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Determinación de anticuerpos IgE y estudio de especificidad

La metodología más ampliamente utilizada para la detección de anticuerpos IgE ha sido el inmunoensayo y, en la
actualidad, se están empleando nuevos métodos basándose en la capacidad de un determinado fármaco de activar los
basófilos de los pacientes alérgicos a través de los anticuerpos IgE unidos a sus receptores de membrana. En cualquier
caso, el modelo que hasta la actualidad ha sido estudiado con mayor profundidad ha sido el de las penicilinas por
razones metodológicas. Como se ha mencionado con anterioridad tanto para el reconocimiento por parte de los linfocitos
T en la respuesta primaria como por los anticuerpos IgE unidos a membrana de mastocitos y basófilos, es necesario que
el fármaco se encuentre unido a una proteína. Esta estructura, que va a ser la reconocida por los anticuerpos, es la que
interesa utilizar en los métodos diagnósticos.
El conocimiento de la estructura química del fármaco tras la unión con la proteína que indujo la respuesta inmunológica
es un problema que aún hoy día no ha podido ser resuelto. Aunque, en el caso de las penicilinas, desde un principio se
estableció que el bencilpeniciloilo, resultado de la unión covalente del anillo betalactámico de la penicilina con el grupo
amino de una proteína era el determinante fundamental para la inducción de una respuesta inmune y, por tanto, de una
reacción alérgica actualmente existen serias evidencias de que existen, además, otros derivados de la penicilina con
capacidad inmunogénica.
Un hecho importante en reacciones a medicamentos es que los anticuerpos específicos pueden tener lugares de unión
para epítopos pequeños. Generalmente, se considera que el tamaño medio para inducir una respuesta es
aproximadamente de unos tres aminoácidos. En el caso de la penicilina, la mayoría de los anticuerpos formados son
específicos a la molécula de antibiótico completa, que se corresponde con tres aminoácidos. Sin embargo, se ha
demostrado la existencia de anticuerpos específicos solamente a la cadena lateral de estos betalactámicos, o incluso a
pequeñas porciones de dichas cadenas, tal es el caso de anticuerpos que diferencian entre estructuras que sólose
distinguen en un grupo hidroxilo y un amino (bencilpenicilina y amoxicilina) También se ha demostrado la existencia de
anticuerpos IgE específicos para la configuración de amonio cuaternario, que puede encontrarse en relajantes
musculares y en muchos otros fármacos o químicos medioambientales. Esto confirma la posibilidad de que estructuras
químicas que se encuentran en el medio ambiente puedan dar lugar a hipersensibilidadad medicamentos y explicar cómo
algunos pacientes pueden ser sensibilizados a un fármaco y tener reacciones anafilácticas
incluso cuando lo toman por primera vez. Además, la existencia de anticuerpos frente a epítopos pequeños explicaría la
observación frecuente de reacciones alérgicas a varios fármacos que a primera vista son diferentes pero que,
observándose su estructura detenidamente, se ve que comparten configuración estructural. Tras diversos estudios se ha
comprobado que existen otras
estructuras en la molécula de la penicilina, como la cadena lateral, que también participan en la inducción de la respuesta
y que, además, pueden determinar la aparición de reacciones selectivas. La selectividad en las reacciones a penicilina
fue por primera vez descrita por Blanca y cols. cuando demostraron que pacientes con una reacción inmediata a
amoxicilina tenían buena
tolerancia a otros betalactámicos(149). En la actualidad, son muchosotros los antibióticos betalactámicos frente a los
cuales se ha demostrado la presencia de anticuerpos IgE específicos con diferentes grados de reactividad cruzada y de
selectividad, confirmándose la importancia de la cadena lateral además de otras estructuras de la molécula del antibiótico
en la inducción de una
respuesta inmune y, por tanto, una reacción alérgica mediada por anticuerpos IgE específicos. Con respecto a otro tipo
de betalactámicos, como son las cefalosporinas, también se han realizado estudios de especificidad y se ha comprobado
la existencia de diferentes patrones de reconocimiento según losanticuerpos estén dirigidos frente a la región nuclear o a
la cadena lateral; así, existen pacientes que reaccionan de forma específica a la cefalosporina que indujo la reacción,
otros tienen reactividad cruzada solamente con otras cefalosporinas y existe otro grupo de pacientes que son capaces de
reaccionar, tanto a cefalosporinas como a penicilinas. Este mismo patrón ha podido ser corroborado mediante la
obtención de hibridomas de ratón que producen anticuerpos monoclonales frente a diferentes betalactámicos, tanto de
penicilinas como de cefalosporinas.
La especificidad frente a la cadena lateral puede ser también causa de reactividad cruzada entre diferentes
betalactámicos, como es el caso de penicilinas y cefalosporinas que poseen una
región nuclear diferente, pero pueden tener una misma estructura química en la cadena lateral, aunque en la actualidad
y, debido a la utilización de cefalosporinas de tercera generación,
la reactividad cruzada con penicilinas ha disminuido de forma significativa incluso entre diferentes cefalosporinas, sobre
todo cuando éstas se encuentran en distintos grupos de generación(159).
La especificidad de los anticuerpos a betalactámicos puede del isotipo, IgE o IgG, siendo los anticuerpos IgE más
específicos de la cadena lateral de las penicilinas mientras que los anticuerpos IgG están, fundamentalmente, dirigidos a
la región nuclear del betalactámico, con lo que la posibilidad de reactividad cruzada es mayor(160).
Tanto a nivel de anticuerpos policlonales como monoclonales, cuando se realizan estudios de inhibición del RAST para
analizar la especificidad de los mismos se demuestra que, además de la cadena lateral, son necesarias otras estructuras
de la molécula para el reconocimiento óptimo.
Tras la respuesta inmediata, IgE mediada, se producen unos picos en los títulos de anticuerpos que persisten en un
tiempo breve comparado con la permanencia de los niveles de IgG(162).

por ende. como son los agentes infecciosos o procesos autoinmunes. Evaluación clínica En general. con el desarrollo de nuevas metodologías que incluyen citometría de flujo y análisis de expresión génica por RT-PCR. Mecanismo El mecanismo implicado en la mayoría de las reacciones no inmediatas es heterogéneo y en la actualidad no es del todo conocido. pustulosis exantemática generalizada aguda. sulfonamidas. agrupados en pacientes selectivos a una penicilina o con reactividad cruzada a varias penicilinas. estas reacciones pueden verse agravadas por la presencia de infecciones virales concomitantes como VIH. sugieren que el mecanismo patogénico está mediado por células T. se ha podido llegar a confirmar estos hallazgos. . virus del herpes 6 o infecciones con el virus Epstein-Barr(166) En reacciones no inmediatas. necrólisis epidérmica tóxica (NET). entre ellos. neutrófilos. pero las evidencias actuales indican que son reacciones mediadas por células. IFNe IL-12 y una ausencia de expresión de IL-4 perteneciente a un patrón Th2. Aunque clásicamente a los linfocitos CD4 se les ha venido dando un papel de colaborador en la respuesta inmunológica. antiinflamatorios no esteroideos. agentes anticonvulsivantes. Las primeras evidencias de la implicación de células T en las lesiones cutáneas de las reacciones adversas a fármacos inicialmente se consiguieron a partir de estudios inmunohistológicos(167). actualmente se ha demostrado su capacidad citotóxica con liberación de mediadores. En el caso de las reacciones no inmediatas. se puede comprobar la existencia de una mayor heterogeneidad en cuanto a los mecanismos que pueden estar implicados en las mismas y. tanto en pruebas cutáneas.Un trabajo realizado con pacientes alérgicos a betalactámicos. macrófagos. se diría que en estas reacciones los linfocitos T. eritema multiforme. en las que la inducción y desarrollo de la sensibilización al fármaco están totalmente confinados a la piel. citomegalovirus. como ocurría también en las reacciones inmediatas. implicando a órganos linfoides y otros tejidos del organismo. procesamiento y presentación del fármaco. como se ha mencionado anteriormente. según el tipo de patología. siendo las frecuentes urticaria tardía. existen una serie de características propias de reacciones no inmediatas a tener en cuenta a la hora de su evaluación. los betalactámicos. síndrome de Stevens-Johnson (SJS) y síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS) El proceso inicial de metabolización. Este tipo de reacciones se engloban dentro de las tipo IV de la clasificación de Gell y Coombs si bien. posteriormente. Por otra parte y al ser reacciones no inmediatas. erupción fija medicamentosa. Además. La señalización y producción de marcadores inflamatorios a nivel de presentación por las células dendríticas deben dirigir los pasos posteriores para que se produzcan uno u otro tipo de reacciones. por lo que a nivel práctico se han unido a las tardías en un grupo denominado reacciones no inmediatas y que se han definido como aquellas que ocurren tras una hora a partir de la administración del fármaco (165). en las manifestaciones clínicas. La IL-2 se normaliza precozmente en la respuesta inmune mientras que el resto de las citocinas permanecen elevadas unos quince días tras la instauración de la respuesta(168). y que ésta es más pronunciada en aquellos pacientes que reaccionan de forma selectiva al medicamento con respecto a los no selectivos. sino que participan de forma activa en el proceso patológico de la reacción. que pueden producir los mismos síntomas. o ambos. En dicha clasificación aparecen las reacciones aceleradas que inicialmente fueron descritas como mediadas por IgE. como en pruebas in vitro). lo que dificulta la imputabilidad del fármaco responsable más aún cuando con frecuencia el paciente está expuesto a diferentes fármacos. En este tipo de reacciones se produce una serie de citocinas pertenecientes al denominado patrón Th1 en el que se produce un aumento de expresión de IL-2. exantema maculopapular (EMP). además de análisis de clones de linfocitos T específicos de fármacos obtenidos a partir de sangre periférica y piel. Reacciones mediadas por células Este tipo de reacciones se incluyen dentro de las reacciones tardías según la clasificación de reacciones adversas a fármacos de Levine. En una explicación simplista del mecanismo implicado. en la actualidad no todas las reacciones adversas a fármacos con base inmunológica no inmediatas entran dentro del concepto de reacción tipo IV. Una de las más importantes es identificar estas reacciones como provocadas por un fármaco ya que en muchas ocasiones esto no es fácil debido a la presencia de factores confundentes. Sin embargo. En estos casos las células T sensibilizadas producen un amplio abanico de citosinas proinflamatorias así como de quimiocinas que van a realizar su función de atracción de otras células implicadas en el proceso de la reacción como pueden ser eosinófilos. pueden aparecer incluso varios días tras la administración del fármaco. presenta pasos comunes con las reacciones inmediatas. y se ha podido comprobar que la evolución de estos anticuerpos tiene una tendencia a la negativización. Con estas dificultades se hace necesario un buen conocimiento de la fisiopatología de este tipo de reacciones para así tener herramientas discriminativas en la evaluación de los pacientes. otros linfocitos. estas observaciones se han realizado con IgE específicos. no solamente están implicados en el proceso de reconocimiento interaccionando con las APCs. etc. Pero las respuestas de hipersensibilidad retardada también pueden ser sistémicas. linfocitos CD4 o colaboradores o CD8 o citotóxicos. En ellas intervendrán. En esta categoría de reacciones se incluyen las dermatitis de contacto. estudios clínicos e inmunohistoquímicos. los fármacos más frecuentemente implicados son antibióticos y. se ha realizado un seguimiento de los niveles de anticuerpos IgE específicos.

las cuales son consideradas como la misma enfermedad compartiendo el mismo mecanismo fisiopatológico pero con diferente grado de afectación cutánea Aunque los mecanismos fisiopatológicos que provocan este tipo de síndromes no se conocen en su totalidad. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell/síndrome de Stevens-Johnson (SJS) Dentro de las reacciones no inmediatas a fármacos. incrementan su expresión y de ICAM-1 como consecuencia de una respuesta a la administración del fármaco responsable. Exantema fijo medicamentoso Los mecanismos implicados en este tipo de patología aún permanecen oscuros. Los linfocitos T implicados en este tipo de síndromes muestran una marcada expresión de IFN-desde los estadios más precoces de la enfermedad(187).178). Esta subpoblación de linfocitos T citotóxicos es principalmente abundante en los líquidos de ampollas. además. como es la psoriasis. Esto permite rescatar a estas células T del estado de anergia. La producción de dicha apoptosis se ha demostrado que puede estar producida por diferentes mecanismos. posibilitando que ejerzan sus funciones efectoras citotóxicas y explicando así la rápida aparición de los síntomas en el exantema fijo(175. como perforina y granzima B. Parece que el proceso se inicia cuando los queratinocitos que en condiciones normales expresan autoantígenos a niveles insuficientes para que las células T intraepidérmicas puedan alcanzar el umbral de activación. observándose que estas células se encuentran activadas y expresan el receptor de homing cutáneo CLA. inducen la migración de neutrófilos con la producción de quimiocinas CXCL8 (IL-8). provocando su muerte cuando se une con su ligando Fas-L expresados en los linfocitos. crecimiento y diferenciación de eosinófilos (174). numerosas evidencias sugieren que es una respuesta inmunológica a un fármaco la que inicia el proceso.173). esto se acompaña con un incremento paralelo de la expresión de E-selectina en las células endoteliales cutáneas. y ciertos autores postulan que este incremento es capaz de inducir en la membrana del queratinocito la expresión aberrante de HLA-DR y de Fas. siendo su producción paralela al proceso patológico y. Además. Este antígeno media el contacto celular inicial entre el linfocito y la célula endotelial Permitiendo la migración de células T CLA+ hacia la piel. Exantema maculopapular En este tipo de reacciones se ha descrito una predominancia de linfocitos T CD4 en la dermis con niveles similares de ambas subpoblaciones de linfocitos T (CD4 y CD8) en las capas dermoepidérmicas y epidérmicas (169). y el hecho de que las reacciones reaparezcan de forma repetida en la misma zona de piel o mucosa resulta particularmente sorprendente. Pustulosis exantemática generalizada aguda En esta otra entidad clínica se ha observado que el proceso patológico viene desarrollado. las más severas son NET/SJS. Algunos autores han observado in vivo un aumento de la activación de los linfocitos T periféricos y de la expresión de CLA en la fase aguda de la reacción. La expresión de CLA en el infiltrado celular T cutáneo permanece durante un periodo de tiempo más prolongado.Probablemente la principal dificultad del estudio del papel desempeñado por los linfocitos T en las reacciones no inmediatas a fármacos se encuentre en la gran diversidad de cuadros clínicos englobados en este grupo y que.176). generan apoptosis mediante producción de perforina y FAS ligando(179) y. aunque todos compartan el mecanismo básico descrito anteriormente. Este hecho no ha sido observado en otras patologías inflamatorias crónicas. mientras que los linfocitos T CD8 se encuentran en la unión epidérmica y migrando a la epidermis. vía Fas/Fas ligando(181) o vía perforina-granzima B(182). por otro. En estudios inmunohistoquímicos realizados en la zona afectada se observan infiltrados abundantes de células T CD8+ distribuidas entre los queratinocitos basales y suprabasales. Además. En esta patología los linfocitos T tienen una doble función. Cuando se determinan los valores secuenciales de células T periféricas CLA+. Estudios inmunohistológicos han mostrado que NET y SJS inducidas por fármacos tienen un infiltrado fundamentalmente compuesto por CD4. los niveles más altos tienen un cierto retroceso con el empeoramiento de los síntomas cutáneos. En cuanto al perfil de citocinas. producen altos niveles de marcadores citotóxicos. . citocina implicada en el reclutamiento. Su patogénesis se ha relacionado con la inducción de apoptosis masiva de queratinocitos mediada por células T. el IFN-aumenta la producción de TNF-lo que también sería responsable de la necrosis epidérmica . por neutrófilos que migran a la piel(177. además de por células T. que se unirán a receptores específicos expresados en la membrana de los neutrófilos CXCR2. se ha encontrado una cierta heterogeneidad(172. probablemente debido a un tráfico continuo hacia la piel de estas células T CLA+ activadas y de sus mediadores solubles. por un lado. también se ha demostrado que los linfocitos CD8 residentes en las lesiones en reposo muestran un fenotipo efector el cual les permite una producción rápida de IFN. En este tipo de reacciones los queratinocitos activados expresan HLA clase II y por ello son capaces de presentar el fármaco a CD4 citotóxicos que pueden ser responsables de los cambios morfológicos típicos de exantemas maculopapulares por fármacos. incluso a veces se han demostrado altos niveles de IL-5. cada uno tenga sus propias características que los hacen diferentes. probablemente debido a que esas células proceden de la piel.

así como de IL-18. Estos complejos metabolito-proteína se unirían a moléculas MHC de clase I y el complejo íntegro sería entonces expresado en la superficie de los hepatocitos para ser reconocido por células T citotóxicas CD8+ fármaco-específicas. siendo el T-bet característico de una respuesta Th1 y se correlaciona ampliamente con los niveles de IFNy. el Fas-ligand en el curso de un ataque por células T. probablemente debido a diferencias metodológicas. además de un mejor conocimiento del mecanismo fisiopatológico. o bien los complejos metabolito-proteicos. Durante el recambio de los hepatocitos. estos patrones no han sido tan claramente definidos y la expresión de citocinas. el estudio del balance de citocinas Th1/Th2 está ampliamente usado en la literatura inmunológica como una paradigma fundamental en el avance en este campo. IL-6. Síndrome de hipersensibilidad a fármacos (DRESS) El término síndrome de hipersensibilidad se refiere a un tipo de reacción idiosincrásica específica severa. por otra parte. se han encontrado elevados niveles de IL-10. CXCR3. Tienen. TNF-. para las reacciones inmunológicas en general y para las reacciones alérgicas en particular. lo que dificulta su diagnóstico. Dicha polarización puede también ser observada cuando se analizan los factores de transcripción que finalmente van a definir el tipo de linfocito. IL-5. los propios hepatocitos. la cual puede actuar como factor quimiotáctico para los CD8 de sangre periférica. Son reacciones a fármacos que se desarrollan con eosinofilia en el 90% de los casos y mononucleosis en el 40%. bajo ciertas circunstancias. que es el principal factor inductor de IFNy que es producido por queratinocitos. Esta patología conlleva una aparición de los síntomas y una evolución muy tardías. quimiocinas. hepatitis inmunológica Durante la biotransformación de los fármacos por los hepatocitos. un patrón de citocinas Th2 y de esta forma se enmarcarían dentro de las tipo IVb. este tipo de reacciones tieneun solapamiento con dos de los subtipos de reacciones tipo IV ya que se caracterizan por la producción de eotaxina e IL-5. mientras que las células Th2 proporcionan ayuda en la producción de anticuerpos ). Aunque este concepto ha contribuido a un mejor conocimiento de la respuesta inmune. Este concepto fue primariamente establecido en estudios en ratones. como hipersensibilidad retardada. sobre todo en aquellos casos en los que la membrana celular haya sufrido daños. los mecanismos inmunes que median el daño del hepatocito son diversos y no están totalmente clarificados. de otra. y la manifestación clínica que presenta es muy fácilmente confundible con procesos infecciosos. están producidos por queratinocitos activados . por tanto. NO y especies reactivas de oxígeno producidas por las células de Kupffer. por el contrario. Se ha demostrado la participación de numerosos inductores de la muerte de los hepatocitos: de una parte. Síndromes órgano-específicos. mientras que las Th2 producen IL-4.Por otro lado. no ha sido demostrada de forma tan evidente(198). que se basa en el paradigma Th1/Th2 y que se caracteriza según la producción de determinadas citocinas. CCR4 y CCR8 (Figura 7). quimiocinas o incluso de algunos factores de transcripción. Cuando se comparan los mediadores inflamatorios producidos en el TEN con enfermos quemados que tienen una afectación cutánea aparentemente similar. GATA-3 se relaciona con un patrón Th2. A pesar de ello. IL-6 e IL-13. Además. Existen numerosas evidencias de la implicación de ambos fenotipos linfocitarios en las hepatitis alérgicas. tanto IFNcomo Fas presentes en el líquido de ampollas. se comprueba que en el TEN existen altas concentraciones de IFN. En cuanto a su patofisiología. Patrones Th1/Th2 En el estudio de reacciones adversas a fármacos se ha adoptado una de las definiciones. tanto a nivel clínico como a nivel de laboratorio(169. las proteínas alteradas por estos metabolitos intermedios de los fármacos. Así. pero también se ha observado una producción elevada de perforina y granzima B por parte de células T que contribuyen al daño de células epidérmicas. si revisamos los numerosos trabajos realizados al respecto. También se ha demostrado un patrón característico de receptores de quimiocinas los cuales pueden unirse a quimiocinas inflamatorias y algunas de ellas parecen contribuir a la polarización de la respuesta inmune. son fagocitados por las células de Kupffer. CXCR6 y CCR5 se expresan fundamentalmente en células Th1 y. Una vez activados los linfocitos fármaco-específicos. se forman reactivos químicos intermedios que pueden unirse a proteínas celulares formando conjugados estables capaces de desencadenar una respuesta inmune. se ha demostrado que las isoenzimas de p450 son las proteínas diana de los metabolitos reactivos del ácido tienílico y la dihidralazina. nos permite definir el tipo de reacción que está teniendo lugar. que serían capaces de inducir la expresión aberrante de MHC de clase II en sus membranas) a los linfocitos T CD4+ fármaco-específicos. los metabolitos reactivos tienen capacidad para unirse covalentemente a proteínas del retículo endoplásmico o a las propias proteínas del citocromo p450 responsables de la bioactivación del fármaco. Alternativamente. Todo esto. que son fundamentales para el reclutamiento de eosinófilos. lo que las incluirían en las reacciones tipo IVc. aunque. tanto del fenotipo CD4+ como CD8+. habiéndose aislado en estos pacientes clones celulares T fármaco-específicos. proponiéndose que las células Th1 están implicadas en la respuesta inmunológica mediada por células.199-202). podemos observar la existencia de ciertas discrepancias. en humanos. si bien los linfocitos T han sido caracterizados como Th1 cuando expresan un patrón característico de citocinas IL-12 e IFN. las células Th2 expresan CCR3. procesados y asociados con moléculas MHC de clase II para ser presentados en la superficie de las células presentadoras de antígeno (células de Kupffer. . así como de sus receptores. células dendríticas y. TNFy Fas y que.

se ha demostrado. mediados por células T. se ha observado que existen unos niveles elevados de la expresión de CLA en células T activadas en reacciones adversas a fármacos con base inmunológica tanto en sangre periférica como en piel y. receptores de quimiocinas que se han relacionado con el reclutamiento a la piel como son CCR4 y CCR10 (205-207) y un incremento de la producción de la quimiocina CCL27 por parte de los queratinocitos. basado en la interacción del receptor Fas con su ligando Fas L en las células sobre las que se va a intervenir. La perforina provoca la formación de poros en la membrana de las células diana e induce la muerte celular por choque osmótico y la granzima B. que penetra a nivel intracelular a través de estos poros. especialmente contra antígenos propios. Tráfico y reclutamiento a la piel La mayoría de las reacciones no inmediatas afectan a la piel y. en erupciones cutáneas por fármacos. Además se ha observado. de gránulos de perforina y granzima B y. lo que puede explicar la muerte masiva de queratinocitos. se sobreexpresan. en este tipo de reacciones medicamentosas. aunque la razón para ello se desconoce. Éstas son capaces de producir proliferación y diferenciación de células inmunes. . patógenos y otros agentes físicoquímicos. a este receptor de quimiocina se le está dando un papel más bien efector que de homing. aunque su ligando. produzcan e induzcan a la producción de distintas quimiocinas que van a generar el reclutamiento otras subpoblaciones celulares que van a jugar un papel importante en este tipo de reacciones(198). que se produce fundamentalmente por macrófagos y células dendríticas (175). Este proceso de apoptosis es generalmente un mecanismo de control mediado por la presencia de linfocitos activos en niveles excesivos. Estos hechos parecen ser el resultado de un reclutamiento diferencial de linfocitos T antígeno-específicos por la expresión diferencial de receptores receptores de quimiocinas y marcadores de homing cutáneo y que éstos. liberación de mediadores y producción de citocinas. Durante NET se ha demostrado que. cuya función es la de vigilancia inmunológica(208). que se correlaciona con la expresión de su receptor CCR10 en linfocitos T memoria y. inicia una cascada de proteasas en el citoplasma que culmina en la degradación y fragmentación del ADN con la consiguiente muerte celular. éste se encuentra en niveles bajos. potente estimulador y factor de maduración para células citotóxicas y NK. un aumento de la expresión in situ de IL-12. El otro mecanismo de apoptosis incluye una interacción ligando-receptor. por un lado. Aunque en un principio se indicó que sólo las células CD8 estaban implicadas en las respuestas citotóxicas. puede también detectarse.Mecanismos de citotoxicidad y apoptosis Estos mecanismos. tanto el ligando como el receptor. la mayoría de ellas se producen en respuesta a señales locales tales como citocinas inflamatorias. en la actualidad. Aunque existen quimiocinas que están presentes de forma constitutiva. por otro. que las células CD4 también pueden contener perforina y producir citotoxicidad (175). En este sentido. que son proteínas solubles almacenadas en lisosomas de células citotóxicas T y NK tras la activación de los mismos. Otros trabajos han mostrado que las células T que muestran el receptor CLA en superficie expresan. dentro de éstas. se producen por la intervención. Otras actividades de la quimiocinas incluyen la modulación de las funciones efectoras de los leucocitos como citotoxicidad. más aún. además. Fas-L. El primero se desarrolla por exocitosis de gránulos de perforina y granzima B. tanto de biopsias cutáneas como de líquido de ampolla. con la severidad de la patología por lo que. además muestran una gran variedad de manifestaciones clínicas. El receptor de apoptosis Fas está generalmente presente en células epidérmicas y. a su vez.