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Neuroprotectores

Est justificado su uso en el tratamiento del


glaucoma?

Dr. Pedro C Fernndez Vila

Complexo Hospitalario de Pontevedra


Definicin de neuroproteccin

La neuroproteccin es un paradigma teraputico


cuyo objetivo es:

Preservar o reducir la prdida de las clulas


neuronales (CGR) y de sus axones ( fibras del NO) y

Mantener la funcin fisiolgica (visual)


Neuroprotectores. Est justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES

Declaracin de intenciones

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presin intraocular baja


(inferior a 12 -14 mmHg segn el estado evolutivo).
Apoptosis de las CGR

Las CGR mueren por apoptosis en diferentes


modelos

- Lesin aguda del NO (axotomia y aplastamiento)

- Glaucoma experimental

- Glaucoma humano

Se ha podido visualizar in vivo y en tiempo real la


muerte por apoptosis de las CGR en ojos de rata
con hipertensin ocular

El proceso de apoptosis puede ser


desencadenado por muy diferentes estmulos e
implica diferentes vas intrnsecas y extrnsecas
Interrupcin del flujo Excitotoxicidad
axoplsmico inducida
(Factores neurotrficos) por glutamato

Radicales libres Oxido ntrico

Apoptosis/Necrosis
neuronal

Ca2+ Autoinmunidad

Perfusin Factor de necrosis


adecuada tumoral TNF

Factores
neurotrficos
Apoptosis de las CGR. Va intrnseca y extrnseca
Base molecular de la muerte de las CGR en glaucoma

Fracaso del transporte axonal

Deprivacin del factor neurotrfico

Proneurotrofinas txicas

Activacin de seales de apoptosis intrnsecas y


extrnsecas

Disfuncin mitocondrial

Excitotoxicidad

Stress oxidativo

Gla reactiva

Prdida de conectividad sinptica


Seales de activacin
Pro y antiapoptoticas

ANTIAPOPTOTICAS

Factores neurotrficos

- BDNF ( factor neurotrfico derivado del cerebro)

- CNTF (factor neurotrfico ciliar)

- GDNF (factor neurotrfico derivado de la gla)

PROAPOPTOTICAS

Protenas BAD : protenas de muerte antagonistas de BCL -2

Protenas BID agonista del dominio de muerte que interacta con BH3

Protenas (BAX) asociada a BCL-2


Dianas en Neuroproteccin
Neurotrofinas. BDNF. CNTF

La administracin de BDNF induce un incremento de


la supervivencia de las CGR

CNTF es una protena citoplsmica, que no es


secretada y se postula que acta como un factor
activado por la agresin bajo condiciones
patolgicas.

El CNTF estimula el crecimiento axonal (en


contraposicin al BDNF)
Implante intravitreo modificado para producir CNTF

Histologa. Clulas NTC 201


Implante extraido a los 6 meses

Histologa. Clulas NTC 201


Implante control
Dianas en Neuroproteccin
CNTF
Factor de crecimiento neural . Colirio
Lambiase et al : PNAS August 11, 2009

Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol. 106 no. 32 1346913474


Factor de crecimiento neural . Colirio
Lambiase et al : PNAS August 11, 2009

Lambiase et al : PNAS August 11, 2009 vol. 106 no. 32 1346913474


Frmacos neuroprotectores en ensayos clnicos

Descripcin y Indicacin Identificador


Frmacos Laboratorio
mecanismo de accin (Fase clnica) Ensayo clnico
Atrofia geogrfica NCT00890097
Agonista selectivo 5-HT1A.
Alcon (Fase III) (completado)
AL-8309B Neuroprotector frente al dao
por excitotoxicidad
Atrofia geogrfica NCT00658619
Agonista del receptor -2.
Brimonidina (Fase II)
Promueve la produccin de
(implante Allergan
factores neurotrficos como
intravtreo)
CNTF
DMAE (Fase I) NCT01003691
Anticuerpo monoclonal. Evita el
Pfizer acmulo de amiloide-40 y
RN6G
amiloide-42 con lo que previene
el dao a la retina

Atrofia geogrfica NCT01408472


(Fase II)
Factor neurotrfico. Protege a los
fotoreceptores de la
CNTF Neurotech
degeneracin enlenteciendo la
progresin de la perdida visual

NCT00168350
Antagonista del recptor NMDA. Glaucoma primario
Allergan (completado)
Memantina Protege a las CGR y a sus sinapsis de ngulo abierto
a nivel del NGL (Fase III)
Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults.
Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.

Objectives : The objective of this review was to systematically examine the


evidence regarding the effectiveness of neuroprotective agents for slowing the
progression of OAG in adults.

Selection criteria: We included randomized controlled trials (RCTs) in which


topical or oral treatments were used for neuroprotection in adults with OAG.
Minimum follow up time was four years.

Data collection and analysis: One trial was identified for this review, thus we
performed no meta-analysis. Two studies comparing memantine to placebo are
currently awaiting classification until additional study details are provided. We
documented reasons for excluding studies from the review.
LoGTS. Timolol vs Brimonidina
LoGTS. Timolol vs Brimonidina

A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function


Krupin T et al. Low-Pressure Glaucoma Study Group.
Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.
LoGTS. Timolol vs Brimonidina

A randomized trial of brimonidine versus timolol in preserving visual function


Krupin T et al. Low-Pressure GlaucomaStudy Group.
Am J Ophthalmol. 2011 Apr;151(4):671-81.
LoGTS. Timolol vs Brimonidina
Neuroprotection for treatment of glaucoma in adults.
Sena DF, Lindsley K. The Cochrane Library 2013.

Authors conclusions : Although neuroprotective agents are intended to act as


pharmacological antagonists to prevent cell death, this trial did not provide
evidence that they are effective in preventing retinal ganglion cell death, and
thus preserving vision in people with OAG.

Further clinical research is needed to determine whether neuroprotective


agents may be beneficial for individuals with OAG.

Such research should focus outcomes important to patients, such as preservation


of vision, and how these outcomes relate to cell death and optic nerve damage.

RCTs designed to measure the effectiveness of neuroprotective agents would


require long-term follow up (more than four years) in order to detect clinically
meaningful effects
Neuroprotectores. Est justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presin intraocular baja (inferior a


12 -14 mmHg segn el estado evolutivo)

At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)
Frmacos hipotensores tpicos con potencial efecto neuroprotector

Agonistas 2 : Derivados prostaglandnicos :

- Apraclonidina - Bimatoprost
- Latanoprost
- Brimonidina
- Tafluprost
Bloqueantes :
- Travoprost
- Betaxolol
Inhibidores de la anhidrasa carbnica :
- Levobetaxolol - Apraclonidina
- Brimonidina
Dianas en Neuroproteccin
Frmacos hipotensores. Bimonidina

Se ha descrito proteccin de CGR en mltiples


modelos animales:
RGC
- Isquemia/reperfusin

- Trauma mecnico de nervio ptico


IPL
- HTO por cauterizacin epiescleral

- Fototoxicidad INL

Se han observado receptores -2 en CGR

Buena penetracin con administracin tpica PR

La brimonidina ha sido formulada como un


implante intravitreo que libera brimonidina al 2A
tejido retiniano durante un periodo de 3 meses
Neuroproteccin mediada por Brimonidina
Posibles mecanismos de accin

Incrementa la expresin de distintos factores


prosupervivencia :

- BDNF endgeno en CGR de rata

- Proteina bFGF de la membrana basal vascular

- Factores antiapoptticos Bcl-2 and Bcl-xl

- ERKs (extracellular signal-regulated kinases)

- PI3K/Akt
Se ha sugerido un efecto a nivel de los
receptores NMDA

Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action


Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161175
Neuroproteccin mediada por betabloqueantes
Potenciales acciones neuroprotectoras

Reduce la activacin de los receptores


NMDA .

Incrementa la expresin de BDNF


(Levobunolol)

Incrementa la velocidad del flujo


vascular en el nervio ptico
(Betaxolol)

Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action


Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161175
Neuroproteccin mediada por derivados prostaglandnicos
Acciones potenciales sobre las CGR

Mecanismo de feedback negativo


sobre la activacin COX-2

Incrementa el flujo sanguineo en


retina y nervio ptico

Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action


Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161175
Neuroproteccin mediada por inhibidores de la anhidrasa carbnica
Acciones potenciales

Incrementa la velocidad del flujo sanguineo en retina

Reducen los efectos nocivos de productos derivados de la glicacin y


posiblemente stress oxidativo

Efecto sobre el pH extracelular y modula la actividad de la AC ligada a la


membrana celular

Secondary neuroprotective effects of hypotensive drugs and potential mechanisms of action


Grace C Shih and David J Calkins
Expert Rev Ophthalmol. 2012 April ; 7(2): 161175
Neuroprotectores. Est justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presin intraocular baja (inferior a


12 -14 mmHg segn el estado evolutivo)

At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)

Some topical medications (2-agonists, -antagonists, prostaglandin analogs and carbonic


anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)
Dianas en Neuroproteccin
Estrs oxidativo. Gingko biloba

Mejora el flujo sanguneo y tiene flavonas terpenos


que actan como antioxidantes.

Efecto neuroprotector en modelos de isquemia y de


hipertensin intraocular

Se ha observado mejora del campo visual en


pacientes con glaucoma normotensivo

En su formulacin actual se absorbe menos de un 35%


Dianas en Neuroproteccin
Estrs oxidativo. Gingko biloba
Dianas en Neuroproteccin
Estrs oxidativo. Gingko biloba

Efecto del extracto de gingko (Egb761) sobre el


Estabilizacin del potencial de membrana mitocondrial nmero/prdida de CGR de rata
Dianas en Neuroproteccin
Estrs oxidativo. Gingko biloba

CGR en un modelo de glaucoma crnico en rata


A) Control B) Gingko, 5 meses y C) Placebo

Mejora del CV previo en pacientes con GTN despus del


tratamiento con Gingko
Dianas en Neuroproteccin
Estrs oxidativo. Gingko biloba
Neuroprotectores. Est justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presin intraocular baja (inferior a


12 -14 mmHg segn el estado evolutivo)

At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)

Some topical medications (2-agonists, -antagonists, prostaglandin analogs and carbonic


anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)

The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal


studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of
Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)
Dianas en Neuroproteccin
Fosfolpidos de membrana. Citicolina
Citicolina: Revisin de estudios clave

Principales vas de muerte neuronal en isquemia cerebral


Incrementa el flujo sanguineo
H2O Edema (Yilmaz, 2006)
O2/Ausencia de sustrato
receptores
AMPA

Glutamato
Na+ Estimula la formacin de
Dao Membrana fosfatidilcolina
Na+ Despolarizacion (Lopez Coviella, 1995; Wang, 2000)
Fracaso bomba ION
Fracaso Muerte celular aguda
produccin energa
receptores
mitocondrial radicales
NMDA Perdida ATP libres
Glutamato Ca2+ Inhibe la activacin de fosfolipasa A2
fracaso
Energa y previene la acumulacin de cidos
transicin de (prdida ATP) grasos libres
permeabilidad
Na+-glutamato
co-transporter
NOS (Rao, 2001)
Citocromo C
Glutamato ON

Activacin Muerte celular


Caspasas aplazada
Dao a Reduce la excitotoxicidad por
otras clulas
Expresion gnica glutamato in vitro
alterada
(Mir, 2003)
Activacion de
proteasas, nucleasas
Citicolina
Citicolina. Estudio electrofisiolgico y del CV.
V Parisi et al. Progress in Brain Research. 2013
Citicolina . Estudio del CV.
Ottobelli et al. Ophthalmologica. 2013
Citicolina . Estudio del CV.
Ottobelli et al. Ophthalmologica. 2013
Neuroprotectores. Est justificado su uso en el tratamiento del glaucoma?
CONCLUSIONES

En el momento actual, el mejor neuroprotector es una presin intraocular baja (inferior a


12 -14 mmHg segn el estado evolutivo)

At present, there is not enough evidence to show whether medicines used to protect the
optic nerve and optic cells work. (Cochrane, 2013)

Some topical medications (2-agonists, -antagonists, prostaglandin analogs and carbonic


anhydrase inhibitors) exhibit secondary neuroprotective effects independent of their effect
on IOP. (Grace C Shih, David J Calkins, 2012)

The date based on a) the pharmacological properties of ginkgo, b) in vitro-studies, c) animal


studies and d) clinical studies provide cumulating evidence of the beneficial effect of
Ginkgo for the above mentioned condition. (A.K. Cybulska-Heinrich et al., 2012)

The supplementation with citicoline might significantly slow down glaucomatous rates of
progression. (Ottobelli et al, 2013)

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