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Nuevas ideas, nuevas propuestas | 17 JUN 13

Fisiopatologa de los sndromes coronarios agudos


Un apasionante artculo que pone al da el panorama de los conceptos ms novedosos acerca de la
enfermedad coronaria aguda.
Autor:PeterLibbyTheNewEnglandJournalofMedicine

Laslesionesaterosclerticasenlossereshumanostpicamenteseformanalolargodeaosodcadas,tienenunode
losperodosdeincubacinmslargosentrelasenfermedadeshumanas.Apesardelacronicidaddelaaterosclerosis,
lascomplicacionestrombticaslasconsecuenciasclnicasmstemidasdeestaenfermedadocurrenderepentey
confrecuenciasinprevioaviso.Nuestroconocimientodelaenfermedadporlogeneralnoshallevadoaaceptaresta
aparenteparadojasinasombro.

Qumecanismosexplicanlatransicinabruptadesdelacardiopataisqumicaestableoaterosclerosis
asintomticaalossndromescoronariosagudos?

Estarevisinexaminaelconocimientoactualacercadelosmecanismosquesubyacenaestossndromes.Segnel
puntodevistatradicional,laestenosisprogresivaestrechaprogresivamenteellumendeunaarteriacoronaria
aterosclerticaenunamedidatalqueunpequeotrombodeplaquetaspodraocluirelvasoporcompleto.Porlotanto,
untrombooclusivoquecomplicaunaestenosisdealtogradodetendraelflujoocasionandounsndromecoronario
agudoporinfartodemiocardioconelevacindelsegmentoST.

LossndromescoronariosagudossinelevacindelsegmentoSTsederivarandeunaobstruccinincompletao
transitoriadelflujoenlaarteriacoronariaresponsableenelsitiodelaestenosiscrtica.

Estosconceptoshangobernadonuestrosenfoquestradicionalesdelaterapiadelaaterosclerosis.Nuestras
herramientasdediagnsticoengeneralevalanlaisquemiaqueresultadeunaestenosisfija(porejemplo,laspruebas
deestrsylagammagrafadeperfusin)ovisualizanlapropiaestenosismedianteunaarteriografa.Nuestros
tratamientossehandirigidoalaestenosisconelempleodeangioplastiaomediantecirugadebypass.

Patogeniadelossndromescoronariosagudos

Losresultadosdeestudiosclnicosypatolgicoshancuestionadoestasnocionescomnmenteadmitidasacercadelas
caractersticasfisiopatolgicasdelaaterosclerosiscoronariaydesutratamiento.14

Sorprendentemente,losestudiosangiogrficosdegrandesserieshanpuestodemanifiestoquelaplacaenelsitiodela
lesincausantedeunfuturoinfartoagudodemiocardioamenudonocausabaestenosissignificativadeacuerdoalo
queseobservaenlasangiografaspreviasalepisodio.

Enelseguimientoangiogrficodelasrespuestasalaterapiatrombolticasehademostradoquedespusdelalisisdel
trombo,laestenosissubyacenteamenudonocausabaunaestenosiscrticadelaarteria.

Enunestudioangiogrficoprospectivodepacientessometidosaunaintervencinpercutneacoronaria,slolamitad
delosacontecimientosposterioressurgierondelesionesconestenosissuficientecomoparahaberjustificadouna
intervencinenelmomentoderevascularization.5

Laangiografaportomografacomputarizada(CTquepermiteevaluarlaarterialpared(nosloellumen),ha
demostradoquelascaractersticasdelasplacasasociadosconsndromescoronariosagudosincluyenbajaatenuacin
(esdecir,pocaoningunacalcificacin)ylaexpansinhaciaelexteriordelapareddelaarteria,unprocesoquetiendea
orientarelcrecimientodelaplacaminimizandolaobstruccindelaluzdelvaso.68

Laecografaintravascularhademostradoqueenlossndromescoronariosagudos,lasplacasculpablessuelenestar
prximasalasestenosisseverasquesonlosobjetivostradicionalesdelasintervencionesderevascularizacin.9

Estadisociacinentreelgradodeestenosisylapropensinaprovocarunsndromecoronarioagudoayudaaexplicar
porquelinfartodemiocardioocurreamenudosinseranunciadoporlossntomasinducidosporeldesequilibroentrela
ofertaylademandadeoxgeno(anginadepecho)quesederivarandeunaestenosisdealtogrado.

Lastecnologasquepermitenlaformacindeimgenesenseccintransversaldelasarteriascoronarias,talescomo
ecografaintravascularolaangiografaporTC,subestimanlaexpansinhaciaelexteriordelasarteriasaterosclerticas
queseacomodanelcrecimientodelaplacadurantegranpartedesuvidahistoria.2 Page 1 / 9
Lastecnologasquepermitenlaformacindeimgenesenseccintransversaldelasarteriascoronarias,talescomo
ecografaintravascularolaangiografaporTC,subestimanlaexpansinhaciaelexteriordelasarteriasaterosclerticas
queseacomodanelcrecimientodelaplacadurantegranpartedesuvidahistoria.2
Laestenosisluminalseproducerelativamentetardeenelprocesodeaterognesis,cuandoelcrecimientodelaplaca
superalacapacidaddelaarteriaparacompensarporexpansinhaciaelexteriorsuincrementodetamao.10,11

Estoshallazgosapoyanladistincinentreelgradodeestenosisyeltamaodeunaplaca.Elaumentodetamao
compensador(expansinhaciaelexterior)delaarteriaduranteelcrecimientodelaplacapuedeocultarunacarga
considerabledeateromamediantelaprevencindelaestenosisyocultandoporlotantolossignosysntomasde
isquemia.Placassignificativaspuedenresidirenlasparedesdelasarteriasafectadassinserdetectadasenlas
arteriografasysinemitirningunaadvertenciaclnicatantoparaelpacientecomoparaelmdico.

Losdatosclnicosobtenidosdurantelaeraactualdelagestinmdicadelaaterosclerosishanafirmadoquelos
procedimientosinvasivosparaeltratamientodelasestenosisnosuelenprevenirfuturosepisodiostrombticoscon
mayoreficaciaquelostratamientosnoinvasivos.

ElestudioOccludedArteryTrialconcluyquelarestauracindelflujocoronarioenlafasesubagudadeunsndrome
coronarioagudonomejorlaevolucin.12Delmismomodo,elestudioClinicalOutcomesUtilizingRevascularization
andAggressiveDrugEvaluation(COURAGE)mostrarqueengeneralqueeltratamientomdicoproporcionatanta
proteccinrespectodefuturossndromescoronariosagudoscomolohicieronlosprocedimientosderevascularizacin
mecnica.13Esteconjuntodedatosclnicosdesafalavisintradicionaldelapatogeniadelossndromescoronarios
agudosqueatribuyeunpapeldestacadoalaslesionesestenticascrticas.

Complicacionestrombticasdelaateroesclerosis

Silaprogresindelaestenosisluminalaunestrechamientocrticonocausamuchossndromescoronariosagudos,
culeselmecanismoqueproducestasmanifestacionesdramticasyrepentinasdelaaterosclerosis
crnica?

Elenfoquetradicionalsobrelaestenosishadesviadolaatencindelosestudiosdeautopsiasrealizadaspor
generacionesdepatlogosquehanatribuidolosepisodioscoronariosmsfatalesaunarupturafsicadelasplacas
arterialescoronarias.

Larupturadelacpsulafibrosadelaplacacausalamayoradeestasmuertes.Laerosinsuperficialdelaarteria
coronariarepresentalamayorpartedelrestodeloseventosfatales.Losestudiosdeautopsiahandemostradoquela
erosinatravsdelacapantimadeunaplacacalcificadaylahemorragiaintraplacasonlosdisparadoressloun
pequeoporcentajedelossndromescoronariosagudos.2,14

Granpartedelostrabajosacercadelosmecanismosdelatrombosiscoronariasehancentradoenlarupturadela
placa,lacausamscomndelossndromescoronariosagudosfatales.Unacubiertafibrosanormalmenterecubreel
centroricoenlpidoscentrotambinconocidocomoelncleonecrticodeunaplacadeateroma.Estacapafibrosa
seinterponeentreelcompartimentosanguneo,consusfactoresdecoagulacinlatentes,yelncleolipdico,unaporcin
delaplacallenaconmaterialtrombognico.

Estudiosmorfomtricoscuantitativoshanidentificadolascaractersticasdelasplacasquesehanrotoycausadoun
infartodemiocardiofatal.Talesplacasamenudo,peronosiempre,tienencpsulafibrosafina(50a65micrasde
espesor).2,15Lasplacasrotastambintiendenatenergrandesncleosdelpidosyabundantesclulasinflamatorias,
ascomounacalcificacinpuntiformeoirregular.7,16

Enunrecienteestudiodeautopsias,17unespesorfibrosodelacubiertademenosde55micrasfueidentificadocomo
elmejorindicadormorfolgicodelasplacasquehabancausadorupturasfatales.Msde30%deestasplacasse
asociaronconunaestenosisluminaldemenosde75%,inclusocuandoselasestudipostmortemapresionespor
debajodelosnivelesfisiolgicos.Porlogeneral,lossitiosdondelasplacasserompenyprovocaneventoscoronarios
fatalestienenpocasclulasmusculareslisas.18

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Inflamacin,metabolismocolgeno,rupturadelaplacaytrombosis

Unaampliainvestigacinsehacentradoenlacapafibrosadelaplacadebidoasuimportanciaenlamayoradelos
infartosagudosdemiocardiofatales.Estaestructura,queprotegelaplacadelaruptura,debesuresistenciaala
traccinalasfibrasintersticialesdecolgenosintetizadasprincipalmenteporlasclulasmusculareslisasarteriales.

Laasociacinentreeladelgazamientodelacapafibrosaylarupturadelaplacamortalcondujoalahiptesisdequeun
defectoenelmetabolismodelcolgenodelaplacacontribuyealagotamientodeestaprotenadelamatrizextracelular
quetieneunpapelcrticoenelfortalecimientodelacapafibros.1

Estasconsideracioneshangeneradomuchointersenlosmediadoresmolecularesdelmetabolismodelcolgenoyen
sufuncionamientodurantelaaterognesis.Dadoquelasclulasinflamatoriasseacumulanenelsitioderupturadelas
placas,ydadoquelosbiomarcadoresdeinflamacinpredicensndromescoronariosagudos,losestudiossehan
centradoenlahiptesisdequelosmacrfagosylosmediadoresqueproducenyqueregulansufuncinproducen
unadisrupcinenelcolgenodelaplacadeunamaneraquepuedeponerenpeligrolaintegridaddelacapafibrosa,
precipitandoasunsndromecoronarioagudo.

Unestudiodelcontroldelabiosntesisdecolgenoporlasclulasmusculareslisasvasculareshumanasencultivo
revelquelaexposicinalinterfern,unproductodelasclulasTactivadas,inhibifuertementelacapacidaddelas
clulasdelmsculolisoparasintetizarelnuevocolgenonecesariopararepararymantenerlaintegridaddelacapa
fibrosa.19Inclusoenlasclulasdemsculolisomximamenteestimuladasconfactordecrecimientoparaproducir
colgenointersticial,elinterfernredujolasntesisdecolgenoalosnivelesbasalesomsbajos.

OtroestudiomostrunacorrelacininversaentrelaacumulacindeclulasTenlasplacasaterosclerticashumanasy
elARNmensajeroquecodificaalprecursordelcolgenointersticial,unaobservacinqueapoyalarelevanciainvivode
laprofundainhibicindelanuevasntesisdecolgenoporunmediadorderivadodelasclulasT.20

Elniveldecualquiermacromolculanoslodependedesuvelocidaddesntesissinotambindelavelocidadalaque
sedegrada.Elcolgenointersticialesporlogeneralmuyestableyresistealadegradacinporlamayoradelas
enzimasproteolticas.Slounpuadodeproteasashumanastienenunaactividaddecolagenasaintersticialcapazde
catalizarelataqueinicialdecolgenofibrilar.Estasenzimaspertenecenalafamiliadelasmetaloproteinasasdematriz
(MMP).

Elmacrfago,untipodeclulaqueabundaenlaslesionesquehancausadotrombosfatal,sobreproducelastres
colagenasasintersticialeshumanasMMPMMP1,MMP8,MMP13yenlasplacas.2125
Porotraparte,lasplacasconcaractersticassimilaresaaquellasquehancausadocomplicacionestrombticas,
muestransignosbioqumicosdeescisindecolgenoinsituenlasregionesricasenmacrfagos.24

LosestudiossobrelaregulacindelaproduccindeMMPporlosmacrfagoshumanoshandemostradoquela
citoquinaderivadadelasclulasTdelligandodeCD40(CD154)aumentalaproduccindecolagenasaintersticial.26
Porlotanto,larelacinentrelasclulasinmunitariasadaptativas(clulasT)ylasmsnumerosasclulasefectoras
inmunesinnatas(macrfagos)inhibelasntesisyaumentaladegradacindecolgenointersticial.

Estasobservacionesenlostejidoshumanosyenclulashumanasaisladasproporcionanunmecanismocelulary
molecularquevinculalainflamacinconunadelgazamientoydebilitamientodelacapafibrosaquepuedeprecipitarla
rupturadelaplaca,latrombosisylossndromescoronariosagudos.

Experimentosrecientesdemuestranquelareaccininflamatoriasistmicaalinfartoagudodemiocardiopuedeagravar
lainflamacinenlaplaca,incluyendoelaumentodelaactividaddeproteasa.27Estehallazgoayudaaexplicarporque
losacontecimientostrombticosrecurrentestiendenaconcentrarseenlossndromescoronariosagudosy,amenudo Page 3 / 9
Experimentosrecientesdemuestranquelareaccininflamatoriasistmicaalinfartoagudodemiocardiopuedeagravar
lainflamacinenlaplaca,incluyendoelaumentodelaactividaddeproteasa.27Estehallazgoayudaaexplicarporque
losacontecimientostrombticosrecurrentestiendenaconcentrarseenlossndromescoronariosagudosy,amenudo
comprometenalesionesquenoseconsideranresponsablesdelapresentacininicial.5Tambinaclaraporque
revascularizacininmediata,mediantelalimitacindelalesinmiocrdicaylainflamacinsistmicaconsiguiente,
puedereducirelriesgodeepisodiosrecurrentes,mientrasquelarevascularizacindespusdelafinalizacindeun
infartogeneralmentenoconfieretalbeneficio.

Otroreguladorrecientementereconocidodelaexpresindelaproteinasaenlaplacaeslatensindecizallamiento
(shearstress)endoteliallocalquetienerelevanciaclnicaparalaformacindelesionespropensasalaruptura.

Enloscerdos,lasregionesdelavasculaturacoronariaconbajatensindecizallamientoendotelialmuestranateromas
coronariosconcpsulafibrosafinayunamayorexpresindeproteasasquedegradanlamatriz,incluyendolacolagensa
intersticial.28,29Enloshumanos,lasregionesconbajatensindecizallamientoenlasarteriascoronariasmuestranms
probabilidadesdecausaraccidentescoronariosagudosquelasregionesdealtatensin.30

Apesardesuatractivo,losdatosinicialesqueapoyaronlacontribucindelasproteinasasalapatognesisdelos
sndromescoronariosagudosdependanprincipalmentedelaasociacinydelaevidenciadequeelmetabolismodel
colgenoalteradodeterminaelcontenidodecolgenodelacapafibrosa,perosemantuvieronenunaetapa
especulativa.Losaportesproporcionadosporelestudiodelaspreparacionesexperimentalesquepermitenlaganancia
delafuncinylamanipulacindelaprdidadefuncinapoyanahoraunpapelcausalparaelmetabolismodecolgeno
alteradoenelcontenidodecolgenodelaplaca.

Enlosratonesconsusceptibilidadgenticaalaaterosclerosisinducidaporladieta,lamutacindeungenquecodifica
elprecursordecolgenointersticial,hacindoloresistentealacolagenasasMMP,produjounaacumulacindecolgeno
enlaplaca.33Enotrosexperimentos,lainactivacingenticadelasenzimascolagenolticasodesusactivadores
incrementaronelcontenidodecolgenodelaplaca.34,35Aunquetalesmanipulacionesdelalneagerminalpermiten
unaexquisitaselectividad,laausenciacongnitadeunaenzimapodraconfundirlainterpretacindelosresultados
debidoalaposibilidaddecambioscompensatoriosenotrasvas.

Porotraparte,elenfoquegenticonopermiteelanlisisdelainfluenciadelacolagenlisisenlosaspectosdela
estructuradelaplacaqueserelacionanconlarupturaenaquellasqueyasehanformado.Porlotanto,enunestudio
recientesehautilizadolainhibicinfarmacolgicadelacolagenasaintersticialparaponerapruebaestahiptesis.De
hecho,laadministracinoraldeuninhibidorselectivodelacolagenasaintersticial,MMP13,enratonesprodujoun
aumentoenelcontenidodecolgenodelacapafibrosaaterosclerticaenplacasyaestablecidas.36

Sinembargo,unacapafibrosadebilitadaporssolanoessuficienteparaprecipitarlarupturadeunaplaca,ynotodas
lasplacasqueserompentienencapasfibrosasfinas.37Loscontribuyentesadicionalesalaactivacindelarupturadela
placapuedenincluiralvasoespasmocoronarioyalascalcificacionespuntiformes.Elanlisiscomputacionalreciente
indicaquelasmicrocalcificacionesdentrodelantimaaterosclerticapuedenresultarenunincrementonotableenla
tensincircunferencialy,porlotanto,podrancontribuiralarupturadelaplaca.16

Cuandoserompelacapafibrosa,permitiendoquelasangreentreencontactoconelmaterialtrombognicodelncleo
lipdicodelaplaca,puedeprecipitarselatrombosis.Cuandounaplacaserompe,elfactortisular,unprocoagulante
potenteproducidoporlosmacrfagosenelncleodelaplaca,desencadenalageneracindetrombinaylaactivacin
delasplaquetasysuagregacin.38,39

LamismasealproinflamatoriaqueaumentalaproduccindecolagenasaCD154tambininducelaexpresindel
factortisularenlosfagocitosmononucleareshumanos.Porlotanto,lasclulasinflamatoriasylosmediadoresnoslo
regulanlasntesisdecolgenoysudegradacin,sinotambinaumentanelpotencialtrombognicodelaplaca
aterosclertica.Estasaccionesdualesexplicanlosfuertesvnculosentrelainflamacinylascomplicacionestrombticas
delaateroesclerosis.40

Erosinsuperficialdelasplacas

Laerosinsuperficialdeateromascoronarioscausaaproximadamenteel20a25%deloscasosdeinfartoagudode
miocardiofatales.2Lasobservacionesrealizadasconelusodelatomografadecoherenciapticaapoyanlarelevancia
deloshallazgosenlosestudiosdeautopsiaensndromescoronariosagudos.4144Estesustratoanatmicoparala
trombosiscoronariaclnicaagudaesmsfrecuenteenmujeresqueenhombresyenpersonasconciertosfactoresde
riesgotalescomohipertrigliceridemia.

Losmecanismosdeerosinsuperficialhanrecibidomuchamenosatencinquelosqueparticipanenlarupturadela
capafibrosa.Lamuertecelularprogramada(esdecir,apoptosis)delasclulasendotelialespodracontribuirasu
descamacin.45Elestrsoxidativopuedepromoverlaapoptosisendotelial.Enparticular,elcidohipocloroso
productodelamieloperoxidasa,unaenzimaliberadaporlosleucocitosactivadosasociadosconateromaspuede Page 4 / 9
capafibrosa.Lamuertecelularprogramada(esdecir,apoptosis)delasclulasendotelialespodracontribuirasu
descamacin.45Elestrsoxidativopuedepromoverlaapoptosisendotelial.Enparticular,elcidohipocloroso
productodelamieloperoxidasa,unaenzimaliberadaporlosleucocitosactivadosasociadosconateromaspuede
iniciarlaapoptosisdelasclulasendoteliales.46Comoestasclulassufrenapoptosis,queproduceelfactortisular
procoagulante.Elcidohipoclorosooxidantepuedeasiniciaropropagarlaprdidadeclulasendotelialesyla
trombosislocalenlasarteriascoronarias.

Lasclulasendotelialestambinpuedenexpresarproteasasquepuedencortarsusatadurasalamembranabasal
subyacente45.Lamodificacindelaslipoprotenasdebajadensidad(LDL),porejemplo,puedeinducirlaexpresinde
laenzimaMMP14enlasclulasendoteliales.47

Losmecanismosdeerosinsuperficialmerecenatencinenfuturasinvestigaciones,yaquesonmuchomenos
comprendidosquelosmecanismosquesubyacenalarupturadelacapafibrosadelaplaca.

Implicacionesteraputicasdelosnuevosconocimientos

Aunquelosprocedimientosderevascularizacinquesedirigenalaestenosiscoronariaoclusivaalivianlossntomasde
angina,nohanreducidosistemticamenteelriesgodeunsndromecoronarioagudoomuerteporenfermedad
coronaria.Enmarcadocontraste,laterapiamdicacontemporneaenparticular,eltratamientoconestatinasha
impedidoelprimersndromecoronariosagudoyloseventosrecurrentesencategorasampliasdepacientes.

Curiosamente,apesardequeestasintervencionesmdicassoncapacesdereducirloseventos,tienenpocoefecto
sobreelgradodeestenosisenlaangiografa.Cuandosonevaluadaselresultadoesslounamodestareduccinenel
volumendeateroma,analizadaporultrasonografaintravascular.48

Puedenlosnuevosconocimientossobrelosmecanismosdelossndromescoronariosagudosiluminar
estoshallazgosclnicosyexplicarcmoeltratamientomdicoreducelascomplicacionestrombticasdela
ateroesclerosis?

Lareduccindeeventosqueestfueradeproporcinconladisminucindelasestenosishallevadoalahiptesisde
quelareduccindelpidosalteralascaractersticascualitativasdeateromas.Eltratamientocausaunamodestamejora
cuantitativaenellumendelosvasoscoronariosperopuedelimitarcualitativamentelapropensinalarupturadelas
placasysutrombogenicidad.

Estoscambiosenlascaractersticasbiolgicasdelaplacaahoraseconsiderancapacesdeconferir"estabilizacin",
unacaractersticaquedistinguealasintervencionesdereduccindelpidosdelosquereducenlaestenosisluminalsin
alterarlosprocesosmolecularesycelularesinculpadoseneldesencadenamientodelascomplicacionestrombticas.49

Unaseriedeinvestigacionesenconejosconaterosclerosisinducidaexperimentalmentedisminuylosnivelesdelpidos
pormediodeladietaporssolos,medianteunaintervencinsobreel"estilodevida".Unacombinacindelesin
arterialyunadietaaterognicaprovoceldesarrollodeplacasarticasfibroadipososenconejos.Despusdeun
perododegeneracindelalesin,losconejosfueroncambiadosaunadietabajaengrasas,bajaencolesterolose
mantuvieronenunadietaquemantieneladislipidemia.Ladietadedisminucindelpidosredujoelcontenidodeclulas
inflamatorias,aumentlaacumulacindecolgenointersticial,ylaredujoelantgenodelfactortisularylaactividaden
conciertoconotrosefectosquecontrastanconlascaractersticasdelasplacashumanaspropensasalarupturayala
trombosis.

Otrosestudiosmostraronqueeltratamientoconestatinascausreduccionessimilaresenelcontenidodeclulas
inflamatoriasyenlosnivelesdecolagenasayenlaacumulacindecolgenoaumentadoenateromasdeWatanabe
hereditariosenconejoshiperlipidmicos.32,51Debidoaquelosconejosdeestarazaquesecaracterizanportener
receptoresdeLDLmutadoshanreducidosloligeramenteelniveldecolesterolLDLcuandofuerontratadoscon
estatinas,estosestudiosindicanquelasestatinastienenunefectoestabilizadorsobrelasplacasqueseextiendems
alldesuaccinenlareduccindeloslpidos.52

Lasobservacionesensereshumanosapoyanelconcepto,establecidoenlosanimales,dequelareduccindelpidos
puedeaumentarlanaturalezafibrosadelasplacasuncambioquedebeconferirresistenciaantelaruptura.Los
estudiosdeimagensuguierenquelasplacastienenuncarctermsfibrosoenlospacientesquerecibentratamiento
conestatinasqueenaquellosquenorecibierontaltreatmiento.5356

Laterapiaconestatinastambinseasociaconlareduccindelcontenidodelpidosyconlosndicesdeactividadde
losmacrfagosyconateromasmsfibrosossegnlaevaluacinmedianteimgenesderesonanciamagnticaen
ambosconejosyhumanos.5759

Estudiosenhumanosafirmanlarelevanciaclnicadelosestudiosenanimalesdescritosanteriormenteylas
observacionesclsicasdeArmstrongysuscolegasconrespectoala"regresin"delaslesionesaterosclerticasen Page 5 / 9
Estudiosenhumanosafirmanlarelevanciaclnicadelosestudiosenanimalesdescritosanteriormenteylas
observacionesclsicasdeArmstrongysuscolegasconrespectoala"regresin"delaslesionesaterosclerticasen
primatesnohumanosdespusdelarestriccindietticadelpidos.60

Apesardelosnotablesbeneficiosdelaterapiaconestatinas,lospacientesadecuadamentetratadosconestaclasede
frmacostodavaestnengranriesgodesndromecoronarioagudo61deahlanecesidaddehacermsincursiones
contraestacargaresidualdelaenfermedad.Eladvenimientodenuevasestrategiasparadisminuirlosnivelesde
colesterolLDLpordebajodelasqueseobtienenconlasestatinassolas(porejemplo,lainhibicindeproprotena
convertasasubtilisina/kexina9[PCSK9])proporcionaunapromesaconsiderableenestesentido.62,63

Lasterapiasquesedirigenaotrosaspectosdelperfildelpidoshanprobadoserdecepcionantescuandoseponena
prueba,apesardenumerososdatosdebiomarcadorespreclnicosyclnicos.Losensayosclnicosdelasintervenciones
sobrelosnivelesdelalipoprotenadealtadensidad(HDL)nohandemostradoningnbeneficio(porejemplo,los
inhibidoresdelaprotenadetransferenciadesteresdecolesterol[CETP]probadoshastaelmomento,ylaniacina),64
67

Delmismomodo,losensayosagranescaladelosltimosfibratos,agentesquereducensustancialmentelos
triglicridosyelevanmodestamenteloslosnivelesdecolesterolHDL,enpacientescondiabetesmellitustipo2nohan
mostradounareduccindeloseventoscardiovasculares.68,69

Dadoelpapeldelainflamacinenlosaspectosfisiopatolgicosdelarupturadelaplaca,variosestudiosestn
evaluandoelusodeterapiasantiinflamatoriasdistintasdelasestatinasparareducirelriesgodeunsndromecoronario
agudorecurrente.

UnrecienteensayoclnicoconColchicinaadosisbajas(0,5mgporda)enpacientesconcardiopataisqumica
establehademostradounamenorincidenciadesndromecoronarioagudo.70Esteensayofuerelativamentepequeo
(532pacientes,conuntotalde55eventos),ylosinvestigadoresnoutilizaronundiseodobleciegoynoinformaron
acercadelosnivelesdebiomarcadoresinflamatoriosquepodranhaberproporcionadounavisindelosposibles
mecanismossubyacentesalosefectosdelacolchicina.Sinembargo,estosresultadosalentadoresdebenimpulsarun
ensayoagranescala,dobleciegodeesteagenteeconmico,quetieneunalargahistoriadeusoclnicoyunperfilde
riesgobienconocidoyaceptable.

DosgrandesensayosclnicosestnprobandoelusodeDarapladib,unpequeoinhibidormoleculardeunafosfolipasa
asociadaalipoprotena,parareducireventosclnicoa.71,72Apesardequeestaintervencintieneunpotencialparalas
accionesantiinflamatorias,enunensayodefase2noredujolosnivelesdelaprotenaCreactiva,perolimiteltamao
delncleolipdico.73

Otrasintervencionesbajoinvestigacinincluyenlaneutralizacindeanticuerposdelacitoquinaproinflamatoria
interleuquina1oelusodemetotrexatoadosisbajassobreunabasesemanal,tratamientosactualmenteutilizadoscon
xitoparaotrascondicionesinflamatorias.74,75

Resumen

Nuestracomprensindelapatognesisdelossndromescoronariosagudoshaexperimentadounaverdadera
revolucinenlosltimos20aos.Ahoraentendemosentrminosmolecularesycelularescmoseproducenlasms
gravescomplicacionestrombticasdelaarteriosclerosiscoronaria.

Enparticular,lasvasinflamatoriassehanconvertidoenimportantesmotoresdelarupturadelaplacaydelatrombosis.
Estaideadelascaractersticasfisiopatolgicasdelossndromescoronariosagudosamplaelmbitodeltratamientode
laenfermedadmsalldelenfoquetradicionalenlareduccindelaestenosis.Losdatosdelaboratorioyclnicos
resumidosaqudebenayudarnostantoparacomprendercmolasterapiasactualespuedenreducirelriesgodeestos
eventoscomoparahacernuevasincursionescontralacargaresidualdelaenfermedadenelfuturo.

Referencias
Referencias:

1LibbyP.Themolecularbasesoftheacutecoronarysyndromes.Circulation199591:28442850

CrossRef|WebofScience|Medline

2ArbabZadehA,NakanoM,VirmaniR,FusterV.Acutecoronaryevents.Circulation2012125:11471156

CrossRef|WebofScience|Medline

3CreaF,LiuzzoG.Pathogenesisofacutecoronarysyndromes.JAmCollCardiol201361:111 Page 6 / 9
2ArbabZadehA,NakanoM,VirmaniR,FusterV.Acutecoronaryevents.Circulation2012125:11471156

CrossRef|WebofScience|Medline

3CreaF,LiuzzoG.Pathogenesisofacutecoronarysyndromes.JAmCollCardiol201361:111

CrossRef|WebofScience|Medline

4FalkE,NakanoM,BentonJF,FinnAV,VirmaniR.Updateonacutecoronarysyndromes:thepathologists'view.EurHeartJ201334:719728

CrossRef|WebofScience|Medline

5StoneGW,MaeharaA,LanskyAJ,etal.Aprospectivenaturalhistorystudyofcoronaryatherosclerosis.NEnglJMed2011364:226235[Erratum,NEnglJMed2011365:2040.]

FreeFullText|WebofScience|Medline

6HoffmannU,MoselewskiF,NiemanK,etal.Noninvasiveassessmentofplaquemorphologyandcompositioninculpritandstablelesionsinacutecoronarysyndromeandstablelesionsinstable

anginabymultidetectorcomputedtomography.JAmCollCardiol200647:16551662

CrossRef|WebofScience|Medline

7MotoyamaS,SaraiM,HarigayaH,etal.Computedtomographicangiographycharacteristicsofatheroscleroticplaquessubsequentlyresultinginacutecoronarysyndrome.JAmCollCardiol

200954:4957

CrossRef|WebofScience|Medline

8NarulaJ,GargP,AchenbachS,MotoyamaS,VirmaniR,StraussHW.Arithmeticofvulnerableplaquesfornoninvasiveimaging.NatClinPractCardiovascMed20085:Suppl2:S2S10

CrossRef|WebofScience|Medline

9SchoenhagenP,StoneGW,NissenSE,etal.Coronaryplaquemorphologyandfrequencyofulcerationdistantfromculpritlesionsinpatientswithunstableandstablepresentation.Arterioscler

ThrombVascBiol200323:18951900

CrossRef|WebofScience|Medline

10GlagovS,WeisenbergE,ZarinsC,StankunaviciusR,KolletisG.Compensatoryenlargementofhumanatheroscleroticcoronaryarteries.NEnglJMed1987316:13711375

FullText|WebofScience|Medline

11ClarksonTB,PrichardRW,MorganTM,PetrickGS,KleinKP.Remodelingofcoronaryarteriesinhumanandnonhumanprimates.JAMA1994271:289294

CrossRef|WebofScience|Medline

12HochmanJS,LamasGA,BullerCE,etal.Coronaryinterventionforpersistentocclusionaftermyocardialinfarction.NEnglJMed2006355:23952407

FreeFullText|WebofScience|Medline

13BodenWE,O'RourkeRA,TeoKK,etal.OptimalmedicaltherapywithorwithoutPCIforstablecoronarydisease.NEnglJMed2007356:15031516

FreeFullText|WebofScience|Medline

14LibbyP,TherouxP.Pathophysiologyofcoronaryarterydisease.Circulation2005111:34813488

CrossRef|WebofScience|Medline

15YonetsuT,KakutaT,LeeT,etal.Invivocriticalfibrouscapthicknessforrupturepronecoronaryplaquesassessedbyopticalcoherencetomography.EurHeartJ201132:12511259

CrossRef|WebofScience|Medline

16MaldonadoN,KellyArnoldA,VengrenyukY,etal.Amechanisticanalysisoftheroleofmicrocalcificationsinatheroscleroticplaquestability:potentialimplicationsforplaquerupture.AmJPhysiol

HeartCircPhysiol2012303:H619H628

CrossRef|WebofScience|Medline

17NarulaJ,NakanoM,VirmaniR,etal.Histopathologiccharacteristicsofatheroscleroticcoronarydiseaseandimplicationsofthefindingsfortheinvasiveandnoninvasivedetectionofvulnerable

plaques.JAmCollCardiol201361:10411051

CrossRef|WebofScience|Medline

18DaviesMJ,RichardsonPD,WoolfN,KatzDR,MannJ.Riskofthrombosisinhumanatheroscleroticplaques:roleofextracellularlipid,macrophage,andsmoothmusclecellcontent.BrHeartJ

199369:377381

CrossRef|WebofScience|Medline

19AmentoEP,EhsaniN,PalmerH,LibbyP.Cytokinesandgrowthfactorspositivelyandnegativelyregulateintersitialcollagengeneexpressioninhumanvascularsmoothmusclecells.Arterioscler

Thromb199111:12231230

CrossRef|Medline

20RekhterMD,ZhangK,NarayananAS,PhanS,SchorkMA,GordonD.TypeIcollagengeneexpressioninhumanatherosclerosis:localizationtospecificplaqueregions.AmJPathol1993143:1634

1648

WebofScience|Medline

21GalisZS,SukhovaGK,LarkMW,LibbyP.Increasedexpressionofmatrixmetalloproteinasesandmatrixdegradingactivityinvulnerableregionsofhumanatheroscleroticplaques.JClinInvest

199494:24932503

CrossRef|WebofScience|Medline

22NikkariST,O'BrienKD,FergusonM,etal.Interstitialcollagenase(MMP1)expressioninhumancarotidatherosclerosis.Circulation199592:13931398

CrossRef|WebofScience|Medline

23HermanMP,SukhovaGK,LibbyP,etal.Expressionofneutrophilcollagenase(matrixmetalloproteinase8)inhumanatheroma:anovelcollagenolyticpathwaysuggestedbytranscriptionalprofiling.

Circulation2001104:18991904

CrossRef|WebofScience|Medline

24SukhovaGK,SchonbeckU,RabkinE,etal.Evidenceforincreasedcollagenolysisbyinterstitialcollagenases1and3invulnerablehumanatheromatousplaques.Circulation199999:25032509

CrossRef|WebofScience|Medline

25ShahPK,FalkE,BadimonJJ,etal.Humanmonocytederivedmacrophagesinducecollagenbreakdowninfibrouscapsofatheroscleroticplaques:potentialroleofmatrixdegrading

metalloproteinasesandimplicationsforplaquerupture.Circulation199592:15651569

WebofScience|Medline

26MachF,SchoenbeckU,BonnefoyJY,PoberJ,LibbyP.Activationofmonocyte/macrophagefunctionsrelatedtoacuteatheromacomplicationbyligationofCD40:inductionofcollagenase,

stromelysin,andtissuefactor.Circulation199796:396399

CrossRef|WebofScience|Medline

27DuttaP,CourtiesG,WeiY,etal.Myocardialinfarctionacceleratesatherosclerosis.Nature2012487:325329

CrossRef|WebofScience|Medline

28ChatzizisisYS,BakerAB,SukhovaGK,etal.Augmentedexpressionandactivityofextracellularmatrixdegradingenzymesinregionsoflowendothelialshearstresscolocalizewithcoronary

atheromatawiththinfibrouscapsinpigs.Circulation2011123:621630
Page 7 / 9
CrossRef|WebofScience|Medline
28ChatzizisisYS,BakerAB,SukhovaGK,etal.Augmentedexpressionandactivityofextracellularmatrixdegradingenzymesinregionsoflowendothelialshearstresscolocalizewithcoronary

atheromatawiththinfibrouscapsinpigs.Circulation2011123:621630

CrossRef|WebofScience|Medline

29KoskinasKC,SukhovaGK,BakerAB,etal.Thincappedatheromatawithreducedcollagencontentinpigsdevelopincoronaryarterialregionsexposedtopersistentlylowendothelialshearstress.

ArteriosclerThrombVascBiolMay2(Epubaheadofprint).

30StonePH,SaitoS,TakahashiS,etal.Predictionofprogressionofcoronaryarterydiseaseandclinicaloutcomesusingvascularprofilingofendothelialshearstressandarterialplaque

characteristics:thePREDICTIONStudy.Circulation2012126:172181

CrossRef|WebofScience|Medline

31AikawaM,RabkinE,OkadaY,etal.Lipidloweringbydietreducesmatrixmetalloproteinaseactivityandincreasescollagencontentofrabbitatheroma:apotentialmechanismoflesionstabilization.

Circulation199897:24332444

CrossRef|WebofScience|Medline

32FukumotoY,LibbyP,RabkinE,etal.StatinsaltersmoothmusclecellaccumulationandcollagencontentinestablishedatheromaofWatanabeheritablehyperlipidemicrabbits.Circulation

2001103:993999

CrossRef|WebofScience|Medline

33FukumotoY,DeguchiJO,LibbyP,etal.Geneticallydeterminedresistancetocollagenaseactionaugmentsinterstitialcollagenaccumulationinatheroscleroticplaques.Circulation2004110:1953

1959

CrossRef|WebofScience|Medline

34DeguchiJO,AikawaE,LibbyP,etal.Matrixmetalloproteinase13/collagenase3deletionpromotescollagenaccumulationandorganizationinmouseatheroscleroticplaques.Circulation

2005112:27082715

CrossRef|WebofScience|Medline

35SchneiderF,SukhovaGK,AikawaM,etal.Matrixmetalloproteinase14deficiencyinbonemarrowderivedcellspromotescollagenaccumulationinmouseatheroscleroticplaques.Circulation

2008117:931939

CrossRef|WebofScience|Medline

36QuillardT,TesmenitskyY,CroceK,etal.Selectiveinhibitionofmatrixmetalloproteinase13(MMP13)increasescollagencontentofestablishedmouseatheromata.ArteriosclerThrombVascBiol

201131:24642472

CrossRef|WebofScience|Medline

37OhayonJ,FinetG,GharibAM,etal.Necroticcorethicknessandpositivearterialremodelingindex:emergentbiomechanicalfactorsforevaluatingtheriskofplaquerupture.AmJPhysiolHeart

CircPhysiol2008295:H717H727

CrossRef|WebofScience|Medline

38DrakeTA,MorrisseyJH,EdgingtonTS.Selectivecellularexpressionoftissuefactorinhumantissues:implicationsfordisordersofhemostasisandthrombosis.AmJPathol1989134:10871097

WebofScience|Medline

39WilcoxJN,SmithKM,SchwartzSM,GordonD.Localizationoftissuefactorinthenormalvesselwallandintheatheroscleroticplaque.ProcNatlAcadSciUSA198986:28392843

CrossRef|WebofScience|Medline

40CroceK,LibbyP.Intertwiningofthrombosisandinflammationinatherosclerosis.CurrOpinHematol200714:5561

CrossRef|WebofScience|Medline

41KuboT,ImanishiT,TakaradaS,etal.Assessmentofculpritlesionmorphologyinacutemyocardialinfarction:abilityofopticalcoherencetomographycomparedwithintravascularultrasoundand

coronaryangioscopy.JAmCollCardiol200750:933939

CrossRef|WebofScience|Medline

42OzakiY,OkumuraM,IsmailTF,etal.CoronaryCTangiographiccharacteristicsofculpritlesionsinacutecoronarysyndromesnotrelatedtoplaqueruptureasdefinedbyopticalcoherence

tomographyandangioscopy.EurHeartJ201132:28142823

CrossRef|WebofScience|Medline

43HolmesDRJr,LermanA,MorenoPR,KingSBIII,SharmaSK.DiagnosisandmanagementofSTEMIarisingfromplaqueerosion.JACCCardiovascImaging20136:290296

CrossRef|WebofScience

44BraunwaldE.Coronaryplaqueerosion:recognitionandmanagement.JACCCardiovascImaging20136:288289

CrossRef|WebofScience

45LibbyP.Themolecularmechanismsofthethromboticcomplicationsofatherosclerosis.JInternMed2008263:517527

CrossRef|WebofScience|Medline

46SugiyamaS,KugiyamaK,AikawaM,NakamuraS,OgawaH,LibbyP.Hypochlorousacid,amacrophageproduct,inducesendothelialapoptosisandtissuefactorexpression:involvementof

myeloperoxidasemediatedoxidantinplaqueerosionandthrombogenesis.ArteriosclerThrombVascBiol200424:13091314

CrossRef|WebofScience|Medline

47RajavashisthTB,LiaoJK,GalisZS,etal.Inflammatorycytokinesandoxidizedlowdensitylipoproteinsincreaseendothelialcellexpressionofmembranetype1matrixmetalloproteinase.JBiol

Chem1999274:1192411929

CrossRef|WebofScience|Medline

48NichollsSJ,BallantyneCM,BarterPJ,etal.Effectoftwointensivestatinregimensonprogressionofcoronarydisease.NEnglJMed2011365:20782087

FreeFullText|WebofScience|Medline

49LibbyP,AikawaM.Stabilizationofatheroscleroticplaques:newmechanismsandclinicaltargets.NatMed20028:12571262[Erratum,NatMed20039:146.]

CrossRef|WebofScience|Medline

50AikawaM,VoglicSJ,SugiyamaS,etal.Dietarylipidloweringreducestissuefactorexpressioninrabbitatheroma.Circulation1999100:12151222

CrossRef|WebofScience|Medline

51AikawaM,RabkinE,SugiyamaS,etal.AnHMGCoAreductaseinhibitor,cerivastatin,suppressesgrowthofmacrophagesexpressingmatrixmetalloproteinasesandtissuefactorinvivoandin

vitro.Circulation2001103:276283

CrossRef|WebofScience|Medline

52SchonbeckU,LibbyP.Inflammation,immunity,andHMGCoAreductaseinhibitors:statinsasantiinflammatoryagents?Circulation2004109:Suppl1:II18

CrossRef|WebofScience

53WatanabeK,SugiyamaS,KugiyamaK,etal.Stabilizationofcarotidatheromaassessedbyquantitativeultrasoundanalysisinnonhypercholesterolemicpatientswithcoronaryarterydisease.JAm

CollCardiol200546:20222030
Page 8 / 9
CrossRef|WebofScience|Medline
53WatanabeK,SugiyamaS,KugiyamaK,etal.Stabilizationofcarotidatheromaassessedbyquantitativeultrasoundanalysisinnonhypercholesterolemicpatientswithcoronaryarterydisease.JAm

CollCardiol200546:20222030

CrossRef|WebofScience|Medline

54NakamuraT,ObataJE,KittaY,etal.Rapidstabilizationofvulnerablecarotidplaquewithin1monthofpitavastatintreatmentinpatientswithacutecoronarysyndrome.JCardiovascPharmacol

200851:365371

CrossRef|WebofScience|Medline

55TakaradaS,ImanishiT,KuboT,etal.Effectofstatintherapyoncoronaryfibrouscapthicknessinpatientswithacutecoronarysyndrome:assessmentbyopticalcoherencetomographystudy.

Atherosclerosis2009202:491497

CrossRef|WebofScience|Medline

56HattoriK,OzakiY,IsmailTF,etal.ImpactofstatintherapyonplaquecharacteristicsasassessedbyserialOCT,grayscaleandintegratedbackscatterIVUS.JACCCardiovascImaging

20125:169177

CrossRef|WebofScience

57TangTY,HowarthSP,MillerSR,etal.TheATHEROMA(AtorvastatinTherapy:EffectsonReductionofMacrophageActivity)Study:evaluationusingultrasmallsuperparamagneticironoxide

enhancedmagneticresonanceimagingincarotiddisease.JAmCollCardiol200953:20392050

CrossRef|WebofScience|Medline

58MorishigeK,KacherDF,LibbyP,etal.HighresolutionMRIenhancedwithsuperparamagneticnanoparticlesmeasuresmacrophageburdeninatherosclerosis.Circulation2010122:17071715

CrossRef|WebofScience|Medline

59ZhaoXQ,DongL,HatsukamiT,etal.MRimagingofcarotidplaquecompositionduringlipidloweringtherapy:aprospectiveassessmentofeffectandtimecourse.JACCCardiovascImaging

20114:977986

CrossRef|WebofScience

60ArmstrongML,MeganMB.Lipiddepletioninatheromatouscoronaryarteriesinrhesusmonkeysafterregressiondiets.CircRes197230:675680

CrossRef|WebofScience|Medline

61LibbyP.Theforgottenmajority:unfinishedbusinessincardiovascularriskreduction.JAmCollCardiol200546:12251228

CrossRef|WebofScience|Medline

62SteinEA,MellisS,YancopoulosGD,etal.EffectofamonoclonalantibodytoPCSK9onLDLcholesterol.NEnglJMed2012366:11081118

FreeFullText|WebofScience|Medline

63GiuglianoRP,DesaiNR,KohliP,etal.Efficacy,safety,andtolerabilityofamonoclonalantibodytoproproteinconvertasesubtilisin/kexintype9incombinationwithastatininpatientswith

hypercholesterolaemia(LAPLACETIMI57):arandomised,placebocontrolled,doseranging,phase2study.Lancet2012380:20072017

CrossRef|WebofScience|Medline

64BarterPJ,CaulfieldM,ErikssonM,etal.Effectsoftorcetrapibinpatientsathighriskforcoronaryevents.NEnglJMed2007357:21092122

FreeFullText|WebofScience|Medline

65SchwartzGG,OlssonAG,AbtM,etal.Effectsofdalcetrapibinpatientswitharecentacutecoronarysyndrome.NEnglJMed2012367:20892099

FullText|WebofScience|Medline

66TheAIMHIGHInvestigators.NiacininpatientswithlowHDLcholesterollevelsreceivingintensivestatintherapy.NEnglJMed2011365:22552267[Erratum,NEnglJMed2012367:189.]

FreeFullText|WebofScience|Medline

67TreatmentofHDLtoReducetheIncidenceofVascularEvents(HPS2THRIVE).ClinicalTrials.gov(http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00461630?term=niacin+and+laropiprant&rank=16).

68KeechA,SimesRJ,BarterP,etal.Effectsoflongtermfenofibratetherapyoncardiovasculareventsin9795peoplewithtype2diabetesmellitus(theFIELDstudy):randomisedcontrolledtrial.

Lancet2005366:18491861

CrossRef|WebofScience|Medline

69TheACCORDStudyGroup.Effectsofcombinationlipidtherapyintype2diabetesmellitus.NEnglJMed2010362:15631574[Erratum,NEnglJMed2010362:1748.]

FreeFullText|WebofScience|Medline

70NidorfSM,EikelboomJW,BudgeonCA,ThompsonPL.Lowdosecolchicineforsecondarypreventionofcardiovasculardisease.JAmCollCardiol201361:404410

CrossRef|WebofScience|Medline

71WhiteH,HeldC,StewartR,etal.StudydesignandrationalefortheclinicaloutcomesoftheSTABILITYTrial(STabilizationofAtheroscleroticplaqueByInitiationofdarapLadIbTherapY)comparing

darapladibversusplaceboinpatientswithcoronaryheartdisease.AmHeartJ2010160:655661

CrossRef|WebofScience|Medline

72O'DonoghueML,BraunwaldE,WhiteHD,etal.StudydesignandrationalefortheStabilizationofpLaquesusIngDarapladibThrombolysisinMyocardialInfarction(SOLIDTIMI52)trialinpatients

afteranacutecoronarysyndrome.AmHeartJ2011162:613619

CrossRef|WebofScience|Medline

73SerruysPW,GarciaGarciaHM,BuszmanP,etal.EffectsofthedirectlipoproteinassociatedphospholipaseA(2)inhibitordarapladibonhumancoronaryatheroscleroticplaque.Circulation

2008118:11721182

CrossRef|WebofScience|Medline

74RidkerPM.Testingtheinflammatoryhypothesisofatherothrombosis:scientificrationalefortheCardiovascularInflammationReductionTrial(CIRT).JThrombHaemost20097:Suppl1:332339

CrossRef|WebofScience|Medline

75RidkerPM,ThurenT,ZalewskiA,LibbyP.Interleukin1inhibitionandthepreventionofrecurrentcardiovascularevents:rationaleanddesignoftheCanakinumabAntiinflammatoryThrombosis

OutcomesStudy(CANTOS).AmHeartJ2011162:597605

CrossRef|WebofScience|Medline

Page 9 / 9