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Introducción

Muchos cambios endocrinos y metabólicos ocurren durante gestación, como consecuencia de las
nuevas necesidades fisiológicas con la implantación de la unidad feto-maternal. El momento de estas
secuencias hormonales en el fetal, placenta y compartimentos maternales es particularmente crítico
para la iniciación y mantenimiento del embarazo, para el crecimiento y el desarrollo fetal y para el
parto. El progreso en las últimas décadas ha permitido una mejor comprensión de muchos mecanismos
biológicos complejos y el equilibrio hormonal que regulan los procesos reproductivos. Este nuevo
conocimiento ha sido posible principalmente por los avances en la biología molecular, los estudios
epigenéticos y el desarrollo de las técnicas experimentales con los métodos de análisis altamente
sensibles, tales como gas o espectrometría de masas cromatografía en tándem líquido.
El cuerpo lúteo del ciclo se convierte en los del embarazo por una señal que emana de la unidad
placentaria feto-. La gonadotropina coriónica humana (hCG) secretada por la placenta asume el papel
de mantener el cuerpo lúteo y dirigir esteroidogenesis placentaria. Inicialmente, las gonadotropinas de
la placenta son luteotropicos, facilitando una secreción continúa de progesterona y estrógenos desde el
cuerpo lúteo; más tarde en el embarazo, la placenta puede suponer potencial estereiodiogénico total y
el cuerpo lúteo ya no es necesario para llevar desarrollo del feto a término.
Son necesarios un número de otros periférico y / o central (por ejemplo neuropeptidos) hormonas,
así como sus proteínas de unión, para el embarazo normal a ser mantenido hasta el parto, estos
incluyen: la hormona de crecimiento, oxitocina, prolactina, hormona liberadora de gonadotropina (
GnRH), opiomelanocortina pro- (POMC), glucocorticoides, hormona liberadora de corticotropina
(CRH), hormonas derivadas de tejido adiposo (por ejemplo, adiponectina, leptina, resistina) y
hormonas de la insulina como eje del factor de crecimiento (IGF).
Westinet al. [1] y Nyberg y Westin [2] fueron pioneros en el uso de la perfusión fetal técnicas
humanos in situ, la apertura de posibilidades para explorar la formación y transformación de las
hormonas en condiciones fisiológicas. Estas técnicas incluyen: la administración in situ de la hormona
o sus precursores en la unidad feto-placentaria, en la perfusión placentaria situ, la inyección
simultánea de una trazador en la vena antecubital de la madre y de uno diferentes en el líquido
amniótico. Estas nuevas tecnologías y sus aplicaciones fueron ampliamente desarrollados por
E. Diczfalusy y compañeros de trabajo en el Instituto Karolinska, Estocolmo, Suecia (para más detalles véase
la Ref. [3]).

Biosíntesis y la transformación de la pregnenolona y progesterona

La pregnenolona se convierte en sulfato de pregnenolona a través de la acción de sulfotransferasa,
particularmente en las glándulas suprarrenales fetales. Sulfato de pregnenolona se puede transformar en
sulfato 17 -hidroxipregnenolona y convertido por la actividad desmolasa C17- C20 en sulfato de DHEA,
que es uno de los esteroides más abundantes presentes en el organismo fetal y el precursor principal en la
bio-formación de estrógenos placentarios. Una observación interesante es que, dentro de la primera hora y el
primer día después del parto, la proporción de conjugados: unconjugates de pregnenolona y de isómeros
pregnanolona disminuye muy significativamente [9]. Esto podría estar relacionado con una función biológica
de protección para conjugados esteroides (particularmente sulfatos) durante la vida fetal. La pregnenolona en
el compartimiento fetal también puede ser convertida a 21-hidroxi-pregnenolona, un intermedio clave en la
biosíntesis de los corticosteroides (para más detalles véase [3]). En la placenta, la pregnenolona se
transforma en una progester- por alta deshidrogenasa 3 -hidroxiesteroide (3 -HSD) de tipo 1, la actividad
de la isomerasa de 5-ene 4-eno. El 3 -HSD puede operar en una etapa temprana del embarazo, como se ha
demostrado mediante trado una placenta 9 semanas de edad [10, 11]. La tasa de conversión de pregnenolona

Al término. La principal transformación de la pregnenolona y 17 - hidroxipregnenolona en los compartimentos fetales y placentarios se muestra en la Figura 2. de los cuales 90% -95% es . la producción total de sulfato de DHEA alcanza 200-220 mg / 24 h. 16 -hidroxi-DHEA y sus sulfatos correspondientes es más alta en la arteria umbilical que en la vena umbilical. La progesterona se transforma en gran medida tanto en los compartimentos fetales y placentarios por la acción de reductasas. Formación y transformación de andrógenos La concentración de DHEA. a la progesterona es estimulada por hCG [12]. deshidrogenasas y desmolases C17-C20. que indica que estos andrógenos se producen principalmente en el compartimiento fetal. La Figura 4 muestra los principales tipos de transformación metabólica de la progesterona en estos compartimentos. hidroxilasas. de las cuales 80% -90% se bio-sintetiza en la placenta (mitocondrial y fracciones microsomales) y se secreta tanto para el feto y la madre [13]. En el tercer trimestre del embarazo. La Figura 3 muestra las concentraciones de progesterona en diversos compartimentos. la producción de progesterona alcanza 250-350 mg / 24 h.

DHEA se biosintetiza principalmente en las glándulas suprarrenales fetales y el hígado de tres precursores principales: pregnenolona. ya que se ha asociado con enfermedades crónicas de vida adultos [33-35]. Estas hormonas pueden tener un doble efecto: pueden evitar ya sea sobre-crecimiento fetal o maleza controlando cuidadosamente el suministro de nutrientes que pasan a través de la placenta. La secreción de testosterona en el feto se produce justo antes del inicio de la diferenciación masculina del tracto urogenital (70-90 días de gestación). que son especialmente implicados en la modulación de la acción de la insulina. 17 -diol y sus sulfatos. En los bebés prematuras (trabajo empieza antes de las 37 semanas) de tratamiento con dexametasona o betametasona. respectivamente. 32]. también juegan un papel fundamental en el crecimiento y desarrollo del feto durante el embarazo. los fetos expuestos a grandes cantidades de cortisol y / o CRH puede resultar en bebés con restricción del crecimiento y el parto prematuro [41]. así como en etiocolanolona. Este compuesto se forma en cantidades significativas en los genitales externos. el tamaño al nacer (peso y longitud) es un parámetro importante. En el compartimien to fetal. 17-hidroxipregnenolona y 17. Particularmente a través de una activación mayor y dramático del eje HPA materna. Actividad sulfatasa para el sulfato de DHEA y sulfatos más esteroides es baja o ausente en los diversos tejidos fetales. Las glándulas suprarrenales fetales son muy ricas en actividad sulfotransferasa y la mayoría de la DHEA producida por este tejido se convierte en el sulfato correspondiente. Por . las concentraciones de receptores de glucocorticoides fetales se incrementan para asumir la disminución en el crecimiento fetal y de la maduración de los tejidos clave esencial para la supervivencia neonatal [36]. los glucocorticoides (por ejemplo cortisol. Notablemente. [3]) o mediante la contribución maternal. Durante el embarazo.21-dihydroxypregnenolone. Estos subrayan las hormonas esteroides. corticosterona). el tubérculo urogenital e hinchazón y el seno urogenital durante el período de la diferenciación sexual fetal. es del capital importancia que el feto recibe la cantidad correcta de los diversos factores nutricionales con el fin de equilibrar el tamaño y crecimiento normal que está regulado principalmente por diferentes hormonas y los sistemas endocrinos [31. Sulfato de DHEA y 16 -hidroxi-sulfato de DHEA son secretadas desde el feto a la placenta en los que son hidrolizados por sulfatasa. La testosterona se biosintetiza en los testículos fetales utilizando progesterona y pregnenolona como precursores. indicando una activación menor de eje HPA [42]. A corto plazo. 5 -androstano-3 . puede originarse a través de la producción por las glándulas suprarrenales fetales (véase la Ref. durante el embarazo. dos glucocorticoides sintéticos. Por otra parte. DHEA puede reducirse a 5-androsteno-3 . Por otra parte.40].secretada por el feto. Se convierte por 5 -reductasa al potente activo andrógenos 5 -dihidrotestosterona. los niveles de cortisol maternos son más bajos que en el embarazo magra. ambos de los cuales son precursores importantes de los estrógenos. Los esteroides no conjugados son convertidos por la actividad de 3 - HSD tipo 1 en androstenediona y 16 -hidroxi-androstenediona. Testosterona hígado fetal se transforma ampliamente en sulfato de testosterona. se sugiere que facilita tejido maduración (en particular los pulmones fetales) y evita un aumento de la mortalidad y la morbilidad [37. Como un ejemplo. En oposición. los glucocorticoides pueden limitar el crecimiento del feto y coordinar el desarrollo y la diferenciación de tejidos y órganos fetales. Entre las hormonas esteroides. un entorno de suero estradiol materna alta en el primer trimestre parece estar correlacionada con un aumento de los riesgos de pequeño para el parto en la edad gestacional (SGA) y bajo peso al nacer [30]. la grasa depositada y la unidad de GnRH. que actúan en la maduración de los tejidos fetales. Incluso variaciones de pequeñas dosis de glucocorticoides pueden alterar su acción fisiológica. en el embarazo obesos. Papel de las hormonas en el control del crecimiento fetal Se reconoce que un entorno endocrino alterado puede perturbar el crecimiento del feto [29]. 17 ( y ) dioles por reductasa. y se asocian con el aumento de peso al nacer (macrosomía 4000 g) y la longitud de gestación ( 41 semanas) [43].

En un estudio de los embarazos normales semifallo. Glucosa materna pasa a través de la placenta y la insulina producida por el feto estimulan su absorción por los tejidos fetales. un aumento del peso gestacional materna aumentaría las reservas de grasa materna y reducir la insulina sensibilidad . En oposición. y la insulina efectos de adiponectina sensibilizante puede explicar en parte el enlace entre este adipokine y estas complicaciones reproductivas [56]. el IGF-I puede actuar como un “sensor de nutrientes” para los tejidos fetales. IGF-II puede afectar el crecimiento fetal mediante el control del crecimiento de la placenta. Hypoadiponectinemia . son también importantes hormonas que pueden regular la energía metabolismo en la interfase materno-fetal y en retraso del crecimiento intrauterino / de restricción (RCIU). más nutrientes pueden llegar al feto y estimular su crecimiento. los bajos niveles de IGF-II resultado de un bebé con restricción del crecimiento. en particular la leptina y adiponectina. Adipocinas. se encontró que el estriol y progesterona materna. Hormona de crecimiento placentario (PGH) es un antagonista de insulina y la hormona lipolítica potente que estimula la producción de IGF-I durante el embarazo. sangre del cordón umbilical de IGF-I y IGF-II probablemente se correlacionaron positivamente con el tamaño al nacer (peso y longitud). Como la concentración de la adiponectina es de dos a tres veces mayor en la circulación fetal humano y en la sangre del cordón umbilical.niveles consecuentemente bajos de estas hormonas puede conducir a un bebé de crecimiento restringido. pre- eclampsia -. 55]. la concentración de los glucocorticoides en el plasma fetal debe mantenerse a niveles biológicos normales. o síndrome de ovario poliquístico. esto podría indicar un papel para la adiponectina en el crecimiento fetal. Se observó que los niveles bajos de leptina en la sangre están presentes en las mujeres con RCIU en comparación con mujeres sanas [53]. y el peso fetal a través de la generación de una fetal estado hiperinsulinemia . Claramente. ya que no recibe todos los nutrientes necesarios para su crecimiento y desarrollo. Hubo una asociación inversa de progesterona sangre del cordón uno con peso de nacimiento [45]. 52]. que puede aumentar el peso de la placenta mediante la inducción de IGF-II. Estos mecanismos podrían explicar la reducción de la PGH y la caída de la madre de IGF-I en los embarazos se asocia a los retraso del crecimiento fetal.materna.se asocia a menudo con trastornos metabólicos relacionados con el embarazo tales como la diabetes mellitus gestacional. Por otra parte. las alteraciones metabólicas observadas en niños con RCIU proporcionan apoyo para la programación fetal inducida . Particularmente en los recién nacidos PEG [44]. RCIU se cada por la pérdida de peso fetal y de alta apoptosis de células de la placenta [50]. En feto humano. IGF-I e IGF-II) estimular el crecimiento fetal y con.[46-49]. por lo tanto. que se esfuerza por crecer después del nacimiento. compensando de este modo una reducción de las reservas de grasa materna. a fin de evitar efectos negativos. Entre las hormonas polipeptídicas. la modulación de su cantidad y su velocidad de transporte. RCIU feto es capaz de favorecer una isoforma de adiponectina específico (proteínas timeric ples) a fin de sensibilizar adicionalmente el cuerpo a la insulina y prepararse para neonatal de puesta al día [54. Estudios epigenéticos indican que la metilación de ADN del gen de la placenta IGF-I y sus proteínas de unión juega un papel en la patogénesis de los trastornos de crecimiento fetal. lo que resulta en hiperglucemia relativa o absoluta. Por el contrario. Es interesante mencionar que una disminución en la expresión de PGH podría limitar lipolisis -. IGF-I puede controlar el paso de los diferentes tipos de nutrientes a través de la placenta. el tejido adiposo fetal constituye una fuente un marcador de la adiposidad fetal [51. insulina y IGF (por ejemplo.lo tanto. la secreción de leptina también puede ser estimulado por los glucocorticoides. que se utilizan como fuente de energía. Un insuficiente nivel de IGF-I durante el emabarazo da lugar a un bebé con restricción del crecimiento. La adiponectina parece tener un efecto negativo sobre el crecimiento fetal al limitar notablemente la expresión placentaria de nutrientes (glucosa) transportador [57]. Por último. De esta forma. en respuesta a un cambio de la demanda fetal. en comparación con plasma de adultos.

sin embargo. factores de crecimiento. Otro aspecto atractivo de la acción de los estrógenos durante la vida fetal se refiere a la acetilación de las histonas.ARNm estaban presentes en los ovarios fetales. 67]. Este efecto estradiol durante la vida fetal es de vital importancia ya que tiene ha establecido que las histonas acetiladas participan como co-activadores de ERs [66. hormonas tiroideas. piel y tripa. la transformación del factor. sin embargo. testículos. pero que los niveles bajos de esta Senger MeS.mRNA se expresó sólo moderadamente [59].era alta en la glándula suprarrenal fetal. Pruebas. Los datos indican la importancia potencial de los factores de crecimiento que actúan en combinación con estrógenos durante la vida fetal. Otro estudio encontró que la expresión de ER. las glándulas suprarrenales y el bazo. A mediados de la gestación. el receptor de estrógeno (ER) -α fue abundante en el feto se detectaron útero y cantidades más pequeñas en el ovario.y ER-β mRNA se expresó sólo moderadamente [59]. testículos. sin embargo. lo que sugiere que las vías ATED no mediano pueden estar involucrados en esta respuesta [61].estaban presentes en el cerebro fetal. y ER. véase [58]). Los anti-estrógenos. tamoxifeno y 4-hidroxitamoxifeno. RDS es causada por la incapacidad del pulmón neonatal para producir cantidades adecuadas de agente tensioactivo. Se observó un efecto similar de EGF en las células vaginales aislados [62]. Receptores de hormonas esteroideas y las respuestas biológicas en el feto La unión de diferentes hormonas esteroides en varios órganos fetales de seres humanos o animales específicos es bien establecido (para una revisión general. En este modelo ERs son muy bajos o no detectables.y de crecimiento de fibroblastos los factores de crecimiento no eran capaces de causar un efecto similar. Se ha encontrado que glycerophoslipid tensioactivo y la síntesis de proteínas en el tejido pulmonar fetal está regulada por glucocorticoides y la leptina. durante la evolución del feto. en particular. También este tratamiento estimula la acetilación de proteínas HMG 1 2 en un 33% y HMG 14 17 por 130% [65]. Síndrome de dificultad respiratoria (SDR) es una de las principales causas de morbilidad y mortalidad neonatal. y la insulina [69-71]. pulmón y riñón [60]. ER. por la deficiencia de la adiponectina. citoquinas. prolactina pro-. Estradiol inyecta directamente en el feto de guinea cerdos pueden estimular 7-10 veces la acetilación de nuclear histonas H2. factor de crecimiento epidérmico (EGF) aumentó los receptores de progesterona (RP). En el útero.ARNm era más abundante. en el útero aislado de cobaya fetal. . receptor de estrógeno (ER) - era abundante en el útero fetal y se detectaron cantidades más pequeñas en el ovario. Todos estos ejemplos muestran la importancia biológica de las hormonas esteroides. Los receptores de hormonas esteroides y respuestas en el feto La unión específica de diferentes hormonas esteroideas en varios órganos fetales de seres humanos o animales están bien establecidos (Para una revisión general ver [58]). se demostró que el crecimiento fetal inducido por la obesidad materna restricción implica la participación de la maquinaria epigenética de genes implicados en la vía de acetilación de histonas en el hígado fetal y placenta [68]. En un estudio reciente. pueden inhibir la estimulación PR por EGF. ER-α mRNA fue más abundante. En el útero. glándulas suprarrenales y el bazo. y de las interacciones endocrinas múltiples y complejas. A mediados de la gestación. Un aspecto interesante es la posible correlación de las hormonas esteroides con factores de crecimiento. Los altos niveles de ER-β mRNA fueron presente en los ovarios fetales. Por ejemplo. piel y el intestino. H3 y H4 en el útero fetal [64]. La acetilación de estas proteínas puede facilitar en el proceso de la transcripción.formativos que conducen a una mayor actividad plantilla de ADN y la transcripción [63]. andrógenos. los testículos. Las histonas y el grupo de alta movilidad (HMG) proteínas implican cambios en la cromatina con. corazón. estrógenos. Los altos niveles de ER. catecolaminas que actúan a través de receptores -adrenérgicos y cAMP. una sustancia lipoproteína que reduce la tensión superficial dentro de los alvéolos del pulmón y de este modo impide el colapso alveolar después de la exhalación de aire.

en el útero aislado del cobayo fetal. El síndrome de dificultad respiratoria (RDS) es uno de los principales causas de morbilidad y mortalidad neonatal. pueden Inhibir la estimulación PR por EGF. Los datos indican la posible importancia de los factores de crecimiento que actúan en combinación con los estrógenos durante la vida fetal. Por ejemplo. RDS está causada por la incapacidad del pulmón neonatal de producir cantidades adecuadas de tensioactivo. durante la evolución fetal. Se ha encontrado que el tensioactivo glicerofosfolípido y la síntesis de proteínas en el tejido pulmonar fetal está regulado Por glucocorticoides y leptina. estrógenos. prolactina. Histonas y el grupo de alta movilidad (HMG) proteínas implica conformacionales Los cambios en la cromatina que conducen a un aumento Actividad de la plantilla de ADN y la transcripción [63]. el factor de crecimiento transformante α y el fibroblasto los factores de crecimiento no fueron capaces de causar un efecto similar.Otro estudio encontró que la expresión de ER-β era alta en la glándula suprarrenal fetal. mostró que la obesidad materna inducida por restricción de crecimiento fetal implica la implicación de la maquinaria epigenética de genes implicados en la vía de acetilación de histonas en el hígado fetal y la placenta [68]. citoquinas e insulina [69 - 71]. lo que sugiere que no mediada por ER los caminos pueden estar involucrados en esta respuesta [61]. La acetilación De estas proteínas pueden facilitar la transcripción Proceso. Este estradiol el efecto durante la vida fetal es de vital importancia ya que se ha establecido que las histonas acetiladas están implicadas como co-activadores de ER [66. el crecimiento epidérmico Factor (EGF) aumento de los receptores de progesterona (PR). Todos estos ejemplos muestran la importancia biológica de las hormonas. factores de crecimiento. y de las complejas y múltiples interacciones endocrinas. H3 y H4 en el útero fetal [64]. Otro aspecto atractivo de la acción de los estrógenos durante la vida fetal se refiere a la acetilación de las histonas. 67]. A se observó un efecto similar del EGF en la vía vaginal aislada células [62]. hormonas tiroideas. corazón. Un aspecto interesante es la posible correlación de Hormonas esteroides con factores de crecimiento. Estradiol inyectado directamente en el feto de Guinea los cerdos pueden estimular entre 7 y 10 veces la acetilación de Histonas H2. . Los anti-estrógenos. También esto el tratamiento estimula la acetilación de las proteínas HMG 1 + 2 en un 33% y HMG 14 + 17 en un 130% [65]. una sustancia de lipoproteína que reduce la tensión superficial dentro del alveolo pulmonar y previene así el colapso alveolar al exhalar de aire. andrógenos. el tamoxifeno y el 4-hidroxitamoxifeno. En este modelo ERs son muy bajos o indetectable. especialmente los esteroides. Sin embargo. pulmón y riñón [60]. catecolaminas que actúan a través de receptores β-adrenérgicos y AMPc. pero que los bajos niveles de este mensajero estaban presentes en el cerebro fetal. En un estudio reciente.