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La Familia de Genes Ras y su Asociacin con Neoplasias Malignas

El KRAS es un oncogn asociado al desarrollo de cncer de pulmn, colorrectal

y pancretico, debido a que est agrupado en la familia de genes RAS, importantes en la

expresin gnica, ya que codifican para una protena de unin a GTP pequea, la cual

acta como un interruptor molecular que conectan las seales extracelulares con los

factores de transcripcin nuclear, participando en las vas de sealizacin celular,

crecimiento de las clulas y la apoptosis. Las mutaciones en estos genes alteran el

estado de la protena, conduciendo a complejas interacciones entre sus efectores.

Despus de diversos estudios, se observ que las interacciones de esta protena

mutada con los dems factores de sealizacin contribuyen en el gnesis y progresin

de los canceres debido a los cambios inducidos en la supervivencia celular. En el

siguiente ensayo se trataran las funciones de la protena RAS y como las mutaciones en

KRAS inciden en el desarrollo del cncer.

Como se mencion anteriormente, la principal caracterstica de los genes RAS

es la de codificar para una protena con actividad guanosina trifosfatasa ( GTPasa) ,

localizada en la lmina interior de la bicapa lipdica de la membrana plasmtica de las

clulas .Pueden estar en dos diferentes estados, uno de ellos es el inactivo unido al

guanosin difosfato( GDP ) , y el otro activo unido al GTP , todo esto debido a estmulos

fisiolgicos extracelulares ( Factores de crecimiento, Citocinas, Seales de adhesin) a

travs de receptores de la superficie celular.

Para que ocurra el cambio entre los dos estados, se requiere de ciertos factores

especiales, para la activacin se necesitan los Factores de intercambio de guanina (

GEFs) que son capaces de inducir un cambio conformacional en la protena RAS al

disociar el GDP, el cual resulta en un incremento de los niveles de RAS/GTP. En


cambio las RAS son inactivadas por varias protenas activadoras de GTPasa (GAPs), los

cuales inducen la hidrolidsis de GTP y el cambio al complejo RAS/GDP.

Como un ejemplo de activacin, tenemos a los factores de crecimiento

especficos ( EGF y PDGF ) , que interactan con sus receptores tirosina quinasa e

inducen la autofosforilacion en los residuos de tirosina . Despues las protenas

adaptadoras como la protena 2 ligada a los receptores de Factores de crecimiento

interactan con las tirosinas fosforiladas por sus dominios SH2y se une a RAS/GEFs

por el dominio SH3.Asi los diferentes estmulos promueven funciones diferentes de

RAS, a travs de varias vas de transduccin como RAS/RAF , RAS/PI3K, entre otras.

En la via de RAS/RAF anteriormente mencionada, se puede observa que el

estado activado de RAF, una serin proteasa m induce una casacada de activacion de una

serie de quinasas citoplasmticas y factores de transcripcin nuclear que pueden dirigr

la expresin gnica dependiendo de la celula y el estimulo a diferentes funciones , tales

como un proliferacin celular , o de forma opuesta la quiescencia al modular la

expresin de los inhibidores de quinasas dependiente de ciclina como lo es la p21, p27 y

p16 , tambin puede causar el arresto del ciclo celular por la estimulacin de MAPK que

subsecuentemente activara el TP53. EL RAS tambin puede controlar la apoptosis por

la activacion de factor de transcripcin NF- B , o a travs de otra muy importante en la

cascada de seales , que es la de RAS/PI3K la cual controla la apoptosis por medio de la

PDK1 y AKT que inactivaran el factor proapoptotico BAD y la caspasa 9. La via de

RAS/3K conduce a travs de los efectores RAC y RHO al movimiento celular y a la

remodelacin del citoesqueleto de actina lo cual podra conducir a la trasformacin de

las clulas.

Despus de que ya se ha revisado sobre las principales funciones de RAS en la

regulacin de diferentes cascadas de sealizacin, desembocando en la activacin de


efectores con diversos actividades, hablaremos del efecto de las mutaciones de KRAS

que influirn en canceres especficos y que an no se ha esclarecido totalmente cmo

funcionan las protenas producidas por estas mismas mutaciones.

Las mutaciones en el gen de KRAS afectan la actividad GTPasa intrinsenca de

RAS, por lo que ahora presentan un resistencia a la inactivacin por GAP , causando

una acumulacin de estado activo RAS-GTP , provocando as unas alteradas y

complejas interacciones con los efectores ya mencionado anteriormente. Para los

canceres colorrectal, pancretico y pulmonar, las protena KRAS mutadas contribuyen

al inicio y progresin del cncer por los cambios realizados en la supervivencia celular,

apoptosis, angiognesis, invasin y metstasis.

Las principales mutaciones son en el exn 1 codones 12, 13 y 61, usualmente en

el cncer de pulmn ocurre la mutacin en el codn 12 siendo esta una transversion de

G a T , a diferencia de la transicin de G a A encontrada en el cncer colorrectal. En el

cncer pulmonar , las mutaciones de los genes RAS ocurre usualmente en el

adenocarcinoma , raramente en carcinoma de clulas escamosas y nunca de clulas

pequeas.