Encefalopata heptica - Dra.
Carla Bustos
CAPTULO 32
Encefalopata heptica
Dra. Carla Bustos
DEFINICIN
La encefalopata heptica (EH) se define como
un complejo sndrome neuropsiquitrico
potencialmente reversible que se presenta en
pacientes con disfuncin heptica crnica o
aguda en ausencia de otros desrdenes
neurolgicos. Se caracteriza por un amplio
rango de sntomas que van desde alteraciones
Tabla 1. Clasificacin de la encefalopata
heptica
11 Congreso Mundial de Gastroenterologa - Vienna, 1998.
mnimas de la funcin cerebral hasta el coma
profundo.
Uno de los mayores problemas que surgen al
intentar describir los diferentes aspectos
clnicos de la EH ha sido la discrepancia en las
definiciones de los trminos utilizados
(encefalopata porto sistmica, encefalopata
aguda, coma heptico, etc.), por lo cual, con
el fin de usar una terminologa que sea
universalmente aceptada, que relacione la EH
con el tipo de anormalidad heptica, las
caractersticas y duracin de las manifesta-
ciones neurolgicas, se la ha clasificado en tres
tipos, tal como se muestra en la Tabla 1. En
este captulo se tratar fundamentalmente
sobre la EH tipo C o asociada con cirrosis
heptica (Tabla 2).
Tabla 2. Encefalopata heptica asociada a
cirrosis heptica o tipo C
417
Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA
Etiologa y patogenia
A pesar de ser una patologa frecuente y de
tener caractersticas clnicas definidas, los
mecanismos etiolgicos precisos involucrados
en la EH no han sido totalmente establecidos.
Sin embargo los estudios basados en modelos
animales han identificado algunos elementos
esenciales para que se produzca la EH como
son las comunicaciones porto-sistmicas y la
alteracin en la depuracin heptica de
metabolitos nitrogenados. Estas
observaciones no explican otros parmetros
potencialmente importantes como las
alteraciones del metabolismo de la energa
cerebral y el incremento de la permeabilidad
de la barrera hematoenceflica que facilitara
el pasaje de neurotoxinas y falsos neurotrans-
misores al cerebro. En base a esto, un gran
nmero de teoras han sido propuestas, de
las cuales las ms importantes son la teora
del amonio y del GABA.
Amonio
Es la neurotoxina mejor caracterizada que
puede llevar a EH. Tradicionalmente se conoce
que el amonio es producido en el tracto
gastrointestinal por degradacin bacteriana
de aminas, aminocidos, purinas y rea, y que
es metabolizado en el hgado, pero evidencia
experimental apoya la nocin de que casi
todos los rganos estn involucrados en el
metabolismo del amonio. Normalmente el
amonio es detoxificado en el hgado por
conversin a rea mediante el ciclo de Krebs-
Henseleit, y en glutamina. En la enfermedad
heptica o en presencia de comunicaciones
porto-sistmicas, el amonio srico no es
eficientemente metabolizado, incrementn-
dose as sus niveles en sangre.
El tejido muscular tambin participa en el
metabolismo del amonio como uno de los
principales rganos que sintetizan glutamina
a travs de la glutamina-sintetasa. El amonio
puede ser captado o liberado del msculo. El
incremento del nivel de amonio en sangre ha
sido observado durante el ejercicio,
probablemente relacionado a la activacin del
ciclo nucletido purina, y tambin en
418
pacientes con enfermedad heptica crnica
avanzada con poca masa muscular asociado
a una menor sntesis de glutamina. Los riones
contienen glutaminasa y glutamina sintetasa
y son capaces de degradar y sintetizar la
glutamina. En estados fisiolgicos normales
el rin regula el ingreso del amonio a sangre
y su excrecin urinaria mientras que en
acidosis crnica la amoniognesis aumenta y
tambin la excrecin urinaria del amonio.
En el cerebro los astrocitos son el sitio de
detoxificacin del amonio a travs de la
sntesis de glutamina. Actualmente se sugiere
que la EH se podra producir por una
disfuncin primaria de estas clulas con una
alteracin neuronal secundaria. A pesar de la
fuerte evidencia que implica al amonio como
el factor ms importante para que se produzca
la EH, los mecanismos celulares precisos no
son bien conocidos. Se postulan mltiples
efectos neurotxicos que incluyen alteraciones
en el transporte de aminocidos, agua, y
electrolitos a travs de la membrana neuronal,
deterioro de la comunicacin neuronal-glial,
e inhibicin de la generacin de potenciales
possinpticos inhibitorios y excitatorios. Los
argumentos contra la hiptesis del amonio
incluyen las observaciones de que
aproximadamente 10% de pacientes con EH
tiene niveles normales de amonio srico, que
muchos pacientes tienen elevados niveles de
amonio sin evidencia de EH, y adems que el
amonio cuando es administrado a pacientes
cirrticos no induce los cambios clsicos
electroencefalogrficos asociados con EH.
GABA (cido gamma-aminobutrico)
El GABA es una sustancia neuroinhibitoria
producida en el tracto gastrointestinal. De
todas las terminaciones nerviosas cerebrales,
24 a 45% son GABArgicas. Incremento del
tono GABArgico es observado en pacientes
con cirrosis, posiblemente por la disminucin
del metabolismo heptico del GABA. Cuando
el GABA cruza la barrera hemato-enceflica
anormalmente permeable en pacientes con
cirrosis, interacta con receptores
possinpticos hipersensibles. Los receptores

GABA, en asociacin con receptores para
benzodiazepinas y barbitricos, regulan un
canal selectivo del in cloro. La unin del
GABA a su receptor permite el ingreso de iones
de cloro a la neurona possinptica, llevando
a la generacin de un potencial possinptico
inhibitorio. La administracin de
benzodiazepinas y barbitricos a pacientes
con cirrosis incrementa el tono GABArgico y
predispone a depresin del estado de
conciencia. Se ha observado adems, que el
incremento del amonio aumenta la sntesis y
liberacin de neuroesteroides en la membrana
externa de la mitocondria astroglial. Algunos
neuroesteroides como la
tetrahidroprogesterona (THP) y la
tetrahidrodeoxicorticosterona (THDOC) son
potentes agonistas del complejo receptor
GABA, en donde hay sitios especficos para
los neuroesteroides distintos a los de las
benzodiazepinas y barbitricos. Los niveles de
estos neuroesteroides se han encontrado
incrementados en modelos de ratones con
insuficiencia heptica y se ha observado que
al inyectar THP o THDOC a ratones normales
se inducen cambios en los astrocitos, y
sedacin. Cada una de estas alteraciones en
el sistema de neurotransmisin GABA
potencialmente incrementa la
neurotransmisin inhibitoria, contribuyendo
a las manifestaciones de la EH en los pacientes
con cirrosis heptica.
Falsos neurotransmisores
La alteracin de la concentracin de
catecolaminas puede jugar un rol en la
patognesis de la EH, y est asociada con
alteraciones en el metabolismo de los
aminocidos. En cirrosis heptica se ha
encontrado niveles bajos de aminocidos (aa)
de cadena ramificada (valina, leucina e
isoleucina) y elevacin del nivel de aa
aromticos y triptofano en sangre y en el
cerebro. Altas concentraciones de fenilalanina
en el cerebro pueden inhibir la tirosina 3-
hidroxilasa, la enzima llave para la sntesis de
neurotransmisores catecolaminrgicos. Otras
aminas tales como tiramina, octopamina, y
419
Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos
feniletanolamina son sintetizadas por vas
metablicas alternas de la tirosina
compitiendo con neurotransmisores
catecolaminrgicos normales, tales como de
la dopamina, por el mismo sitio en el receptor.
La deplecin cerebral de dopamina y el
desplazamiento de dopamina por
neurotransmisores falsos pueden llevar a un
deterioro en la neurotransmisin
dopaminrgica. La octopamina es tambin
producida fuera del cerebro por las bacterias
intestinales y por deterioro del metabolismo
heptico, su concentracin en sangre puede
incrementarse. Esta teora ha estimulado
numerosos estudios para definir el rol de los
cambios en los patrones de aa y el deterioro
de la neurotransmisin dopaminrgica. Sin
embargo, los resultados an son
controversiales.
Glutamato
Es el ms importante neurotransmisor
excitatorio del cerebro de los mamferos.
Como otros neurotransmisores, el glutamato
est presente en varios compartimentos. Slo
el glutamato del compartimento neuronal es
biolgicamente activo; el glutamato en el
compartimento glial es un importante
metabolito y est involucrado en la fijacin
de amonio en el cerebro. Estudios en animales
con EH muestran disminucin en el nmero
y afinidad de los receptores de glutamato en
el cerebro, llevando a alteraciones en la
neurotransmisin glutaminrgica. Estos
hallazgos juntos con los cambios en la
neurotransmisin GABArgica producen
alteraciones en la neurotransmisin excitatoria
e inhibitoria en la EH.
Manganeso
Incremento de los niveles de manganeso ha
sido demostrado en hepatitis aguda, hepatitis
crnica y desrdenes congnitos como el
sndrome de Alagille. Se ha reportado alto
contenido de manganeso en el globus pallidus
de animales, as como en tejido del cerebro
de pacientes que fallecieron por EH. Adems
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se ha observado que mineros con exposicin Gradiente clnica

crnica a manganeso desarrollan encefalopa-
ta y caractersticas extrapiramidales similares
a la EH. Se postula que el manganeso deteriora
el metabolismo oxidativo neuronal. El rol del
manganeso en la patognesis de la EH y la
posibilidad de su quelacin como tratamiento,
necesitan ser evaluados en futuros estudios.
El sistema de graduacin clnica ms utilizado
para la EH es el de West Haven, el cual grada
a la EH en cuatro estados (Tabla 3). Se basa
en cambios del estado de conciencia, la
funcin intelectual y el comportamiento. Para
los estados III y IV se puede utilizar
adicionalmente la escala de coma de Glasgow.

Tabla 3. Criterios de West Haven

Zinc
El Zinc es un elemento esencial y funciona
como antioxidante. Bajas concentraciones de
zinc han sido reportadas en pacientes con
cirrosis y particularmente en aquellos con EH.
Pacientes con falla heptica aguda y subaguda
han mostrado tener bajos niveles sricos de
zinc y en animales experimentales los
suplementos de zinc han llevado a reduccin
del amonio srico. El dficit de zinc llevara a
alteracin de neurotransmisores parecidos a
GABA y norepinefrina. El rol de zinc en la
patognesis de la EH an requiere mayores
estudios.

DIAGNSTICO
Cuadro clnico
Las caractersticas clnicas de la EH incluyen un
amplio rango de sntomas neuropsiquitricos
que van desde signos leves de alteracin de la
funcin cerebral hasta el coma profundo.
Ninguno de estos sntomas es especfico para
la encefalopata y la presencia simultnea, tanto
de estos sntomas como de la enfermedad
heptica crnica, no es suficiente para hacer el
diagnstico de EH. Por todo esto, se debe hacer
una cuidadosa evaluacin neurolgica y de la
funcin motora para excluir otras
enfermedades. Se deben tener en cuenta los
cambios sutiles de la vida diaria, alteracin del
ritmo del sueo, deterioro del estado de
conciencia y de la funcin cognitiva. En el
examen de la funcin motora se puede
encontrar aumento del tono muscular,
reduccin de la velocidad de los movimientos,
ataxia, deterioro postural o reflejos posturales,
la presencia de movimientos anormales tales
como el tremor y particularmente la asterixis.
Pruebas de laboratorio
El incremento del amonio arterial se puede
encontrar en cerca del 90% de pacientes con
EH. Sin embargo, tambin puede estar
aumentado en pacientes con cirrosis heptica
sin signos de EH, y sus mediciones no ayudan
a evaluar la evolucin de la EH ni la respuesta
a la terapia. Ninguna prueba de laboratorio
por s sola hace el diagnstico de EH. El valor
principal de las pruebas de laboratorio es su
utilidad para el diagnstico diferencial de otras
encefalopatas metablicas o la deteccin de
causas precipitantes de la EH.
Pruebas neuropsicolgicas
Para medir las anormalidades cognitivas en
pacientes sin evidencia clnica de EH, se
utilizan un gran nmero de pruebas
neuropsicolgicas que tienen como funcin
identificar selectivamente anormalidades en

420

reas tales como la atencin y la funcin
motora fina que son caractersticos de la EH
mnima. Entre las pruebas ms comnmente
utilizadas tenemos a la prueba de conexin
numrica, la prueba de smbolos digitales, la
prueba del diseo de bloques, la prueba de
Posner y el paradigma de Sternber.
Pruebas neurofisiolgicas
En el electroencefalograma (EEG) y en los
potenciales evocados los hallazgos son
inespecficos y no hacen el diagnstico de EH.
Los cambios clsicos en el EEG asociados a la
EH que son las ondas de baja frecuencia y alta
amplitud, y las ondas trifsicas, tambin estn
presentes en otras encefalopatas. La respuesta
visual evocada tambin demuestra un patrn
clsico asociado con la EH. Sin embargo, estas
pruebas no son de utilidad clnica comn.
Tomografa computarizada
Evala sntomas neurolgicos agudos, y
descarta otras enfermedades asociadas a
confusin y coma tales como el hematoma
subdural, absceso cerebral o tumores. La
tomografa tambin puede demostrar edema
cerebral.
Resonancia magntica nuclear
Pacientes con cirrosis sin evidencia clnica de
EH exhiben anormalidades de alta seal,
simtricas en el globus pallidum en las
imgenes T1. La inspeccin profunda de las
seales T1 indica un incremento en la sustan-
cia blanca y estructuras extrapiramidales. Estas
anormalidades se hacen ms evidentes
cuando la disfuncin heptica aumenta. La
acumulacin de manganeso puede explicar
tambin los hallazgos en T1.
Resonancia magntica nuclear con
espectroscopia
Esta prueba con apropiado control de calidad
y estandarizacin puede ayudar a cuantificar
sustancias qumicas en el cerebro. Se ha
demostrado un incremento de la glutamina
421
Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos
y disminucin de la concentracin del mio-
inositol y colina en la EH.
Tomografa con emisin de positrones
Esta tcnica provee imgenes del cerebro que
reflejan un proceso fisiolgico o bioqumico
especfico. Ofrece la posibilidad de investigar
el flujo sanguneo cerebral, consumo de
glucosa y oxgeno, disponibilidad neuro-
receptora y utilizacin neurotransmisora.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL
Distinguir la EH de otras causas agudas y
crnicas de alteracin del estado mental,
puede ser difcil en pacientes con cirrosis
heptica. Algunas de las enfermedades que
se enlistan en la Tabla 4 pueden ser
diagnosticadas con la ayuda de la tomografa
cerebral y pruebas sricas apropiadas.
TRATAMIENTO
El manejo de la EH se basa en mantener y
minimizar complicaciones mdicas del
paciente con cirrosis heptica, en corregir los
factores precipitantes y en actuar directa-
mente sobre los mecanismos fisiopatolgicos
involucrados en la EH, tal como se detalla
posteriormente (Figura 1).
Medidas generales
Entre las medidas generales es importante
monitorizar la funcin cardiovascular,
respiratoria y renal; mantener los parmetros
metablicos (electrolitos, glucosa, etc.) y
manejar los problemas asociados a la
enfermedad heptica crnica como la ascitis,
la hemorragia digestiva alta y las infecciones
virales hepatotrpicas entre otros.
Identificar y tratar los factores precipitantes
La EH en muchos pacientes es resultado de
factores precipitantes. Muchas de las causas
son tratables y la terapia est asociada con
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Tabla 4. Diagnstico diferencial de la
encefalopata heptica
una rpida mejora de la EH. Los factores
precipitantes (Tabla 5) deben ser identificados
y corregidos antes del diagnstico final.
Tratamiento especfico
El tratamiento especfico tiene como finalidad
actuar sobre las teoras involucradas en la
patognesis de la EH
422
1. Disminuir el sustrato del amonio
Protenas de la Dieta
En el pasado, se recomendaba rutinaria-
mente la restriccin de las protenas. Sin
embargo, se ha observado que es ms im-
portante disminuir la produccin de amino-
acidos a partir de protenas endgenas que
restringir las protenas de la dieta.
Recomendaciones:
Tan pronto se pueda reiniciar la va oral,
se debe aumentar progresivamente las
protenas hasta lograr de 1-1,5 g/kg/
da o la dosis mxima tolerada.
Una dieta con protenas de origen vege-
tal es mejor tolerada que con protenas
animales. Debido al mayor contenido
de fibra, catrtico natural, y a los bajos
niveles de aminoacidos aromticos.
Limpieza Intestinal
Se conoce que las toxinas responsables de
EH se forman en el intestino y que esto es
favorecido por el estreimiento y el
contenido bacteriano.
Recomendaciones:
Uso de catrticos como los disacridos
no absorbibles que producen una
diarrea osmtica.
Uso de enemas: lactulosa o manitol
2. Disminuir la amoniognesis
Uso de disacridos no absorbibles:
La lactulosa (galactsido-fructosa), es un
disacrido que no puede ser hidrolizado
por las disacaridasas intestinales, y que
acta produciendo una diarrea osmtica y
alterando el metabolismo de las bacterias.
La lactulosa estimula la incorporacin de
amonio dentro de las protenas bacte-
rianas, reduciendo la cantidad disponible
para la absorcin intestinal. Adems la
fermentacin bacteriana disminuye el pH
colnico reduciendo la absorcin del
amonio por difusin no-inica y promo-
viendo tambin el crecimiento de lactoba-
cilos no productores de amonio.
 Encefalopata heptica - Dra. Carla Bustos

Recomendaciones: Benzoato de Sodio

Uso de lactulosa a dosis de 45 ml por
va oral o por sonda nasogstrica, cada
hora hasta que la evacuacin ocurra.
Luego la dosis debe ser ajustada hasta
lograr 2 a 3 movimientos por da (15-
45 ml cada 8-12 h).
Lactulosa en enema (300 ml en 1 litro
de agua) es retenido por 1 hora, con el
paciente en posicin de Trendelenburg.
Uso de antibiticos
Los antibiticos se utilizan cuando no hay
respuesta al tratamiento con disacridos no
absorbibles. Actan reduciendo la formacin
de amonio por las bacterias. Los antibiticos
de eleccin son los no absorbibles, como la
neomicina que acta a nivel de las bacterias
colnicas, deteriorando la actividad de la
glutaminasa en las vellosidades intestinales.
Puede causar nefrotoxicidad y ototoxicidad
por uso prolongado. Otro antibitico que
puede ser utilizado es el metronidazol que
acta reduciendo la amoniognesis; sin
embargo puede asociarse a neurotoxicidad
y provocar mala absorcin intestinal o
superinfeccin por estafilococos.
Recomendaciones:
Metronidazol a dosis de 250 mg b.i.d
Modificacin de Bacterias Intestinales
Uso de Lactobacillus acidophilus inhibe el
crecimiento de bacterias protolticas.
Recomendaciones:
Fijador metablico del amonio, por cada
mol de benzoato 2 mol de nitrgeno es
excretado en orina. La dosis es de 10 g al
da.
Reemplazo de Zinc
El dficit de zinc es frecuente en pacientes
cirrticos. La dosis utilizada es el acetato
de zinc a dosis de 220 mg b.i.d.
Alfa-Ceto Anlogos de Aminocidos
Derivados de aminocidos deaminados,
conocidos como ceto cidos, se combina
con el amonio para generar aminocidos.
PREVENCIN
La prevencin de la EH debe realizarse
principalmente en pacientes que se han
recuperado de un episodio de EH o en aquellos
a quienes se les ha colocado un shunt
portosistmico intraheptico transyugular
(TIPS). Dentro de las medidas para prevenir la
EH se incluyen las siguientes:
Evitar los factores precipitantes.
Mejorar el estado nutricional, utilizando la
mxima cantidad de protena tolerada, de
preferencia de origen vegetal. Puede ser
considerado el uso de aminocidos de
Tabla 5. Factores clnicos que pueden precipitar
la encefalopata heptica

No se ha reportado beneficios para el

manejo agudo.

3. Fijacin metablica del amonio

L-Ornitina L-Aspartato
Es una sal estable de aminocidos: ornitina
y cido asprtico. Su uso est basado en el
concepto de que la ornitina y el aspartato
son convertidos a glutamato reduciendo
las concentraciones de amonio. Est dispo-
nible en formulaciones va oral y los resulta-
dos de su uso son alentadores, aunque no
existen estudios controlados.

423
Tpicos Selectos en Medicina Interna - GASTROENTEROLOGA
cadena ramificada, en pacientes intole-
rantes a las protenas.
Uso de lactulosa con la finalidad de lograr
2 a 3 movimientos intestinales/da.
Los antibiticos son reservados para pacien-
tes quienes no responden a disacridos no
absorbibles o quienes no exhiben acidifica-
cin de heces o diarrea. Su uso crnico debe
monitorizarse.
Referir a trasplante heptico.
Figura 1. Flujograma de tratamiento
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