Le toxicidad es un concepto

Valoracin
enormemente relativo que
depende de /a cantidad de
peso absorbido por unidad
de la toxicidad
de peso corporal, del tipo de
efecto elegido como
referencia, de la v/a de
de las sustancias
absorcibn, del estado
fsiol6gico del sujeto y sus
ritmos bioldgicos, de las
qumicas
condiciones ambientales,
etctera.
MANUEL REPE'TTO r\ ECIMOS que una sustancia es
txica cuando absorbida por los
Direcror del
lnsliiuio Nacional de Toxicologia. Sevilla.
Profesor Tiiular de T O X ~ C O / O D ~ ' ~ .
U seres vivos a pequeiias dosis,
les produce efectos nocivos. Conse-
cuentemente, la toxicidad es un con-
cepto enormemente relativo que de-
pende fundamentalmente de la canti-
dad de producto absorbido por unidad
de peso corporal y del tipo de efecto
elegido como referencia (irritaci6n
cutnea, oftlmica o putmonar, altera-
cin de un parrnetro o respuesta fisio-
lgica. la produccin de cncer, la
muerte, etc.). Adems son circunstan-
cias concomitantes, la vla de absor-
ci6n. el estado fisiolgico del sujeto y
sus ritmos biolgicos. las condiciones
ambientales. etc.
Aunque se hacen grandes esfuerzos
para descubrir los principios q u e rela-
cionan fe estructura qumica con el
efecto farmacolgico o txico que pro-
duce, aGn n o es posible deducir la
toxicidad de una sustancia mediante
consideraciones tericas. Por ello, para
evaluar la toxicidad hay que recurrir a
informacin emplrica. que se obtiene
de dos formas: a) recoleccin de datos
retrospectivos sobre la afectacin de
los seres vivos por el contacto con
tales sustancias, lo que frecuente-
mente es una informacin incompleta
y muy subjetiva, y b) la experimenta-
ci6n con animales, vegetales y, en su
caso, con el hombre.
Podemos esquematizar que la peli-
grosidad de una sustancia depende
de:

a) Sus caractersticas Ksico-qu/-

micas, de las que se derivarn de las
posibilidades toxicocin~ticas. en la
absorcin, distribucin, metabolismo
y excrecin por los organismos.

b) La potencialidad tdxica, o toxici-

dad inherente a la sustancia, parme-
tro que est en funcin inversa de la
dosis t6xica o proporcin necesaria
para producir efectos nocivos. PT= (1 /

MAPFRE SEGURIDAD. N," 17 - PRIMER TRIMESTRE 1985 25

DT). Es una cualidad relativa, porque
,,,""";".. ' - , '
" .-
una misma dosis de una sustancia dada
puede producir efectos de muy distinta
gravedad en las diversas especies, e
incluso entre los diferentes individuos -. ....e:..
de una misma especie.
c) La probebilid~dde que se ab-
sorba la sustancia y la frecuencia con
que esto pueda ocurrir, factores ambos
de los que ser funcidn directa el
riesgo, definido como probabilidad de
presentacin del correspondiente efec-
to txico.
Segn esto. para preservar la salud
de los humanos y la integridad de su
medio ambiente debieran conocerse
todas estas caractersticas antes de
permitir la comercializacin de un pro-
ductoquimico, y a este fin se dirige una
abundante legislacin
- aparecida du-
rante los ltimos 15 aos. Las distintas legislaciones apareci- Aunque parezca extrao, en estos
Tanto las legislaciones nacionales das hasta la fecha presentan diferen- momentos la normalizacin tiene que
como las promulgadas por organismos cias de variable importancia, pero se empezar por los conceptos ms bsi-
supranacionales contemplan separa- est producendo un acercamiento y cos de la Toxicologa, como son las
damente la determinacin o valora- homologacin internacional gracias a definiciones de toxicidad aguda, suba-
ci6n de la toxicidad de las sustancias la influencia de la Comunidad Econ- guda, crnica, subcrnica, etc., asl
qumicas segn sea la aplicacin a que mica Europea (CEE) y la Organizacin como la interpretacin que se debe dar
se destinan; as encontraremos cuatro de Cooperacin y Desarrollo Econ- a los datos de su evaluacin.
grandes grupos de normativas, dedi- mico (OCDE), asl como del Programa Nos parece oportuno recoger aqul
cadas respectivamente a: -
Internacional de Seauridad Qumica las ms recientes recomendaciones
(CSIP) y del Registro Internacional de de los expertos de la OCDE en este
1.-Sustancias de aplicacin indus-
Sustancias Qumicas Potencialmente sentido. Asl:
trial y con incidencia en la salud de
Txicas (RIQPT), dependientes de la Toxicidad aguda es la capacidad de
quienes las fabrican o manipulan y
OMS. una sustancia para producir efectos
sobre preservacin de ecosistemas.
De esta manera se estn estable- adversos en corto tiempo (menos de
2.-Sustancias que se emplean
ciendo de comn acuerdo los protoco- 24 horas) despus de la absorcin de
como aditivos alimentarios usados
los para el ensayo de las sustancias y la una dosis nica o de varias dosis den-
para conseivar los alimentos o para
homogeneizar o estandarizar sus ca- aceptacin mutua de los datos que tro de las 24 horas. Sin embargo, no
hayan sido obtenidos conforme a los debe olvidarse que existen sustancias
ractersticas organolpticas.
principios de la llamada "buena prc- como el paraquat, que precisan un
3.-Sustancias empleadas como
tica de laboratorio". largo tiempo de induccin, hasta
medicamentos.
Aunque la unificacin o "armoniza- 1 2- 14 das despus de la absorci6n,
4.-Sustancias dedicadas a la lucha
cin" de los protocolos es un proceso para manifestar el efecto.
contra plagas (plaguicidas). A pesar
bsico y fundamental, la aceptacidn Toxicidad subaguda. Se ha esti-
del riesgo inherente a los plaguicidas
sistemtica por cualquiera de los pal- mado que este concepto es origen de
de uso domstico, las legislaciones
ses de la valoracin de la toxicidad confusiones y se debe evitar, sustitu-
consideran preferentemente los pro-
efectuada en otro, presenta a nuestro yendo10 por el de toxicidad subcr-
ductos de aplicacin en el campo,
juicio dos graves inconvenientes. nica.
incluidos bajo la denominacin de
a) La generacin de un tipo de colo- Toxicidad subcrnica, que es la
agroqulmicos, ms extensa que la
nizacin toxicolgica o sanitara, que capacidad para producir efectos noci-
de fitosanitarios.
significar un freno al desarrollo de vos tras la absorcin de repetidas
Por el prolongado uso o contacto esta parcela cientfica en algunos dosisa l o largo de un perfodo inferior al
que el hombre puede tener con estas palses. 10 por 100 de la vida del individuo.
sustancias, las calificaciones de toxici- b) La inapropiada consideraci6n de Segn la National Academy of Scien-
dad n o pueden limitarse a la capacidad los efectos nocivos que puedan produ- ces (USA), para los animales habitual-
de producir intoxicaciones agudas, cirse por las sustancias en las pobla- mente usados en la experimentacin,
sino que actualmente suele ser objeto ciones (flora y fauna) propias de cada este periodo vana de unos das a
de mayor atencin por parte de los pals, tanto por lo que se refiere a la 6 meses; en Ilneas generales se consi-
legisladores la valoracin de la capaci- idiosincrasia, como en lo que se deriva deran perlodos de 1 a 3 meses.
dad para inducir trastornos tdxicos a de los factores modificantes de la toxi- Deben evitarse las denominaciones
largo plazo, y n o slo los procesos cr6- cidad, como el clima, la alimentacin, de cono, medio y largo plazo por su
nicos, sino tambin la carcinognesis el uso de otros productos qulmicos, ambigedad.
y la teratognesis. etctera. Otro de los criterios revisados, con
26 MAPFRE SEGURIDAD. N," 1 7 - PRlMER TRIMESTRE 1985

An no es posible deducir /a
toxicidad de una sustancia
mediante consideraciones
iedricas; hay que recurrir a
informacidn emprica
mediante la reculeccidn de
datos retrospectivos y la
experimentacin.
Coneio albino neozelandks,
reglamentario para
derrnotoxico/oga,
la conformidad de los toxicolgos ms
preeminentes, es la trascendencia que
se debe dar al concepto dosis letal
media (DL-50). Por definicin, es la
dosis nica, calculada estadstica-
mente, que causa la muerte a l 50% de
los animales de una misma especie
que la reciben. Por ello debe desta-
carse que s6lo es un valor estadstico,
y no una constante de la sustancia,
como pueden ser las caractersticas
fisico-qulmicas. Unicamente es til
para comparar y clasificar las sustan-
cias con arreglo a su toxicidad letal.
Pero tambikn debe tenerse en cuenta
que la letalidad es tan s610 uno de los
distintos ndices que pueden usarse
para valorar la toxicidad; no es m65
que un efecto cualitativo, con carcter
de "todo o nada".
Por el contrario hay otros muchos
parmetros txicos susceptibles de
cuantificar, como son las modificacio-
nes del peso corporal o de losdistintos
rganos, las actividades enzimticas,
las concentraciones de electrolitos y
otros constituyentes de los Ruidos
orgnicos, as como alteraciones de
otras constantes o caractersticas ana-
tmicas o funcionales, sean bioqumi-
cas, neurolbgicas, inmunol6gicas. de
comportamiento, etc. Su estudio nos
puede conducira la fijacidn de la dosis
txica o dosis efectiva media (DT-50,
DE-50) que es la dosis que produce el
efecto estudiado en el 50% de los
individuos.
.Adems, la mayor o menor rapidez
en la presentacin de la muerte, as
como la pendiente de las curvas dosis-
efecto y dosis-respuesta, indican me-
jor la peligrosidad de la sustancia que
la DL-50. Cuando la pendiente es
pequea, se deduce que hay un gran
margen de seguridad, porque se re-
quieren grandes aumentos de la dosis
para producir pequeos incrementos
del efecto, mientras que una gran pen-
diente es indicativa de una enrgica
accin.
A la aludida "devaluaci6n" de la
OL-50 ha contribuido el conocirnienm epc-
demiolgico de los trastornos produci-
dos en humanos por el uso continuado
de sustancias empleadas como medi-
camentos, plaguicidas, o aditivos ali-
mentarios, que tienen escasa toxici-
dad aguda, pero que han demostrado
poseer importantes efectos nocivos a
lo largo del tiempo.
A pesar de ello, la determinacin de
la DL-50 sigue siendo un paso previo
en los estudios de toxicidad. pues pro-
porciona el dato bsico para iniciar los
ensayos subcrnicos y crnicos. Pero
para que los valores de la DL-50 sean
mhs reales, hay queaplicar en su deter-
minacin todas las condiciones exigi-
das por la cronotoxicologa y lo que
hemos denominado como cosmotoxi-
cologa. As, en cuantoa la primera, los
animales deben haber sido sometidos
a sincronizacin de sus biorritmos,
mediante alternancia6 idnticas de
perodos de luz y oscuridad, ruidos.
etctera; la administracin del pro-
ducto a ensayar se realizara siempre a
la misma hora, y en el informe final
debe consignarse en qu fase lunar y
estacin del ao fue realizada la expe-
riencia, porque como se sabe, en otra
estacin distinta las DL-50 resultarn
diferentes; igualmente sern tenidas
en cuenta las fluctuaciones rtmicas de
los parmetros evaluados. Por otra
MAPFRE SEGURIC,no. N," 17
parte, se evitar experimentar o se
desecharn los resultados obtenidos
en das tormentosos o coincidentes
con manchas solares, terremotos aun-
que sean lejanos, etc.; todo lo cual
segn seest viendo modifica grende-
mente el efecto de los xenobiticos en
los individuos (Repetto y Sanz, 1985).
En Ilneas generales podemos consi-
derar que los estudios experimentales
de toxicidad tienen por objeto al me-
nos:
a) Definir la capacidad txica (toxi-
cidad intrnseca) de cada sustancia.
b) Conocer el peligro a su exposi-
cin en forma aguda, subcrnica o
crnica.
c) Conocer los drganos diana y los
mecanismos de accin fisiopatolgica.
d) Investigar la susceptibilidad va-
riable de las distintas especies.
Tradicionalmente estos ensayos se
han efectuado sobre animales, pero en
los ltimos aos se aplican tambin
numerosos procedimientos "in vitro".
En la actualidad, \a CEE tiene en
estudio un "programa de accin en
toxicologa para la protecci6n de la
salud", entre cuyas acciones especfi-
cas podemos destacar las siguientes:
1. Elucidar las relaciones entre las
desviaciones producidas por los txi-
cos en las funciones orghnicas y sus
consecuenciassobre la salud. Se dedi-
ca especial atencin al sistema ner-
vioso y neuroendocrino, sistema inmu-
nitario y funcin renal.
2. Desarrollar nuevos ensayos "in
vitro" y con rganos aislados para la
deteminaci6n de la toxicidad, que se
asemejen a las pruebas "in vivo". de
forma que pueda reducirse el nmero
La peligrosidad de une
sustancia depende de sus
caractersticas fisiuquirnicas
de las que se derivarn
/as posibilidades
txico-cine ticas;
su potencialidad txica
o toxicidad inherente,
y la probabilidad de que sea
absorbida.
- PRIMER TRIMESTRE 1985 27
de ensayos animales y se evite la dupli- Toxicidad sobre la reproduccin. Efec-
cacin de esfuerzos. tos sobre:
3. Evaluar los procedimientos utili-
zados en la extrapolacin de los datos Fenilidad
animales a los humanos, estable- Desarrollo fetal
ciendo sus Ilmites, y examinando la Perodos pre y posnatal
necesidad de nuevos procedimientos. Lactacin
Para ello considera que el mejor sis- Sucesivas generaciones
tema de evaluacin es el estudio corn-
parativo de los datos de la experimen- Carcinogenicidad
tacin con la epidemiologa humana,
siempre que esto sea posible. Slo asl Mutagenicidad
podrn calcularse los mejores factores
de seguridad. Accin sobre el comportamiento
4. El conocimiento precoz del me-
tabolismo y de los mecanismos res-
ponsables de la accin txica en los
rganos diana permitir establecer los
De acuerdo con s u toxicidad, prefe-
modelos animales ms convenientes,
rentemente oral, se han clasificado las
y tambiBn ayudar a disear mejor las
medidas preventivas y teraputicas.
Se dedicar especial atencin al desa-
sustancias atendiendo nicamente a
la DL-50, en los siguientes grupos:
C 6 .

rrollo intrauterino y neonatal (por posi-

ble alteracin d e ta biotransfomaci6n
de los xenobiticos debido a diferen-
cias en los equipos enzimhticos) y
tambin a los ancianos (por incre-
mento de sensibilidad de las neuro-
nas), y dificultades metablices y de
excreci6n.
5. Dado que las inmunodeficien-
cias pueden agravar los efectos t6xi-
cos y que, a su vez, el sistema inmuni-
tario puede sufrir sutiles modificacio-
nes en la exposicin crnica a los txi-
cos, deben investigarse en los anima-
les los trastornos de esta funcin, aun-
que por el mayor desarrollo del s i s
tema inmunitario humano, la inforrna-
ci6n obtenida por los animales es 9610
de relativo interbs.
Aunque el programa que comenta-
mos no est orientado hacia la investi-
gaci6n. finaliza recomendando la ne-
cesidad de un Programa de Investiga-
cin Toxicol6gica, promovido por la
propia CEE.
En f o m a esquemtica, resumimosa
continuacin los principales estudios
necesarios para la evaluacin de la
toxicidad de una sustancia:
Toxicidad aguda. Deteminacin de:
Dosis txica (que produce algn
efecto nocivo) (DT)
Dosis letal media (DL-50)
Clase 1: sumamente peligrosa
Clase 2: muy peligrosa
Clase 3: moderadamente peligrosa
Clase 4: ligeramente peligrosa
Recientemente e n la URSS se h a
propuesto agrupar las sustancias en
esas clases considerando los dos coe-
ficientes siguientes:
a) Coeficiente de accin aguda,
obtenido como cociente entre la
DL-50 y la dosis umbral que causa
modificaciones en los indicadores bio-
lgicos (BLV) rebasando las reaccio-
nes fisiolgicas de adaptacin.
coeficiente de -
- DL-50
accin aguda D.U. , trado que los ensayos de laboratorio,
b) Coeficiente de accin crnica,
relacin entre la anteriormente citada
dosis umbral para una sola exposicin
y la dosis umbral que causa efectos
nocivos como consecuencia de una
absorcin crnica.
coeficiente de - D.U.
accin crnica - 0.u. cr6n.
Conforme a estos coeficientes las
clases anteriores corresponderbn a:
Normativas
Los mdrodos o c6digos para la
determinacin d e las propiedades t6-
xicas de las sustancias tienen por
objeto proporcionar unas normas sufi-
cientemente concretas para realizar
los diferentes ensayos. de forma que
los datos obtenidos permitan clasificar
las sustanciasen relacin con los posi-
bles riesgos que pueden suponer para
el hombre.
La experiencia actual ha demos-
bien sea sobre animales o utilizando
otros sistemas biolgicos, suelen pro-
porcionar una fidedigna indicacin de
la toxicidad de la sustancia, para el
hombre aunque en ste puedan pre-
sentarse, por diversas causas, efectos
totalmente inesperados, limitacin
que no debe jamds perderse de vista.
Como veamos antes, casi todos los
pases y los ms importantes organis-
mos internacionales han establecido
directrices para los estudios de toxici-
dad y registro o autorizacibn para

Capacidad initativa primaria Clase de sustancia Coeficiente de accin

Dmica. oftlmica e inhalatoria txica aguda cronice

Capacidad sensibilizante Clase 1: sumamente peligrosa < 6 >10

Clase 2: muy peligrosa <18 > 5
Toxicidad subcr6nica
Clase 3: moderadamente peligrosa <50 > 2,5
Toxicidad crnica
Clase 4: ligeramente peligrosa > 50 < 2.5
28 MAPFRE SEGURIDAD. N," 17 - PRIMER

comercializar las diferentes clases de
productos qumicos. Aparte de la le-
gislacin espaola, a nosotros nos
interesan como referencia las de la
OMS, la OCDE, la CEE y entre las diver-
sas norteamericanas las de la FDA
(tabla 1).
A excepcin de Suiza, donde la pri-
mera normativa se dict en 1969 para
controlar el comercio de sustancias
qulrnicas en general, casi todos los
pases comenzaron legislando sobre
medicamentos.
La Food and Drug Administration
(FDA) del Gobierno USA, fue fundada
en 1 907 por el qulmico Harvey Wiley,
que era jefe tkcnico del Departamento
de Agricultura. con el objetivo de velar
por la pureza y calidad de los alimen-
tos. En 1938, y con motivo de la
muerte de 107 personas que tomaron
una sulfamida como tratamiento de
una faringitis estreptoc6cica. se pro-
mulg la ley conocida como "Food,
Drug and Cosmetic Act" que conferla a
la FDA el control sobre alimentos,
medicamentos y cosmticos. Poste-
riormente, se facult a la FDA para reti-
rar del mercado cualquier producto
cuya efectividad e inocuidad no estu-
vieran suficientemente comprobadas.
En Alemania, aunque existen ante
cedentes, las normas para el ensayo de
medicamentos no se promulgaron
hasta 1971, por retrasos debidos a
las guerras.
Se critica a los sistemas rlgidos de
control de medicamentos con los
argumentos de que incrementan gran-
demente los costos y retrasan el em-
pleo terapkutico del producto. Como
ejemplo de esto dltimo se esgrime que
en USA se tard cuatro aiios en autori- pJeane.Aunque en general se requiere
zar el empleo del antianginoso propa- el uso de dos especies de mamfferos,
nolol y ms de seis para el antialbrgico Canad demanda el e n s a y o sobre tres,
crornoglicato sdico. etc. una de las cuales no sera roedor;
Realmente, se nos presents asl un Japn admite una sola especie cuando
grave dilema en el que juegan, por un se trata de homologar un producto ya
lado aspectos econmicos y de ripido comercializado en el extranjero (n-
aprovechamiento de los nuevos pro- tese que no se acepta este hecho sin
uctos y por otro, la protecci6n general mayor investigacin en laboratorios
de la humanidad ente posibles trastor- del propio pals).
nos txicos para los usuarios e incluso En cuanto a la edad de los animales.
para sus descencientes (caso de la tali- Canad requiere que se determine sis-
domida, etc.). temticamente les DL-50 en indivi-
Idntica filosofla es aplicable a los duos j6venes para compararlas con las
productos plaguicidas cuya legisle- correspondientes a los adultos, e in-
cin se desarrollb con posterioridad. cluso en Suecia se especifica el uso de
Consideremos seguidamente los animales recien nacidos para el ensa-
mBs importantes problemas que an yo de productos que puedan tener una
se planteen en relacin con las deter- incidencia en el hombre en el pedo-
minaciones de toxicidad de rnedica- do perinatal.
mentos, plaguicidas y productos in- La mayorfa de los paises exigen que
dustriales. se utilicen animales de ambos sexos y
Tabla I
LEGISLACIONES SOPRE TOXICIDAD
PAIS SUSTANCIA FECHA
EspaRa Medicamentos 1973
Plaguicidas 1984
En general -
USA FDA 1938
En general 1976
Suiza En general 1969
Medicamentos 1972
Francia Medlcarnentos 1976
En general 1977
OMS Medicamentos 1976
OCDE Directrices generales 1977
Mtodos generales 1981
CEE Medicamentos 1975
En general 1976
Repblica Federal Medicamentos 1971
Alemana En general 1980
Gran Bretaa Medicamentos 1968
En general 1982
Medicamentos que se indique el nbmero, aunque la
legislacin espaola (Decreto del 16
Constituye el tema de mayor inter6s de mayo de 1973) no especifica esto
para los legisladores sanitarios y en ltimo. Los resultados deben presen-
algunos palses se exigen estudios rea- tarse con Ilmites de confianza del 95
lizados en laboratorios nacionales, por 100, y Holanda requiere el cAlculo
con arreglo a normas propias o en su de Ilneas de regresin.
defecto internacionales. Lamentablemente se olvidan a ve-
De un estudio comparativo de legis- ces las estrictas condiciones que de-
laciones de diferentes palses d e ensa- ben cumplir tanto los animales de
yos de medicamentos, podemos des- experimentacin en cuanto proceden-
tacar las exigencias acerca de las cia y salud. como todos los detalles de
especies animales que deben em- habitaculos. medio ambiente, alimen-
MAPFRE SEGURIDAD. -
N.' 17 PRIMER TRIMESTRE 1985 29
taci6n. etc., que hay que o b s e ~ a rigu-
r tatia), no debe producir sntomas de
rosamente para que los resultados de
los estudios posean fiabilidad, todas
cuyas circunstancias deben consig-
nase en el informe, indicando tam-
bien si se trata de animales normales o
exentos de grmenes patgenos
(EOPS o SPF).
Pudiera decirse que estos requisitos
son los que ms frecuentemente se
incumplen de entre todos los que
incluyen los cdigos de "buena prc-
tica de laboratorio".
Estos cddigos, que especifican las
caracterlsticas tcnicas de las instala-
ciones, material, personal, archivos,
forma8 de elaborar los protocolos,
emitir los informes, etc., deben cum-
plirse estrictamente si se quiere que el
laboratorio pueda ser conceptuado
como hornologable y sea reconocida
su competencia experimental.
En lo que se refiere a estudios con
dosis repetidas. se suelen exigir ensa-
yos subcrnicos y crnicos.
a) Las pruebas subcrbnicas supo-
nen el tratamiento de los animales
durante 2-4 semanas para la CEE, 3-4
semanas para EspaRa y un mes o m5s
para Japn, es decir un mes como
promedio.
b) Las pruebas crnicas, cuya dura-
cin debe estar en funcin de la pre-
vista utilizacin terapdutica del pro-
ducto, alcanzan al menos 3-6 meses.
Este estudio se efectua para medica-
mentos que se utilizan en dosis nicas
(CEE), o como sustancias de contraste
(Japn), de empleo teraputico infe-
rior a una semena (Espafia), o que ya se
vengan utilizando en teraputica hu-
mana ms de tres aos (Espaa).
Para los productos muy poco t6xi-
cos. Canad establece una prueba de
tolerancia, ordinariamente en perro,
con administraci6n daria con aurnen-
to semanal de dosis,
Frecuentemente se consignan las
razas de los animales que deben
emplearse; as( para Canada el perro
debe ser Beagle, para Suecia y Gran
Bretaia se deben evitar los animales
albinos en el ensayo de sustancias con
afinidad por la melanina, etc.
E l nmero de animales por lote o
dosis y sexo suele ser de 1 O roedores y
3 no roedores para productos de
empleo no muy dilatado y 20 y 5, res-
pectvamente, para medicamentos de
uso prolongado.
La menor dosis empleada debe per-
mitir establecer el margen de toleran-
cia (CEE), debe corresponder e la dosis
terapeutica del producto (Gran Bre-
30 MAPFRE SEGURIDAD. N.O 1 7 - PRIMER TR(MESTRE 1985
intoxicaci6n (Canad), aunque puede
provocar algn efecto biol6gico obser-
vable (Suecia).
Pero la dosis ms elevada debe ori-
ginar efectos nocivos (CEE), debe
matar al menos un animal en un mes
(Japn) o debesersubletal en la mayo-
ra de los animales (Suecia).
La Federaci6n Internacional de Aso-
ciaciones de Fabricantes Farmacuti-
cos (IFPMA) ha publicado en 1980 un
magnifico estudio comparativo de los
requerimientos normativos para el
registro de medicamentos en 57 pa-
ses y organismos internacionales. En
BI se encuentra una valiosa informa-
cin pormenorizada sobre esta materia.
Plaguicidas
Si los medicamentos suponen un
problema toxicol6gico importante, no
lo constituyen menor los plaguicidas,
cuyo empleo crece continuamente
como forma eficaz de defender e incre-
mentar les cosechas y hacer frente a
los vectores de numerosas enferme-
dades.
Como los medicamentos. los pla-
guicidas exigen de los fabricantes un
gran esfuerzo e inversin para descu-
brirlos, sintetizarlos, probar sus cueli-
dades y comercializarlos despus de
valorar su toxicidad. Han de poseer
sta en grado significativo, ya que si
estan destinados a destruir especies o
eslabones trficos intermedios de las
cadenas vegetal y/o animal, 16gica-
mente a las dosis oportunas tarnbien
sern txicos para las restantes es-
pecies.
Segn un estudio sobre la industria
de los plaguicidas en USA realizado
por Ernst & Ernst Trade Association
(Green, 1 983). en 1970 de 7.430 pro-
ductos ensayados totalmente, tan s610
uno fue comercializado con un coste
promedio de 5,5 millones de d6lares
(tabla 2) cantidad en la que se incluyen
los gastos ocasionados por los 7.429
productos restantes que se desesti-
man; tambin es preciso que transcu-
rran 6 8os Y medio desde el descu-
brimiento de un nuevo producto hasta
que se autorice su registro. Estas cifras
aumentan progresivamente ceda ao y
ya en 1972 se requerla el estudio de
10.000 nuevos productos para comer-
cializar uno slo, con un costo global
de 10 millones de dlares, cantidad
que hoy se aproxima a los 20 millones.
Las razones de estos incrementos
estn en que cada vez es ms difcil
.
Las calificaciones de
toxicidad no pueden
limitarse a IB capacidad de
producir inf oxicaciones
agudas, sino que
actualmente suelen ser objeto
de mayor atencidn por parte
de /OS legisladores la
valoracidn de la capacidad
para inducir trastornos
txicos a largo plazo.
LOSperros de raza "Beagle" son los
preferidos en las investigaciones
hrmaco/ogicas y toxco/dgices.
encontrar productos de 6xito final y por
otra parte, en la creciente amplitud y
extensin de los estudios sobre toxici-
dad, impacto ambiental y caracterlsti-
cas de los residuos, que exigen las
autoridades encargadas de la aproba-
ci6n y registro oficial, como vemos en
la tabla 2.
Para la inscripcin en el Registro
Oficial de Productos y Material Fitosa-
nitario de Espaa, se han de cumplir
los requisitos previstos en la "Regla-
mentacin Tbcnico-Sanitaria para la
fabricacin, comercializacin y utiliza-
cin de plaguicidas" aprobada por
Real Decreto 3349/1983, "B.O.E.'* de
24 de enero de 1984. En ella se exige
(tabla 4):
- DL-50 oral en rata, para plaguici-
das s6lidos o Ilquidos.
- CL-50 (concentracin letal me-
dia) expresada en mg de producto por
litro de aire, determinada en rata por
vla inhalatoria durante4 horas, para los
plaguicidas gaseosos o los que se
comercialicen en forma de gas licuado
y fumigantes o aerosoles.
La clasificacin se corresponde a
los efectos de carhcier agudo, que
puede presentar para el hombre, tras la
absorcin por cualquier va, con la
siguiente gradacin de riesgos:
a) Sin riesgos apreciables; baja
peligrosidad.
b) Riesgos de gravedad limitada:
nocivos.
c) Riesgos graves, incluso muerte:
txicos.
d) Riesgos extremadamente gra-
ves. incluso muene: muy txicos.
 Tabla 2
REQUISITOS MlNlMOS PARA EL REGISTRO DE PLAGUICIDAS

1960 1960 1970

ToXCO/O~/~
Toxicidad aguda Toxicidad aguda Toxicidad aguda
Ali-ntacidn de ratas Alimentaci6n de ratas Alimentacin de ratas
(30-40 dlas) ( 9 0 dias) ( 9 0 das)
Alimentacin de perros Alimentacn de perros
(90 dlas) (90 dles)
Alimentacin de ratas Alimentacin de ratas
(2 aiios) (2 anos)
Alimentacin de perros Alimentacin de perros
(1 ao) (2 aos)
Reproduccin de ratas
(3 generaciones)
Teratognesia (roedores)
Toxicidad (peces)
Toxicidad (rnoluscos)
Metabolismo
Toxicidad (pjaros)

Ninguno En ratas En ratair y perra8

Tambin contempla la capacidad de
producir irritacin primaria en piel,
ojos o mucosas. Aunque esta norma-
tiva considera a todas las clases de pla-
guicidas, cualquiera que sea su aplic8
cidn (agrlcola, ambiental, alimentara,
dom8stica, etc.), ha olvidado la clasifi-
cacin de toxicidad para las especies
acuticas, que la anterior normativa de
1973 establecla como CL-50en mg/l o
en ppm, con ensayos en 24.48 y 96
horas, y la concentracidn umbral admi-
sible, TLm en ppm.
PRODUCTOS DE USO INDUSTRIAL
El desarrollo creciente de la Medi-
cina del Trabajo y de la Toxicolog(a
Ocupacional conduce a una legisla-
cin cada vez ms exigente para preser-
var en lo posible de riesgos a quienes
han de manipular o estn expuestos al
contacto con productos qu(micos por
razones laborales. Por esta razn han
ido apareciendo las M.C.A. (mhximas
concentraciones ambientales permisi-
bles. que no deben ser superadas en
ningn momento) los TLV (valores
umbrales llmites, con sus variantes: de
techo que no puede ser sobrepasada,
de valores permisiblespromedios para
8 horas/da, 40 horas en la semana, o
la permisible para pendos cortos de
exposici6n), los BLV o BTL (valores
lmites biolgicos), etc.
Pero el establecimiento de todos
estos valores o Indices debe realizarse
sobre la base de una experimentacin
con animales seguida de observacin
en el hombre, mediante estudios epi-
demiolgicos en la poblacin laboral,
Residuos
Cosechas comestibles Cosechas comestibles
(1 P P ~ ) (0,1 P P ~ )
Carne (0,l pprn)
Leche (0.1 pprn)
EcoIog/n
Ninguno Ninguno
que permita conocer la incidencia del
compuesto sobre la piel, ojos y muco-
sas. sobre las vlas respiratorias. sobre
los diferentes sistemas (nervioso, di-
gestivo, urinarios, cardiovascular. etc.)
despus de la absorcidn porvla inhala-
toria, cutnea u oral.
La evolucin de los conocimientos
toxicolgicos y la mentalizacin del
legislador ha hecho que valores llmites
antes permitidos son frecuentemente
variados para adaptarlos a los efectos
fisiopatolgicos ms reales, a la par
que se tiene en cuenta el incremento
del riesgo por la incidencia concomi-
tante, que potencia la toxicidad del
producto en cuesti6n. de ruidos, pol-
VOS U otros contaminantes ambienta-
les, medicaciones, habitas higibnicos
o alimentarios del sujeto, etctera
(OMS, 1981 ).
EXTRAPOLACION
DE LOS RESULTADOS
EXPERIMENTALES AL HOMBRE
Un importante problema final quese
presenta al experimentador, es la fiabi-
lidad de la extrapolacin al gnero
humano de los datos de toxicidad de
una sustancia obtenidos en la experi-
mentaci6n animal. Como dijo Bernard
MAPFRE SEGURII3AD.
En plantas
Cosechas comestibles
(0.01 P P ~ )
Carne (0.1 ppm)
Leche (0,005 ppm)
Estabilidad y movilidad
medioambieniales
L. Oser "el hombre no es una rata
grande" y aunque la eleccin de una
especie animal para realizarcon ella un
estudio toxicol6gic0, debiera basarse
en la sensibilidad para el agente txico
o en Jasimilitud del metabolismo de la
especie elegida y los humanos, la reali-
dad es que, por razones prcticas, se
suele trabajar con ratas. No se tiene en
cuenta que la rata presenta grandes
diferencias fisiolgicas y bioqulmicas
con los humanos, y no s61o desde el
punto de vista cuantitativo, sino tam-
bin cualitativo. Las ratas no tienen
vescula biliar y su pncreas es difuso;
el ciclo estral es de 4 dlas, con las
siguientes alternancias endocrinas y
enzimticas; la estructura y funci6n de
su placenta, as( como la fisiologfa de la
reproduccin es muy diferente de la
humana; no poseen reflejo emtico, no
dependen del cido ascrbico de la
dieta, etctera, y en conjunto se consi-
dera a la rata como un modelo nico en
el metabolismo de los xenobi6ticos.
Serla ideal disponer de un factor de
conversin que permitiese aplicar a
una especie los resultados de la expe-
rimentacin toxicolgica obtenidos en
otra especie, pero como desgraciada-
mente no existe este factor, el investi-
gadortiene que conformarse con abor-
dajes metodolgicos, uno el basado
N.O 17 - PRIMER TRIMESTRE 1985 31

CLASlFlCAClON TOXICOLOGICA DE PLAGUlClDAS
TOXICIDAD OC-50 ORAL mg/Kg
CATEGORlA S61idooa Cquidosb
Baja
Nociva
T6xica
M u y txica
a: se exceptan los cebos y las lablefas.
b: incluye cebos y tabletas.
en el llamado factor de seguridad y
otro mediante modelos matemticos,
El factor de seguridad
Este concepto fue introducido en
los aiios cincuenta para interpretar los
datos de la experimentacin animal en
la bsqueda de niveles de axposicin
que se pudieran considerar aceptables
en la absorci6n muy dilatada de sus-
tancias como tos sditivosalimentarios.
Con este objetivo se estableci la
"ingesta diaria admisible" (IDA) de los
diferentes compuestos.
Para su clculo hay que determinar
en primer lugar el "nivel sin efecto
observable" (NISEO), inicialmente Ila-
mado "nivel sin efecto", al que se le
condicion el nombre prudentemente.
El NlSEO se define como "la dosis
mxima de sustancia que puede ser
absorbida a lo largo de un determinado
perodo de tiempo, sin que los anirna-
les de experimentacidn presenten di-
ferencias con los grupos control, ni
muestren los efectos que experimen-
tarlan s i recibiesen dosis mhs elevadas
de este producto (DE). Dicho efecto no
precisa ser tbxico, ni siquiera adverso".
Se considera que para la determina-
cin del NlSEO puede ser suficiente
una exposici6n subcrnica si en ese
tiempo no se aprecian efectos t6xicos
como: modificaci61-1del peso corporal
o de la toma de alimentos. los hhbitos
alimeniarios, as( como cualquier pato-
logafuncional o anatmica (incluida la
variacin ponderal) del hfgado o de la
citologa y qumica hemtica y urinaria.
Para que estos estudios sean vli-
dos se exige que pC0,05; es decir que
de 100 veces que se realice una deter-
minacin s610 en 5 ocasiones es per-
misible que la diferencia sea estads-
ticamente significativa.
Para calcular el IDA se divide el valor
del NISEO por un factor que refleje l a
-
32 MAPFRE SEGURIDAD. N . O 17 PRIMER TRIMESTRE 1985
Tabla 4
(Real Decreto 3349/1983)
DL-50 C UTANEA mg/Kg
S61idosa
500 2.000 1.000
500 2.000 1.000
60 200 100
5 25 10
c: y polvos de dihmerro 50 u .
d: en rara o conejo: en los dems casos se refiere a rata.
m ~ c m l g a s ,para esrud~ode
d~slribuodnde un herb~oda
(Reperro y Sanz, 1977)
incertidumbre inherente al proceso
de extrapolaci6n.
Tradicionalmente en el clculo de
los IDA se ha aceptado un valor 100
para el factor de seguridad, cifra que a
su vez es combinaci6n de otros dos
factores:
- Un factor de 1 0 que hipotkfica-
mente refleje una mayor sensibilidad
del hombre a los efectos producidos
en los animales.
- Otro segundo factor de 1 O que
pretenda tener en cuenta la diferente
sensibilidad en la heterogbnea pobla-
ci6.n humana.
Aunque muchos autores no aamiten
estos factores de seguridad o de incer-
tidumbre, porque realmente no tienen
autnticas bases biol6gicas o experi-
mentales, se han aceptado varios
tipos, como los q u e citamos a conti-
nuacin, propuestos en 1977 por el
Drinking Water Committee de la Natio-
nal Academy of Science de USA.
1. Cuando se disponga de datos
vlidos sobre exposicin cr6nica en
CL-50 i N H A L ~4 h rng/iho
~i~uidos~ Gases o aerosoIese
4.000 20
4,000 20
400 2
50 0.5
humanos, se puede usar el factor 10,
que se correspondera con el segundo
epgrafe anterior.
2. Cuando n o se disponga d e todos
los datos en humanos, pero s en ani-
males de una o ms especies se
emplearla un factor de 100.
3. Cuando los datos humanos o
animales sean insuficientes ser nece-
sario aplicar un factor de 1.000.
Quiz este arduo problema pueda
resolverse de forma estadstica cuan-
do se disponga de un archivo informa-
tizado que ha comenzado a preparar el
RIPQPT con todos los datos que pue-
dan recogerse sobre la experimenta-
ci6n en animales y efectos en el
hombre de las diferentes sustancias
qulrnicas.
Ciertamente la afortunada interpre-
tacin de los datos experimentales es
un problema difcil que s61o puede
abordarse como aprovechamiento del
mayor nmero posible de datos, aun-
que el propio RIPQPT teme la posibili-
dad de que su ordenador se bloquee
por la excesiva recepcin de datos.
REALIZACION PRACTICA
DE ESTOS ESTUDIOS
No es fcil ancontrar, n i siquiera en
los pases avanzados, un centro que
rena todos los laboratorios precisos
para cumplimentar los estudios fisico-
qufmicos y biolgicos requeridos. Prue-
ba de ello son las facilidades e incluso
las ayudas econmicas que conceden
algunos gobiernos.
Tampoco es fcil improvisar centros
de este tipo: n o se resuelve la cuesti6n
construyendo un edificio, adquiriendo
todo el material necesario y contra-
tando personal; son tpicos los fraca-
sos de estos laboratorios, porque la
competencia experimental o "buena
prlctice" es algo que requiere tiempo.
 Sobre estos problemas tenemos
buena experiencia. porque despus de
ms de veinte aos de realizar estos
estudios en nuestro instituto, conti-
nuamente sentirnos la necesidad de
mejorar los protocolos de trabajo y de
modificar las instalaciones, tanto ani-
malarios como las salas de experimen-
taci6n; podrlamos decir que, por el
momento, el nuevo pabelln de dos
plantas destinado a experimentaci6n
animal, de que pronto dispondremos,
es el fruto de nuestro propio aprendi-
zaje permanente.
Nosotros tenemos propuesto (Re-
perro, 1983) que la Adminstracibn
debera elaborar un inventario nacio-
nal de centros capacitados para reali-
zar competentemente los estudios de
valoracibn de toxicidad. Dicho inven-
tario deberla considerar separada-
mente las instituciones capaces de
realizar los diferentes tipos de estu-
dios, distinguindolos en:
1 . Centros capaciiados para reali-
zar estudios de toxicologa general
(toxicocintica, dosis de toxicidad agu-
da o cr6nica. empleo de varias espe-
cies animales, toxicodinmica, bioqul-
mica e histopatologla aplicada, etc.).
2. Centros capacitados para desa-
rrollar tan s610 alguno de los temas
considerados en el 1.
3. Centros especializados, con pre-
paracibn para la realizacin de estu-
dios concretos o especficos de em-
briotoxicidad, mutagen icidad, cance-
rogknesis, manejo de especies anima-
les poco comunes.
1 . BALLS. M.; RIDELL R. and WORDEN,
A.. "Anirnals and alternatives tn toxicity tes-
ting". Academic Press. New York. 1983.
2. CEE. Journal Oiciel des Comrnunau-
ts. 9 juin. 1976.
3. GREEN. M.: .'Los plaguicidas. Benefi-
cios y rcesgos". Atirnenraria, 145: 49. 1983.
4. Health and Safery Commision's Advi-
sorv Cornmttee on Toxic Subsiances. "Princi.
pies of a good laboratofy practice". London,
1982.
5. HAYES, A. W.: "Princtples and Me.
thods of foxccology". Raven Press, New
York. 1982.
6. lnternational Federation of Pharma-
ceutica) Manufacturers Association (IFPMA).
"Legal and Practicel Requeriments for the
Regtstratton of Drugs (Medicinal Producls) for
Human Use". London, 1980.
Entendemos que de esta manera
tanto la propia Adminisnacin como
las firmas privadas podran saber a
quines dirigirse, dentro de Espaa,
sin tener que recurrir a centros extran-
jeros. para obtener los estudios de
calificaci6n de toxicidad con menores
inversiones econ6micas y de tiempo, y
mejor ajuste a las legislaciones inter-
nacionales.
7. MACDONALO, C. M.: "Toxiciiy testing
requerirnents in (he U.K.". Mth. and Find.
Exptl. Clin. Pharrnacol. 1: 2, 111, 1979.
8. OCOE. Lignes directrcces pour les es-
sais de produits chimiques. Pars, 1981
9. OMS. Efectos sobre l a salud de las
exposictones combinadas en el medio de tra-
bajo. Inf. Tc. 662. Ginebra. 1981.
10. OMS. RIPQPT Bol. 5: 2, 1982.
11. PAGET. G. E. and THOMSON, R.:
"Standard Operating Procedures in Toxico-
logy.. - MTP Press, Lancaster, 1979.
12. REPETTO. M.: "Le clasificactn de
toxicidad de las sustancias qumicas". Qui-
mica e Industria. 30, 5: 349-352, 1984.
13. REPETTO, M.: "Oeterm1nac16nexpe.
rimental de La toxicidad". Revista deToxicolo-
ga, 1; 2: 77-96, 1984.
14. REPETTO. M. y SANZ, P.: "Crono y
cosmotoxcco~ogia".Sandorama (en prensa).