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Artculo de revisin

Arch Neurocien (Mex)


Vol. 18, No. 1: 42-50; 2013
INNN, 2013

Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del


sueo
Antonio Daz-Negrillo

RESUMEN

En los ltimos aos hemos asistido a un autntico auge de la medicina del sueo. No obstante, el inters por
conocer los mecanismos precisos que regulan los fenmenos de la vigilia y el sueo data desde tiempos remotos.
Con este trabajo se pretende llevar a cabo una descripcin rigurosa de los principales componentes bioqumicos que
regulan el proceso del sueo as como de sus vas o mecanismos de actuacin atendiendo a su funcin excitadora,
inhibidora o neuromoduladora. El conocimiento de estos mecanismos es fundamental no slo para comprender
las bases fisiolgicas del sueo sino tambin para entender los principios bsicos de actuacin de los tratamientos
usados en los diferentes trastornos del sueo.

Palabras clave: neurotransmisor, sueo, vigilia, neuromodulacin.

Biochemical basis involved in sleep regulation

ABSTRACT

Sleep medicine has received an increasing attention in research over the past years. However, the interest in
knowing the precise mechanisms that regulate the phenomena of waking and sleeping dates from ancient times.
This work intends to conduct a detailed description of the main biochemical components that regulate the sleep
process and its pathways or action mechanisms according to their excitatory, inhibitory or neuromodulatory function.
Understanding these mechanisms is crucial not only for understanding the physiological basis of sleep but also to
understand the basic principles of the treatments used in different sleep disorders.

Key words: neurotransmitter, sleep, wakefulness, neuromodulation.

esde tiempos remotos el hombre se ha sentido Pappenheimer, et al, lograron aislar del lquido cefalo-

D asombrado y al mismo tiempo atrado por conocer


los mecanismos y procesos que gobiernan el
sueo. Sin embargo, son relativamente recientes los
estudios que gozan de un cierto rigor cientfico. En
rraqudeo de cabras privadas de sueo una sustancia

Recibido: 4 junio 2012. Aceptado: 18 junio 2012.


Unidad de Neurofisiologa Clnica. Hospital Universitario Infanta
concreto se podra decir que la investigacin moderna
Elena. Correspondencia: Antonio Daz Negrillo. Unidad de
sobre el sueo no comienza hasta 1953; cuando Neurofisiologa Clnica. Hospital Universitario Infanta Elena.
es descrito el fenmeno de movimientos oculares rpidos Avenida. Reyes Catlicos 21 C.P. 28340 Valdemoro. Madrid
(MOR o REM en lengua inglesa) por los investigadores (Espaa). E-mail: antoniodnegrillo@yahoo.es; Av. Reyes
Aserinski y Kleitman y la divisin del sueo en sueo Catlicos 21 C.P. 28340 Valdemoro. Madrid ( Espaa). E-mail:
REM y sueo no REM 1 . Posteriormente, en 1975 antoniodnegrillo@yahoo.es

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posiblemente inductora del sueo 2 . A partir de ese estriado, ncleo accumbens, sustancia negra; as como,
momento se comenz a considerar la posibilidad de que el sistema lmbico, tlamo o corteza son las que presen-
el inicio del sueo estuviese controlado por la acumu- tan mayor densidad de receptores dopaminrgicos4.
lacin de un factor de sueo que actuara como modulador
neuronal. Hoy se sabe que todo el proceso est regulado 3 H
a
por sustancias, en su mayor parte de naturaleza peptdica, HO 4

C CH NH2 TIROSINA
que se comportan como neurotransmisores y neuromo-
H COOH
duladores en las reas que controlan las diferentes fases
del sueo. Las estructuras anatmicas que intervienen tirosina hidroxilasa
en la regulacin del ciclo vigilia-sueo forman una red HO H
neuronal compleja que se halla interconectada entre s.
HO C CH NH2
Dicho mecanismo de interconexin neuronal se lleva a DOPA
cabo a travs de las sinapsis, favorecindo de esta H COOH
manera la transmisin del impulso nervioso. En el meca-
nismo de interconexin neuronal vehiculado por las HO H
DOPA descarboxilasa
sinapsis es imprescindible la liberacin de unas sustancias
HO C CH2 NH2
qumicas llamadas neurotransmisores. Estas sustan-
cias son liberadas al espacio sinptico, dependiendo de H DOPAMINA
la naturaleza de las mismas producen una determinada Figura 1: Biosntesis de la dopamina.
respuesta fisiolgica.
En sentido estricto los neurotransmisores se com- Numerosos estudios sugieren la participacin de
portan como hormonas de secrecin paracrina a nivel la dopamina en los ritmos circadianos, concretamente
neuronal. Segn su interaccin con los receptores celu- con el ciclo sueo-vigilia. Se ha visto que existe un au-
lares, por tanto segn la respuesta fisiolgica que mento de los niveles de dopamina en ciertas reas
ejerzan pueden tener una funcin excitadora, inhibidora corticales durante el periodo de vigilia, lo que le confiere
o incluso moduladora de la misma. Dentro de los un efecto alertizante. La dopamina ayuda a mantener
neurotransmisores excitadores nos encontramos la el estado de vigilia y facilita la actividad motora duran-
dopamina, noradrenalina, histamina, glutamato y las te la misma. Tambin se ha visto que tiene ciertas
orexinas. Asimismo, los neurotransmisores inhibidores influencias sobre el sueo REM aunque no estn tan cla-
ms representativos son el GABA (cido gamma amino ras; sustancias relacionadas estructuralmente con la
butrico), adenosina e histamina. Por ltimo, los dopamina como es la apomorfina producen una disminu-
neurotransmisores que ejercen una funcin moduladora cin del sueo REM asociada a una disminucin global
ms importantes son acetilcolina, serotonina y melato- del tiempo total de sueo. Sin embargo, antagonistas de
nina. los receptores dopaminrgicos, como la clorpromazina,
producen a bajas dosis un aumento y facilitacin del
Dopamina sueo REM. Por tanto, existen dudas sobre si la
dopamina juega un protagonismo fundamental en la pro-
La dopamina es uno de los principales neurotrans- duccin del sueo REM o por el contrario su accin
misores del sistema nervioso central. Su importante es debida al efecto modulador sobre otros neurotrans-
papel como neurotransmisor fue puesto de manifiesto misores5.
por Carlsson y Hillarp en 19523. Desde el punto de vista En resumen, la dopamina se puede considerar un
bioqumico se encuadra dentro del grupo de las neurotransmisor alertizante dado que las sustancias que
catecolaminas, junto con la noradrenalina y adrenalina, aumentan los niveles de dopamina cerebral propician un
neurotransmisores de los que es precursor. La dopamina estado de activacin y vigilia. Sin embargo, aquellas que
se forma inicialmente mediante la hidroxilacin de L- producen un bloqueo de la dopamina (como las
tirosina a 3,4-dihidroxi-L-fenilalanina (L-DOPA) por accin fenotiacidas o pimocida) tienden a aumentar el tiempo
de la enzima tirosina hidroxilasa. La transformacin de de sueo.
L-DOPA en dopamina es catalizada por la enzima DOPA
descarboxilasa (figura1). Noradrenalina
Se han descrito hasta cinco tipos de receptores
dopaminrgicos agrupados en dos familias, D 1 y D 2 , La noradrenalina (tambin denominada norepine-
todos ellos pertenecientes a la superfamilia de recepto- frina) es otro de los neurotransmisores involucrados en
res asociados a protenas G. reas como el cuerpo los mecanismos reguladores del sueo y la vigilia.

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Bioqumicamente se puede encuadrar como una frmacos antagonistas como el propranolol (beta
catecolamina y una fenetilamina, teniendo un origen si- bloqueante) provocan una disminucin de sueo REM e
milar a la dopamina. De hecho su sntesis se realiza a insomnio7.
partir de la dopamina mediante la enzima dopamina - En general, las sustancias que aumentan la dis-
hidoxilasa (figura 2). En el sistema nervioso central la ponibilidad de la noradrenalina en el espacio sinptico
actividad noradrenrgica est mediada por dos tipos de suprimen el sueo REM, no obstante, existen excepcio-
receptores: los alfa adrenrgicos y los beta adrenrgicos. nes como la clonidina, frmaco que disminuye la
A su vez, los receptores alfa se subdividen en dos tipos: liberacin de noradrenalina que a su vez disminuye el sue-
alfa1 y alfa2. De ellos los alfa2 son los que parecen co- o REM.
brar un mayor protagonismo en los mecanismos de
regulacin del sueo y vigilia. La estructura anatmica Histamina
noradrenrgica mas importante es el locus coeruleus.
Desde l se proyectan diferentes vas que llegan hasta La histamina es una amina formada por un anillo
el sistema lmbico, corteza cerebral o mdula espinal imidazlico y por un grupo etilamina. Se sintetiza a par-
entre otras. Las neuronas noradrenrgicas cuyos somas tir de la descarboxilacin del aminocido histidina,
se localizan en el locus coeruleus, presentan una gran mediante una reaccin catalizada por la enzima histidina
actividad durante la vigilia, encontrndose silentes duran- (L- histidin) descarboxilasa (figura 3).
te el sueo MOR6. Las lesiones en el locus coeruleus
CO 2
producen hipersomnia, aumentando la duracin tanto de N H
- N
la fase N3 como del sueo REM. CH 2 C COO
histidina
CH 2 CH 2 NH 3
+
N NH3 descarboxilasa N
+
H H
3 H
a
HO 4 C CH NH2 TIROSINA HISTIDINA HISTAMINA
H COOH Figura 3. Biosntesis de la histamina.
Tirosina hidroxilasa
Las neuronas que sintetizan histamina se encuen-
HO H tran fundamentalmente en el ncleo posterior del
HO C CH NH2 DOPA hipotlamo y en el ncleo tuberomamilar. Desde ah,
esas neuronas histaminrgicas se proyectan hacia reas
H COOH
DOPA descarboxilasa corticales.
La histamina tiene cuatro tipos de receptores
HO H especficos: H1, H2, H3, y H4, todos ellos acoplados a pro-
HO C CH2 NH2 DOPAMINA tenas G. Los receptores H1 y H2 estn distribuidos tanto
H en rganos perifricos como en el sistema nervioso cen-
dopamina hidroxilasa tral; los H 3 se encuentran mayoritariamente en el
HO sistema nervioso central y receptores de H4 se han iden-
H
tificado en clulas de origen hematopoytico, no
HO C CH2 NH2 NORADRENALINA habindose encontrando estos ltimos en el sistema
OH nervioso central. Como hemos comentado anteriormente
los receptores H3 se expresan predominantemente en el
Figura 2. Biosntesis de la noradrenalina. sistema nervioso central, en particular en el hipocampo,
ganglios basales y corteza. En estas reas regulan la
No obstante los resultados son contradictorios liberacin de histamina y modulan la de otros neurotrans-
pues se ha visto que al administrar perifricamente misores. Por ello la histamina puede actuar adems
clonidina, agonista alfa2, que acta disminuyendo los como neuromodulador, regulando las respuestas a otros
niveles de noradrenalina, tambin disminuye el tiempo neurotransmisores. La histamina producida por neuronas
total de sueo NREM y REM. Incluso se ha observado del hipotlamo posterior funciona como un neuro-
que la administracin local de clonidina en el locus transmisor excitatorio que estimula la liberacin de otros
coeruleus suprime el sueo NREM. Por otra parte el neurotransmisores a travs de su receptor H1. Se ha
empleo de fenoxibenzamina (antagonista alfa1) tambin objetivado que la histamina interacta con opiceos,
disminuye el tiempo de sueo NREM. En cuanto a los acetilcolina, GABA, etc. As pues, los agonistas y anta-
receptores beta adrenrgicos tambin hay resultados gonistas de la histamina modulan la secrecin de la
contradictorios pues se ha observado que la actividad de dopamina y a la inversa, los agonistas y antagonistas de

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la dopamina modulan la secrecin de histamina por me- cortex y cerebelo. Asimismo, las reas con mayor den-
dio de receptores de dopamina localizados en el sidad de receptores metabotrpicos son, adems del
hipotlamo y estriado8. hipocampo, crtex y cerebelo, bulbo olfatorio y sustan-
La histamina aumenta la excitabilidad de las cia negra11.
neuronas del sistema nervioso central. A nivel H2N C CH2 CH2 CH COOH HOOC CH2 CH2 CH COOH
hipotalmico, la funcin reguladora del ciclo vigilia/sue- O NH2 NH2
o la lleva a cabo mediante los receptores H1, lo cual Glutamidasa
explica el efecto sedante de los antihistamnicos clsi- GLUTAMINA GLUTAMATO
cos. Asimismo, la inhibicin de la sntesis de histamina
Figura 4: Biosntesis del glutamato.
genera una incapacidad para mantener el estado de
vigilia. Por otra parte, el receptor H 3 acta como un Numerosas evidencias indican que el glutamato
autorreceptor con efecto negativo. As, la propia podra estar implicado como neurotransmisor en la gene-
histamina inhibe a travs de este receptor su propia racin de vigilia mediante la activacin del sistema
liberacin y la de otros neurotransmisores (acetilcolina, activador reticular ascendente. Adems cobra un
dopamina, serotonina y noradrenalina). De igual modo protagonismo especial en la regulacin del ritmo circa-
los antagonistas del receptor H3 aumentan la vigilia. Se diano vigilia-sueo por su relacin con el ncleo
ha demostrado que las clulas histaminrgicas se acti- supraquiasmtico. El glutamato, junto con otros neuro-
van con rpidez al despertar, mientras que durante transmisores como el aspartato estimula el citado
perodos de relajacin o cansancio lo hacen de forma ncleo en presencia de luz. Al hilo de este fenmeno
ms lenta, y cesan totalmente su actividad durante las se ha observado que la concentracin de glutamato en
fases de sueo REM y no-REM. Adems se ha demos- el ncleo supraquiasmtico presenta una variacin
trado que la histamina est envuelta en procesos de circadiana y que la administracin de antagonistas de
degeneracin neuronal y neurotoxicidad. Para concluir los receptores NMDA suprime el efecto del glutamato
podemos decir que la histamina desempea funciones sobre el ncleo supraquiasmtico12.
importantes a nivel cerebral, destacando la reduccin del Para concluir podemos decir que el glutamato es
sueo y el aumento del estado de alerta; as como, la uno de los neurotransmisores excitadores ms importan-
estimulacin de la liberacin de varias hormonas tes en la corteza cerebral; as como, uno de los ms
(vasopresina, entre otras), la regulacin de la ingesta de abundantes en el sistema nervioso.
agua y comida, el aumento de la actividad motora y un
efecto analgsico9. Hipocretinas/orexinas

Glutamato El sistema orexinrgico, tambin llamado hipo-


cretinrgico, est constituido por un conjunto de grupos
El glutamato, como forma ionizada del cido neuronales que sintetizan hipocretinas as como por los
glutmico, es uno de los neurotransmisores ms fre- receptores especficos para estas sustancias. Este sis-
cuentes en el sistema nervioso y neurotransmisor tema fue descrito en 1998; simultneamente por dos
excitador ms importante de la corteza cerebral. Sus grupos de investigacin; uno de ellos dirigido por Luis de
efectos excitadores fueron descritos en los aos 50 tras Lecea que describi la molcula de la preprohipocretina;
observar que al aplicarlo de forma tpica sobre la corteza as como, sus dos pptidos derivados, la hipocretina 1
cerebral desencadenaba convulsiones y que su aplica- y 2 mientras estudiaban ARN mensajeros especficos del
cin mediante iontoforsis produca despolarizacin hipotlamo13. El otro grupo estaba dirigido por Takeshi
neuronal y aumento de la frecuencia de potenciales de Sakurai quienes denominaron a las molculas como
accin. En el sistema nervioso central la sntesis de orexina A y B14. Aos ms tarde se ha comprobado que
glutamato ocurre principalmente a partir de glutamina las molculas identificadas como hipocretina y orexina
mediante la enzima glutaminasa (figura 4)10. son las mismas, emplendose hoy ambos trminos de
Los receptores glutamatrgicos pueden ser de forma indistinta.
dos tipos: receptores ionotrpicos y receptores meta- Anatmicamente, estos grupos neuronales orexi-
botrpicos. Los receptores ionotrpicos se clasifican a nrgicos estn localizados fundamentalmente en las
su vez en N-metil-D-aspartato (NMDA), -amino-3-hidroxi- regiones lateral, posterior y perifornical del hipotlamo;
5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) y Kainato (KA). Los as como, en la regin central de la amgdala o en el
receptores metabotrpicos se dividen en 8 tipos (mGluR bulbo olfatorio y son parte fundamental en el manteni-
1-8). Las reas ms frecuentes de localizacin de recep- miento de la homeostasis energtica, regulacin del
tores ionotrpicos son el hipocampo, tlamo, estriado, ciclo sueo-vigilia y control neuroendocrino.

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Desde el punto de vista bioqumico la hipocretina de hipocretinas. Adems se ha visto que ratones
1 es un pptido de 33 aminocidos unido entre s me- knockout para hipocretinas presentan una clnica similar
diante dos puentes disulfuro. A su vez la hipocretina 2 a la narcolepsia o que la inyeccin intraventricular de
es un polipptido de 28 aminocidos. La presencia de hipocretina 1 en roedores aumenta la vigilia, suprime el
ambos pptidos se ha identificado no slo en humanos sueo REM y altas dosis, el sueo no REM. En humanos
sino tambin en perros, gatos, ratn o incluso en algu- se han constatado niveles disminuidos de hipocretina 1
nos anfibios (Xenopus Laveis). Estos dos pptidos en lquido cefalorraqudeo; as como, una reduccin fun-
provienen de un precursor comn llamado prepro- cional en el nmero de neuronas hipocretinrgicas del
hipocretina, polipptido de 131 aminocidos y codificado rea hipotalmica lateral. En sentido estricto las
por un gen localizado en el cromosoma 17q2115. hipocretinas llevan a cabo un efecto neuromodulador
Se han descrito dos receptores hipocretinrgicos, pues se ha observado que las hipocretinas aumentan la
ambos acoplados a protenas G: el receptor para liberacin del neurotransmisor inhibitorio GABA adems
hipocretina 1 (Hcrt-1R), que es ms abundante en la de la liberacin del neurotransmisor excitatorio
formacin hipocampal, ncleo ventromedial del glutamato a nivel del ncleo arcuato. No obstante para
hipotlamo, raf dorsal, locus coeruleus, y receptor de la existencia de un sueo normal o para conseguir el
hipocretina 2 (Hcrt-2R) que se encuentra con mayor mantenimiento de la vigilia se requiere de un adecuado
densidad en la corteza cerebral, subtlamo, ncleo funcionamiento del sistema hipocretinrgico17-19.
accumbens, ncleos de la regin pretectal posterior y
ncleos paraventriculares (figura 5)16. cido -aminobutrico (GABA)

El cido -aminobutrico (GABA) es el neurotrans-


Prepro-hipocretina
misor inhibidor ms importante en el sistema nervioso
central y a su vez el ms abundante. Fue descubierto en
1950 por los cientficos Roberts y Frankel, as como
Awapara, et al. Su funcin ms importante es modular
hipocretina-1 hipocretina-2
los sistemas excitadores. La sntesis de GABA se rea-
liza a partir del cido glutmico mediante la enzima cido
glutmico descarboxilasa (GAD), que cataliza la -
decarboxilacin de glutamato, dando lugar a GABA y
Hcrt-1 R Hcrt-2 R CO2 (figura 6). Asimismo el GABA puede ser degrada-
do para reconvertirse de nuevo en glutamato. Esta
reaccin enzimtica es realizada por la enzima GABA
transaminasa, con piridoxal fosfato como coenzima.

O O O
NH2
Figura 5. Esquema de la sntesis de hipocretinas y de sus corres- HO OH HO
pondientes receptores. NH2
cido glutmico descarboxilasa
La relacin que se establece entre las hipocretinas GLUTAMATO GABA
y regulacin de los mecanismos de sueo viene dada por
su presencia en ciertos ncleos cerebrales relacionados Figura 6. Biosntesis del GABA.
con el mantenimiento de la vigilia (por ejemplo locus
coeruleus, ncleo regin tuberomamilar, raf dorsal). Ade- Se han identificado 3 tipos de receptores GABA:
ms se ha visto que su alteracin guarda una estrecha GABA A, GABA B y GABA C. Los receptores GABA A (figura
relacin con patologas del sueo tales como la narco- 7) estn asociados a un canal inico, concretamente al
lepsia. La narcolepsia es una enfermedad neurolgica Cl- y son los ms importantes en la modulacin del sue-
caracterizada por ataques de sueo, cataplexia, parli- o dado que son sensibles a las benzodiacepinas y los
sis de sueo y alucinaciones hipnaggicas. Se ha barbitricos, frmacos ambos inductores del sueo20.
observado que en algunas razas de perro como el dober- Desde el punto de vista anatmico el GABA se
man, esta patologa se hereda de forma autosmica encuentra prcticamente en todo el sistema nervioso
recesiva, dichos perros narcolpticos presentan una central. No obstante, las estructuras gabargicas ms
mutacin en el receptor para hipocretina-2. Incluso la importantes son cerebelo, ganglios basales, corteza
sintomatologa narcolptica mejora con administracin cerebral e hipocampo.

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NH 2

GABA GABA C N
a N C
CH Adenina (purina)
BDZ g HC C
a N
N

membrane O

O P O CH 2
O

O H H
Ribosa (pentosa)
H H
OH OH

Figura 8. Frmula molecular de la adenosina.


Figura 7. Imagen estructural del receptor GABAA.

La influencia del GABA en la regulacin del sueo participa en los procesos que facilitan el sueo. En ga-
y de los ritmos circadianos est ampliamente demostra- tos su perfusin cerebral reduce el periodo de vigilia. Al
da. En relacin con el ciclo sueo-vigilia, las neuronas administrar sustancias como la desoxicoformicina,
GABArgicas del ncleo reticular del tlamo son las res- inhibidor de la enzima que degrada la adenosina
ponsables de llevar a cabo una inhibicin del sistema (adenosindesaminasa) se incrementa el sueo NREM.
reticular activador ascendente que proyecta a tlamo y Con tcnicas de microdilisis se ha demostrado que se
corteza. Esta inhibicin propicia la aparicin del sueo acumula en el cerebro durante las horas de vigilia, para
lento. Adems El GABA es el principal neurotransmisor luego liberarse propiciando el sueo. Adems se ha vis-
de las neuronas del ncleo supraquiasmtico, por lo que to que en humanos la adenosina tiene variaciones
interviene en la sincronizacin del reloj circadiano. A ni- circadianas. Antagonistas de receptores de la adenosina
vel de dicho ncleo se ha observado que el GABA podra como cafena, teofilina, y en general las xantinas son
tener un efecto dual actuando como neurotransmisor usados como estimulantes del sistema nervioso central
inhibidor durante la noche, y como neurotransmisor ex- para prolongar el estado de vigilia. Existen abundantes
citador durante el da. Este efecto dual estara mediado receptores de adenosina en la regin ventrolateral
por receptores GABAA y dependera de los cambios en la preptica del hipotlamo anterior. Dichos receptores, al
concentracin de Cl- intracelular de tal modo que concen- activarse desencadenan un fenmeno de inhibicin
traciones altas de Cl - intracelular durante el da mediado por GABA en los centros que mantienen la vi-
produciran respuestas excitadoras al GABA, mientras gilia22-23.
que bajas concentraciones de Cl- intracelular durante la Los niveles de adenosina parecen sufrir variacio-
noche resultaran en una respuesta inhibidora21. nes no slo a lo largo del da sino tambin con la edad.
Adems existen evidencias sobre el protagonismo De hecho se ha observado que en ratas de edad avan-
del GABA en la regulacin de procesos relacionados con zada los niveles de adenosina son mayores que en ratas
el estado consciente, ansiedad, termorregulacin, control jvenes. Este dato puede estar a su vez relacionado con
motor, respuesta hormonal, aprendizaje y control de la los cambios de sueo acontecidos durante el envejeci-
ingesta. En los ltimos aos se ha relacionado la alte- miento 24.
racin de los sistemas GABArgicos con algunas
patologas neuropsiquitricas tales como la corea de Glicina
Huntington, epilepsia, enfermedad de Parkinson,
discinesia tarda, alcoholismo o esquizofrenia. Es un aminocido no esencial que se comporta
como neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso
Adenosina central. En el organismo se sintetiza mediante dos vas:
fosforilada y no fosforilada, siendo el aminocido serina
La adenosina es otro neurotransmisor importante el precursor ms importante. En el mbito del sueo
en el sistema nervioso central, con influencias directas este neurotransmisor ha sido relacionado con la atona
sobre el sueo. Bioqumicamente es un nuclesido de muscular que se produce en la fase REM. Dicha ato-
purina formado por la unin de adenina con ribosa me- na ha sido reproducida experimentalmente mediante
diante un enlace glucosdico en la posicin N-9 (figura 8). estimulacin elctrica de algunas reas del tallo cere-
La adenosina, como neurotransmisor inhibitorio, bral, incluyendo el ncleo retrorubral de la parte inferior
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del mesencfalo, los ncleos pedunculopontinos y ncleo Los receptores muscarnicos pertenecen a la fa-
magnocelular del bulbo medial. La va se conformara milia de receptores acoplados a protenas G de
con los axones de ncleos tegmentales dorsolateral y membrana (figura 11), son activados por muscarina y
pedunculopontino, que por el haz tegmento-reticular des- bloqueados por atropina. Se han descrito hasta 5
ciende hacia el bulbo para hacer sinapsis liberando subtipos de receptores muscarnicos (M1-M5). Estudios
glutamato en los ncleos magnocelular y acetilcolina en recin demuestran que los receptores muscarincos M2
el paramediano. Desde estos ncleos el estmulo prosi- inducen sueo REM26.
gue a travs del tracto retculo-espinal lateral, hasta las
clulas del asta anterior de la mdula que son inhibidas por
la liberacin de glicina, producindose una hiperpolari-
zacin y una inhibicin posinptica que da como
resultado la atona muscular del sueo REM25.
El estudio de estos mecanismos podra resultar
muy interesante para comprender en profundidad ciertos
trastornos del sueo relacionados con la motricidad ta-
les como la parlisis del sueo o trastorno de la conducta
durante el sueo REM.

Acetilcolina

La acetilcolina (Ach) es uno de los neurotransmi- Figura 11. Receptor muscarnico de acetilcolina.
sores ms abundantes e importantes del sistema
nervioso, tanto central como perifrico. Se trata de un Se ha demostrado que la acetilcolina desempea
ster sintetizado a partir de colina y acetil coenzima A un importante protagonismo en el control de los estados
por medio de la enzima colina acetiltransferasa (figura 9). de alerta. Este neurotransmisor ha sido relacionado con
la transicin de sueo a vigilia, con el mantenimiento del
O CH3 CH3 O
+
CoA S C CH3 + H3C N CH2 CH2 OH
+
H3C N CH2 CH2 O C CH3 + SH CoA sueo REM, con el estado de alerta a nivel talmico; as
CH3 CH3 como, con el control de la actividad motora en estriado.
Acetil CoA Colina Acetilcolina En el gato la liberacin cortical de acetilcolina es mayor
durante la vigilia y SREM que durante el sueo lento. En
Figura 9. Biosntesis de la acetilcolina.
la rata la administracin sistmica de fisostigmina
En el sistema nervioso existen dos tipos de recep- (inhibidor de la acetilcolinesterasa, enzima degradadora
tores de acetilcolina: nicotnicos y muscarnicos. Ambos de acetilcolina) produce vigilia mantenida. En humanos,
son diferentes tanto en su ubicacin como en sus pro- la administracin de fisostigmina durante la fase de sue-
piedades farmacolgicas. Los receptores nicotnicos o NREM propicia la aparicin de sueo REM y si se
(figura 10) pertenecen a la familia de receptores asocia- administra durante el sueo REM, desencadena un des-
dos a canales inicos, son activados por la nicotina y pertar. Por todo lo expuesto podemos afirmar que el
bloqueados por sustancias como el curar. sistema colinrgico facilita la vigilia o sueo REM, segn
Lugares de unin de acetilcolina el nivel de actividad del SNC. La acetilcolina puede ac-
tuar de forma indirecta a travs de disminucin de la
a liberacin de catecolaminas, como la noradrenalina27.
a gk En el sistema nervioso central la acetilcolina tam-
d bin est involucrada en procesos emocionales y de
consolidacin de memoria en reas corticales y lmbicas.
Poro acuoso As pues la alteracin del sistema colinrgico est
implicada en gnesis de alteraciones psicoafectivas,
esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer o Parkinson.

Serotonina

Es otro de los neurotransmisores importantes del


sistema nervioso. Los ncleos del raf son las principa-
Figura 10. Receptor nicotnico de acetilcolina. les estructuras anatmicas productoras de serotonina,

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ntimamente relacionadas con la formacin reticular. En Melatonina


el ser humano la serotonina (tambin denominada 5-
hidroxitriptamina o 5-HT) es sintetizada a partir del Es una hormona endgena producida por los
aminocido triptfano, mediado por las enzimas tript- pinealocitos de la glndula pineal. Fue aislada en la d-
fano-hidroxilasa y 5-hidroxitriptfano-decarboxilasa (figura cada de los 50 por Lerner, et al, quienes describieron su
12). Existen 7 tipos de receptores diferentes para estructura qumica (N-acetyl-5-metoxi-triptamina). Su
serotonina (5-HT1-5 HT7). Salvo el 5 HT3, que es un re- sntesis se realiza a partir del triptfano y serotonina (fi-
ceptor inotrpico, todos los dems estn acoplados a gura 13), es secretada slo durante las horas de
protenas G y pueden actuar segn el tipo generando un oscuridad del ciclo da-noche. Esta hormona no se alma-
potencial excitatorio o inhibitorio28. cena sino que se libera una vez sintetizada, est
relacionada con el proceso de induccin del sueo y
O
sincronizacin interna del ritmo circadiano de los mam-
OH L Triptfano feros. A nivel del ncleo supraquiasmtico acta como
NH2
HN mensajero hormonal, como regulador de su actividad. La
Triptfano hidroxilasa sntesis de la melatonina tambin se produce en otras
reas fuera de la glndula pineal como en retina, intes-
HO tino o glndulas lacrimales pero en estas reas posee
O ms bien una funcin paracrina dado que la pinealectoma
OH 5 Hidroxi L triptfano elimina prcticamente la concentracin de melato-
NH2 nina circulante. La regulacin en la produccin de melatonina
HN
5 Hidroxi Triptfano
es llevada a cabo por receptores posinpticos localiza-
descarboxilasa dos en el ganglio cervical superior, que a su vez inerva
la glndula pineal. El ncleo supraquiasmtico del
HO hipotlamo recibe estmulos desde la retina por medio
del tracto retinohipotalmico y durante las horas de os-
5 Hidroxi triptamina (serotonina) curidad las eferencias del ncleo supraquiasmtico
HN NH2 estimulan al ganglio cervical superior y a la glndula
pineal produciendo secrecin de melatonina. Dicha
Figura 12. Biosntesis de la acetilcolina.
estimulacin es suprimida por la luz, en especial la luz
El sistema serotoninrgico juega un papel funda- brillante. La produccin de melatonina est influenciada
mental en la regulacin del ciclo vigilia-sueo. Su accin por factores tales como la edad (ms abundante en ni-
ha sido objeto de numerosos estudios. La administra- os), la estacin del ao (en verano la secrecin de
cin del L-triptfano produce una induccin del sueo al melatonina se adelanta y en invierno se retrasa) el ciclo
comportarse como un hipntico natural. Dicho amino- menstrual, estrs o ejercicio, tiempo diario de exposi-
cido reduce la latencia de sueo y los despertares cin al sol, algunos frmacos como las benzodiacepinas
nocturnos. Sin embargo, el dficit de L-triptfano se aso- o los -bloqueantes e incluso algunas patologas (en la
cia a una reduccin del sueo REM. La administracin cirrosis heptica la produccin de melatonina est dis-
de inhibidores de la sntesis del 5HT genera insomnio minuida)29-30.
agudo en animales de experimentacin. En ratas provo-
ca una reduccin del sueo NREM, mientras que en
humanos produce reduccin del sueo REM sin alterar
el sueo NREM.
Se ha visto que lesiones en el ncleo dorsal del
raf producen dficit de serotonina e insomnio. La admi-
nistracin de p-clorofenilalanina inhibe a la hidrosilasa de
triptfano y tambin produce insomnio en el gato durante
varios das. Este insomnio puede revertirse con la admi-
nistracin de 5-hidroxitriptfano. Los niveles de
serotonina; as como, la afinidad hacia sus receptores
son variables a lo largo del da. Se objetivan niveles mxi-
mos durante el da para disminuir por la noche. En
cambio los receptores muestran una curva inversa pues
son ms abundantes y afines durante la noche27-28. Figura 13. Biosntesis de la melatonina.

Vol. 18 | No. 1 enero-marzo 2013 | 49


Arch Neurocien (Mex) INNN, 2013 Bases bioqumicas implicadas en la regulacin del sueo

En humanos de han descrito dos receptores para 11. Niswender C, Conn PJ. Metabotropic glutamate receptors:
melatonina bien diferenciados: ML1 y ML2. Los receptores physiology, pharmacology, and disease. Annu Rev Pharmacol
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ML1 son receptores de alta afinidad y estn acoplados 12. Aguirre-Navarrete RI. Bases anatmicas y fisiolgicas del
a protena G, en cambio los ML2 son de baja afinidad y sueo. Rev Ecuat Neurol 2007;15:2-3.
no poseen una distribucin cerebral especfica. Los re- 13. De Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, Gao X, Foye PE. The
ceptores ML1 pueden dividirse a su vez en dos subtipos: hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexci-
tatoryactivity. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 322-7.
ML1a y ML1b. El receptor ML 1a es el responsable de las 14. Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, Matsuzaki I, Chemelli RM.
acciones reproductivas y del ritmo circadiano en mam- Orexin and orexin receptors: a family of hypothalamic
feros. El receptor ML 1b al ser activado mediara las neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate
acciones de la melatonina en la retina. No obstante, en feeding behavior. Cell 1998;92:573-85.
15. Shibata M, Mondal MS, Date Y, Nakazato M, Suzuki H.
la mayor parte de los mamferos los receptores de alta Distribution of orexinscontaining fibers and contents of orexins
afinidad se encuentran en el ncleo supraquias-mtico, in the rat olfactory bulb. Neurosci Res 2008;61(1):99-105.
estructura que como hemos comentado acta de reloj 16. Zhang S, Blache D, Vercoe PE, Adam CL, Blackberry MA,
biolgico. A este nivel estos receptores quizs regulan Findlay PA. Expression of orexin receptors in the brain and
peripheral tissues of the male sleep. Regul Pept 2005; 124(1-
el ritmo circadiano de sueo-vigilia de la melatonina. 3): 81-7.
Como hemos comentado, tambin se han identificado 17. Ohno K, Sakurai T. Orexin neuronal circuitr y: role in the
receptores en reas como la capa flexiforme interna de regulation of sleep and wakefulness. Front Neuroendocrinol
la retina, en la pars tuberalis de la hipfisis (estructura 2008;29 (1):70- 87.
18. Terao A, Haruyama T, Kimura K. Roles of the hypocretin/
involucrada en el control fotoperidico de la liberacin de orexins in the regulation of sleep and wakefulness. Jpn J Vet
prolactina), o en arterias caudales y cerebrales Res 2008;55(2-3):75-83.
(involucrados en la regulacin cardiovascular y de tem- 19. Valencia M, Cassiani C, Cardona O, Villalobos J. El sistema
peratura)31,32. orexinrgico/hipocretinrgico y su rol en los trastornos del
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Hoy existe un inters creciente sobre el uso 20. Enna SJ, Moler H. The GABA receptors. 3rd Edition. Humana
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