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Actualizacin
Mecanismo de accin de los antibiticos
J.A. Martneza y F. Snchezb
aServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Clnic. Barcelona. Espaa.
bAgencia de Salud Pblica. Barcelona. Espaa.
Puntos clave
La mayora de los antibiticos comercializados o en
fase avanzada de desarrollo clnico actan inhibien-
do procesos metablicos vitales para las bacterias,
relacionados con la sntesis de la pared, las prote-
nas y los cidos nucleicos, o determinan la deses-
tructuracin de las membranas lipdicas que las se-
paran del entorno.
El conocimiento del mecanismo de accin de los
antibiticos ayuda a predecir el tipo de actividad an-
tibacteriana, la posibilidad de sinergia y, en cierta
medida, los efectos txicos eventuales.
La erradicacin microbiolgica se correlaciona con
parmetros farmacodinmicos precisos y, segn el
tipo de antibitico, depende del tiempo que la con-
centracin srica del frmaco excede la concentra-
cin mnima inhibitoria (CMI) o bien del cociente
entre la concentracin srica mxima y la CMI (ac-
tividad dependiente de la concentracin).
Ciertos antibiticos, como la rifampicina o la fosfo-
micina, no deben administrarse en monoterapia,
por la facilidad con la que seleccionan mutantes
resistentes.
La mayora de los antibiticos de reciente introduc-
cin o que se encuentran en fase de desarrollo
avanzado amplan, con independencia de su meca-
nismo de accin, las opciones teraputicas frente a
organismos grampositivos. Sin embargo, no hay
planes para el desarrollo, a corto o medio plazo, de
antibiticos activos contra organismos gramnegati-
vos problemticos, como Pseudomonas aeruginosa
multiresistente.
Los antibiticos actan inhibiendo diversos procesos metab-
licos que son esenciales para la supervivencia de los microor-
ganismos. La especificidad de accin depende de que el fr-
maco bloquee una enzima o sustrato no presente en las clu-
las eucariotas humanas o suficientemente distinto. En el
presente artculo se describen los mecanismos de accin de
las principales familias de frmacos con actividad antibacteria-
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na, incluidos los que presumiblemente formarn parte de los
recursos teraputicos en un futuro no muy lejano (tabla I).
Inhibidores de la sntesis de la pared
bacteriana
Con la excepcin de Chlamydiae (gneros Chlamydia y
Chlamydophila), Mycoplasma, Ehrlichia y Anaplasma, las
bacterias poseen una pared externa constituida por al menos 2
capas de una estructura glucoproteica denominada peptidogluca-
no, que les da forma y confiere resistencia osmtica. En la snte-
sis de este compuesto participan al menos 30 enzimas, que ejer-
cen su funcin en compartimientos celulares distintos (fig. 1).
Mecanismo de accin
La unidad bsica, sintetizada en el citoplasma celular y en la
superficie interna de la membrana citoplasmtica, est consti-
tuida por un disacrido de N-acetil-glucosamina y cido N-
acetil-murmico, en cuyo residuo de cido murmico va enla-
zado un pentapptido cuyos aminocidos terminales son D-
ala-D-ala (NacGlu-NacMur-5pep). Esta molcula se transporta
hasta la superficie externa de la membrana citoplasmtica tras
la unin a un lpido conductor denominado fosfato de undeca-
prenilo. Una vez en el exterior, una serie de transglucosilasas
alargan las cadenas glucdicas y enlazan el residuo de NacMur
del nuevo precursor al residuo de NacGlu del peptidoglucano
ya formado. Finalmente, las cadenas polisacridas se unen en-
tre s mediante una reaccin de transpeptidacin que crea un
enlace peptdico entre el cuarto residuo de D-alanina de los
pentapptidos de una cadena y un grupo amino libre del ter-
cer aminocido de los pentapptidos de otra1. Los centros ca-
talticos de estas 2 ltimas actividades residen a menudo en
lugares distintos de varias enzimas bifuncionales, que se en-
cuentran ancladas en la superficie externa de la membrana ci-
toplasmtica. Estas enzimas, junto a algunas otras que posibi-
litan reacciones auxiliares de carboxipeptidacin, se conocen
con el nombre de protenas fijadoras de penicilina (PBP, siglas
en ingls de penicillin-binding proteins). La denominacin
hace referencia a la propiedad que tiene una serina situada en
el centro cataltico de las transpeptidasas y las carboxipepti-
dasas de formar un enlace covalente con el anillo betalactmi-
co de penicilinas, cefalosporinas, carbapenmicos y monobac-
tmicos. Esta unin impide que el sustrato natural D-ala se fi-
je a esa serina y determina la inhibicin irreversible de la
enzima. La resistencia a los betalactmicos es a menudo me-
diada por enzimas que abren el anillo betalactmico (betalac-
tamasas), modificaciones de las PBP que reducen la afinidad
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Tabla I. Principales dianas y mecanismos de accin de los antibiticos

Diana Inhibicin enzimtica Fijacin a sustrato Otros mecanismos Efecto inhibitorio o lesivo

murA Fosfomicina Sntesis peptidoglucano

alr (racemasa),
ddl (ligasa) Cicloserina Sntesis peptidoglucano
murG (Ramoplanina) Sntesis peptidoglucano
Transglucosilasas Glucopptidos, Sntesis peptidoglucano
(ramoplanina)
Transpeptidasas Betalactmicos Glucopptidos Sntesis peptidoglucano
Fosfatasa del difosfato Bacitracina Sntesis peptidoglucano
de undecaprenilo
ARNr 16s (centro de decodificacin) Aminoglucsidos, Sntesis proteica
tetraciclinas
ARNr 23s
Peptidil-transferasa Cloranfenicol, linezolida, Sntesis proteica
clindamicina,
estreptograminas,
(retapamulina)
Tnel Macrlidos, cetlidos,
estreptograminas
Dominio II cetlidos
ARNr Acido fusdico Sntesis proteica
Protenas ribosmicas Nitrofurantona Sntesis proteica
Sintetasa de isoleucil-ARNt Mupirocina Sntesis proteica
Girasa, topoisomerasa IV Quinolonas Sntesis ADN y ARNm
ARN-polimerasa ADN-dependiente Rifamicinas (tiacumicina B) Sntesis ARNm
Sintetasa de dihidropteroato Sulfamidas Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos
Reductasa de dihidrofolato Trimetoprima Inhibicin de la sntesis de cidos nucleicos
ADN Nitrofurantona Lesin directa del ADN
cidos nucleicos y protenas Metronidazol y anlogos Lesin directa de cidos nucleicos y protenas
Membrana externa de gramnegativos Colistina Desestructuracin de la membrana externa
Membrana citoplasmtica Daptomicina, Permeabilizacin de la membrana
posiblemente nuevos citoplasmtica
glucopptidos
(dalbavancina)

ADN: cido desoxirribonucleico; ARN: cido ribonucleico; ARNm: ARN mensajero; ARNr ARN ribosmico.
Los antibiticos entre parntesis se encuentran en distintas fases de desarrollo clnico. La ramoplanina (lipopptido) y la tiacumicina B (macrlido de 18 carbonos) estn siendo
ensayados en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile; la retapamulina (una pleuromutilina) con actividad frente Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes est
pendiente de aprobacin como antibitico tpico.

por estos antibiticos o la incorporacin de PBP supernume-
rarias sin afinidad por los betalactmicos, pero capaces de lle-
var a cabo las reacciones de transpeptidacin (PBP2a de
Staphylococcus aureus resistente a la oxacilina [SARO])2.
Antibiticos que actan inhibiendo
la sntesis de la pared bacteriana
Varias clases de antibiticos actan inhibiendo la sntesis del
peptidoglucano, ya sea por bloqueo directo del lugar cataltico
de alguna enzima, o mediante la formacin de complejos con
determinados sustratos.
Fosfomicina
La fosfomicina inhibe la enzima murA y, por tanto, afecta el
primer paso en la sntesis del peptidoglucano. La cicloserina,
un anlogo estructural de la D-ala, es un inhibidor competitivo
de la racemasa y las ligasas que conducen a la sntesis del di-
pptido D-ala-D-ala. Sin embargo, la cicloserina se utiliza slo
como frmaco de segunda lnea en el tratamiento de la tuber-
culosis, debido a que es un agonista de los receptores del as-
partato en el sistema nervioso central, lo cual le confiere una
neurotoxicidad notable. La bacitracina, un antibitico de esca-
so inters clnico porque slo puede utilizarse por va tpica,
es un dodecapptido que forma complejos con el difosfato de
undecaprenilo y bloquea la defosforilacin de ste.
Betalactmicos
Todos los betalactmicos actan en el ltimo paso de la snte-
sis del peptidoglucano, e inhiben las reacciones de transpepti-
dacin catalizadas por varias PBP. La investigacin de nuevos
derivados se ha centrado en la bsqueda de productos que
soslayen los mecanismos de resistencia conocidos y, en este
sentido, la aportacin ms reciente ha sido el hallazgo de cefa-
losporinas activas contra SARO. Con uno de estos derivados,
el ceftobripol, se ha realizado ya el primer estudio clnico de
fase III y el producto ha demostrado tener pocos efectos ad-
versos y no es menos eficaz que la vancomicina3.
Glucopptidos
Los glucopptidos clsicos (vancomicina, teicoplanina) y los
nuevos derivados en investigacin (oritavancina, telavancina y

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Actualizacin Mecanismo de accin de los antibiticos

J.A. Martnez y F. Snchez

dalbavancina) comparten la propiedad de unirse con una gran
afinidad y especificidad al dipptido terminal D-ala-D-ala de
los precursores del peptidoglucano expuestos en la superficie
externa de la membrana citoplasmtica y, por tanto, impiden
el acceso a ste de las transglucosilasas y transpeptidasas. La
transglucosilacin es, sin embargo, la principal reaccin blo-
queada por los glucopptidos. Los nuevos compuestos mues-
tran una mayor afinidad por el D-ala-D-ala, debido a su capaci-
dad para formar dmeros y anclarse en la membrana citoplas-
mtica (gracias a la cola lipdica que poseen todos los
derivados), lo cual les confiere una mayor actividad frente a
organismos grampositivos. Es probable que algunos derivados
tengan accin inhibitoria directa sobre las transglucosilasas y
causen alteraciones adicionales de la membrana citoplasmti-
ca. El producto de comercializacin ms prxima, la dalbavan-
cina, es muy activo frente a SARO, incluidos los que presentan
resistencia intermedia a la vancomicina, y su vida media pro-
longada posibilita la administracin semanal4.
Actividad bactericida de los inhibidores
de la pared bacteriana
Los betalactmicos tienen una actividad bactericida depen-
diente del tiempo que el microbio es expuesto a concentracio-
nes superiores a la concentracin mnima inhibitoria (CMI).
En trminos generales, la erradicacin microbiolgica y el xi-
to clnico se correlacionan bien con el hecho de que las con-
centraciones plasmticas superen la CMI del patgeno duran-
te al menos un 50% del intervalo entre dosis. Los glucoppti-
dos clsicos poseen una actividad bactericida relativamente
lenta y dependiente del tiempo de exposicin.
Algunos estudios han sugerido que, en pacientes con neu-
mona por S. aureus, una dosificacin de vancomicina que
produzca valores plasmticos de 10-14 veces superiores a la
CMI, durante todo el intervalo de dosificacin, puede asociar-
se a mejores resultados teraputicos5. Sin embargo, esta ob-
servacin debe confirmarse, ya que la obtencin de estos valo-
res plasmticos puede asociarse con una mayor incidencia de
nefrotoxicidad6.
Por el contrario, los nuevos glucopptidos muestran una ac-
tividad bactericida rpida y dependiente de la concentracin,
por lo que los cocientes entre la concentracin srica mxima
y la CMI (Cmx/CMI) o entre el rea bajo la curva y la CMI
(ABC/CMI) son los parmetros que mejor se correlacionan
con su eficacia in vivo7.
La fosfomicina parece ejercer una accin bactericida depen-
diente de la concentracin, pero nunca debe usarse sola (ex-
cepto en dosis nica para el tratamiento de la cistitis), debido

Figura 1. Representacin esquemtica de las reacciones principales involucradas en la sntesis del peptidoglucano. Los precursores
citoplasmticos van siempre unidos a difosfato de uridina (UDP) hasta que se transfieren al fosfato de undecaprenilo ( )
en la superficie interna de la membrana citoplasmtica.

Citoplasma Membraba citoplasmtica

NacGlu

NacMur-5pep
UDP-NacGlu
Transglucosiliasas
murA
NacGlu
UDP-NacGlu-enolpiruvato
NacGlu NacMur-3p-D-ala-D-ala
murB
NacGlu
UDP-NacMur 5pep-NacMur
NacMur-3p-D-ala-D-ala
murC
murG
UDP-NacMur-1pep NacGlu

murD 5pep-NacMur NacMur-3p-D-ala-D-ala

UDP-NacMur-2pep Transpeptidasas
mraY NacGlu NacGlu
murE
NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala
UDP-NacMur-3pep UDP-NacMur-5pep
murE NacGlu NacGlu
Fosfatasa
NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala
L-ala D-ala D-ala-ala
NacGlu NacGlu
air ddl
(racemasa) (ligasa)
Upps NacMur-p-p-p-ala-D-ala NacMur-p-p-p-ala-D-ala

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a la facilidad con que selecciona mutantes resistentes. La ad-
ministracin combinada de fosfomicina con betalactmicos
puede ser sinrgica, especialmente frente a S. aureus (inclui-
dos SARO), Enterococcus y Pseudomonas aeruginosa.
Inhibidores de la sntesis proteica
Varios antibiticos inhiben la sntesis proteica y la mayora lo
hacen unindose a distintas bases nitrogenadas del ARN ribo-
smico (ARNr) que forman parte del centro de decodifica-
cin, del centro de formacin de enlaces peptdicos (peptidil-
transferasa) o de la regin prxima de la entrada al tnel de
salida del pptido recin sintetizado8,9.
Mecanismo de accin
En el ribosoma bacteriano, el centro de decodificacin se halla en
una pequea regin del ARNr 16S de la subunidad 30S, mientras
que el lugar de formacin de pptidos y la entrada al tnel de sali-
da de la protena recin formada estn constituidos por nucleti-
dos contenidos en un bucle del dominio V del ARNr 23S de la sub-
unidad 50S. El cido fusdico acta por un mecanismo distinto, se
une al factor de elongacin G y estabiliza el complejo formado en-
tre ese factor y el difosfato de guanosina, lo cual impide que el
ARNt pueda desplazarse desde el centro de decodificacin al cen-
tro de formacin de enlaces peptdicos. Constituye otra excepcin
la mupirocina, un antibitico de uso exclusivamente tpico que in-
hibe la sintetasa de isoleucil-ARNt, una enzima que cataliza la for-
macin de isoleucil-ARNt a partir de isoleucina y ARNt. La mupi-
rocina impide la incorporacin de isoleucina a los pptidos en for-
macin y determina el bloqueo de la sntesis proteica.
Antibiticos que inhiben la sntesis proteica
Aminoglucsidos
Los aminoglucsidos se unen a un lugar prximo al sitio catal-
tico del centro de decodificacin, y originan un cambio de con-
formacin de ste en virtud del cual aumenta su afinidad por
molculas de ARNt, cuyos anticodones no son las parejas apro-
piadas de los codones del ARNm. El resultado es una traduc-
cin errnea que posibilita la incorporacin de aminocidos
equivocados. Aunque el efecto final es anlogo, el lugar de
unin de la estreptomicina difiere del ocupado por los amino-
glucsicos que contienen el aminociclitol 2-desoxiestreptamina
(gentamicina, tobramicina, netilmicina, amicacina). Este hecho
explica la ausencia de resistencia cruzada entre estreptomicina
y amicacina en organismos como Mycobacterium tuberculo-
sis, cuyo mecanismo de resistencia se debe a mutaciones que
afectan los lugares especficos de unin al ribosoma.
Tetraciclinas
Las tetraciclinas, incluida la recientemente introducida tigecicli-
na (una glucilciclina derivada de la minociclina), actan tambin
unindose al centro de decodificacin en un lugar distinto al de
los aminoglucsidos, e impiden la incorporacin del ARNt o pro-
mueven su expulsin tras haberse fijado. La actividad de la tige-
ciclina frente a organismos resistentes a otras tetraciclinas se
debe a su afinidad mayor por el ribosoma, lo cual soslaya la ac-
cin de varias protenas protectoras de ste, y a no ser un sus-
trato de las bombas de expulsin activa capaces de extraer a los
dems derivados10.
Macrlidos y cetlidos
Distintas bases del dominio V del ARNr 23S constituyen las
dianas del cloranfenicol, los macrlidos (incluidos los deriva-
dos cetlidos como la telitromicina), las lincosaminas (clinda-
micina), las estreptograminas (quinupristina/dalfopristina) y
las oxazolidinonas (linezolida). El cloranfenicol y la linezolida
inhiben la actividad peptidil-transferasa, mientras que los ma-
crlidos se unen a 2 bases de adenina situadas en la entrada
del tnel de salida del pptido, cuyo bloqueo determina el
desprendimiento del peptidil-ARNt. La clindamicina y las es-
treptograminas se unen tanto al centro de formacin de enla-
ces peptdicos como a las mismas bases de adenina de la en-
trada del tnel a las que se fijan los macrlidos. Un mecanis-
mo de resistencia que afecta con frecuencia a los macrlidos
consiste en la metilacin de las bases de adenina crticas y, en
estas circunstancias, se produce resistencia cruzada a la clin-
damicina y se pierde la actividad bactericida de las estrepto-
graminas. Los cetlidos poseen un punto de anclaje adicional
a una adenina del dominio II del ARNr que, en general, les
permite seguir bloqueando el tnel de salida, a pesar de que
las adeninas del dominio V se hayan modificado.
La actividad antibacteriana de los distintos antibiticos que
inhiben la sntesis proteica es variable. Los aminoglucsidos
ejercen una actividad bactericida rpida dependiente de la
concentracin y el parmetro farmacodinmico que mejor se
correlaciona con la eficacia clnica es un cociente Cmx/CMI
8. Este valor slo puede alcanzarse en plasma con la admi-
nistracin en una nica dosis diaria de 5-7 mg/kg de gentami-
cina, tobramicina o netilmicina, o 15-20 mg/kg de amicacina.
Si bien los cetlidos, la quinopristina/dalfopristina y posible-
mente la azitromicina manifiestan tambin una actividad de
concentracin dependiente, el resto de los inhibidores de la
sntesis proteica suelen tener una actividad ms bien bacte-
riosttica dependiente del tiempo, por lo que se debe mante-
ner concentraciones plasmticas superiores a la CMI durante
el 60-85% del intervalo de dosificacin para lograr una eficacia
ptima.
Los antibiticos mencionados muestran poca afinidad por
los ribosomas citoplasmticos de las clulas humanas, pero
pueden tener mayor tendencia a fijarse al ARNr mitocondrial,
ms parecido al bacteriano. La mielodepresin caracterstica
del cloranfenicol, la ototoxicidad de los aminoglucsidos y la
anemia, la acidosis lctica y la neuropata perifrica u ptica
asociadas a la administracin prolongada de linezolida pueden
deberse especficamente a este hecho.
Antibiticos que inhiben la sntesis
de los cidos nucleicos
Dos familias de antibiticos clnicamente relevantes, las qui-
nolonas y las rifamicinas (rifampicina y anlogos) tienen como
dianas especficas varias enzimas involucradas en la sntesis
de cidos nucleicos. Las quinolonas inhiben la actividad de las
topoisomerasas de tipo 2 bacterianas despus de que stas se
han unido al ADN. La mayora de bacterias contienen 2 clases
de topoisomerasas de tipo 2, la girasa y la topoisomerasa IV.
Ambas son tetrmeros constituidos por 2 tipos de subunida-
des. El voluminoso ADN bacteriano cabe en el interior de la
clula gracias a que se encuentra densamente enrollado sobre
s mismo. Sin embargo, para que el ADN pueda replicarse y
transcribirse es preciso contar con la actividad de enzimas
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Actualizacin Mecanismo de accin de los antibiticos
J.A. Martnez y F. Snchez
que relajen su estructura superhelicoidal y separen las mol-
culas hijas que, de otra manera, quedaran encadenadas. La
girasa se encarga del desenrollado y la topoisomerasa IV de
la separacin de las molculas hijas. El proceso incluye la rup-
tura de la doble cadena de ADN y su sellado posterior.
Quinolonas
Las quinolonas impiden la reparacin del ADN una vez corta-
do, lo cual conlleva una serie de respuestas que determinan la
degradacin del genoma. El resultado es la muerte rpida de
la bacteria. La diana primaria de las diversas quinolonas de-
pende del derivado en cuestin y del tipo de bacteria. Por lo
general, en los bacilos gramnegativos, la diana primaria es la
girasa, mientras que en los cocos grampositivos es la topoiso-
merasa IV. La mayor o menor actividad intrnseca de los dis-
tintos compuestos depende de la afinidad por las dianas pri-
marias. Los esfuerzos en la investigacin de nuevas quinolo-
nas, centrados en la bsqueda de derivados ms activos que el
ciprofloxacino contra organismos grampositivos, particular-
mente neumococo, culminaron con la introduccin del levoflo-
xacino y, ms recientemente, de derivados 8-metoxi, como el
moxifloxacino11.
Rifamicinas
Las rifamicinas se fijan a la subunidad beta de la polimerasa
del ARN dependiente del ADN y bloquean la elongacin de
ARNm cuando sta alcanza 2 o 3 nucletidos. Todos los deri-
vados comparten el mismo mecanismo de accin y la resisten-
cia suele ser cruzada. La rifabutina es ms activa que la rifam-
picina frente a Mycobacterium avium-intracellulare, por-
que penetra mejor en la bacteria. La rifapentina tiene una vida
media prolongada y ha resultado eficaz, administrada una vez
por semana, durante la fase de consolidacin del tratamiento
de la tuberculosis en pacientes no infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana con formas pulmonares no cavita-
das y cultivo negativo a los 2 meses de iniciar el tratamiento12.
El ltimo anlogo introducido, la rifaximina, es un derivado no
absorbible que ha demostrado ser efectivo en el tratamiento
de la gastroenteritis causada por grmenes no enteroinvasi-
vos, la encefalopata heptica, los sndromes de sobrecreci-
miento bacteriano del intestino delgado y el colon irritable13.
La ARN polimerasa de las clulas humanas no es sensible a las
rifamicinas, pero todos los anlogos comparten el hecho de
ser potentes inductores del citocromo heptico CYP34A. Cual-
quier frmaco que se metabolice por esta va puede ver dete-
riorado su efecto teraputico si se administra junto con rifam-
picina u otros derivados de uso sistmico.
Las quinolonas y las rifamicinas ejercen una accin bacterici-
da tanto ms rpida y extensa cuanto mayor es la concentra-
cin del frmaco. De acuerdo con esta actividad dependiente de
la concentracin, los cocientes Cmx/CMI (> 8) y ABC/CMI (>
100 para bacilos gramnegativos, > 34 para neumococo) son los
parmetros ms claramente relacionados con la eficacia clnica
y microbiolgica de las quinolonas. El moxifloxacino presenta
un perfil farmacodinmico particularmente favorable frente a
neumococo y M. tuberculosis. Respecto a este ltimo, algunos
modelos animales indican que la sustitucin de la isoniacida por
moxifloxacino en la pauta habitual de tratamiento combinado
podra acortar la duracin total de ste a menos de 6 meses,
una posibilidad que ha comenzado a explorarse en la clnica14.
Tanto la rifampicina como en menor grado las quinolonas (de-
pendiendo del antibitico y el patgeno concretos), son activas
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contra bacterias que no se encuentran en fase de replicacin
activa. Posiblemente por este hecho, la rifampicina ha demos-
trado tener una eficacia notable en las infecciones caracteriza-
das por la formacin de biopelculas, como las que asientan so-
bre biomateriales15. Sin embargo, la rifampicina debe combinar-
se siempre con otro antibitico activo, dado que administrada
en monoterapia selecciona con facilidad mutantes resistentes.
Sulfamidas y trimetoprima
Las sulfamidas y la trimetoprima interfieren en la sntesis de
los cidos nucleicos por un mecanismo diferente. Las bacte-
rias, los protozoos y Pneumocystis jirovecii son incapaces de
obtener cido flico del entorno y han de sintetizarlo. Las sul-
famidas y la trimetoprima inhiben esta sntesis, lo cual inter-
fiere en ltima instancia con la produccin de nucletidos,
particularmente de timina. El producto ms utilizado contina
siendo la asociacin fija 1:5 de trimetoprima-sulfametoxazol
(cotrimoxazol). Las sulfamidas son anlogos del cido para-
aminobenzoico y actan como un falso sustrato de la sintetasa
de dihidropteroato. El dihidropteroato se convierte en cido
dihidroflico y ste, a su vez, en el principio activo, el cido
tetrahidroflico (cido folnico), por la accin de la reductasa
de dihidrofolato, que es la enzima especficamente inhibida
por la trimetoprima. La accin conjunta de sulfamidas y trime-
toprima en las bacterias sensibles es sinrgica y resulta en una
actividad bactericida. Las clulas humanas obtienen el cido
flico directamente de la dieta y su reductasa de dihidrofolato
es mucho menos sensible a estos antibiticos que la de las
bacterias o protozoos. No obstante, a dosis elevadas, los inhi-
bidores de la reductasa pueden causar anemia megaloblstica,
una alteracin que puede prevenirse con la administracin de
cido polnico, sin que se afecte la actividad antimicrobiana.
Antibiticos que actan en la membrana
externa de bacterias gramnegativas
o en la membrana citoplasmtica
Las bacterias grampositivas tienen una cubierta de peptidoglu-
cano gruesa situada por fuera de la membrana citoplasmtica.
Los microbios gramnegativos poseen tambin una capa de pep-
tidoglucano, ms fina que la de los grampositivos, pero dispo-
nen adems de una membrana exterior de composicin asim-
trica. La lmina interna de esta membrana est constituida por
fosfolpidos, mientras que la externa contiene un lpido glucosi-
lado especial denominado lipopolisacrido o endotoxina.
Varios derivados de naturaleza lipopeptdica tienen la capa-
cidad de insertarse en las membranas lipdicas. Este mecanis-
mo de accin es completamente distinto al de otros antibiti-
cos y, por tanto, no hay resistencia cruzada. Las polimixinas
actan especficamente en la cubierta externa de las bacterias
gramnegativas. El inters por stas ha resurgido ya que a me-
nudo son la nica opcin teraputica contra las cada vez ms
frecuentes cepas multirresistentes de organismos como P. ae-
ruginosa o Acinetobacter baumannii.
Colistina
La nica polimixina disponible en Espaa para uso parenteral
o en nebulizacin es el colistimetato sdico, denominado tam-
bin metanosulfonato sdico de colistina o sulfometato sdico
de colistina. El colistimetato no es ms que colistina (un anillo
de 7 pptidos unido a un tripptido, que a su vez est ligado a
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un cido graso de 8 tomos de carbono), en la que 5 hidrge-
nos de los grupos amino de otros tantos aminocidos se han
sustituido por grupos metanosulfonato. El colistimetato se hi-
droliza a colistina en medio acuoso y, de hecho, esta ltima
constituye alrededor de un tercio del frmaco total circulante
tras la perfusin intravenosa del primero. La colistina tiene una
actividad antibacteriana significativamente superior a la del co-
listimetato, el cual podra considerarse como una profrmaco.
Las polimixinas, en su estado policatinico, determinan la
destruccin de la membrana externa de las bacterias gramne-
gativas mediante el desplazamiento de los puentes de Ca++ y
Mg++ que estabilizan las molculas de lipopolisacrido. La in-
sercin del frmaco en la membrana exterior est facilitada
por la interaccin entre el lpido del lipopolisacrido y el cido
graso de la polimixina. El resultado es un aumento de la per-
meabilidad de la membrana externa y la muerte rpida de la
bacteria, con independencia del estado metablico en que se
encuentre. Aunque las polimixinas determinan la liberacin de
lipopolisacrido, son a la vez potentes quelantes de ste, una
propiedad de incierta significacin clnica16,17.
Daptomicina
Contrariamente a la colistina, la daptomicina es un lipopptido
aninico, activo slo frente a bacterias grampositivas, inclui-
dos SARO, los estafilococos resistentes a los glucopptidos y
los enterococos resistentes a la vancomicina. El mecanismo de
accin pasa por la insercin del antibitico en la membrana ci-
toplasmtica gracias al establecimiento de puentes de Ca++
con los fosfolpidos, la probable oligomerizacin del frmaco
mediada tambin por el Ca++ y la formacin de brechas por las
cuales la clula pierde K+ y otros elementos esenciales. Estas
acciones, como en el caso de la colistina, inducen a la muerte
celular rpida, con independencia del estado metablico de la
bacteria18. En el ser humano, la daptomicina tiene la particu-
laridad de unirse al surfactante pulmonar, con la consiguiente
prdida de su actividad antimicrobiana. En la prctica, la dap-
tomicina ha resultado menos eficaz que los antibiticos con
los que se compar en el tratamiento de la neumona y, por
tanto, no est indicada en esta entidad19. El colistimetato tam-
poco ha resultado muy efectivo en el tratamiento de pacientes
con neumona debida a P. aeruginosa o A. baumanii.
Los lipopptidos ejercen una accin bactericida dependien-
te de la concentracin y, por tanto, los cocientes Cmx/CMI o
ABC/CMI son los parmetros farmacodinmicos que mejor se
relacionan con su eficacia. En el caso de la daptomicina, la ad-
ministracin en una dosis nica diaria se asocia, adems, con
menor toxicidad muscular. No obstante, a la dosis mxima re-
comendada (6 mg/kg/da) puede ser algo menos eficaz que
otros frmacos antiestafiloccicos en pacientes con bacterie-
mia por S. aureus, debido aparentemente a su mayor facili-
dad para seleccionar mutantes resistentes20. La dosificacin
ptima del colistimetato sdico est an por determinar, aun-
que suelen utilizarse entre 400 y 800 mg/da, repartidos en 2 o
3 administraciones.
Otros antibiticos
La nitrofurantona y la furazolidona son derivados del nitrofu-
rano que parecen actuar tanto en la sntesis proteica como en
los mecanismos reparadores del ADN bacteriano. Una vez re-
ducidos en el interior de la bacteria, pueden unirse a prote-
nas ribosmicas y bloquear la traduccin, mientras que en su
forma no reducida pueden daar el ADN bacteriano. Los ni-
troimidazoles (metronidazol, ornidazol y tinidazol) son activos
nicamente frente a bacterias anaerobias, algunas bacterias
microaeroflicas (Helicobacter pylori, Gardnerella vagina-
lis, espiroquetas orales, Campylobacter fetus) y protozoos
desprovistos de mitocondrias (Giardia, Entamoeba, Tricho-
monas). En condiciones de metabolismo anaerobio, el grupo
NO2 de los nitroimidazoles es reducido, y acepta electrones de
protenas transportadoras de bajo potencial de xido-reduc-
cin, como la ferrodoxina. El intermediario reducido es inesta-
ble, pero altamente reactivo, y determina la ruptura de cidos
nucleicos y protenas. Los nitroimidazoles despliegan una acti-
vidad bactericida rpida contra los organismos sensibles. Al-
gunos derivados nitroimidazlicos se estn investigando como
frmacos antituberculosos, aunque el mecanismo de accin
causante de su actividad contra M. tuberculosis posiblemente
sea distinto.J
Bibliografa
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targets for novel antibiotics? Biochem Pharmacol. 2006;71:996-
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JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N. 1.660 . www.doyma.es/jano 33
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Actualizacin Mecanismo de accin de los antibiticos

J.A. Martnez y F. Snchez

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17. Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis. 2006;6:589-
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18. Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
19. Silverman JA, Mortin LI, Vanpraagh AD, Li T, Alder J. Inhibition of
daptomycin by pulmonary surfactant: in vitro modeling and clini-
cal impact. J Infect Dis. 2005;191:2149-52.
20. Fowler VG Jr, Boucher HW, Corey GR, Abrutyn E, Karchmer AW,
Rupp ME, et al; S. aureus Endocarditis and Bacteremia Study
Group. Daptomycin versus standard therapy for bacteremia and
endocarditis caused by Staphylococcus aureus. N Engl J Med.
2006;355:653-65.
Bibliografa comentada
Hancock REW. Mechanisms of action of newer antibiotics for
gram-positive organisms. Lancet Infect Dis. 2005;5:209-18.
Excelente revisin de los mecanismos de accin de los
antibiticos introducidos ms recientemente, y de algunos an
no comercializados, con actividad frente a organismos
grampositivos. Abarca desde los cetlidos y estreptograminas,
pasando por la linezolida, hasta los nuevos glucopptidos, la
daptomicina y la tigeciclina. El artculo revisa adems los
mecanismos de resistencia a estos antibiticos.
Li J, Nation RL, Turnidge JD, Milne RW, Coulthard K, Rayner CR,
et al. Colistin: the re-emerging antibiotic for multidrug-resistant
gram-negative bacterial infections. Lancet Infect Dis.
2006;6:589-601.
Interesante revisin en la que los autores clarifican numerosos
aspectos de las caractersticas farmacolgicas, farmacocinticas
y toxicolgicas de casi el nico antibitico activo frente a bacilos
gramnegativos problemticos, como Pseudomonas aeruginosa
o Acinetobacter baumannii multirresistentes. Se ofrece adems
una revisin actualizada de la informacin concerniente a la
eficacia clnica del producto en sus distintas formas de
administracin (intravenosa, nebulizada e intratecal).

Tenover FC. Mechanisms of antimicrobial resistance in bacteria.

Am J Med. 2006;119:S3-10.
Revisin sucinta, pero clara, de los mecanismos de resistencia.
Se hace un nfasis especial en 3 aspectos candentes de la
resistencia: la presencia de betalactamasas de espectro
extendido en Escherichia coli, la resistencia a la vancomicina
en Staphylococcus aureus y la multirresistencia en
Pseudomonas aeruginosa.

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34 JANO 13 DE JULIO-6 DE SEPTIEMBRE 2007. N. 1.660 . www.doyma.es/jano