las protenas o enzimas.
La mayora de estudios se refieren a modelos animales bien definidos; los resultados pue-
den transferirse en forma parcial a los humanos. Adems, con excepcin de la hipercoleste-
rolemia familiar y la disbetalipoproteinemia, se han caracterizado pobremente la mayora de
formas de hiperlipoproteinemia severa en los seres humanos. Por lo tanto, desde un punto
de vista gentico, no est claro en qu medida los pacientes se beneficiaran de tal aproxi-
macin gentica. La terapia gnica tuvo su mayor inconveniente en el ao 1999 cuando un
estudiante de 19 aos a quin se le realiz este tipo de terapia para tratarle una hipercoleste-
rolemia familiar, falleci al realizarle la intervencin; este incidente mostr las dificultades
84 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

asociadas a la terapia gnica y no est claro si se realizar un estudio clnico para la terapia
gnica en los prximos aos.

Gen Efecto
En ratones deficientes en el receptor LDL la expresin adenoviral mediada del
Receptor LDL
receptor de LDL tiene solo un pequeo efecto reductor de lpidos

En ratones negativos al receptor LDL la expresin a largo plazo del receptor de


Receptor VLDL VLDL ocasiona una significativa reduccin del colesterol y triglicridos y
reduce la aterosclerosis

Apolipoprotena En ratones deficientes de Apo E la expresin ocasiona una normalizacin del


E perfil lipdico y reduce la aterosclerosis

Apolipoprotena En ratones negativos al receptor LDL la expresin de apo E3 produce una


E regresin de la aterosclerosis

La expresin heptica del componente catalitico de apo B mRNA ocasiona la


Apolipoprotena
reduccin del colesterol LDL en ratones deficientes en el receptor LDL: igual-
B
mente, la lipoprotena (a) disminuye en ratones transgnicos apo B/apo A

Lipoprotena En ratones deficientes en apo E y en el receptor LDL la expresin heptica de


lipasa lipoprotena lipasa ocasiona una reduccin de colesterol y de los triglicridos

Apolipoprotena En ratones deficientes en apo AI/apo E la expresin de apo AI previene


AI la aterosclerosis

Apolipoprotena En ratones deficientes en el receptor LDL la expresin de


AI apo AI ocasiona una disminucin de la aterosclerosis

En ratones transgnicos apo AI la expresin de LCAT ocasiona una mayor


LCAT
concentracin de colesterol HDL y apo AI

En ratones transgnicos LCAT la expresin incrementada de lipasa heptica


Lipasa heptica produce una eliminacin incrementada de las partculas de remanentes; sin
embargo, el HDL colesterol se reduce simultneamente

En ratones deficientes en el receptor LDL la expresin heptica de SR-BI produ-


SR-BI ce una reduccin del colesterol HDL, probablemente debido al incremento del
transporte reverso de colesterol; al mismo tiempo se reduce la aterosclerosis

En ratones deficientes en el receptor LDL la expresin de CYP7AI produce la


CYP7AI
disminucin de las concentraciones de colesterol LDL

Tabla 5.11: Genes teraputicos para dislipoproteinemia.


LCAT= lecitina colesterol acil transferasa;
SR-BI= receptor scavenger tipo I clase B;
CYP7AI= colesterol 7 hidroxilasa
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 85

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86 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

6. ALGORITMOS TERAPUTICOS EN LAS


DISLIPOPROTEINEMIAS

Los algoritmos presentados en el siguiente captulo corresponden a propuestas basadas


en el conocimiento actual. No todos los pasos se basan en estudios, especialmente en los
de resultados finales. En general, las metas teraputicas dependen esencialmente del riesgo
absoluto de cada paciente para un evento cardiovascular. La primera prioridad corresponde
al colesterol LDL. Los triglicridos y el colesterol HDL constituyen objetivos subsecuentes.
En general, las medidas de cambio en el estilo de vida son ms efectivas para las hipertri-
gliceridemias y las hiperlipoproteinemias combinadas que para la hipercolesterolemia LDL
aislada. En pacientes con riesgo mnimo o solo ligeramente incrementado, se puede seguir
progresivamente. En primer lugar, se debe empezar con medidas para un cambio en el estilo
de vida y, posteriormente, valorar la iniciacin de una terapia medicamentosa. En pacientes
de alto riesgo se debera comenzar una terapia medicamentosa junto con el cambio en el
estilo de vida.

Grfico 6.1: Conductas en


hiperlipoproteinemia.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 87

6.1 Hipercolesterolemia LDL

Se habla de una hipercolesterolemia LDL aislada cuando el valor del colesterol LDL se
encuentra por encima de los valores normales y al mismo tiempo, el colesterol HDL y los
triglicridos se encuentran en valores normales. El prototipo de la hipercolesterolemia LDL
aislada es la hipercolesterolemia familiar (defecto del receptor LDL).
Como se mencion en el punto 5.1, las modificaciones en el estilo de vida juegan un papel
menor en el tratamiento de la hipercolesterolemia LDL aislada. Las modificaciones en el es-
tilo de vida pueden reducir el colesterol LDL solo hasta cierto lmite (usualmente no ms de
5 a 10%) y pueden incrementar el colesterol HDL en un 30%. En conjunto, esto ocasiona una
mejora significativa en la relacin LDL/HDL. El efecto de las modificaciones en el estilo de
vida sobre el metabolismo lipdico se puede valorar luego de dos a tres meses.
En pacientes con aterosclerosis demostrada (especialmente ECV), se debera empezar con
terapia medicamentosa, si simultneamente se inician modificaciones en el estilo de vida, se
produce una mejora significativa en el perfil lipdico, con lo cual se puede reducir la dosis de
estatina. Primeramente, en pacientes con niveles elevados de colesterol LDL y aterosclerosis
demostrada, se debe implantar una terapia con estatinas, iniciando con una dosis interme-
dia; en general, no existe mayor motivo para comenzar con la dosis ms alta. Adicionalmen-
te, con dosis ms bajas, la incidencia de los efectos colaterales es menor. Si esta terapia inicial
no produce la consecucin de las metas del tratamiento despus de aproximadamente seis
semanas, se pueden seguir las tres estrategias siguientes:
Incrementar la estatina a la mxima dosis posible y cambiar a una estatina ms
potente, como atorvastatina o rosuvastatina.
Seguir una terapia de combinacin con inhibidores de la reabsorcin de colesterol
(ezetimibe).
Aplicar la terapia de combinacin con resinas ligadoras de sales biliares.

En pocos casos se puede realizar una combinacin de estatina con cido nicotnico; sin
embargo, no se consigue una mayor reduccin del colesterol LDL que al combinar estatina
con ezetimibe. Si con la combinacin estatina + ezetimibe o estatina + resinas ligadoras de
sales biliares no se llega a la meta, se puede intentar con una triple combinacin (estatina con
ezetimibe y resina ligadora de sales biliares).
88 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Si todas estas modalidades teraputicas no llevan a las metas propuestas para la reduccin
del colesterol LDL, podra ser una buena opcin la afresis de LDL, especialmente en pa-
cientes con aterosclerosis. Al iniciar la LDL afresis, los frmacos hipolipemiantes deberan
continuarse. Esto puede permitir extender los intervalos entre las afresis. Adicionalmente,
pueden ser tiles los efectos pleiotrpicos de las estatinas.
Si existe intolerancia a las estatinas (sin incremento de la creatinquinasa o de las pruebas
de funcin heptica), en primer lugar se debera cambiar de estatina. Si las otras estatinas
tampoco se toleran, se debera combinar la mnima dosis de estatina con ezetimibe o con re-
sinas ligadoras de sales biliares. Si incluso la mnima dosis de estatina no se tolera, se puede
realizar la monoterapia con ezetimibe o resina ligadora.
En cuanto a la eficacia reductora de los eventos cardiovasculares, como ya se mencion,
el estudio IMPROVE-IT demostr una pequea pero significativa diferencia en la inci-
dencia de desenlaces cardiovasculares en el grupo que recibi la terapia de combinacion de
ezetimibe + simvastatina versus la simvastatina sola. Alternativamente, se pueden utilizar
fibratos o cido nicotnico, aunque el efecto reductor de estos frmacos es limitado (hasta
-20% con niacina, menos con fibrato).
Si con la terapia a base de estaninas se presentan molestias musculares, con elevacin de
la CK, se debe suspender el medicamento hasta esperar una normalizacin de la CK. Luego
se puede intentar, dependiendo de la situacin clnica, con otra estatina (especialmente pra-
vastatina o fluvastatina) en dosis bajas. Si vuelve a presentarse el incremento de la CK con
molestias musculares, definitivamente la terapia con estatinas debe evitarse.
Se busca, para el futuro, el desarrollo de nuevos agentes, ya sea para aadirlos a las dosis
bajas de estatinas o para reemplazar las estatinas en pacientes que no las toleran; unos de es-
tos frmacos, que se muestran prometedores en ciertas pruebas clnicas, son los inhibidores
de PCSK9: esta es una protena que desactiva al receptor de LDL una vez terminado su ciclo;
la idea es que con un inhibidor de PCSK9 se prevenga la degradacin del receptor de LDL
y se amplifique el efecto de la estatina. Esto ha llevado a una reduccin de 50% a 70% en el
colesterol LDL en adicin a la terapia con estatinas. Por el momento, se estn realizando dos
pruebas clnicas con el uso de esta clase de frmacos.
Si el tratamiento con estatinas produce un incremento en la CK menor a cinco veces el
lmite mximo, sin molestias musculares acompaantes, se debe realizar una estrategia de
espera y observacin; no obstante la CK debe ser controlada regularmente (cada dos o tres
meses).
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 89

Las fallas reales en el tratamiento con estatinas son raras. En estos casos, se debe compro-
bar tanto el cumplimiento del tratamiento en el paciente como el diagnstico de la hiperco-
lesterolemia de LDL. Posiblemente, se trata de una hipertrigliceridemia y la terapia con esta-
tinas se empez sobre la base del colesterol total elevado. La enfermedad colestsica heptica
puede estimular la hipercolesterolemia de LDL. Este colesterol, sin embargo, no representa a
las partculas LDL que contienen apo B, sino a las lipoprotenas anormales (LpX), las cuales
flotan en la fraccin de LDL densa y cuya concentracin no est influida por las estatinas.

6.2 Hipertrigliceridemia

Se habla de hipertrigliceridemia cuando los valores de triglicridos son elevados y el co-


lesterol LDL (sin tratamiento) se encuentra debajo de 100 mg/dl. En la mayora de casos, el
colesterol HDL es reducido.
Por medio de modificaciones en el estilo de vida se puede conseguir una evidente mejo-
ra del estatus lipdico en pacientes con hipertrigliceridemia, especialmente cuando la hi-
pertrigliceridemia se presenta en el contexto de un sndrome metablico. Si las medidas
nutricionales y de actividad fsica no son exitosas (durante al menos tres meses), el primer
frmaco debera ser un fibrato (alternativa niacina o cidos grasos omega 3). En la ateros-
clerosis demostrada, independientemente del valor del colesterol LDL, se debera prescribir
una pequea dosis de estatina. Si la combinacin de cambios en el estilo de vida, junto con
la terapia medicamentosa no conduce a la meta, se puede buscar una terapia de combinacin
en pacientes de alto riesgo. Las estatinas son en general, menos efectivas para reducir los
triglicridos que los fibratos y, por lo tanto en pacientes con hipertrigliceridemia se deben
utilizar nicamente cuando existe una evidente aterosclerosis. Si la terapia con fibratos no es
tolerada, se debe buscar otro fibrato. Si el paciente no tolera ningn fibrato, se puede intentar
alternativamente con niacina o cidos omega 3.
En pacientes con hipertrigliceridemia aislada, no se indica la afresis, aun si existen signos
de aterosclerosis. Luego de la afresis o plasmafresis, las lipoprotenas ricas en triglicridos,
eliminadas con estos procedimientos, se vuelven a incrementar rpidamente (a menudo en
24 horas). Si una hipertrigliceridemia severa no responde a la terapia medicamentosa, se
pueden emplear cidos grasos de cadena media. Estos se metabolizan sin formar quilomi-
crones, y pasan directamente del sistema porta al hgado (efecto colateral: hgado graso). Se
pueden utilizar tambin cidos grasos omega 3 (5 g/d). Estas medidas pueden inducir una
reduccin significativa de los triglicridos (aunque en ocasiones solo transitoriamente).
90 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

6.3 Hiperlipoproteinemia combinada

Se la define como la elevacin del colesterol LDL con una elevacin simultnea de los tri-
glicridos y una disminucin del colesterol HDL. El prototipo para la hiperlipoproteinemia
combinada es la dislipoproteinemia diabtica. Esta dislipoproteinemia es un componente
integral de la insulinoresistencia y se complica por medio de la hiperglicemia. Los cambios
del metabolismo lipdico son de importancia trascendental en el proceso aterosclertico en
los diabticos y, por lo tanto, deben ser tratados eficientemente (Metas: acpite 4.4). En los
diabticos se debe tambin conseguir un ptimo control glucmico para optimizar el control
lipdico.
En la hiperlipoproteinemia combinada, la hipertrigliceridemia responde de mejor ma-
nera a las modificaciones nutricionales y de actividad fsica, en tanto que el colesterol LDL
responde en menor intensidad. Sin embargo, es preferible en principio una terapia no far-
macolgica, excepto en los pacientes con aterosclerosis demostrada. En ellos se debe iniciar
una terapia farmacolgica con el diagnstico de aterosclerosis. Esta puede modificarse con
el transcurso del tiempo.
Si las modificaciones en el estilo de vida no llevan a la meta teraputica, se debe empezar
con una estatina. Si con esta medida no se llega al objetivo, se puede realizar una terapia de
combinacin (acpite 5.3). Algunas combinaciones interesantes son estatina con cido nico-
tnico, fibrato con niacina, fibrato con ezetimibe y estatina con fibrato. Las resinas ligadoras
de sales biliares no deben utilizarse en esta situacin, ya que pueden llevar a elevaciones de
los triglicridos.
Los pacientes de alto riesgo, con hiperlipoproteinemia combinada, son los tpicos pacien-
tes para una terapia combinada. En razn del efecto sobre los lpidos y los reportes de datos,
la combinacin ms importante es de una estatina con niacina, especialmente cuando el
colesterol LDL, a pesar de la terapia con estatinas, no llega al objetivo. Si el colesterol LDL se
encuentra en la meta con la terapia de estatinas y el paciente presenta hipertrigliceridemia,
puede utilizarse alternativamente un fibrato. Si la terapia combinada no lleva al objetivo, se
debe pensar en una afresis en pacientes con ECV e hipercolesterolemia LDL.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 91

6.4 Elevacin de la lipoprotena (a)

El procedimiento para la elevacin de la lipoprotena (a) est resumido en el grafico 6.2.

Figura 6.2: Aproximacin teraputica en hiperlipoproteinemia a

Una elevacin de la lipoprotena (a) teraputicamente es muy difcil de influir. En pacien-


tes sin aterosclerosis demostrable y con una lipoprotena (a) elevada, se debe insistir en la
reduccin de otros factores de riesgo, incluido el colesterol LDL. La terapia medicamentosa
reductora de lpidos, por lo tanto, debe consistir en el empleo de una estatina. Con el cido
nicotnico se puede conseguir cierta influencia sobre los valores de la lipoprotena (a). Esta
reduccin de la lipoprotena (a) es, de todas maneras, individualmente muy diferente y debe
92 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

comprobarse luego de seis a ocho semanas. Si no se observa un claro descenso de la lipo-


protena (a), se debe ms bien realizar una terapia reductora del colesterol LDL con estatina.
En casos de valores de lipoprotena (a) claramente elevados (> 60 mg/dl) y la presencia de
ECV demostrada, se debera discutir la realizacin de una afresis. Esto, sobre todo, cuando
la elevacin de la lipoprotena (a) representa un factor de riesgo esencial y la aterosclerosis
sigue progresando a pesar de optimizar los otros factores de riesgo.

6.5 Colesterol HDL bajo

Las reducciones aisladas del colesterol HDL son raras. En la mayora de pacientes con co-
lesterol HDL bajo, se encuentra presente la hipertrigliceridemia o una hiperlipoproteinemia
combinada. El colesterol HDL se puede incrementar en un 30% con el incremento de la ac-
tividad fsica. Si no se alcanza un aumento de importancia, se recomienda, en primer lugar,
una estatina. Si los triglicridos se encuentran simultneamente elevados, se puede utilizar
un fibrato. En casos de duda, las estatinas son preferibles, ya que mejoran la relacin LDL/
HDL. En pacientes con evidente aterosclerosis se puede emplear la combinacin estatina
con niacina.

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94 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

7. SITUACIONES ESPECIALES

7.1 Nios

7.1.1 Indicaciones para la determinacin de lpidos

El Programa Nacional de Educacin en Colesterol (PNEC) recomienda en adultos, a par-


tir de los veinte aos, realizar una determinacin del colesterol total, LDL, triglicridos y
HDL. En jvenes menores de veinte aos, se deben determinar estos parmetros lipdicos
solo si el riesgo cardiovascular se ha incrementado claramente. Este es el caso de nios y
jvenes con sospecha clnica de una dislipoproteinemia (por ejemplo, con presencia de xan-
tomas). Los lpidos tambin deben determinarse en nios con una historia familiar positiva
de enfermedad coronaria, as como en nios con diabetes mellitus o con otros dos factores
de riesgo adicionales.

7.1.2 Clasificacin de las dislipoproteinemias en nios

Al igual que en los adultos, las dislipoproteinemias deberan ser clasificadas como hiper-
colesterolemia, hipertrigliceridemia o hiperlipoproteinemia combinada. Sin embargo, en los
nios se emplean otros puntos de corte; no existen resultados de estudios para establecer los
valores de referencia en nios; por lo tanto, los puntos de corte utilizados se basan en per-
centiles de una poblacin saludable. De esta manera, un colesterol LDL < 75 th se considera
aceptable; entre 75 th y 94 th limtrofe y > 95 th elevado (tabla 7.1).
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 95

Colesterol LDL Triglicridos Colesterol HDL


(mg/dl) (mg/dl) (mg/dl)

Edad (aos) 2-19 2-9 10-19 2-9 10-19

Elevado/reducido
130 100 130 < 40 < 35
(HDL)

Limtrofe 110-129 75-99 90-129 < 40 < 35

Aceptable < 110 < 75 < 90 > 45 > 45

Tabla 7.1: Clasificacin recomendada de parmetros lipdicos en nios y adolescentes de 10 a 19 aos.

Los lmites indicados para el colesterol LDL y los triglicridos corresponden al percentil
75 th y 95 th, respectivamente. Los niveles de colesterol HDL corresponden a los percentiles
de nios saludables, de 15 th y 5 th, respectivamente.

7.1.3 Manejo de las dislipoproteinemias en nios

Igual que en los adultos, en los nios con casos de dislipoproteinemia, se debe excluir, en
primer lugar, una dislipoproteinemia secundaria. (Causas: tabla 3.5, cap. 3). Si en un nio
existe una dislipoproteinemia primaria, las modificaciones del estilo de vida (dieta y acti-
vidad fsica), as como la normalizacin del peso, son las modalidades de tratamiento ms
importantes. Con estas medidas se consigue una reduccin del colesterol LDL de un 10 al
15%; la hipertrigliceridemia puede incluso normalizarse a travs de un buen cumplimiento
diettico (tabla 7.2).
El uso de frmacos en nios se limita a la hipercolesterolemia severa (tabla 7.3). Esta se
presenta, ante todo, en casos de una hipercolesterolemia familiar. En portadores heteroci-
gotos (frecuencia 1:500, actividad del receptor de LDL solo de 50%), el colesterol LDL es
usualmente > 160 mg/dl, con un promedio de 242 50 mg/dl. En portadores homocigotos
(frecuencia 1: 1 000 000, no existe actividad del receptor LDL), los valores de colesterol LDL
son muy elevados (620 160 mg/dl). En esta ltima forma, puede observarse la presencia de
xantomas y manifestaciones de aterosclerosis (enfermedad coronaria, estenosis artica con
aterosclerosis de las coronarias) en menores de diez aos.
96 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Grasas; < 30% de caloras totales


cidos grasos saturados < 10%
cidos grasos monoinsaturados 10-15%
cidos grasos poliinsaturados 10%
Colesterol total < 300 mg/dl
Protenas 15% de caloras totales
Carbohidratos 55% de caloras totales, preferiblemente carbohidra-
tos complejos
Fibra aproximadamente 10 g/1000 kcal
Normalizacin del peso
Actividad fisica regular

Tabla 7.2: Terapia no farmacolgica para el tratamiento de la dislipoproteinemia.


NCEP dieta paso I se recomienda a partir de los dos aos.

Como las medidas dietticas tienen muy poca eficacia en la hipercolesterolemia familiar
homocigota, se debera considerar la realizacin de LDL afresis. En el inicio de la adoles-
cencia podra tener sentido una terapia adicional con estatinas. En jvenes con la forma
heterocigota, por medio de dieta y resinas ligadoras de sales biliares, se puede conseguir una
significativa reduccin del colesterol LDL. A partir de los 18 aos (eventualmente luego de
la pubertad) constituyen las estatinas la forma esencial de tratamiento. Un estudio demostr
que la lovastatina, utilizada durante un ao en nios y jvenes de 10 a 18 aos de edad, no
present ningn efecto sobre el crecimiento y el desarrollo. Igualmente, el tratamiento con
simvastatina, pravastatina y atorvastatina ha dado buenos resultados con respecto a la efica-
cia y seguridad en nios y jvenes con hipercolesterolemia severa.
No existen estudios de resultados finales en nios, pero hay resultados positivos para los
parmetros sucedneos. As, en nios de nueve a dieciocho aos, con hipercolesterolemia
familiar, que han sido tratados con simvastatina, se encontr una mejora de la funcin
endotelial; en otro grupo de nios, de 8 a 18 aos con hipercolesterolemia familiar, trata-
dos durante dos aos con pravastatina, se evidenci una regresin del engrosamiento de la
ntima-media. En algunos casos seleccionados (por ejemplo, hipercolesterolemia familiar
heterocigota severa), se puede considerar la prescripcin de estatina antes de los 18 aos. Los
nios menores de diez aos no deberan de ser tratados con frmacos hipolipemiantes. Las
estatinas y ligadores de sales biliares (colestiramina o colesevelam) constituyen los frmacos
que pueden utilizarse en nios, si el caso lo amerita. Con respecto a ezetimibe, no existen
datos de su empleo en nios; nicamente reportes de casos.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 97

La hipertrigliceridemia primaria se manifiesta muy raramente en nios. El sndrome de


quilomicronemia con pancreatitis es an ms raro y en caso de presentarse, se debe a una
deficiencia de lipoproteinlipasa o de Apo-CII. En caso de presentarse como terapia aguda,
junto con la restriccin alimentaria y la administracin de fluidos, se debe considerar la
realizacin de plasmafresis. La terapia de la hipertrigliceridemia crnica, al igual que en
los adultos radica, en primer lugar, en medidas dietticas (no hidratos de carbono de accin
rpida, ingesta de grasa < 30%). La mayora responde bien a estas medidas.
En hipertrigliceridemia severa, con sndrome de quilomicronemia, se deben implementar
medidas dietticas ms estrictas (ingesta de grasa < 15%, no alcohol, no hidratos de carbono
de accin rpida). Se puede considerar la prescripcin de cidos grasos de cadena media,
ya que estos no llevan a la formacin de quilomicrones. Solo en ciertos casos (sndrome de
quilomicronemia o recidivas) se puede implementar una terapia con fibratos.
En una hiperlipoproteinemia combinada, al igual que en los adultos, dependiendo de
la alteracin prevalente (hipercolesterolemia o hipertrigliceridemia), se debe considerar la
terapia a seguir de acuerdo con lo que se ha descrito. Las terapias de combinacin estatina
+ fibrato no estn indicadas en nios o adolescentes. En general, una terapia farmacolgica
reductora de lpidos debera realizarse en nios solo en centros especializados.

LDL colesterol basal LDL colesterol objetivo


TERAPIA DIETTICA
Colesterol LDL limtrofe (mg/dl) 110-129 < 110

Colesterol LDL elevado (mg/dl) 130 < 130 o < 110

TERAPIA FARMACOLGICA**
Nios 10 aos (mg/dl) 190 < 130 o menos

Nios 10 aos con


historia familiar positiva > 160 < 130 o menos
de ECV (mg/dl)

Nios 10 aos con factores


de riesgo cardiovascular > 160 < 130 o menos
adicionales * (mg/dl)

Tabla 7.3: Terapia farmacolgica para la hipercolesterolemia LDL en nios y adolescentes.


* Factores de riesgo sealados en la tabla 3.1, en el captulo 3.
** La terapia farmacolgica solo se justifica si el nio es 10 aos y si el tratamiento diettico no
ha sido exitoso durante seis a doce meses.
98 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

7.2 Embarazo

La relacin entre el embarazo y el metabolismo lipdico es, de muchas maneras, clnica-


mente interesante. Los cambios hormonales durante el embarazo tienen una gran influencia
sobre los valores lipdicos y pueden conducir a una severa hiperlipoproteinemia en pacientes
predispuestas. De otro lado, las mujeres con hiperlipoproteinemia severa pueden embara-
zarse.
Todos estos aspectos sern discutidos a continuacin.

7.2.1 Cambios en el metabolismo lipdico en el embarazo

Grfico 7.1: Cambios de lpidos en ayunas durante el embarazo.

Durante el embarazo los triglicridos se incrementan continuamente. Al mismo tiempo,


se observa un pequeo aumento del colesterol LDL y HDL. En pacientes con hipertrigliceri-
demia antes del embarazo, esta elevacin en la concentracin de triglicridos puede ser muy
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 99

intensa e inducir a la quilomicronemia, con riesgo de pancreatitis aguda. Si no existe una


dislipoproteinemia significativa previa al embarazo, los cambios en el metabolismo lipdico,
inducidos por el embarazo, son usualmente de poca significancia clnica.

7.2.2 Trastornos del metabolismo lipdico durante el embarazo

7.2.2.1 Hipertrigliceridemia

El mayor desafo teraputico en una paciente con hipertrigliceridemia es prevenir el sn-


drome de quilomicronemia y una pancreatitis aguda. La potencial aterogenicidad de las
lipoprotenas ricas en triglicridos es clnicamente irrelevante, en razn de que los niveles
retornan a lo normal luego del parto. La primera meta es disminuir la concentracin de tri-
glicridos por debajo de 1 000 mg/dl y, si es posible, debajo de 400 mg/dl.
La terapia farmacolgica no es una opcin, porque la administracin de frmacos que
reducen los triglicridos (fibratos, cido nicotnico, estatinas) no se aprueba durante el em-
barazo. La base del manejo est en evitar completamente el alcohol y reducir el consumo de
hidratos de carbono de absorcin rpida (azcares). Si los valores de triglicridos estn por
debajo de 1 000 mg/dl, el riesgo de quilomicronemia es muy bajo. Incluso con valores sig-
nificativamente elevados de triglicridos, el riesgo de una pancreatitis aguda es bajo y no se
recomiendan las medidas preventivas especficas. Si se presenta una pancreatitis relacionada
a la hipertrigliceridemia (sndrome de quilomicronemia) en el embarazo, se debe realizar
una plasmafresis. Para evitar la recurrencia de la pancreatitis, se pueden utilizar cidos
grasos de cadena media.

7.2.2.2 Hipercolesterolemia LDL

La concentracin del colesterol LDL se incrementa tambin en el embarazo; sin embargo,


este aumento no es tan importante, incluso en mujeres con antecedentes de hipercoleste-
rolemia LDL. Por lo tanto, este incremento nunca justifica una terapia farmacolgica. La
situacin es ms compleja en pacientes que se embarazan mientras consuman frmacos hi-
polipemiantes o se sometan a afresis regular. La terapia con estatinas debe ser interrumpi-
da antes del embarazo. En casos extremos, en los cuales se debe continuar con el uso de fr-
100 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

macos, se podra discutir el uso de resinas ligadoras de cidos biliares, en razn de que estas
drogas no se absorben y, por lo tanto, no tienen efectos sistmicos. No obstante, interfieren
con la absorcin de vitaminas liposolubles, por lo cual se debe considerar la suplementacin.
Otros frmacos reductores de lpidos o estn contraindicados en el embarazo (estatinas, fi-
bratos, cido nicotnico) o no existen datos clnicos disponibles (ezetimibe). Si una paciente,
sometida a afresis debido a hipercolesterolemia LDL severa, se embaraza, puede continuar
con la terapia; no obstante, debe interrumpirse la terapia simultnea con estatinas.

7.3 Alteracin en la funcin renal

La enfermedad renal se asocia a la dislipoproteinemia. En pacientes con sndrome nefr-


tico, es tpica la existencia de la hiperlipidemia combinada, en tanto que la mayora de las
otras enfermedades renales se caracterizan por la hipertrigliceridemia (tabla 7.4). Los me-
canismos de la dislipoproteinemia en estos pacientes son complejos y solo se han entendido
parcialmente. La hiperlipoproteinemia caracterstica del sndrome nefrtico se basa en un
incremento en la produccin y una disminucin del catabolismo de lipoprotenas. Estos
cambios en los lpidos son clnicamente significativos, porque los pacientes con enferme-
dad renal usualmente tienen un riesgo incrementado de aterosclerosis. Adicionalmente, dos
grandes estudios muestran que la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en pacientes
con insuficiencia renal, sometidos a dilisis, no se reducen por medio de la terapia con esta-
tinas. Igualmente, debemos recordar que el metabolismo de la mayora de frmacos reduc-
tores de lpidos se altera cuando diminuye la funcin renal. En general, las estatinas pueden
prescribirse a pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, se recomienda comenzar con
una dosis baja y controlar los valores hepticos y la CK regularmente. En contraste, los fi-
bratos deben usarse con mucha discrecin si la funcin renal est comprometida y no se
deberan utilizar si la creatinina es > a 5 mg/dl.
Las resinas ligadoras de cidos biliares pueden usarse en pacientes con insuficiencia renal,
pero raramente se indican, ya que estos frmacos pueden agravar una hipertrigliceridemia.
Los inhibidores de la reabsorcin del colesterol y, probablemente el cido nicotnico, pueden
utilizarse en pacientes con funcin renal disminuida. En pacientes con transplante renal, la
dislipoproteinemia a menudo persiste a pesar de la normalizacin de la funcin renal, posi-
blemente como un efecto colateral de la terapia inmunosupresiva.
DISLIPOPROTEINEMIAS: ESTRATEGIAS PARA EL DIAGNSTICO Y TRATAMIENTO 101

Colesterol Triglicridos LDL HDL Lpa (a)


Sndrome

nefrtico
Enfermedad

renal terminal
Postransplante
()
renal

Tabla 7.4: Lipoproteinas en Enfermedad renal.


= muy altos, = alto, () = parcialmente elevado, = bajo.

7.4 Pruebas de funcin heptica alterada

El hgado es el rgano central del metabolismo de las lipoprotenas. Por lo tanto, no es sor-
prendente que varias enfermedades hepticas ocasionen cambios en el perfil lipdico (tabla
7.5). Es de particular importancia el hecho de que la enfermedad heptica colestsica condu-
ce a un incremento de las lipoprotenas anormales (lipoprotena x), lo que puede malinter-
pretarse como una hipercolesterolemia de LDL (tabla 7.5). Si existe duda de la presencia de
una hipercolesterolemia LDL, en un paciente con enfermedad heptica colestsica, entonces
se debe determinar la concentracin de apo B o de lipoprotena x. Si la apo B es baja, a pesar
de un colesterol LDL elevado, se debe omitir el tratamiento con estatinas y ms bien iniciar
el tratamiento de una colestasis.

Colesterol Triglicridos Colesterol LDL Colesterol HDL


Enfermedad
() a
colestsica
Hepatitis

Postransplante

heptico

Tabla 7.5: Cambios lipdicos en enfermedades hepticas.


= muy alto, =alto, = sin influencia, () = parcialmente elevada, = bajo.
a lipoprotenas anormales (lipoprotena x) flotan en la fraccin densa de LDL
y pueden elevar (en ocasiones de forma masiva) los valores de colesterol LDL.
102 JOS CASTRO BURBANO, MD. MSc

Los pacientes con enfermedad heptica aguda no deberan recibir terapia hipolipemiante,
en tanto que los pacientes que presentan alteraciones en el metabolismo lipdico y en quie-
nes se presenta una enfermedad heptica aguda, deben suspender la terapia medicamentosa.
En pacientes con enfermedad heptica crnica, se debe decidir en forma individualizada
si el beneficio de tratar la alteracin lipdica es mayor al riesgo de incrementar el deterioro
de la funcin heptica. En este sentido, deben considerarse factores como la severidad de la
enfermedad heptica (segn niveles de transaminasas), los valores de los lpidos o la ausen-
cia o presencia de otros factores de riesgo.
La situacin es an ms compleja cuando la dislipoproteinemia y la enfermedad hepti-
ca se encuentran relacionadas. Es el caso tpico de los pacientes con sndrome metablico
o diabetes mellitus tipo 2 e hgado graso o enfermedad heptica no alcohlica. Las dosis
bajas de frmacos hipolipemiantes pueden adminsitrarse luego de realizar una evaluacin
heptica exhaustiva (sonografa, serologa de hepatitis, exclusin de hemocromatosis, etc).
Si el tratamiento no solo mejora los lpidos, sino que tambin ocasiona una mejora en las
pruebas de la funcin heptica, se podra suponer que los valores inicialmente elevados de
las pruebas hepticas estuvieron relacionados con la dislipoproteinemia. De otro lado, si la
funcin heptica se deteriora con el tratamiento, la dosis de los frmacos se debe reducir o
descontinuar el frmaco. Si las pruebas de funcin heptica exceden tres veces el lmite de
lo normal, se aconseja tener mucha discrecin en el empleo de frmacos hipolipemiantes.

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