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INMUNOLOGIA

QUINTA EDICION
ROITT " BROSTOFF " MALE

http://labibliotecamedica.blogspot.com
Prologo
La quinta edicicin dc himunolnzfia sc ha actualizado signi- Se lean discirado una serie dc iconos claye para facilitar
ficatiyamente a pesar dc que solo hail tranSCttrrid() dos arias la utilizacion dc la obra . At inicio de each capitulu sc resu-
desde la edicion anterior . Se hail reyisadcr y amphado los mes los concel)tos fitndamcntales que se abordan en el
capitulos dc la edicicin anterior para adaptarlos a Icrs pcr- mismo y al final se introduces una serie dc preguntas que
manentes cambios cn csta matcria . Sc hail rcorganizado deben scryir de base para un analisis en protundidad del
asimisnto todos Icrs capitulos sabre las respucstas inntu- tenia cn cucstion . Se emplcan -epigrafes tclegraficos a to
nitarios mcdiadas por cclulas N, pcrr anticuerpos a etectos largo dc todcr cl to%t0, en los cuales se recogen los con-
dc incluir los conccptos actuates sabre las respucstas ceptos fitndantcntalcs que se abordan coil cietallc cn el
THI/TI12 . Entre otras incorporaciones, cabc Llestacar ]as tCxtO . .
nucyas sccciones sobrc las citocinas, las cclulas ascsinas Sin embargo, hemos mantenido una dc las caracteris-
naturales y los mecanismos dc senalizaci(in intracclular en ticas mas importantes dc esta obra, segun nuestro criterio :
los linfocitos B N, T. una clara descril,ci(')n dc lens principios cicntificos clue sub-
Sc hail rcorganizado los capitulos para ajustarlos a Irrs yaccn en la inmunerlogia clinica, integrandolos con la liis-
modernos carnbios N, se ha cubierto con mayor antptitud Cl tcrlcrgia, la patolo 'gia y- coil ejcniplos clinicos .
terra de las inniunodeticicncias, clue en esta edici<'rtt se il)cscamos a nucstros lectures bucna suerte en Cl estu-
aborda en dos capitulos: uncr dedicado a ]as inmunudefi- di<r dc csta matcria'.
cicincias printarias y otr<s a las sccundarias .
Sc Iran rcyisadu amplialrtcnic Icrs apcndiccs y glosarios, Ivan INI. Roitt
y se ha duplicado cl tamanu dc la tabla de las citocinas, que Jonathan Brustuff
actualmcntc alcanza IL-18. David K. Male

Iconos que se utilizan de forma habitual en todo el libro

linfocito neutrofilo "" antigeno molecula CPH


de clase I
celula plasmatica (IM) eosinofilo antigeno
procesado molecula CPH
celula de clase II
presentadora
de antigenos
basofilo
bacterial

virus
r CD8

niacrofago megacariocito plaquetas r CD4

eritrocito 69y4,;i mastocito anticuerpos r receptor de


las cclulas T

celula dendritica celula de receptor


Langerhans complemento Y de Fc

celula asesina
natural cclulas carbohidratos %.j capilar
interdigitantes

<== se convierte en 4- estimula ;'promueve inhibe ;'destruye

Los editores dc csta obra hail recibidt> cl magnifico respal Cathryn Waters, bajo la direccion sicntpre marayillosa dc
(to del equipo dc Publicacion, edicicin y (fiscnu dirigido por 1~iona 1-crlck' .
Dianne Zack, Louisc Crosye, Pete Wilder, Linda Herrrcll y
Colaboradores
Dr. Frances R . Balkwill Dr. Tony Hall Professor Fred S . Rosen
Biological Therapies Laboratory Thallia Pharmaceuticals Department of Pediatrics
Imperial Cancer Research Fund 69132 Lyon Division of Immunology
Londres, R . U . Cedex, Francia Harvard Medical School
Boston, EE .UU .
Professor Ross St . C . Barnetson Professor Frank C . Hay
Department of Dermatology Division of Immunology Professor Graham Rook
University of Sydney St . George's Hospital Medical School Department of Bacteriology
NSW 2050, Australia Londres, R . U . University College Lonclon Medical
School
Professor Peter C . L . Beverley Dr. John Horton Londres, R . U .
Edward Genner Institute for Vaccine Department of Biological Sciences
Research University of Durham Professor Michael Steward
Compton Durham, R . U . Department of Clinical Sciences
Berkshire, R . U . London School of Hygiene and Tropical
Professor Ian V. Hutchinson Medicine
Dr . Janette E . Bradley School of Biological Sciences Londres, R . U .
Department of Biological Sciences University of Manchester
Salford University Manchester, R . U . Dr. Janice Taverne
Manchester, R . U . Department of Immunology
Dr . C . M . Lockwood University College London Medical
Associate Professor Warwick Departament of Medicine School
J . Britton School of Clinical Medicine Londres, R . U .
Department of Medicine Cambridge, R . U .
Royal Prince Alfred Hospital Professor Malcolm W . Turner
Camperdown Professor Peter M . Lydyard Immunobiology Unit
NSW 2050, Australia Department of Immunology Institute of Child Health
University College London Medical University of London
Professor Jonathan Brostoff School Londres, R . U .
Department of Immunology Londres, R . U .
University College London Medical Professor Mark J . Walport
School Dr. David K . Male Division of Medicine
Londres, R . U . Department of Neuropathology Imperial College School of Medicine
Institute of Psychiatry Hammersmith Campus
Dr. Ranjit K . Chandra Londres, R . U . Londres, R . U .
Janeway Child Health Centre
St . John's Newfoundland Professor Tony Nash Dr. Olwyn M . R . Westwood
Canada Department of Veterinary Pathology School of Life Sciences
University of Edinburgh Roehampton Institute London
Dr. Anne Cooke Edimburgo, R . U . Londres, R . U .
Immunology Division
Department of Pathology Dr. Michael J . Owen Professor Ian Weller
University of Cambridge Lymphocyte Molecular Biology Department of Sexually Transmitted
Cambridge, R . U . Laboratory Diseases
Imperial Cancer Research Fund University College London Medical
Professor Marc Feldmann Londres, R . U . School
Kennedy Institute of Rheumatology Londres, R . U .
Hammersmith Professor John H . L. Playfair
Londres, R . U . Department of Immunology Professor D . C . Wraith
Middlesex Hospital Medical School Department of Pathology and
Dr. David Gawkrodger Londres, R . U . Microbiology
Department of Dermatology School of Medical Sciences
University of Sheffield Professor Norman Ratcliffe University of Bristol, R . U .
Royal Hallamshire Hospital School of Biological Science
Sheffield, R . U . University College of Swansea
Swansea, R . U .
Professor Carlo Enrico Grossi
Department of Immunology Professor Ivan M . Roitt
University of Genoa and National Institute of Biomedical Science
Institute for Cancer Research University College London Medical
Genova, Italia School
Londres, R . U .
Introduction al sistema inmunitario
" Ell sistema inmunitario ha evolucionado pare " Los NO ocitos ejercen If unciones especializadas . Las
protegernos frente a los agentes patogenos . Algunos de celulas B sintetizan anticuerpos ; las celulas T citotoxicas
estos, coma los virus, infectan a celulas individuales ; otros, destruyen las celulas infectadas par virus ; las celulas T
entre los gtte se encuentran muchas bacterias, se multiplican colaboradoras coordinan las respuestas inmunitarias
extracelularmente en el interior de los tejidos o en las mediante interacciones directas con otras celulas o mediante
cavidades corporales . la liberation de citocinas, que inducen la sintesis de
" Entre las celulas qua median las respuestas anticuerpos por parte tie las celUlas B .
inmunitarias se encuentran los linfocitos y los " Los antigenos son molecules que son reconocidas por
fagocitos . Los linfocitos reconocen los antigenos presentes los receptores de los linfocitos. Los linfocitos B SUelen
en los agentes patogenos . Los fagocitos ingieren los agentes reconocen molecules de antigeno intactas, mientras que los T
patogenos y los degradan . reconocen fragmentos de antigeno en la superficie de otras
" La respuesta inmunitaria consta de doe faces . En la celUlas .
primera fase, el antigeno active a los linfocitos que to " Para que se produzca ell proceso de selection clonal as
reconocen espectficamente ; en la fase efectora, dichos necesario que determinados linfocitos reconozcan ell
linfocitos se encargan de organizar una respuesta inmunitaria, antigeno. Una vez reconocido, se produce la expansion
tras la que queda eliminada la fuente de antigenos . clonal y la diferenciacion de las celulas efectoras y de
" Especificidad y memoria . Son dos caracteristicas memoria .
principales de las respuestas inmunitarias adaptativas. La " Ell sistema inmunitario puede presenter anomalies .
respuesta del sistema inmunitario frente a un antigeno Estas pueden dar lugar a inmunodeficiencia, hipersensibilidad
determinado es mas eficaz si ha existido al menos una o enfermedades autoinmunitarias .
exposition previa a dicho antigeno .

\ucstro entorno ContiCnC una cnormc \- aricdad tic agentes in- citin do rcaccioncs inmunopatol6gicas, a, clue se estudiaran en la
tccciosos I : \ irus, bacterias, liongos, protozoos y parasitos pluricc- segunda harts tic cstc lihro . Sin embargo, has riot hater hint- apic
lularcsl . Todos cllos Iwcdcn prmocar cntcrmcdadcs v, si sc mul- cn que la fitncjtin principal del sistema ininunitario cs eliminar
tiplican sin ctnau-crl, pucdcn crrnducir a la nutcrte del or`;anisim) los :mcntcs intccciosos \ rcducir al minima los danos causados
Ittresped . La inasrwia do las inieccioncs que ctmtracn los indjti por h s injsnuas .
duos nornaalcs son do corta duracitin y apenas titian sccuclas .
Esto se fiche a la action dcl sistema I'll nntrutario, que combatC a
dichos agentes intccciosos . INMUNIDAD ADAPTATIVA E INNATA
Como I()s inicrororganismos se prcscntan do t6rinas naun di
tcrsas, es neces.aria una Bran saricdad tic respuestas innnuaitarias La prinicra fast do cualquicr respuesta inniunitaria consists en cl
pare podcr cnti- cntarsc a tt)LIOS ell()" . En primer lugar, sc cncucn- reconocjmicnto del patcigeno o del material cxtr.aiao, pare poder
tran las tictcnsas extcrnaS dcl organisnao, que constitus en cficaces iniciar dcshucs una reaction dcstinada a climinarlo . :A grandcs ras
barreras trentc a la nia\oria do Itrs 01-g :ulisnaos, nnn poctrs do hws gas, las respuestas inmunitarias sc huctien tiit idir en dos catego-
cuales consigucn atratcsar la picl intacta 1 .1 i . Sin cinbargca, rias : las respuestas inmunitarias innatas ~o no adahtatitasl s . las
muchas tie cllos eonsigucn aicccicr al organismo a trat -es tic los
cpitchos gastrointestinal o urogenital . Otros son capaccs tic jn
fcctar la nasotaringe los pulntones . Algunos, comb los que hro-
vocan el paludisino o la hepatitis B, solo pucdcn intcctar cl orga- Defensas externas
nisino si penctran directamentc en cl torrents circulattrrio .
La cficacia do la respuesta inrnunitaria ticpende en Bran nae- lisozima de
dida del lugar ell dontic sc hay a producido la intcccitin V ticl tipo las lagrimas elimination de
y otras secreciones particulas par peso
tic agcntc hatogeno inahlicatio . La hrinacra Bran ditercncia cs la rapido del afire par
que exists entrc los patogenos que imadcn las celulas del Irttcshetl comensales los cornetes nasales
y los que no son capaces do haccrlo . - Redoes Iris virus c algunas bronquios
bacterias a. protozoos sc rehroduccn en Cl interior tic las celulas dcl secreciones
piel mucosas, cilios
hucsped, por to que cl sistema innrtinitario tithe reconocen v dcs- barrera fisica,
truir dichos celulas intectadas para erradicar la intcccitin . JIUCIaas acidos grasos, acido
bacterias y ttxios los parasitos superitrres \iten en los tejidos, en comensales
cambia brusco de pH
los liquidos corporalcs o en otros cspacios cxtracclularcs, por to intestino
que las respuestas trente a cstos hato,cnos son considerabIcnicn- comensales
te ditcrentcs . Sin embargo, a to largo del CUt- SO tic una intcccitin, arrastre de los
bajo pH
los p:tttigcnos intracclularcs ncccsitan atrasrsar la sangrc \ los li- y comensales microorganismos
quidos tisularcs para Ilcgar hasty sue celulas diana . En csc ino de la vagina con el flujo de orina
inento pucdcn set- atacados por los elenicntos del sistema innnt
nitario que normalincnte sc ocupan do los parasites extracclulares Fig . 1 .1 . La mayoria de los agentes infecciosos a los clue se ve
i ._fin. 1 .2i . expuesto un individuo no consiguen penetrar en su organismo,
En cstc capitulo sc cxplican los cicnacntos bdsicos del sistc- sino clue son detenidos por una serie de barreras bioquimicas y
fisicas . El cuerpo humane tolera diversos organismos
rna inniunitanor a de I:is respuestas inmunitarias, que sc estudiaran comensales, clue compiten eficazmente con numerosos patogenos
con rnds profundidad en los capitulos 2-20 . El sistema ininunita- potenciales .
no puctic prescmar dhrrSas anornalias, que Conduces a la apari-
Introduccidn al sistema inmunitario

Pat6genos intracelulares y extracelulares

vaso sanguineo superficies mucosas

celula infectada 9 e s I 0
bacteria por virus , 0 --W--
00,

fagocitada

bacterias sobs %
el epitelio
Fig . 1 .2 . El sistema inmunitario debe
parasitos reconocer los agentes patdgenos y
sarHrll " -ieus reaccionar frente a ellos en muchos lugares
diferentes . Por ejemplo, los virus necesitan
invadir las celulas para poder reproducirse,
tejidos corporales cavidades corporales mientras quc los protozoos como
Plasmodium spp . (paludismo) y
bacterias Trypanosoma cruzi (enfermedad de
Chagas), y las bacterias como Salmonella
tisulares
typhi, atraviesan por fases intracelulares .
Algunos protozoos parasitos (p . ej ., los
tripanosomas africanos) viven en la sangre,
mientras que muchos de los grandes
parasitos pluricelulares se alojan en tejidos
u organos (p. ej ., las tenias) . Mochas
bacterias colonizan las superficies
epiteliales, y pueden invadir al huesped y
reproducirse en sus tejidos .
parasitos
intracelulares

rcspuestas inmunitarias adaptatit as . La dif%rcncia nuis importan- cn los Ijyuidos tisularcs o cn la Sangre . Lxisten diNcrsos tipos de
te quc cxistc cntrc amhos tipos tic respuesta cs quc Las reshucs- lintbcitos, pero todas cllos se pueden encuadrar dentro tic dos ca-
tas inmunitarias adaptativas prescntan tma alta especificidad con tcgorias hasicas : Ios llnf()citOS T ~ o celulas T j c los linfocitos B (o
rcspecto a un detcrtninado pattigcno . Aticnaas, ]as rcspuestas in- celulas 13 ) . Las celulas B combaten a los pattigenos extracelulares
natas no se modifican teas ht csposicitm repctida a un determi- y a sus productos nacdiantc la produccjtin do ;ulticuerhos, cs tic-
n ;tdo agcntc inteccioso, iientras que la intensidad do las rcs- cir, moleculas quo: reconocer y se unen especiticamente a una
puestas adaptatisas aunacnta al it aumcntando en ntintcro tic tictcrminada molecula diana, denominatia antigeno . LI antigcno
cxpo~siciones al mismo agcntc pattigcno : el sistema inntunitario I)usde scr una molccula I,resente en la superficic de un agente
adaptatiso "" recucrda ,, al agcntc infeccioso, y es capaz de impedir patogcno o una tOXilla producida por el mismo . Los linfocitos T
quc pro\ogtte una cnfcrntcdad . Por ejemplo, en cl trio do cn- ejercen una scric tic acciomrs nris \ ariada . Algtmos so: encargan tic
tcrnicdades como el sarampi6n \' la diferia, so: produccn res- controlar CI dcsarrollo tic Ion lintocitos B \ la production tic an-
puest ;ts adaptatjsas yuc intiucen una inmunidad trente a la cn- ticucrpos . Otros cstablcccn intcracciones con las celulas fagoci-
fcrmcdad que persists durantc el rcsto tic la \ ida dcl individuo . tic ;ts y les ;n udan a ticstruir los agentes patogenos quo: han inge-
Por tanto, las dos caracteristicas principales tie las rcspuestas in- rido . Tambien cxiste un tcrccr grupo tic lnfocitos C yuc
numitarias adaptatjsas son la especificidad y la mcmoria . rccontocen destruven las celulas infectadas por virus .
Las celulas yuc participan principaltnente en las rcspuestas
inmunitarias son los ICLICOClt0S, true los quo: se distinguen diti- Interacciones entre linfocitos y fagocitos . En la pr .ictica,
rcntcs tipos . cntre los lintocitos los tagocitos so: cstahlccc ttrA scric tic inter-
acciones importantes . Por ejemplo, hay fagocitos cncargados do
Fagocitos y respuestas inmunitarias innatas. Un grupo im- ingerir los antigenos v mostrafos despucs a los hnt6citon T, trans-
portanto tic Icucociros son las celulas tagociticas, cntre Las yuc SC fornaados en conapuestos quitnicos quc estos ultitnos son capaces
cncucntran los naonocito, . Itis macr6fagou y los politnortimtt- do reconocer . Este proceso se denomina presentation de antige-
dcarcs ncutr6filos . Estas celulas SC corer a Ios nticroorganismos, nos . A continuation, los linfocitos f liberan factores solubles (ci-
los ingicrcn Y los dcstrutcn . (,omo Ios sistenms tic reconoci- tocinas) quc actin an a los fagocitos y pronauO cn la dcstruccioin tic
micnto title utilizan son primitjtos y carcntes tie espocificidad, y los pat6genos ingerido~s . Por otra parts, los anticucrpos libcrados
ICS I)ermitcn unirse a una amplia variedad tie productos micro- por los linfocitos B permitcn a los fagocitos reconocer con mayor
bianos, estos ICUCOCitOS stm mcdiadores tic reshucstas inmunita- cficacia a los agentes patogcnos i_hq. 1 .3'I . Una tic las torSCCUCr
rias innatas . Su minion CS tin- ntar una printrra linca tic detensa cias tic codas estas interaccioncs es yuc la naavona tic las rcspuestas
f- cntc t la jnt ctjcin . inmunitarias frettte a los organismos infccciosos consiste en una
comhinaci6n de disersas reshucstas, algunas tic naturaleza inna-
Linfocitos y respuestas inmunitarias adaptativas . (>tro ta y otras adquirida . En las primeras fases tic la infection predo-
grupo inipolrtantc do ICttto>citos nom Ion linfocitos . I .a participa min ;tn [as reshucstas inn .uas, pcro man adclante, los linfocitos co-
chin tie cstas celulas es cscncial en todas las rcspuestas inmunita- mienzan a dar lugar a rcspuestas adaptati\as . A partir de esc
rias adaptati%as, ya quc reconocer tic turma espccifica patoigenos momento <, rccucrdan- al pat6geno, por to yuc Si en CI titturo CI
indn idualcs, indcpcndicntemente de quc cstos se tocaliccn cn cl indi\ iduo ruelve a sufrir una infecci(in con el mismo pat6geno, las
interior tie las celulas dcl hucspcd o cn cl exterior tie las mismas, rcspuestas scran mas rapidas y eficaces .
Celulas del sistema inmunitario

Interaccion entre linfocitos y fagocitos Los fagocitos ingieren y degradan antigenos


y microorganismos patogenos
Fagocitos mononucleares. 1.1 g,rupo neas mtp()rcuttc tic :c
lulas tagociticas tic % itia Lira hcrtcnccc a la estirpc tic los tagoci-
linfocitos fagocitos
tos mononucleares. ioti;u cstas cclulas proccdcn dc las Mulls
madrc do la nlcdula ()sea, v su tnisioin CS capturar, ingcrir % tics-
faeilita el reconocimiento truir particular, cntrc ]as quc sc encucntran los agcntcs infeccio-
lp
antic eru so sots . Para olio, sc encticntran situadas estratcgicanlentc en lugares
cn los quc ticncn neaeorcs posibilidatics dc capturar clichas par-
ticulas . Por cjeneplo, las cclulas de Kupttcr rccubrcn los sinusoi-
tics hepaticos, .e traces do los quc tluN c la sangrc, neicntras quc las
cclulas A sincrialcs r- CCnllr-ere la car idad sinovial 1 fta. 1.5). Las cc-
lulas dc csta cstirpc quc circulan cn la sangrc sc dcnominan neo-
activacion nocitos . En un neonncnto tlado, cstas cclulas neigran hacia los tc-
presentacion -
de antigenos jidos, cn dondc sc transtorne :ue cn neacroitagos tisularcs . Estas
cclulas prescntan antigenos a Its lintitcitos T neue eficazmcntc,
aunquc la celula clue dcscnlpena con near or cficacia csta titncion
Fig. 1 .3 . Los linfocitos B liberan anticuerpos que se Linen a los dc presentacion dc antigenos a las celulas'I- en reposo es la eclu-
patogenos y a sus productos, con to que facilitan su reconocimiento la ticiedritica intcrdigitantc i s. cap. 2) .
por los fagocitos, que se Linen a los mismos mediante su receptor Fct .
Las citocinas que liberan las celulas T activan a los fagocitos, que
destruyen el material ingerido . A su vez, los fagocitos mononucleares Polimorfonucleares neutrofilos. ()trot grupo inepon-tantc dc
son capaces de presentar los antigenos a las celulas T, con to que cclulas fagocitjc .e s s<tn Irtti Ptfinlotrtonuclcarcs ncuu-ofilos, yuc SC
estas se activan . sudcn ticnoneinar scncillanlcntc ncutroflos o P;s1\ . Los ncu
trrifilos soil los ICntOcitOS mss abundantcs cn la sangrc, e . procc-
den do los nlisnlos prccursores precoccs quc los neonocitos V los
nlacrofagos . :M igual quc Iris neonocitos, ante cicrtos cstineulos
migrate hacia los tejidos, pert a difercncia dc epos son celulas de
CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO id :t coma, yuc ingirrcn Ives sustancias cstraflas, las destruVen v, a
Co lltinuacicin, nrticrcn .

Las rcspucstas inneunitarias estan nlediadas por ditcrscts tipos dc


.
cclulas e por ]as neolcculas solubles tiuc sccrctan . Aunquc los litl- Existen dos tipos principales de linfocitos
focitos son cscncialcs cn totias las rcspucstas inneunitarias, tanl- encargados del reconocimiento especifico
bicn intenicnen otras tipos dc cclulas, ~-a sea trulsiniticndo se- de los antigenos: las celulas B y las celulas T
fiales a his lintitcitos o respondicndo ante las citocinas sccretadas Lots lintitcitos strn Lts iini :.ts :i'IUIJs :.th;tces tic rc:()M'crr cspc:if
por los linfocitos I - o los nlacrofagos . En la fqur-rt 1.4 se nluestran cateectttc a los agclucs patogenos, \', por Canto, epos Soil lots ctlcar -
]as principales cclulas \- neolceulas yuc inter\ icnen en las rcaccio- gatios tic iniciar ]as rcspucstas inneunitarias adaptatis-as . Todos los
ncs inneunitarias . lintitcitos proccdcn tic ]AS celulas madrc dc la needula ores, pcro

Resumen: Componentes del sistema inmunitario

leucocitos
otras
celula linfocitos fagocitos celulas auxiliares
lirrfocito
granuloso fagoclto ae'ulas
elula B celula T grande mononuclear neutrofilo eosinofilo basof-I(-: mastocito plaquetas tisulares

sv~v
,ivrv
B T
; v

mediadores anticuerpos citocinas complemento mediadores de interferones,


solubles la inflamacion citocinas

Fig. 1 .4. En esta figura se muestran los componentes principales del sintetiza y secrets solamente un conjunto determinado de citocinas o
sistema inmunitario, y se indica cuales son las celulas que producen mediadores de la inflamacion. Ademas, dos tioos de celulas
los diferentes mediadores solubles . El complemento se sintetiza dendriticas tienen imp_Qrtancia para la presentacion de antigenos a los
fundamentalmente en el higado, aunque los fagocitos mononucleares linfocitos .
simetizan pequenas cantidades del mismo. Observese que cads celula
Introduction al sistema inmunitario

Fagocitos de la estirpe de fagocitos mononucleares los lintiacitos T maduran cn CI time, micntras quC IOS lint6citos B
maduran cn la propia mcdula ()SCa i;Cn lo, mamilcros adultc,s i .

Celulas B. ('ada cclula B Csta programada gcneticamentc para co-


difiCar un receptor dc supcrficic CSI)CCifiCO dC un ;uatigcno dctcr-
celulas de la minadl,. Una \ez quC HIM cclula B rCCO 11000 a su antiigcno especi
microglia cerebral liCO, ,C naultiplica y sc difcrcncia, dandta lugar a cclulas plasmaticas

quc son capaces dc producir grandes cantidades dc una forma so-


111111C dC la nuaICCUla dCl rCCeptor, quC 1,uCLiC SCr sCCretada. EStas

molcculas se dcnominan anticucrpos . Son gnrxlcS "IuCOprotcinas


quc SC CnCUCntran cn la sanprc \ cn Ios liquidos ti,trIarCS : CUn10 son
practicameruc idcnticas al receptor original, son capaces dc unirsC
al antigcno quC acti\() inicialmcntc a las celulas B.

Celulas T. Hay \ arias tipos dc cclulas 1, Cada uno dc los cualcs


cjcr :c ditcrcntcs tuncioncs. Gnu dc Ios grupos interacciona cent
la, cclula, 11, \ pronauC\c su naultiplicacioin, ditercnciaci6n \' la
macrofagos sintcsis do anticucrpos. ()tro grupo intcracciona con los fagoci-
residentes en los tos mononuclcarcs, a\-udandoles a dcstruir los patogcnos intra-
ganglios
linfaticos cclularcs. Estos dos grul,os tic cclulas T sc dcnominan cclulas T
y recirculantes colaboradclras i Ttt, dcl inglc, T-helped . Un tcrccr grupo dc cc-
lulas T sc cncarga dc dcstruir ]as Celulas dcl Itucspcd infectadas
celulas madre por virus u otros agentes par6gemas intracelulares . Este proceso
precursoras de
sc dcnomina citotosicidad, por to quc cstas cclulas T sc dcno-
la medula osea
minan cclulas 1 citot6zicas i Tt l . En Cualquicra dc los trcs ca-
sos, para quc las Celulas T sc acti\ cn tiencn quc rcconoccr a su an
tigcncl, pero solo son capaces de hacerlo Cuandca dicho antigeno
sc prc,cnta cn la supcrficic dc la otra cclula por ] .is dencaminadas
naolcculas ( TH . I'ara cllo, utilizan un receptor cspccifico, dcno-
minado receptor dc anti,,cno dc la, Celulas T I F('R, dcl imglcs
T-0rll )-eceptor) . Esta ntol000la csta rclacionada, tanto en Ihncia'm
coma en estrUCtura, Corn Ios ;ua6CUerpos dc supcrficic dc las Ce-
Fig. 1 .5 . Muchos organos contienen celulas fagociticas procedentes lulas B, quc tambien dcscnapcnan cl papcl dc rcccptorcs dc anti-
de los monocitos sanguineos, quc proceden, a su vez, de la mcdula gcno . Las cclulas T cicrcen sus CtcCtOS HCn nacdiantc la lil,cracic'an
osea . Los monocitos escapan del torrente circulatorio y emigran hasta dc protcinas SOlublcs, dcnominadas citocinas \ cncargadas dc la
los tejidos, donde se convierten en macrofagos . El conjunto de celulas transmisitin dc scnalcs a otras Celulas, o bicn mcdiante intcrw-
fagociticas presente en los diferentes tejidos se denomino
antiguamente sistema reticuloendotelial, pero en la actualidad se cioncs dircctas con earns Celulas . I-:n la ,felura 1.6 sc rcsumen las
piensa quc todas estas celulas pertenecen a la estirpe monocitica . funcioncs principalcs dc Ios linfocitos .

Las celulas citotoxicas reconocen y destruyen


otras celulas quc han sido infectadas
l la\ algllnos tlp<ri & :CIUlaN CapaCC, dC 1h'stl llll' a otl',a\ :CItIIaS,
sicndo probablcnacnte ],is cclulas I -t la, ma, map,rtantcs dc cstc
~~ruho .

Resumen: Funciones de los linfocitos

f~>presentacior TH
citocinas
detigenos
an

Fig. 1 .6. Las celulas B producen


anticucrpos, mientras quc las celulas T
colaboradoras (TH) son estimuladas por las
celulas presentadoras de antigenos (CPA) y
por las celulas B para producir citocinas, quc
controlan las respuestas inmunitarias . Tras
su activacion, los macrofagos destruyen los
microorganismos intracelulares. Las
production organismos celulas infectadas celulas T citotoxicas (TO y los linfocitos
de anticucrpos intracelulares en por virus y algunas granulosos grandes (LGG) pueden
Ios rnaCrrifagos celulas turnorales reconocer y destruir celulas diana
pertenecientes al propio huesped.
Mediadores solubles de la inmunidad
U
Linfocitos granulosos grandes. E\istc un grupo do lintioci- sistcma inmunitario. Poor cjcnlplo, dctcrminados microorganis-
tos, (Acno111inatto% linl()Cilt)% gr,lnuIOsos grant1cs i I .GG i, yuc CS nlo% actican cspontancanlcntc cl sistcma ticl complcnlcntoo, a tra-
capaz do tictcctar las pcculiaridadcs supcrfciales do tliccrsas cc- tc% tic la dcn0u11in:ula %Ia altcrnatica, ciando lugar a una tcaccion
lulas tunuoralcs ydo I as cclulas intcctadas poor \- irus . Los I.G(i t1a- de nattiraicza innata c incspccifica . Coomoo consecucncia do c%ta
nan cstas cclulas liana, pero, al contrarioo yuc Ia% cclula% I*( , re acticacioin, cl mit:r(mrgani%mo yucda rccubicrto tic molecular dcl
sultan muc cficaccs cn cl rcconoocilnicnto tic cclulas yuc carccen complemento, to yuc conduce a Sit tagoocitosis . EI sistcma
o hen pcrttitlO %us nulecuLI% ( l'l l . E,,tc tip) tic acticitiad so: suc- dol conll,lcnlonto tanthicn 1)ucdc set acticatioo poor anticuerpos
Ic denominar :nticidati acsina natural \K, dcl inglo uatrrrrt1 uniti0os ,t la sulxrficic old 1latoogcno ipoor ht -\ia clasica-), partici
killrrl . fanw loos ntamitagoos conlo I(o,, 1 GG puccicn rccoal0ccr panda, cn cstc caso, en una rc%pucstA :ulal,tatica y cspccifica .
dcstruir algtlnas celular liana Io patoigcnoo%i yuc hayan %idol 1-c I.:l acticaci(in dcl coomplcnlcnto cs tlna rcaccicin en c,ncacla, en
cubicrtas prcciamcntc con anticuerpos cspccifco% . la yuc catia ono do loo% coomp(mcntc% actua %ccucncialmontc m)brc
cl siguicntc, do una forma parccida a comoo actua cl sistcma do
Polimorfonucleares eosinofilos . I :stc cs ton grupo do Icucoo- cuagttlacioal do la Sangre . Una ccz acti\adoo cl complcntcntoo, ca
citos cslcci .llii,uioos, yuc sc s1ICICII dclmminar sintploncntc coosi sea poor la \Ia clasica oo poor la altcrlmtica, sc lil,cran pcptittios ca-
ntifil0n, c,lh .ltcs 01c assay ti,ui,lr a kor grander 11,lr :isitoos c\tracc paccs tic cjcrccr las siguicntos accioncs :
lularc%, conlo loos csyuirtoomanas . " ()pmmizacion do micnooorganisnloo%, pare tacilitar 1-u calotacioon
c dcstrucci(in intracclular por parts tic Ion tagocito %.
Txias Otas cclulas darlan a %us difercntcs oobjcti\o s nlctiiantc 1 .1 li- " Atraccioin tic Ion tagoocitn hacia loos lugarc% do infccci(in lyui-
beracioin cn la proximitlact tic loos mismoos tlcl contenidoo tic %us Illloot,l\Is I .
gr :inuloos intracclularcs . LAS cclulas citootoo\ic ;t% liberan tanlbicn " At11t1Crlflw dol tlujoo san9uinco Ilacia CI lugar cn d0nldc SC ha
otras moolcculas dahinas quo: no x alnlaccnan cn los gralmho% . proulucidoo la actitacioin, c ;uuncntoo tic I,t pcrnlcabilichtl cal~i-
I,tr frcntc a las Inoolcculas plasnl :itica,, .
La inflamacion esta bajo el control de celular " Inclucci(in de dc%pcrtccto% en la% mcntbranas plasniatica% tic ]a',
auxiliares cclula%, la% bactcrias granlncgati\aas, loo% virus rccubicrtoo% u otro%
Otrascdulas acnl .111 t~1lll~r IIlrd,,rl()t .ls tic h1 ntll .lnl .uiorn,+u umiom oorganismos yuc hayan proococadoo I,l aailacioin . ,i su tcz, esto
principal cs (% . mar adclantc) ,itracr a los ICLICo nil( os % a loos nlctliad0 oros 11n1CC c c011ducir ,l la lisis tic la cclula oo t1cl \irus atcctatioo, con la
SOIu111CS do la innltulidatt haci,t his ccrcamas ticl puntoo tic inlcecioon . coon%it;,uicntc rccuccioin tic la cantidatl tic particular intcccioo%as.
" I .ilxr,tcio on do mar nutliadowes intlanlato nio n 1>,or party tic Io n mas-
Bas6filos y mastocitos. f-:ua% cclulas c%tan rcl,lctas do gnuml()% to citoo% . Estas tuncioonc% c%tan repro%cntada% csqucntaticanlcntc
quo: co nticrun dilcrsor% nlcthadoorcs yuc proonmcrcn la intlanlacioin cn la,~qura 1.- c %cran o%tudiatlas con details cn cl capituloo 4.
en loos tepd0s circundantes, I,,,too% nlediatiorcs soon liberados cuando
la CCIuIA I-CClhc MIA SCIIAI dctcrminada. l ambim son capaccs tlr sin-
Resumen : Funciones del complemento
totizar y sccretar cierto% mediatio ores yuc C01111-01 .111 Cl curs, tic Lts res-
puestas innmnitarias . I .os ma%tocitos sc encucntran situadoo% cn las
prminudader tic Ion caste %anguincos do torn()% loos tciido%, c algullo %
do lo% mcthadoorcs yuc lilxran cjcrccn su ctccto %oobrc la% cclula% prc- ( complemento
xntes en hts 1laredes ca,.'sculares . I .os basofilos cunlplcn tunciooncs
parocidas a I,t% do los nlastoocit(^, hero se trata tic cclulas circulanics.

Plaquetas . Las playucta% tambicn pucclcn sccrctar nlctliatloorc%


r'
do Lt mll.u11acion cuando %on acticada% cn cl proceso do trom-

vo~
N);;rncsis oo ctt presencia tie conlplejos antigcno-anticucrpO .

"40
1cc c'c t .

MEDIADORES SOLUBLES
4 0
0*4
DE LA INMUNIDAD bacteria% fagocito bacteria%

En las rc%puc%tas innlunitarias inter% - icnen nxolcculas do natura 1 . Isis ! 2. quimiota~ 3. opsonizacibn
leza nun tli\crsa . Entrc cllas sc encucntran Ion anticuerpos y Lis __ ___
I, .
citocinas, yuc I,roxiuccn ION IIIIIiwClt(w5, asi corm() nlnlclrs Otras 7l
nlolccula% quo: so: pucdcn cicicciar noornlalmcntc cn cl %ucroo. l a
concentracion serica tic algana% do cstas prootcmas ;ulmenta r,ipi-
damcntc en cl curs, do la% inlcccioncs, poor ho yuc sc cicnominan
protonas tic talc aguda. Una do cllas c% la prootcina ( : rcactica
i PCR!, ct110o nombre sc dcbc t su capacidad pare unirsc a la proo-
tic IOS ncum0C000% . Fsta union, yuc sc ticnomina oollso-
tcina ( ;
nizaci(wn, t:tcilita la ingcsti('on tic las bactcrias poor parts tic low', la
gocitos i t. hR . 1 .MI . Sc disc quo: Ia,, nloolccula% yuc pronltteccn la
fagocitosis, coomo los anticucrixos, cl complemento y la protei- Fig. 1.7 . 1. El sistcma del complemento es capaz de lisar las
n:) C. rcactica, sc comporlan (onto opronina%. membranas celulares de mochas especies bacterianas . 2. Los
productos del complemento que se liberan en esta reaction atraen
fagocitos hacia el lugar en donde se ha producido la misma
Las proteinas del complemento son mediadores (quimiotaxis). 3. Los componentes del complemento recubren la
de la fagocitosis, controlan la inflamacitin superficie bacteriana (opsonizacion), con to que los fagocitos
e interaccionan con los anticuerpos en el proceso pueden reconocer a las bacteria% e ingerirlas . Estas reacciones
de defense inmunitaria pueden ser desencadenadas bien por la capacidad intrinseca del
complemento para reconocer algunos componentes microbianos, o
EI ,lItrrIIJ dc l k ()Ill} "Icntcnt' r i o nest a tic url,t% ?11 pro )tcums sell. .%,
bien debido a la presencia de anticuerpos unidos a la superficie del
coca tiinciom prmcih .tl is trontrtolar la intlamacion . Los di%tinto % microorganism, .
conlponclms intcraccioman clttrc si y con ootrcws clement,,, ttel
~itroducci6n al sistema inmunitario

Las citocinas son mol6culas diversas que Resumen: Interferones (IFN)


transmiten serfiales entre los linfocitos,
los fagocitos y otras cclulas del organismo
1 ::1 tcrntino citocina SC aplica .t tin gr:ut nunuroo cic moleculas di
1CI'CntCS. CLiVa misic'm cs transmitir senales crurc cclulas Cn CI cur
s(t do una rCSpuCstt innatuaitaria . I(tdas ]as citocinas soil protcinas
o peptidos, t. algunos IICSall adctsados 1/6carcs (gltrcoprotcitms .
Las citocinas sc puccicn clasificar era distintos grupos Ias yuc sin-
tetiZan los linfocitos SC StiClert denorninar linfocinas . A continua
ci6n, sc conuntan hrcwmcntc Ias principal" clascs dc citocinas .

Interferones (IFN) . Estas citocinas soil "pccialnicntc impor-


tantcs tiara c\itar la discminacion do: cicrtas infcccioncs Siricas.
Algtim os intcrteroncs ( IFNc1 c 11=\j3 } son prctdUCidos por la pro-
pia cclula intcctada; otro, cl IFN j, Cs prcrducido por detcrrnina-
das cclulas T acti\adas . Lets IF\ induccn rcsistcncia ti-cntc a lots
antigeno
Virus ell ]AS cclulas dc los tcjidos no infcctados I; .fa. 1 .8) . Sc pro-
duccn ell [as fries inicialcs dc la intcccioin ~. constituvcn la pri-
mera linca dc dctcnsa tiCnte .t nurchos virus.

Fig. 1 .8 . Cuando las cclulas del huesped son infectadas por virus,
Interleucinas (IL) . Las intcrICUCinas Soil tin CStCrlSO grupot dC ci-
, pueden producir interfer6n . El interfer6n u iIFNO y el interfer6n 13
tocinas idCSkj, 11, 1 a IL-1 ;+ quo: soil producidas tundanacntal- (IFN1t1 son producidos por diversas cclulas; el interfer6n y iIFN -tl, por
ntcrttc poor la . cclulas T, aunquc los tagctcitcas m(tnonuclcarcs al- algunos tipos de linfocitos T, activados por el antigeno . Los
gunas cclulas tisularcs tambien produccn algunos cic cllas. Ejcrccn interferones ejercen sus efectos sobre otras cclulas del huesped, en
firnciones rtltn \ariadas, per(-) la ntisi6n dc la macoria dc cllas es las que induccn resistencia frente a la infecci6n virica . El IFN;- posee,
inducir la multiplicacioin y difercrnciaci6n dc otras cclulas . Cada ademas, muchas otras propiedades .
intcrleucina act6a sohrc till tipo dC cclulas COIICretct, que CxprC-
san Ios rcccptoorcs adCCUados part era inICrlcucina .

Factores estimuladores de las colonias (CSF). l,os lacuorcs


cstinaatladon-CS dC Ids Cctlotnias i ( :SF, dcl inglcs colorrrstimtrdatill r1
filttorsi interviencn ell la nnrltiplicacio,n \ iilcrcnci .lci6n dc Ias Resumen: El anticuerpo : tin adaptador versatil
cclulas naadrc do la rnedula circa \ . dc Ion prccursorcs dc los Icu-
cocitos sam(Itdneos . La protpoorcion do Icos distintos tipos dc cclu-
las que Se produccn ell tin monacrnto dads, dcpcnde, en parts, dc nii( :rr :bro 1 microbio 2
la proporci6n de dilcrentes C.SF prcsentc . A1 :;uncts ( .SF tallahicn
protnuc\'cn prooccsos dc ditcrcnciacion postcriorcs, quC SC pro-
dUCCrt una \ -CZ (file IX, c%IUlas hall abandonado la mcdula 6sca .

Otras citocinas. EMIT cstas SC CnCuCntran Icos tactores dc necrosis


FI ,~i+t 3 rl
U111101 -al, 1'\Fu t FNFP I del inglcs turrwrcr 111-i rosis /'actcn-}, c CI tae i i , 'iun especifica ausencia
tcor dc crccimicnto transt6rnaador +; TLiFj3, del inglcs ti-1711.y in-miuq de uni6n
growth /actorl, que ejercen discrsos ctcctos, aunque soil CSpCCIaI-
mente impoorttntcs cn las reaccioones inflam:uoorias v Citot(')sicas .

Los anticuerpos se unen especificamente


a los antigenos y, a continuaci6n, actuan como activaci6n del
complemento en
mediadores de otros efectos secundarios presencia de Fc
,11111c
I .((s Ict-poN -1h, del inglcs autilzodicsl, dcnonainadoas tans
tires naunooglohulinas {,Igl, soon tin grupo dc moleculas scricas
III

producidas por Jots linfocitos B. De licclao, como sc ha indicado


anteriornacnte, sc trata dc Ias tin- mas setIubICS dc los receptorcs do
antigeno do Ias cclulas B. -FOdo1 Icos antiarcrpos prcsentan la mis-
nia estruCtura hasica, pert la region por la (file sc uncn al anti-
geno es proopia dc cada uno de calos . En gcncral, each :u1ticuer
pot SC puede unit dc t6rnaa especifica a tin 6nicct antigeno .
Nlicntras que una partC cic la naolecula dc anticuci-po SC Line
al antigeno i'la region Fah, del inglcs li-a~rxrntarrtirteu hindiucfl,
otras rcgiones interaccionan con dicersos clenaentos del sistcma
inmunitario, como los tagocitos o alguna dc Ias moleculas del Fig. 1 .9. Cuando tin microorganismo carece de capacidad intrinseca
complcnacnto . Fs decir, los anticuerpos act6an como adaptado- para activar el complemento o para unirse a los fagocitos, el
res dotados dC una Bran sersatilidad, sicndo capaces dc Ccntjun- organismo dispone de unos adaptadores muy versatiles: los
anticuerpos. Cada individuo puede sintetizar millones de
tar varios clemcntos del sistcma inrmmitario con ohjcto dc recco- anticuerpos, capaces de reconocer los microorganismos mar variados .
ncocer a agcntcs pat6gcnos cspccificos y a sus prcxlurtos +,tin. 1 .9j . Asi, el anticuerpo de esta figura se tine al microbio 1 a traves de su
La regi6n dc la ntolccula cic anticuerpo quC interaCCioxaa corn regi6n de uni6n al antigeno (Fab), pero no es capaz de unirse al
Ias cclulas del sistcma inmunitario sc dcnonaina rcgicin Fc . Los microbio 2. La regi6n Fc puede activar el complemento o unirse a
los receptores de Fc de las cclulas del huesped, sobre todo de los
netitro'dilos, Icrs naacr6fagos y otros fagocitos mononuclcares pct- fagocitos .
seen en sir supcrficic recrptores dc Fc . POI- tantot, Si tin anticucr-
Respuestas inmunitarias

po se tine a tin pat6geno, Itts tagocitos se pueden unir al ntisnto Resumen : Opsonizacion
mediantc sits receptores Fc . 1>c csta manes, cl Itattigcno pucdc
ser ingcrido fit ocitado ) v destruido en cl interior del tagocito .
fagocito opsonina union
Sc dice que Cl antiCUCrpo se cornporta COrtto una opsonina . Los
fagocitos pueden rcctntocer particulas opscnizatias por cl Cont-
plenicnto activado (C3b ;l o por anticucrpos, pero la tagocitosis es
especialmcntc eticaz Cttando cstan prcscntes ambos tipos tic mo-
lccula i_/g
. 1.1(1) .

ANTIGENOS

Originalmente, se aplico el tcrmino antigeno a cualquier molccula


capaz do inducir la prodUCCicin tic anticucrpos espcciticos por
parte do las Cclulas B (el tcrmino proccde del inglcs, antthod% , 7c- 3
ucrator, gcncrador tic anticucrpos) En la attualidad cl tcrntino
. anticuerpo ++
se utiliza en tin sentido rt1LIC110 mil arnplio ) se aplica a cual-
quicr nwlcCUla que pueda ser reconocida especificamcnte por
Cualquicra dc los clcnicntos del sistcma innrtmitario ad aptativo,
cs decir, las Cclulas B, las Cclulas T o ambits. 4
anticuerpo y
Las molcCUlas de anticuerpo no sc linen a la partictda Com- fraction Cab
pleta tie agente intcccioso . Segtin sit csliccificidad, cada uno dc los del complemento
anticucrpos sc unc solantentc a una dc las ntuchas nt0IcCUlas iall-
tigenos i prcscntes en la supcrficic del micrtxtrganisnto . Ptredcn
ezistir discrsos anticucrpos trente a tin rnisnto pat6geno, cada Fig. 1.10. 1. Lo s fagocitos poseen capacidad intrinseca para unirse
uno dc los Ctrales se unrsa a tin antigeno ditcrcntc do la supcrfi- directamente a las bacterial y a otros microorganismos, pero la fuerza
de esta union aumenta mucho si las bacterial hall activado antes el
cic del mismo . (lada anticuerpo se tine a Un .t rcgirm concrcta do complemento . 2. En ese caso, se habran unioo a C3b, de tal forma que
la molccula tie antigeno, que se denontina epitopo. Un antigeno los fagocitos se pueden unir a las bacterial a travel de sits receptores
concreto puecic contcner diferentes epitopos o tin conjunto dc de C3b. 3. Los organismos que no activan el complemento, o to
epitopos repctidos iJIr7 . 1 .11' . Los anticucrpos son espcciticos activan en poca medida, pueden ser opsonizados con anticucrpos (Ab),
que se pueden unir a los receptores de Fc de los fagocitos . 4. Los
dc tin cpitolxt, no do la nxtlccula dc antigeno contplcta.
anticucrpos tambien pueden activar el complemento, y, cuando el
En cl capitulo 8 sc ezplicari c6mo sc las arrcgla cl sistcma in- microbic, esta opsonizado simultaneamente con anticucrpos y C3b, los
munitario para gcncrar la Bran divcrsitiad dc ntolcculas dc anticuer fagocitos se Linen al mismo con gran eficacia .
Ix) necesaria para que tut indisidu<t sC pucda enfrentar a todos Irrs a-
69010s tiifCrCrltC% :t h,s IIUC sC trri C\I)ucsto a to largo de sit t ida.

El reconocimiento del antigeno es la base


de todas las respuestas inmunitarias adaptativas
I a~ trl .ila,'t :.utrhicn urn tapaCes tic rcc()jjc)CCr .utti~, cnos, pero
reconocen :utugrmrs que sC titrntan cn cl interim tic cicrtas Cc-
lulas r que stn expucstos en la superficic tic las ntisntas cn forma
dc pequenos tragnrcntos pr)lipepticiicos . Por cicntplo, una cclu
Resumen : Antigenos
la huespcd que sutra una inteccion s inca espresara pcqucntts trag-
mcntos do protcinas siricas en sit supcrfcie, por to gtre sera
reconocida do inntediato por Ias cclulas T citottixicas . Los frag- antigeno anticuerpo
mentos tic antigeno son prcscntados en la supcrfcie cclular por
tin grupo dc ntoleculas especializadas . Estas nit lcculas cstan co-
dificatias cn 1111 conjunto dc genes denoniinado ccnlplejo princi-
pal de histocontpatibiliciad { ( :PH i, por to clue sc dentnninan mo-
leculas CPH. Las celulas'i' rcconoccn a los pcptidos antigcnicos
asociatios a estas molcCUlas CPI 1 mediantc sits receptores cspe-
cificos dc antigeno ~,TCR ;s {hq . 1.1?1 .
Se debt teller sicntprc prcsentc que los antigenos inician e
impulsan todas las respuestas innrtinitarias adaptatisas. El sistcma
inmunitario Ira esolucionado de tal forma que cs capaz tie reco-
nocer antigenos, tic ticstruirlos v dc chntinar sit fucnte dc proce
dencia bacterial, Cclulas intectadas con s irus, etc. i. Una s ez que
el antigeno tiesaparece, la rcspucsta ininunitaria sc intcrruntpe .
Fig. 1.11 . Las mole : iil :js a.u: in(jucen la production de Ab se
Ilaman antigenos. Cada molccula de Ag posee determinantes
antigenicos, denominados epitopos. Los epitopos de tin
RESPUESTAS INMUNITARIAS antigeno (Agt) suelen set diferentes de los de otro (Ag2) .
Algunos antigenos (Ag3) poseen epitopos repctidos . Los epitopos son
Recordentos que una rcspucsta ininunitaria consta dc dos ftscs: estructuras moleculares capaces de ser reconocidas pot los Ab y los
receptores de las celulas T del sistcma inmunitario adaptativo . Cada
0 Reconocintiento del antigeno . anticuerpo receptor reconoce tin epitopo concreto, y no al Ag
" Reaction para erradicarlo. completo . Hasta los microorganismos mas sencillos pueden
En las respuestas innttinitarias adaptatis as, las Cclulas cncargatias presentar muchos Ag diferentes, que pueden set de naturaleza
de reconocer al antigeno son los fntitcitos, v cl proceso que hate proteica,lipidica o glucidica.
csto positble es la selection clonal .
Introduction al sistema inmunitario

Reconocimiento del antigeno por las celulas T Seleccign clonal de celulas B

seleccion inducida por el antigeno

molecula CPH que presenta


el peptido

peptido antigenico unido


a la molecula CPH

receptor de la celula T que


reconoce el conjunto
CPH?peptido

Fig. 1.12. Las celulas T reconocen antigenos que se forman en el celulas plasmaticas celulas
interior de otras celulas, como peptidos viricos procedentes de
de memoria
celulas infectadas . Para ello, se Linen especificamente a los
peptidos antigenicos expuestos en la superficie de las celulas
infectadas, que son presentados por moleculas codificadas por el
complejo principal de histocompatibilidad (moleculas CPH) . Las
celulas T se sirven de sus receptores especificos (TCR) para
reconocer la combination concreta de molecula CPH y peptido production de anticuerpo 2
antigenico . AI contrario que las celulas B, que reconocen tin
fragmento del antigeno completo, los epitopos que reconocen las
Fig. 1 .13. Cada celula productora de anticuerpo (celula B) esta
celulas T estan formados en parte por la molecula CPH y en parte
programada para sintetizar tin unico anticuerpo, que se situa en su
por el peptido antigenico .
superficie y actua como receptor del antigeno . El antigeno solamente
se Line a aquellas celulas B que posean el receptor de superficie
apropiado (en este ejemplo, la celula B n. 2) . Asi, se promueve la
proliferation y diferenciacion de estas celulas, que dan lugar a celulas
productoras de anticuerpos y a celulas de memoria, que persisten
durante mucho tiempo . Todas las celulas que surgen en este proceso
son especfficas de tin mismo antigeno .

La seleccion clonal consiste en la proliferation de cstos anticuerpos cs ncccsaria, aunque pucdc scr quo: nunca so:
las celulas que reconocen tin antigeno especifico utiliccn .
( :acid lillti'Citcr it .t NC .t and CCItlld li () HIM cCIuLI I - Csta prcwra Los lintocitos quo: 11 :111 sido Cstinurlados mcdiantc la union a
ntaclo gcnctic:uncntc para reconocer practicarrncnte do forma cs- sit antigcno especifico iniiian los primcros pasots quo: conduces

clusic a a till iulico antigcno . El sistcma inmunitario cn conjunto a la dis isicin CClular . Fn primer lugar, ezprcsdn rcccptorcs quo: Its
PuCdC reconocer especificamente miles do: antigcnos, do: tal tor- permitcn responder a Ices citocinas proccdentcs dc otras Mulls,
ma quc los linfocitos quo: rcconozc :ut tin antigcno dctcrntinado inductoras do: la proliferation. En al ;11unos Cdsos, los propios lin-
dcbcn constituir una fraccicin mintiscula dcl conjunto total do: t()citos secrettn lintocinas . \ormaltnente se produCCn c :u -ic~s Ci
lintocitos . Por tanto, ~coimo cs posible gcncrar una rcspuesta in- clos do: division antes do: la ditcrenciacicin cn celulas illaduras, till
munitaria adccuada trcntC a tin agClltC illfcCCioso? La rcspucsta cs proceso controlado tambicll por Ids citocinas . Por cjentplo, las
que, cuando till antigcno Se unC a Ids CSCdSdS celulas capaces do: rc- celulas 11 C11 tast do prolifcracidn tcrminan madurando, dando
conocerlo, dichas celulas iniiian till proceso de proliferation n1a- lugdr a celulas plasmaticas produCtctras do alltiCucrpos . Algunos
sisa . AI cabo do: pocos Bias, su numcro cs Suficicntc como Para do: los nucc os linfocitos pcrduran induso cuando sc ha supcrado
cjcrccr and rcspuCStd innwnitarid cficaz . Es dccir, cl antigenic se la inlcccion, \ qucdan disponihlcs Para tolscr a scr cstintulaclos cn
Iccciona Ion clones do: Cclulas quc soft CapaCCS de unirsc a el ~_ caso do: quc se suelva a producir tin nuecoc Cncucntro eon cl mis
prornunecr su proliferation, Ctt tin proceso denondinado seleccion mo antigeno . Estas celulas se cicnominan celulas tie memoria, ca
clonal ;frf. 1.131 . FSloc Ocurrc canto cn cl caso do: Lts celulas B quc rccucrdan a su antigcno CSPCcifiCO . Las celulas do: memoria
como cn CI tic Ids celulas I' . m,>> I :t c!c la inntunidad a largo plaza tiCntc a tin patogcno

Cabc prc1-Iuntarsc como Cs POsib1C quc el sistcma innntni- 'ictcr :nin .td(,-
tario , scpa . , que anticuerpos cspcciticos ra a ncccsitar a to lar-
go tic la cida do: till indiciduo . En rcalidacl, no to sabc . El sistc- EI sistcma inmunitario dispone de diversos
ma inmunitario genera anticuerpos quc' pucden rcconlocer unit mecanismos efectores para enfrentarse
cnormC c aricdad dC antigcnos, induso antes do: enccntrarse coon a la inmensa cantidad de patogenos diferentes
IcIS ntisntos . hludtos do: cllos nunC1 scrap utilizddos Pard ciC- td sistcrn.t inmunitarioc hucdc ~lcaruir a I()s l"atcwcmrs do lit -Cr-
fcndcr al indisiduo trcntc a una intcccicin . Sin embargo, dada cl sas formas, coda una oic las ctralcs sc ddapta al till() dC trltcCCIUn V
a la talc (ICI Ciclo c ital c1Cl organismo infccti\ o. Estos mccanis-
Sit
Bran numcro do: organismos inlccciosos v capacidad para n1o-
dificar sus antigcnos mediante mutaciones, la prescncia do: todos mos do: dctcnsa SC suclcn dcnommar sistcnms ctcctorcs.
Respuestas inmunitarias

Fig. 1 .14. Microfotografia electrdnica del


proceso de fagocitosis . En estas
microfotografias se muestran los diversos
estadios de invaginacion, que culminan en la
internalization durante el proceso de
fagocitosis . Despues de unirse con una
particula opsonizada, las celulas fagociticas la
van incorporando en su interior de forma
gradual mediante la emision de seudopodos
(1-3) . que posteriormente se fusionan (4) y el
microorganismo es endocitado en un
fagosoma (5). (Por gentileza del Dr. A. Stevens
y profesor J . Lowe .)

Neutralization. I .a ncutralizacicin cs uno dc Ios sistcmas cfcc- COntiCnCn MIX, moleculas denenaainadas PCrtiarinas, Clue scan ca-
torcs nri scncillos \ ,c basa cn yuc Icas anticucrpos p11CLICn dCS- paccs dc taladrar la nacrnbrana cmcrna dc la MULL diana . I DC
truir ciertos pat(igcnos sinapicrncntc mecliantc la unicin a los nais tiarnaa parccida, Icas anticucrpos unidos a la supcrficic CClular put
mos. Por cjcmplo, los anticucrpos frcntc a Las proteinas dc la den acticar el Ccnaaplcnacnt(r, dC mantra yuc perlin-c la nacnabra-
cubicrta czterna CAC At11(), rlnOCir115 I IgCntes C.u(s<uates del rcs- na plasnaatica . l Algunas celulas CitoteiXiCas tambien srm Capaccs dc
friado i inapiclcn yuC Las particular c iricas se unan a las Cclulas c1el transmitir una scnal a la CCIUIa diana yuc IaaCC yuc Csta iiltinaa
hucspccl \ Las intcCtcn . prOCCda a atrtodcstruirsc I un pr()ccso dcnonainado apoptossl.

Fagocitosis. ( on naas trccucncia, CI papcl principal do I()% anti-


cucrpos cs la acticaci(~n dcl complcmcnto o la ops(mizaci(m dc [as
partiCtrlas, yuc pronr11cvc su ingcsti<m por paric do los tagoci-
tos. Lhaa crz que las Cclulas fagociticas SC 11nen a 1111 microbio Fagocitosis
ops(mizado, 10 rodcan ntcdiante la cmisiain dc scudlrpokios . Es
tos se uncn finalnactlte cntrc si, Con to yuc CI microorganismo formation del fagosoma lisosor , - ~ i :ai u( :( :icin y digestion
pcnCtra Cn la cclula tagucitica ICnIIIaCitoSIS), yucdando confinado
en cl interior dC un tag(),oma 1 .14) . Los tagocitos pucdcn
tratar cl material ing,Crid(r CIC chsrrsas mantras. 1 1 01- cicnaplo, los
naacreitagos reclucen cl oxigcn(( molecular \ clan lugar a Corn
pue%tos rCaCtiVos CIC oxigcn(~ {( :R(yuC son sccrctaclos laacia cl
interior dcl fagosoma . Los ncutrcifilos conticncn lactoterrina, yuC
forma complej(rs Coil cl hicrro \ pri\a a ]as bactcrias dc dich(~ liberation de
fagocitosis fusion del lisosoma productos microbianos
metabolite cscncial . Finalnacntc, I(rs granules \- los lisosonaaas cc
lularcs se fusionan Con cl ta'.;os(maa, c CrtiCnCIO al interior dcl nais-
nao sus cnzinaas a . dando lugar a un tagohsusonM, Cn lara O intC- Fig. 1 .15. Los fagocitos acuden al punto de inflamacidn atraidos
quimiotacticamente . Alli se unen a los microorganismos mediante
rior sc di ;_;icrc cl material fagocitado i_/it . 1 .15
15). Los mccanismos los receptores inespecificos de su superficie celular . Si el
implicado, sc cstudian Ccm CctalIC Cn los capitulo, 10 y 17 . microorganismo esta opsonizado con un fragmento del tercer
componente del complemento (C3b) yio con anticuerpos, los
Reacciones citotoxicas y apoptosis. l .a s rcaccioncs Clio fagocitos tambien se pueden unir mediante sus receptores
de Cab yio Fc (v . fig. 1.10) . Cuando se activa la membrana del
to .sicas son sistcmas ctcctorcs dirigicl((s Contra Cclulas ccnrapletas, fagocito, se forman metabolitos de oxigeno con propiedades
que suelen scr cicnaasiad(r grancics come para Ixrder scr t:ag(rcita- antimicrobianas, y el agente infeccioso es confinado en un
das. La cclula diana cs rCC(>nOCida CiChido .a la prcscncia tic anti- fagosoma que se forma por union de los seuddpodos
cucrpcas uniclos a su supcrficic o mccliantc lo, IVR cspccificos emitidos por la celula . Una vez atrapado el agente, los lisosomas se
fusionan con el fagosoma, dando lugar a tin fagolisosoma en cuyo
do Las celulas T. F:n Las rcaccioncs citot(rxicas, las celulas at reso interior el agente infeccioso es destruido. Los productos
ras c.lCian SIAS granules s(rbl-C la cclula diana, al Contrari(r yuC Cn microbianos no digeridos pueden ser excretados al exterior de
cl case ,1c la tagocitosis, Cut yuc cl contcnid(r dc lee mismos sc la celula .
vicrtc cn el lag(rsoma. l .os gratn(I(rs dC Las Cclulas I Citotcisica,
Introduccion al sistema inmunitario

INFLAMACION

Lts cclulas del sistcnaa intnunitario sc cncucntran distrihuid Is ell


tcxio cl crcganismo, pcro cuando se prodUCC una intcCCii) I cs prc-
ciso conccntrar dichas cclulas v sus prodUCtos ell Cl lugar de in-
fcccioin . Este proceso sc naanificsta cn tOrnta do infamacion . Las
tic
trcs caractcristicas principales la inflamacion son:
" AUmcnto del fIUjo sanguineo haiia la zona infcctada .
tic
" Aumcnto do la permcabilidad capilar dchido a la rctracci()n
lax CelUlas cndo)tcliales. DC esta fi)rtna, pucden cscapar do lox
tic
capilarcs moleculas mas grandcs to habitual, to quc tacilita
cl transportc tic lox mcdiadorcs solublcs tic la inntuniclad pas-
ta cl fi)co tic intccci6n .
" Jiigraci6n tic lox Icucocitos dcsdc lax senulas hasta lox tcjidos
ad a acetates al loco . Fn lax fries mas tcnapranas tic la inflanaacion
.,on especialnacntc abuntlantcs Icn ncutr()filos, pcro ntis adclan-
.
tc tanabicn migran haiia la zona infcctada monocitos s linf xitos. Fig. 1.16. Microfotografia electronica de barrido an la qua se
observan leucocitos adheridos a la pared de una venula an un
Quimiotaxis y migracion celular. El control tic la migracion tejido inflamado. .16 .000. (Por gentileza del profesor M . J. Karnovsky.)
tic
celular dcpcndc tic la adlacrcncia tic lax Cclulas al cndotclio
lox tcjidos inflamatios ipasinacntaci6nl . Esta adlacrcncia se pro-
dutc dcbido a la intcraccidn entre lax nauicculas tic la superficic
tic lox
ICUCOCitOS Cola otras quc aparcccn cn lax cclulas cndotclia-
Ics una vez quc son activaclas (fn. 1.16) . Cuando Ilcgan a lox tc-
jidos, Ias cclulas migran haiia cl foco tic infccci6n nacdi,uuc un
Quimiotaxis
proceso de atracciln quimica denominado quimiotaxis .
Los fagocitos migran actin anunte cn prcsencia de gradicntes
tic concentraci6n tic tictcrtninadas nu)I%culas (quinaicxacticas i .
(:,,a, un ti-agmento tic uno tic lox conaponentes del conaplcnacn-
to ifrf. 1 .1 'i, cs especialmente actin o cn cstc scntido, N, atrac tan
to a to,, ncutrofilos comp a lox monocitos. A lox pocos minutos
tic
tic aplicar ( :Sa in rim en la base una ampo~lla, se obscrsa chino
lox ncutr6filos comicnzan a adhcrirsc al cndotclio tic lax vcnulas
rcgionalcs . A continuaci6n, lax cclulas sc dcforman to suficicntc
wino para po dcr introdUCirSC entrc lax Cclulas endoteliales, Y se
clesplaz :ua a to largo LIc la nactnhrana basal tic cstos microsasos
hasta alcanzar to ,, tcjidos. Todo cstc proceso sc denomina tiiapc-
dcsis, \ sc dcscribiri detalladamcntc cn cl capitulo 5.

DEFENSAS FRENTE A AGENTES PATOGENOS


EXTRACELULARES E INTRACELULARES

Esta claro quc lax rcspucstas inmunitarias frcntc a agcntcs patci-


genos extracclu]arcs c intracclularcs dct,cn scr considerablenacn-
tc difcrcntcs . CUando cl sistcna :a innaunitario actua contra agcn-
tcs pat6gcnos extracclulares, su objctiso cs dcstruir al propio
agents V neutralizar sus productos . Por cl contrario, Cuando sc
tic
trata tic agcntcs intracclularcs, cl sistcma dispone don estratc
Bias cliferemes . Las Cclulas T pucden dcstruir a la Cclula infccta-
da i,citotoxicidad) o pucden actisar a la Cclula para quc sea clla
misma la quc inacti\c al agcnte patogcno . For cjcmplo, csto til-
titno OCUrrc Cuando lax cclulas l' colaboradoras sccrctan citocinas
quc actisan a lox macr6fagos para quc dcstrusan Ion organis-
mos quc ban capturado mcdiantc cndocitosis.
( :ono, muchos pat6gcnos atrasicsan por fascs infra v extracc- Fig. 1 .17. En la zona inflamada, lax lesiones tisulares y la
lulares a to largo (let ciclo infcctiso, en cada monaento rcsulta mas activacion del complemento provocadas por el agcnte infeccioso
apropiado un mecanisnu) detertninacio . Por cjetnplo, cl virus tic la estimulan la liberacion de mediadores de la inflamacion (p . ej ., C5a,
un fragmento del complemento y uno de lox peptidos
poliotniclitis se desplaza a to largo del torrents sanguinco para in quimiotacticos mas importantes) . Estes mediadores se difunden
teCtar sus Cclulas diana. En csta tasc tcnaprana tic la intcccicin, lox in- hasta lax venulas adyacentes e inducen la adhesion de lox fagocitos
ticuetj)os son un mecanisnao de detcnsa mtty cficaz . Sin embargo, circulantes a las cclulas endoteliales. Los fagocitos emiten
Cuando la iniccci6n va cstd cstablccida, cs nccesario quc lox lint<)Ci- seudopodos entre dichas cclulas endoteliales y disuelven la
membrana basal. A continuacion, abandonan lox vasos sanguineos
tos'I'c ticstrUyan todas lax cclulas quc hayan rcsultado intcctadas . Es y se mueven a to largo de un gradiente de concentracion de
tic
dccir, lox anticuerpos son utilcs para rcducir la disc nainaci6n la in- mediadores quimiotacticos haiia la zona de inflamacion
tcccicin y para csitar rcintcccioncs posteriores por el mismo virus, (quimiotaxis) .
pcro una srz quc had Cclulas intectadas es imprescindiblc la intcr-
I-o
tcncic'nt tic Ion Ilnti~iiUn i- 1it7 . I.M . Estas cursriemcs tichcn scr
lemd,)s en itiem,t .) is Irnw,a ;it discitar sacumts : .'itacs
Inmunopatologia

Reacciones frente a patogenos extracelulares e intracelulares Principio de la vacunacion

0
complenurr, inticuerpo respuesta de respuesta de
vacunacidn anticuerpos, infeccidn anticuerpos
natural
primaria - secundaria
0 1r,'xuiae 1n"r inmunidad
rir"a - " adgwrida
desli,i : .i'.'111
de kr ~ odor a

replication infertada

infection - virlca respuesta de


anticuerpos

t ME 1
Fig. 1 .18. Frente a los diferentes tipos de infection, son utiles
diferentes formas de actuation del sistema inmunitario, como se Fig. 1.19. Principio de la vacunacion, ilustrado con el caso de la
observa an esta infection virica . Los Ab y el complemento son inmunizacion con el toxoide difterico . Mediante modification quimica
capaces de bloquear la fase extracelular del ciclo vital, y de la toxina de la difteria se obtrene un toxoide carente de toxicidad,
pueden promover la fagocitosis del virus. Los IFN producidos pero que conserva sus epitopos . Tras la vacunacidn con el toxoide se
poi las celulas infectadas transmiten sehales a las no produce una respuesta primaria de Ab frente a dichos epitopos .
infectadas, e induces resistencia al virus, que solo se puede Cuando se produzca posteriormente una infection natural, la toxina
multiplicar an el interior de celulas vivas ; las celulas Tc reconocen y volvere a estimular a las celulas B de memoria, que desencadenaran
destruyen las celulas infectadas antes de que se produzca una una respuesta secundaria de Ab frente a los epitopos
replication masiva . correspond ientes mas rapida e intensa que la primaria, con to que
neutralizaran la toxina.

VACUNACIbN INMUNOPATOLOGIA

Uno de los campos cn los quc los estudion innttmol6gicos hall te- Dc to expuestoo hasta el memento cabria deducir que el sistema
nido una repcrcusi()n m:is inntediata N satistactooria Ira sidoo cl re- inmunitarie reprcsenta una vcmaja incucstionablc . No cabe
lacionado coil la xacuttacioin . EI principio dc la sacunacilnt SC ducla do yue las anomalias de cualyuicra dc sus coomponentes
hasa cn dos tic los clentcntos claw tic la inmunidad adaptatixa, aunlentan cl riesgo dc yue cl indiciduoo contraiga infccciones,
pcroo otros componcntes dc[ sistema pttedcn compensar par-
.
concretantcntc en la cspeclttcldad t en la mcntoria del sistema
inmunitarie . Las celulas tie memoria pcrmitcn a dicho sistema tic- cialntentc dichas anomalias . Esta claro yue Cl sistema inmuni
scncadenar una rcspttestJ illmunitaria ntttcho mas cncrgica cuan- tanor yue conooccntes se ha ticsarrolladoo dcbido :t una intcnsa
do u produce una exposition a tin antigeno prcs iantenie coono prcsio',n esolutisa poi parts tic lo.,, organismos infccciosos . Sin
cido . Esta respuesta secundaria sc produce mas rapidamcntc x cs embargo, has ocasioncs cn las yue cl propio sistema inmunita
ntas eficaz yue la respuesta primaria . riot cs cl c:uta:uttr tic ctttcrmcdatics o do otras consccucncias no
El objctim yue se pcrsigue en cl discfio dc lacunas cs la mo descablcs (J1q . 1,20) .
dificacitin dc tin patogeno o de sus toxinas, dc tai tiorma yue rc En general, Ios fallos del sistema pucden ser do tics tipos di
sullen inocuos, pcro sin pcrdcr sus propicdades antigenicas . F%to trrclltcs:
cs posible poryue Ios anticuerpos x las celulas T reconocen de-
tcrminadas partcs dc loos antigenos, los epitopos, y no al organis- Reacciones inadecuadas frente a autoantigenos: autoin-
nto ni a la toxina complcta . Por cicntploo, considcrcmos la vacu- munidad. F11 irrnthCiO 1)CS non-ntales, Cl ,istcnia inmunitarie re
nacioin limit a la dificria . La bacteria causantc dc la ditteria conocc a trrdtrs Iris anti, reacciona frente a cllon,
produce una tooxina clue tlestruce las celulas tnuscularcs. La tooxi- micntras yue Ion tcjido% dcl organismoo stn considcrados -pro
na pucdc wr moxiificada mctliante tratamicnto coil tormalcichiclo, pies  N respetadoos .
de tai mantra yue tnmtenga sus epitopos pero picrda su tooxici- En cl capituloo 1-L se dcscribcn Ions ntecanismos title pcriniten
dad; el toxoide obtcnidoo se utiliza como %acuna (a=q. 1 .19) . distinguir to propio dc to ~~no propiw, . Cuando cl sistema pre
Tantbien es posible atenuar agentcs intcctixos coomplctos, cootno soma una reaction frente a comp nciucs propios, se produce una
cl virus do la poliemiclitis, de tai mantra que censcrxcn sus pro entcrmcdad autoinnumitaria . La artritis rcumatoide v la anemia
picdadcs antigcnicas pcro picrdan su pategcnicidad . perniciosa son ejcmp1on tic cnferntcdades autuinmunitarias
La sacun,tcio'n sc cstudiara mas a fiondo cn cl capitulo It). t ~ . ca 1) . 2 8 i .
Introducci6n al sistema inmunitario

Respuesta inmunitaria ineficaz: inmunodeficiencia . Si cxjs


Resumen: Fracaso del sistema inmunitario
tc un dctccnl do ctIAyuicnt do IIIS clemcntOI~ ( I C I sistema in-
munitaritl, CI indiiduu puede no SCI- capaz dr cllmbatir aclc-
cuadamcntc las intcccioncs . Estos trastornos sc dcmtminan
inntunodeficiencias . Algunos soil dclcctos hcrcditarios quc se
manificstan porn dcsptlcs del nacimicnto, Inicntras quc otros,
hipersensibilidad
comp cl sindromc dc inntunodcficicncia adquirida iSIDAj, apa-
rcccn postcriormcntc ~; \ . cal,s . 21-22 ) .
1
17
Respuesta inmunitaria exagerada : hipersensibilidad . En ~ I
alt,tmas Iliasillncs, las rcaccicmcs innttlnitarias son dcsprIIpIIrcio-
n-1- con respcctcl al ciafo yuc puede prosocar cl agcnte path
gcno . AcIcmas, cl sistenm innttlnitario puede desencadenar una SISTEMA INMUNITARIO
respucsrt frente a un antigcno inofcnsivo, coma L111 .1 nt0ICCtIIa
de alimelutl . Las rcacciones inmunitarias yuc sc produces puCLICn oQJE0O , ---_-_
provocar Iris problcmas quc cl pat6gc no o cl antigcno, s - cn cs
tos casos se dice quc se Ira IVoducido una reaccion dc hipersen-
sibilidad 1's . caps . 2 ;-26 ), por cjcmplo, Lis nutlcculas do Id su-
infeccion inmunodeficiencia autoinmunidad
perficic dc los granos dc poles son rcconocicias com" nntigeltos
por ciertos indkiduos, en los quc provocan ochre del limo o
asma .
0 40
Finalinente, ha\ ocasitmes en las yuc Cl sistema inInunittlio actua
normallncruc, pcro las respuestas clue genera stlponcn un inccm- autoantigeno
\ -cnicntc cn cl :imbito dc la mcdicina modcrna . I .os cicmplos Irris ajeno propio
importantes dc cstas rcaccioncs son los problcmas rclacionacios
con las transfusiones sanguincas s- cl rechazo dc cirganos . En cs
tos casos, es prcciso comparar cuidaclo samcntc los tcjidos Lie] do
nante y del receptor, dc tal forma clue cl sistema inmunitarro dc Fig. 1.20. Los defectos del sistema inmunitario pueden scr de tres
tipos: hipersensibilidad, inmunodeficiencia y autoinmunidad . Los dos
cste Ultimo no rcaccionc frente a la s ;ulgrc transfundida o el te- primeros son debidos a respuestas exageradas o insuficientes,
jido implantado . Sin embargo, todos cstos problcmas son cl pc- respectivamente . La autoinmunidad es debida a un defecto en la
quctio prccio quc had yuc paler por un sistema organico escncial, discriminaci6n entre to propio y to ajeno en el proceso de
reconocimiento inmunitario .
imprcscindiblc pare la protcccitin del indiciduo ti*cntc a las in-
tecciolics .

" Los individuos pueden sintetizar anticuerpos quc no


En algunas ocasiones, los individuos presentan reconocen a ningtin agente pat6geno conocido . ZQue
ciertos defectos geneticos quc impiden quc sus ventajas presenta este hecho?
linfocitos puedan desarrollarse . 4Que consecuencias
son las quc piensa usted quc tendra este defecto? Para evaluar el estado del sistema inmunitario de un
individuo, se suelen obtener linfocitos o fagocitos a
ZPor quc ha desarrollado el sistema inmunitario a to partir de su sangre . Explique en terminos sencillos
largo de la evoluci6n tantas formas diferentes de cual es la funci6n quc desempenan los leucocitos
defensa frente a los agentes pat6genos? sanguineos .
Cleflulas que intervienen en la respuesta
inmunitaria
Muchas celulas de diferentes estirpes estan adaptadas Existen subpoblaciones funcionales de linfocitos T
para Ilevar a cabo funciones especializadas en la respuesta con actividades colaboradora, supresora y citotoxica .
inmunitaria. " En la sangre circulan celulas fagociticas con
Los linfocitos B y T expresan receptores de antigenos marcadores de superficie especificos (monocitos y
especificos, asi como otras moleculas de superficie granulocitos), que tambien estan presentes en los tejidos
(marcadores) que son importantes para la elecucion de sus (p . ej ., celulas de Kupffer del higado) .
funciones. Los eosinofilos, los basofilos, los mastocitos y las
Las celulas presentadoras de antigenos son necesarias plaquetas intervienen en la respuesta inflamatoria .
para que las celulas T respondan frente a los antigenos . Los
linfocitos B reconocen los antigenos nativos sin necesidad
de que sean procesados y presentados por otras celulas.

I*AINIC HIM tcrccra p()blacitm tic hllli)tllt>s tlllc n() ccprcsan


l .as cc lulas tic I sistcntt inmunitario tic l'lrman a partir do I as cc lu-
las madrc pluripotcncialc% . mc(hattte dos Bias do ditcrcnciacion receptores tic dim-cm), \ tluc sc dclunrtinan celulas ascsinas 11 .1
priluipalcs Jiif .? 1' : tural" \K, dcl ingles naturnl killtrS . I as celulas \K proceden
" la cstiq)c linlitidc da lugar t Itrs linfocitos . do prccurs,rcs linfi)idcs tic I .t medula tSsca, c sc pucticn distim uir
\.'I,
" La cstirpc micloidr da Itivar a lo" tagocitos ~lmtmocitos, nta- t*LInCiONlalIIICntC tic Ias CClulas 11 por su Capacidad para lisar
cniftgtn ncutrtitilos y y a otras rclulas . cicrias liners cclularcs cultisadas tic CCIUIas tUItltrraIC,, in rirrn x,
sin scnsibilizacitin prcS is ! aunquc II() st>n Cal, .tccs tic lisar celulas
Los linfocitos pueden ser celulas T, 8 o NK proccdcntcs dc tumor" rccicn c\tirpadtlsi . ,\Iorfilh)gicantcntc,
l .as ties tlascs principal" tic lintitcittl, srn Ias celulas I Ias Cclu cstas rclulas prCSelltan CI aspCCto de linfocitos gralnlltlstn grand"
Ias 11 . l as ti lulas I w desarrollan a partir tic sus hrccursorcs cn cl ( I_GG, \ . m.is adclantc}.
timo, Iientras quC Ias celulas li tic los nralmfcrtts sc ditcrcncian cn
cl higado fetal t. cn la medula osca tic Ills adultot . En la" as'cs, Ias Los fagocitos pueden ser monocitos/macrofagos
celulas B sc ditcrcncian cn tin organt~ especial, la balsa de Fabricio . o granulocitos polimorfonucleares
Estos tirganos cn ltK (]tic SC dllcl-CnCian los lintitcitt~s se dcn()mi- I .tis tagocltt~s tambien mm tie dtiS clascs dltcrcntes, h)s Itlernt>Ci
.
nan organos linfoidcs central" o primaries. En clltls, los prccur Losmair(')lagos t los gralmloCittrs PNlmtn 6ilnuClc;urs . Fattn 1116-
. natts 17etieelt till nilclco caractcnstico, lobulado s, do tin'ma irrci;u-
sores tic Ias celulas B s T adquicren la capacidad para recontlcer
antigens, mcdiante la adquisicion tic receptores tic suherticie cs- lat (ptlhnu'wficol . Sc di\idcn .t su ccz Of nCUtrcSfilos, basofilos
pccifices. C()sillofilos, cn fiutcitrrl tic la rcsI,UCSta quC prCSCntan ',us granul()s

Origen de las celulas que intervienen en las respuestas inmunitarias

plaquetas
v vv_ celula madre
hematopoyetica Fig. 2.1 . Todas las celulas
a hematopoyeticas proceden de las celulas
madre pluripotenciales, de las que se
derivan dos estirpes principales; una de
ellas da lugar a las celulas linfoides y la
otra a las mieloides. La celula progenitora
linfoide comun tiene capacidad para
diferenciarse en celulas T o B, segtin el
microentorno en que se desarrolle . En los
mamiferos, las celulas T se desarrollan en
el time, mientras que las celulas B se
desarrollan en el higado fetal y en la
medula 6sea posnatal . No se conoce con
certeza el origen de algunas de las celulas
presentadoras de antigenos (CPA), si bien
se sabe que proceden de celulas
precursoras hematopoyeticas . Las
celulas NK proceden tambien
posiblemente del progenitor comun de
celulas linfoides, que madura en el higado
fetal y posteriormente en la medula osea
posnatal . Las celulas mieloides se
diferencian dando lugar a las celulas
celula productora comprometidas que se muestran a la
de anticuerpos izquierda . Los eosinofilos, neutrofilos y
e .ila o celula plasmatica basofilos se denominan conjuntamente
celula de asesina natural (forma final) agranulocitoso .
macrofago monocito estirpe dendritica
Celula_~ que intervienen en la respuesta inmunitaria

citoplasnnaticos trente a los colorantcs acidos n . hasicos utilizados ell ()tra subpoblaciun tic Celulas'1' yuc presenta aspccto LGG es
tnitroscorpia . Adc mas, cstos tres tipos Lie Celulas cicrcen ditcrcntes Ixrhlaci(in tic Iintotitos - f gannnna/delta (cclulas T -,16) . Ell lo%
la
tinntiomcs ctectoras . I .os nnas InInncrosos soil los ncutr6filos, tic- tcjid(s lintuidcs, cstas cclulas prcscntan una mortirlogia dendn-
nomnin .td(s tannbicn PM\ Ipolinnorfimuclcares ncutrofil(sl, yuc tic .n (_/p. 2 .S) ; cuandor sC CUltisan in 170-0, SC adlnicrcn al sustrato
constituycn la mayona tic los Icucocitols circulantes (globulos Han- nurcstran ditercntcs cannbios nxrrt6logicos (/ q . 2 .b) .
Cos sanguineos), alrededor del 60 a 70% en adultos .

Celulas complementarias
A(iCnIAN tic I(rs lint(,tio,s t, lors fagocitos, en cl sistenna inntttnita-
rio ~ mICr( Icnc t .ur1111Cn una scric tic cclulas connplcnncntarias :
" ('clulas prcscmadoras tic antigenos ((TA), due prcscntan los
antigenos a las cclulas 'f y B .
" Hayuctas, yuc intervicncn en la coagulaci(in y en los proccsos
intlannatorios .
" .Nlastocitos, Clue ticncn sinnilitudcs cstructuralcs v tinncionales
,on loos polimortintuclcarcs basoifilos ell ciertos t1pos tic infla-
Inac ion (\ . Cal) . 23) .
" ( clulas cndoxcli .ilcs, yuc cxprcsan nnol&alas capaces tic reco-
norccr .t Ions leucocitos circulantes, coil to yuc controlan la Cir-
culation distrihuci(m tic los rnismos .

LINFOCITOS 2

I .os linfocitos se protiuccn a diario ct1 grandcs c .ultidades cn los 6r- Fig. 2 .2 . Heterogensidad morfologica de los linfocitos. 1) Los
ganos lintuidcs ccntrtlcs o primarios (c l titno y la nnedula 6sca tic los linfocitos pequenos carecen de granulos y presentan tin nucleo
adultors ( . -Mgunas tic cstas cclulas migran hasta Ios (irganos lintuidcs redondeado y tin alto cociente N :C . 2) Los linfocitos granulosos
grandes presentan tin cociente N :C menor, tin nucleo dentado y
sccundarios (bazo, ganglion lintaticos, amigtialas y tcjidor lintiridc granulos azurofilos an el citoplasma . Tincion de Giemsa . (Por gentileza
asociado a nnicosts) a teases tic] torrents sanguinco . Un scr hunna- del Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .)
no adultor normal potSCC LAWS 10 : CcIuLts linfoicics, y cl comjunto
del tejido lintiridc rcprescnta aproximadanncntc tin 2"tic del pcur cor-
poral total . Las cclulas lint oidcs ccmstituncn alrccictior del 2(176 tic los
leuc(x itors circulates tortalcs . MUChas cclulas lintuidcs tnaduras son
tic vida larga, N' pucdcn pcrsistir Co(nno cclulas tic nncnnonia durante
\ .trios aiurs o incluso ducnntc toda la soda LICI individLIO .

Los linfocitos son morfologicamente heterogeneos


14)s linti~titl,s tluC sc orhNCr(an to till 11(kils s .ui1ulnt") c()[nctn-

d(n1 .tl IIrCSCntall III ut dI\CrM)s Ltnralh), h Itl tint dC dlantctroIy


mortoloopas . Ha\ dltcl-ClICIas en CuAntor al c()lunncn rclAtisor Lie]
nucleo- v cl citoplasma (cociente N :( : ), la forma del tnIClco la
prcscncia o auscncia CIr granulos azur(')filos ( .NN 2 .2) . .
Niccliantc rnicroscorpia y una tinciom llcrnatol(Igica clasica,
conxr la tincion tic (iicnua, sc pucdcn obscrsar don tipos nnor-
tol(igicos tic linfocitos ell la circulaciom . Unos son rclativanncnte
pcclucnos, carecen tic granulos \ prcscntan tin cociente \ :(' ele-
\acior . Los otros son ntas grandcs, I,rcscnt :ul tin mcnOl' COCicntc
\ :( ;, conticncn granulos azurofilos intracitoplasrnaticos y se tic-
norminan linfocitos granulosos grandcs I LGG) . Los LGG no sc
dchen confundir coin los granulocitos, los nnonocitos ni sirs pre-
Cursorrcs, Clue tambicn conticncn granulos azurofilos .

Celulas T sanguineas en reposo . La nnavoria tic cstas cclulas


csprcs .ut rcccpto,rcs I Alabcta i CCIuLns l' a(3 ; \-. rnas ,aiclante) )
pucdcn adoptar Cualtluicrd tie las don mortologias conncntadas .
La nna( ona (95':6) tic las cclulas T colaboradoras I Ti i, del ingles
T helptr-l y una alta proporci(in ( 50%) tic la% cclulas - h citototxicas
(T( 1 soil de tipo pcyueflo (no granulosas y con tin alt(- cociente
\ :(') . Adcmas, posccn una cstrLICUIr.t Citoplastnatica dcnomtina-
da ~, cucrpo tic Galk, clue csta formada Ixrr una acumulaciom tic li Fig . 2 .3 . Ultraestructura de una cblula T no granulosa . La
sosotnas primarios auciados a una g()tiCUla lipidica . El cuerpo tic microfotografia electronica muestra el cuerpo de Gall IG)
caracteristico de la mayoria de las celulas T en reposo . formado por
Gall sc dctccta tacilmcntc nncdiantc cl cstudio citocluinnico tic las lisosomas primarios y Line goticula lipidica lflechal . .10.500.
enzitnas lisosontalcs y mediante Inicrosco(pia clcctrornica (fip. 2.3) . Reeuadro : El cuerpo de Gall se observa tambien mediante
Mcnos del 5% tic las Celulas Ttt s, tin 5(t'%, Lie las cclulas '1'( pre- microscopia optica y tincion para esterasas inespecificas, en este caso
scntatl cl otro aspecto Inortotl6gico . h.stas cclulas Inucstran Inor- en forma de tin unico opunton . X400 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
f6logia LGG, ell la title sc obscrsan limrsomnas disperses ell todo Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edition, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea
cl citoplasma y urn aparato tic Golgi bicn dcsarrollado I.fq. 2.-I) . En and Febiger, 1988 .
ratoncs no se observan Celulas T( coin tnortulogia L( ;G .
Lintocitc ~,

Celulas B sanguineas en reposo . Estas cclulas no prcscntan Los linfocitos se pueden identificar de acuerdo
CLiCr-1)0s (IC (;all Ill rrrrn- li)loeia I .(.16, . ski citoplasnia cst:i replc- con una serie de marcadores caracteristicos
. lint<)Citos (asi coma utros ICHCOCitOS} CXprcsan kin Bran nu-
to dc monorriht)s()mas tiispcrsos ~ aislaclos (ft,H . ?.,7;1 . h:n algunas LOS

ocasioncs, sc cnCUCntrall CCILILS B acti)adas en la circulacioin yuc nicro dc rnolcculas dc supcrficic ciitcrcntcs, yuc SC puCdcn utilizar
prcsentan kill reticulo encloplasniaticu rugoso ell Case cie (icsarro- para distinguir i,o marcar-) Lis distintas poblacioncs cclularcs .
Ilo iJuq . 2.81 . 1:.n Ia aCtualidad, nnrdtos dc Cstos marcadores celulares pueden sex
(ietcctados medi :utte anticucrprrs 1ttorl0C1c)1YtICS cspecificc)s . Se Ira
Celulas NK. A I igual title las cclulas T -;ii v clue algunas cclulas dcsarrollado Lilt mctodo~ sistcrnatico dc non1CnClatLira, dcnomi-
1-( , rststs cclulas se caractcrizan lxrr ski nu>rti)logia 1 .( ;G . Sin em- nado~ sistcma ( :1), ell cl clue cl tcrmino (:D ~dcl inglcs cluster
bargo, prcsentan una nra\ or c:uuidad dc gMILL los azurcifilus yuc dcshination, c1enominacion dc grupo ;i ciesigoa grupos {chrsters)
las cclulas granu1rrsas'f . do IllticuCI-I)OS nionoclonales, cada una dc los ctraICS SC unc CS-
pccificarrtcnte a kin determinado marcador Mill it-. El sistcma (:I)
surgioi de los estudios cart anticucrpos monoclonalcs proccdcntcs
tirndarncrnalmcntc dc ratoncs fl-CntC a :urtlgCnos ICUCOcit .MOS Ittr
nianos . Eaton cstudios sc IIevan a cabo en multiples laboratc)rios
distribuidos par todo cl mundo, y en una serie do reuniones dc
trahajo intcrnacicntalcs sc csttblcccn ],is caractcristicas dc union
LiC cacia :urticucrpo monoclonal con ],is ditcrcntcs poblaciontes ICU-

cocittrias, asi coma cl peso molecular dc los marcadores . 1)e


acuerdo con estas critcrios, Ios anticucrl)os nxmoclonales do ca
ractcristicas parecidas sc agrul)an conjuntantcntc, se Ies asigna kin
1111111CI- o ( ;1) . Sin Cmbargo, en la actualidad es co sturrnbre utilizar

cl niuttcro ('1) para cicsignar a la molccula tic marcador yuc r- e-


conoce each una tic los grul,os Lie anticucrl)os ntonoclentales j en
Cl apcndicC sC illCluoc una lista dc marcadores ( - 1)) .

Fig. 2.4 . Ultraestructura de una celula T con morfologia


granulosa. Los granulos electrondensos y negativos en la tinci6n
de peroxidasa (lisosomas primarios IPLI) son tipicos de estas
celulas. Estan dispersos a to largo de todo el citoplasma,
encontrandose algunos de ellos en las proximidades de on aparato
de Golgi (G) bien desarrollado . Se observa la presencia de muchas
mitocondrias (M). ,10.000 . Recuadro : Mediante microscopia optica Fig. 2 .5 . Morfologia dendritica de celulas T ,, o procedentes de
y tincion citoquimica frente a la fosfatasa acida, se observa kin las amigdalas. Esta poblacion de celulas T se encuentra situada
patron de tincion granuloso. .400 . Adaptado de D Zucker-Franklin, principalmente en las regiones interfoliculares dependientes de
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and celulas T. Observese la morfologia dendritica de las celulas . Anticuerpo
Pathology, vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea anti-y(i de las celulas T e inmunoperoxidasa, " 900. (Par gentileza del
and Febiger, 1988 . Dr . Favre, publicado en EurJ Immunol 1991 ;21:173, con autorizaci6n .)

Fig. 2 .6 . Modificaciones morfol6gicas de celulas T -b terminales de los fil6podos. x20 .000 . (For gentileza de los
elonadas in vitro. 1) Las celulas se adhieren al sustrato de forma Dres . G. Arancia y W. Malorni, publicado en EurJ Immunol
parecida a coma to hacen los macrofagos . ,6.000 . 2) Las celulas se 1991 ;21 :173, con autorizaci6n .)
alargan, formando ur6podos, y separandose dos filopodos polares.
" 2.000 . 3) Formaci6n de placas adherentes en los extremos
celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Aunque en algunas ocasioncs CS jail definir los marcadores tic csta


manes, esto no sien)prc es posihlc . L'n marcador puecic scr till
marcador tic maduracion en una linca cclular v tic acti) -acion en
otra . Par ejcmplo, las CClulas 11 madttras I)icrdcn cl marcador
CD 10 presents en las celulas 13 inntaduras, atuttluC to rcCUpcr:tit
cuando se lCtivan /iq . 12.14) . Aticntas, cn algunas ocasianes
las cclular u pressman una baja concentrtci(')tt do ntarcad(~rcs do
~~actitacion-, \ Sit ntimcro aumenta tras la aCti),ICi(in . Un CjC(ttplo
tic este tenonteno to constitu) c cl incrcmcnto en la exprcsion tic
Ids mOICCUlas del Complcjo principal tic IustOCompatihilidad
do class II i C PH 1 cn los monocitos tras la acti) acion coil IFN7 .

Los marcadores celulares se pueden agrupar


en ((familiar
Las nta1CCulaS tic 1 .1 su1)crficic cclular sc I)ucdCn :t rup :u- Cn un,t
uric de lamilias dilerenics clue, dcsdc tin I)tmto do )istt etoiuti
E vo, probablcmentc proccden tic unos pocos genes anccstrllcs .
Entrc cstas familiar, yuc se tiistinguCll por Sit CstruCtura mole-
cular, se CnCUCntran Ios siguiCntCS grupos principalcs :
Fig. 2.7 . Ultraestructura de una celula B en reposo . Estas " La superiamilia tic las ill nttutoglobuhnas, que Csta torntada
celulas no contienen cuerpos de Gall of granulos . En el citoplasma se por molcculas coil caracteristicas estructurales parccidas a ]as de
observan ribosomas dispersos (R) y fragmentos aislados de reticulo Las inmunoglobulinas . En esta tamilia sc encticntran CD2,
endoplasmatico rugoso (E) . El sistema lisosomico de Golgi de la CI),;, ( :1)4, (1)R, ( :PH tic clascs I \ II y nntchas otras .
celula B se desarrolla solamente tras la activacidn de la misma .
x 11 .500 . La tamilia tic las intcgrinas, Compucsta por molcculas hctcro-
dimcric :ts t6rntacias por cadcnas u . t- P . Dcntro tic csta tamilia
se distinguCn una scric tic suhtantilias, todos los micnthros tic
una deterntinada subtantilia comparten la misma cadcna j3, di-
ferenciandose tinicamente cn la cadcna u . La cadcna 13 de una
tic Cstas sul)tamilias i ]as intcgrinas (i, I cs ( ;D I . Esta cadcna sr
puedc encontrar asociada con CD I I a, CD 111), CD I lc o LID,
dand(t lugar a los antigcnos linticita rios tic su1)crficic LFA-1,
Mac- I f ( :R3 ), pl50,95 f CR4'E o ul)j3  quC sc cilciiciitrail coil
freatcncia en los leticocitos . Fit otra suhfamilia +; las integ,rinas
(3 + j, la cadcna [3 cs ( ;1)29, que tamhicn sc puecic asocial- con cti-
tcrcntcs cadcnas a, v a la yuc I)crtcnCCCn los marcadcn- CS VI .^1
i,del inglcs ven late activation, ictivaci()n ntuv tardia) .
" Las sclcctin .ts f E, I, Y P h; , clue son cxprcsadas POI- ICLICOCitO',
f I .) o por celulas cttdotclialcs acti) alas ( F v I) ) . Pl-esentan una
Cspccificidad tic ti1)o Icctina tircntc .t ditcrsos azticarcs pcrtc-
nccicntcs a glucoprotcinas tic meml)rana altamcntC glucosila-
das, por cjcmplo CD43 .
L( protcoglicanos, entrc ION quC se cncucntra CD44, que tic-
nen )arias sitios do tmiott para gluc(tsamin(tglucan(
sumo cl condroitin sulfato .
En otra tamilia tic marcadores Ccluhu-C, SC inClutcn la su1)Crtiuni-
lia del latl(~r de necrosis tuntoral CI-NF, del inglcs tlomw nrcro-
Fig. 2.8 . Ultraestructura de tin blasto de celula B. La cio f~ctorj v cl tactor tic crccimicnto ncrvioso +; NGF, del inglcs
caracteristica principal de las celulas B activadas es la maquinaria nerve itrntvtlj tiuctnr - }, la supcrtamilia tic lectinas tic ti1)o (1, coma
celular para la sintesis de inmunoglobulinas, compuesta por el CD23, y la tie rcccl)tores transmcmhrana, COMO Cl tic IL-6 .
reticulo endoplasmatico (E), polirribosomas libres y el aparato de Cabs dcstacar quC cstos marcadores cxprcsados por los lin-
Golgi (G), encargado de la glucosilacion de las inmunoglobulinas .
7.500 . IoCitOS SC puecien detectar tamhicn en celulas tic otras estirpes,
coma CD44 (clue SC suck expresar en celulas epitclialcs) . Las
molcculas tic superticie (marcadoresI sC pucdcn detectar utili-
zando coma sondas anticucrpos fluorcsccntcs +,hq. 2 .1) . F.ste cs el
funclamento tic la tccnica de citomctria tic flujo, quC sil-s- e para
Los marcadores molccularcs tamhicn sc pucdcn clasificar sc- haccr rcCUCnt(ts \ separar la% CClulas tic aCUcrdO Con Sit tamaf o y
gun la informacion que ofrccen acerca tic la celula . Par ejcmplo : con sit intensidaci tic flu()rcsccncia f \ . cap . 29 Y, )' que Ira ret olu-
" Los marcadores tic linca, quC son caractcristicos tic una de- cionado Ios estudi(~s s((brc Ias pohlaci(mcs do tclulas linli(idcs .
tcrntinada linca cclular, por cjcmplo (:D3, que solo se cn-
cucntra Cn las cclular 1-. celulas T
" Los marcadores tic maduracion, que se expresan transitoria Las celulas T se pueden distinguir segun sus diferentes
mcnte durante cl periodo tic diferenciacicin celular, por cjcm receptores de antigeno
plo CD I, (]tic solo se cncucntra ell Ids celulas timiCas en pro- Id mCj()r m .~rcati(tr tic las lincas celulares T es cl receptor tic Ias
ceso do dcsarrollo, I)cro no cn las celulas T ntatittras . CClulas I i l (-R 1 . Hov cn dia, se conocen dos tipos tic I ( :R hicn
" Los nrarcatiores tic actitaci()it, por cjcmplo cl receptor tic tac- dcfinidc(s ; una Cs tin hctcrodimcro CompucstO POI- clos polipcp-
tor tic crecimiento tic baja afiniciad tic las celulas T i receptor tidas ((,t ) X31 unidcn por enlaces clisulturo, cl otro prcscnta una cs-
do II .-2, ( :1)251, title solo sc cxpresa cuando la celula ha silo tructura parecida, pcro los polipcptidos clue to imegran son lof
Cstinutlada por tin antigeno . t . 61 . Ambos receptores sc encuentran asociad(s coat tin conjun
Linfocitos

otros critcrios ; asi 5-1 W6 dc [,is cclulas - F circulantcs cxprcs:ui


Detec. marcadores eel. T mediante inmunofluorescencia
niarcadorcs do cclula NK (( :1)56, (:1)57 \ CD I l b/( :l)181, pr(
ducicndo I I A pcro no It, 2 ~pr(iliterando dchilnicntc cn prc-
scncia do anrigcn(x i . minigcno% .

antigeno Los linfocitos T uji tambicn se pueden clasificar


antigeno comtin
especifico antigeno de acuerdo con las citocinas que secretan
de Ias especifico I .a diccrsid .a d hrnci(mal do I ;as cclulas l tambicn Ira yucd .id(, dc-
celulas T; de Ias
mostrada mcdiantc cl cstudio dc los patroncs dc iccrccii>n dc ci
antigeno celulas Ti
comtin tocinas dc ditcrctaes clones de cclulas I'll . lauto ell Ios rat(mcs
como en lo% sores hunian(,s, se hall dCSCUbicrto dos grupos dc
clones dc Milks l' ( :I)4 - . I .a subpoblaci(in Tilt sccrcta IL-2 e
IF\ ,, micntras clue la suhpohlacion 'fH2 sccrcta II . 4, 11, 5,
IL-6 c IIA0 {fl(J . 2.10; v. cap. Ill. I.a s celulas I'H I Ilcvan a cabo
Fig. 2.9 . Los anticuerpos monoclonales de ratbn dirigidos contra un di\crsa, tirncioncs rclacionadas cots la citotoxicidad v Ias rcaccio-
antigeno especifico de una subpoblacion de celulas T citotoxicas (Tc) nes infhanaat(trias IoCACN . En consccucncia, cstas cclulas soil ina-
se uniran a dichas celulas, pero no asi a las celulas T colaboradoras
portantcs ell la luclaa contra los pauigenos intracclularcs, cntrc Ion
(TH; por ejemplo, CD8) . El anticuerpo unido se puede detectar
mediante anticuerpos frente a inmunoglobulina de raton unidos a una yttc SC cncucntran sirus, bactcrias i . parisit(s. Las cclulas TI12
molecula fluorescente . Esta tecnica permite identificar y recontar las estintttl .u a con nraaor cficacia a Ias cclulas Ii para clue pr(dilercn y
subpoblaciones de celulas T. prodttzcall anticuerpos, por to clue So funci6n principal es la lu-
claa contra los naicroorganisnios dc c ida librc (inmunidad hu-
moral ) .
En la . /itjura 2.11 sc imicstra un rcsunicn dc Ios principalcs
nwrcadorcs dc Ias cclulas T up ell laumanos v ratoncs .

Las celulas T ,i son especialmente abundantes


en las superficies mucosas y la epidermis murina
to de cinc(t polipcptid(rs, cl c(nriplcj(> CD3, clue est:i tin-niand(, I-IN cclulas l ';6 .tln(nd;ua cspcci,tlnuntc cn Ion cpitch((s nlui()i(rs,
cl conaplcio receptor dc Ias cclulas h fconiplejo 1-CR (;1)3 ; COIISUtrnCrt SUI0 una pcyucna harts sic Ias cclulas I circulantcs.
i . cap. 71 . Aproxinaad :unentc, un 90-95)%, dc Ias celulas T Bangui 1:11 los ratoncs, I :a mat(aia LIc los lintucitos intraepitclialcs ( LIF
ncas son dcl tipo uj3, micntras Clue cl 5-10`%, rcstantc cxprcsan yd . s(na cclulas 'l Mi \ cxprc'sata (:1115, un tnarcador yttc no se suck
cncontrar en la naaVW'ia tic has cclulas dc este tip(( circulalltcs . SC
Ciertas celulas T (iii expresan CD4, mientras
que las demis expresan CD8
Las cclulas I ulS is burden subdixidir ell d(rs 1)(,H .wi((ncs dire
rcntcs, clue no l,rcscntan supcr`x>sici(in entre Si : HIM sul,pohlaci('m
poscc cl marcador ( ;D4, y colabora ,> o actua conlo indtlctora-
de [as rcspucstas intnunitarias Ch 1?, rnictnras que la otra subp() Subtipos funcionales de celulas T
blaci(in poses el naarcador ( .I)5 c . ejcrce una fiuaci(in prcd(mai-
nantcnacntc citotoxica i Cc l . ('onao Ias cclulas I' ('1114 - rcconoccn
a sus antigcnos cspccificos asociados con nao1CCttlas C.PH dc cla-
ss 11, micntras que las cclulas T (:DS' reconocen antigcnos aso-
ciados con nao1cCUlaS CPI I dc class I {\ . cap . 7), la prcscncia do
('1)4 o (DS linaita (rcstringci Ios tip(rs dc celulas con los yuc
pucdcn intcraccionar Ias cclulas 1' 1_f?q . 2.111 ;1 . I'll pequcno por-
ccntajc dc Ias cclulas up not cxprcsan ni CD4 Ill ('D8, Ago yuc su-
ccdc ell la mayor parts dc hts cclulas T y(i eirculantcs . Pocas cclu-
las T yo circulantes exprcs .ua ('D5, :a ditcrencia de Ias tisul .ircs.

Existen diferentes subpoblaciones funcionales de celulas


CD4' y CD8' (( ji
Ta se Iw nacno(mad(( yuc, a nitcl nu,rti,l()gic()_ un 95"i dc Ias cc
lulls 1' ( :D4' N un 51f%6 tic [as cclttLIS - I ( :1)8' SOIL linti,cit(ts PC
yucf os no granulosos . Estas suthpotblacioncs NC pucdcn subdic- i-
dir a NIL acz ell subtipos fiuacjcntnlcs ell tiuacf6n do la cxprcsion
Icn(,tipica dc CD28 s CT1.A 4. La cxpresiim dc (;11128 por Ias cc-
lulas l ( :D4 - h:ICC yuc se t'mIGa una sefial c(testinattlad(>ra cuall
do sc rec(m(icc cl antigeno sobrc has cclulas'I uji, cvitando asi la
ancrgla yuc SC pr(x1uci6a tras la uni(Sn do 'IVR con Cl antigeno
solo . Estas cclulas tambicn cxprcsan CTLA-4 dcspucs de (]tic
(:11125 sc hall unido con sus ligandos 117-1 1CD80 ;i y B?-2
C('11156'i, prcsentcs ell Ias cclulas prcscntadoras dc .tntigcno y la Fig. 2.10 Las celulas T expresan TCR de tipo Iii o uji. Estas
intcraccicm do csta na((ICcul :a corn I(,s naisnaos hoalld(ts pcrnaitc celulas se dividen en los subtipos CD4 y CD8, segun reconozcan
rccucir la tunci(in tic Ias cclulas I . Adcna:is Ias cclulas '1 uj3 cx antigenos (peptidos) con CPH de clase II o I, respectivamente .
Las celulas T CD4 se subdividen a su vez en TO y TH2 en funcion de
prcsan distintas isotixnaas del .uati~"cno ICUCOCItarlo conaitn sus perfiles de citocinas. No hay evidencia de que las
i (:11145 ) . Sc considera clue es CD451Z(), en lugar de (:111451Za, cl celulas T f(; y las celulas T CD8, all tengan un perfil de citocinas
yuc sc rch oona con la actiiaci(in cclular I, .I clasifcaciun dc 1()s definido .
subtipos do cclulas 'I utji tambicn sc ha rCAizado atcndicnti() ;a
Celulas que intervienen en la respuesta irlmttllltaria

Marcadores superficie celulas T humanas y murinas Celulas B


Loll lintircit ~ I ; constimycn cntrc el 5 y cl 15',%, del Cornjunto de
linfimt(,s,ir, [+),tines, v sc caractcnzan porr la prcsencia tic inntti-
CD45RO nooglohulinas tic superficic . Estas innrtmooglohulina% marcadora%
CD45RA Soil sintctizada% porr la propia cclula \ %c encuentran imertadas en

la mcntbrana cclular, en dorndc acttian conic, rcccptoorcs cspeciti


cns
TC I -D4f=L3T4i Cots de antigcnos . Los reccptorcs puedcn set- dcteciados cn la su-
perficic tic las CCIUlas madUras ntc(liante anticucrp)s marcados
C C: . Coil %ustanCia% fluorc%ccntc% y cspccifii( , s do la innuutooglobulina
todas, TH
tic la espccir cn cstudio. (uando Ias iclulas tic tirlcn corn innrtr-
"
CD28 . las
cilulas nortluorcsccncia, sc obsena sobre la cclula B ulla tluOl_CSCCnCia
T Coil aspecto ~ , allUlar- Ifrrt . 2.121 . Los antiiucrpos divalcntcs tren
CD5f=Ly-1 I
tc a Ias innrtinoglobulinas tic cupcrficic SC UnCll a I(r% rcccptoorcs
(CD7) s i ~:D8f=Ly-2,31
tic superficic \ los entrclazan, dando lugar a , parclic%- do innur-
en sec ;
(Thy-11 noglobulina distribuiclos poi la superficie cclular. ( :uando [as ce -
humanos
solo en lulas soil soonicticlas a calentamicnto, la maoria tic Cstos Com-
ratones plcjors Sc dcsplaza a to largo tic la superficic cclular v sc acunttlla
en tin extrcnto de la irlula, obscrv:indosc cntoncc% una c%Pccic de
,
Fig. 2.11 . Hasta la fecha, la molecula CD7 solo ha sido detectada an ^caperuza-, I % .1!q . 2.12, rcciradrnl . Una vez tirrmada c%ta cape .
la especie humana, mientras qua Thy-1 es especifica del raton. Los ruza, la inllttnt(rglobulina penctra en cl interior de la irlula, don
marcadores qua figuran entre corchetes son los equivalentes murinos tic cs dcgradatia . Este trno~ntcno dc timnacion tic caper-Was SC
de los marcadores humanos . La mayoria de estas moleculas
pertenecen a las moleculas de adherencia de la superfamilia de las obscna tarnhien en cl casoo tic otras glucooproteinas tic superficic,
inmunoglobulinas . tanto en Ias iclulas B coma en otras tipos de cilulas.

El complejo areceptor de las celulas B


La ntav()Ir,t tic I :ts iclulas B Itturtut :ts tic s.tngrr lxritrrica cxpresan
dons isotilxn tic innttrnorglorhttlina sorhrc sot %UperficiC, IgN1 C li;l)
Ita ticmostrado que Ias cclula% ('ll8 - -! oi prc%cntan till rcpcrtorio tic
I:v. cap . 61 . I'ara una cclula 11 concrcta, Ion puntos union al all-
tic rcccptorc% tic celulas T dirigido timdantcntalntcntc trcnte a tigeno do combos isotipoo% soot identicos. \Mono% de till 105. de las
tictcrininados antigcnos bactcrianos of I,irales (supcrantigcnosl, celulas circulanics cxpresan Ig(_i, IgA or IgE, aunquC cste tipo
porr to que sc supone que Cstas Celulas pucdcn dcscmpcfIar till tic Celulas si title se encticntran en mayorcs Cantidaclcs cn dctcr-
papcl intportanic cn la protccci('m tic Ias supcrficics nurioosas del minados lugarcs del organismo, comoo lxor cjemplo ]as Celulas pro
(orgallisnlo. ciuctoras tic IgA tic la nttICor%a intestinal . l a innumoglohulina %c
CnCUCntra asociada a otras ntolcCUla% tic la superficic tic la cclu
Las celulas T comparten algunos marcadores la B, titrmando cl -contplcjo receptor tic antigeno tic Ias Celulas B
con celulas de otras lineas ( It( - It, del inglcs B ti11-autigeu receptor) . F,stas moleculas ,acec-
11 .1%ta CI ntoanCttt0, lICtttor% dC%,r'lto ali;ti+u)s tic for% 111,11-tdorrCs sorrias- Soil hcterodintcro% tic Igu ((*1)79a i c lg(i i ( .1)79b i, uni
:Clularcs \ rcccptorcs espctrti :oos tie antmcno que Caractcrizan a T11Cdi .mIC CTIIACCI di .(rlti,If, !IC! CI- 1 1, 41 71,71 1 1 i1 1 TC 1,1,7,7i, III AT)
I .ts subpoblacionc% de Celulas F. Tatnhicn cxistcn cicrta% mole-
culas de superficic que se cxprcsan en toodas Ias Celulas I' I m:trca-
dorrcs pan-T), y que se Cncucntran tatrthicn cn otras lincas ccltt-
larcs . l'n burn cjcntplo tic loos ntismos soil los rcccl~torc% tic
tic
critroocitos carncro i ('I)2 ~ . /n riro t . cn circunstancias norrnta-
IC%, la n10ICCUla ('D2, juntoo Coil cl Contplcjo T('R-('l).i v otras

glucoprotcinas tic ntcnthrana, colahora ell la acti\acilrn tic Las ce-


lulas T mediante sot union a till ligando aciccuado. Sin embargo,
( I)2 se encUcntra tambicn aproximadantcntc en cl 75"s, de Ias
cclula% \K (a).3 . ()tra molrcula, relacionada Con la acti\-aci(in de
Ias Celulas T, (:l)5, %e Cxpresa en codas Ias Celulas - I' %' Cn una sub-
p(olilaci6n de celulas B. AunquC ( :1)5 SC pIICdC unir a (I)72, no
%c sahc Con cencza si c%tc cs cl ligando fisioologico cn Ias cilu-
las 11- ('1)7 aparcce cn la mayoria de la% cilulas \I; %. T. En el
apCndiCe SC inCluvC una lista C()Inplcta tic towia% Ias mooleculas ('1)
tic 1 .1% Celulas T, algimas tic Lt% Wales aparcccn tambicn cn otras
Celulas tic origcn Itentatopoyctico . Las celulas '1 nttrrinas cxprc-
s,tn marcadorc% parccidos a Ions tic Ias celulas T hurnanas .

Celulas T supresoras
Aunquc cxistcn ,taros indicioos tic la cxistcttcia do Cc1Ula% T su-
prcsorras Cl's i cspccificas tic antigcno, no cs probable que cotnsti- Fig. 2.12. Celulas B tenidas para detectar Ig de
tuvan una subpoohlati(in indclmndicntc t ni\cl timcioonal . Sc Ita superficie . - Cs+.rla6 L + ;~d+ duds ~-+, d+o;v-lyhi ila~+t~,r:+(tt
muestran una fluorescencia de superficie anular a la luz
ohsrrvado quc canto Ias cclula% -I CI)4' coma Ias ('l)8 - pucden
ultravioleta en frio . En el recuadro se ve una redistribution
sttprimir Ias rcsptic%tas innttinitarias ; este ten6meno x ptiedc pro- polar (xcaperuza) del anticuerpo cuando se incuba con We
ducir ntcdiantc citotozicitiad dirccta trcntc a ]as celulas prescnta- a 37 C . "300. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
dooras tic antigrnor%, ntcdiantc cit(rcinas -sultrcsoras ,, iv . rap. 11 l, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia :
poi I,t rcg,ulaciom ncgativa tic la transducci(in de la seial )cite
("I . Lea and Febiger, 1988 .
raccioon entrc LA--1 v sus ligandos; v. arcs) o a craves de una
red idiotipica (\ . cap. 13).
Linfocitos

el caso do los componcntcs indis idualcs dc I conlplcjo TCR-CD3, que se diferoncian a trascs do: una sria distinta yue las cclulas B
participan en I(rs fell'rnlenos de actn -acioin cclular . comcncionalcs ,, del subtipo 132 .
Ademas del marcador CD5 de las cclulas T, las cclulas B
Otros marcadores de las celulas B y subpoblaciones nnrcstran marcadores do otras lincas cclularcs, coma C:D40 do: al-
de las mismas gunas celulas dcndriticas .
Las CClul.ts B 11Ur11,ULIS 1 la, n1urmas Czhrcs :ul tanlbicn ((u -(n nru-
cadores (kii, 2.13) . La masoria dc las celulas B poses antigenos Celulas asesinas naturales (NK)
Cl'H dc class 11, quo: son importantcs en los proccsos do cola- Las cclulas ascsinas naturalcs NIA i c~,nstitulcn Cl 1S'yo dc los lin-
boraci6n con las cclulas T. Estas molcculas dc class II son I A folcit(1s s,u1gujnoos, s n(( C\hrcsu( I, rCCCptores dc antigeno dc
o I-E en cl rat6n, y los antigenos HLA-Dp, 1)L \ 1)R en los so- cclulas B iii T.
res humanos . En ]as cclulas B sc suelen cncontrar receptores do
los conlponcntcs del complcnlcnto CA) (( :R1, CD351 y C ;3d Marcadores fenotipicos de las celulas NK
(CK2, CD21 +, yue tambien cstan rclacionados con la actisacicrrl La nlaloria de Ion anti;(cnos CIC suhertiCIC yuc sc dctcctan en las
t posiblcnicntc con cl ascntamicnto- do las cclulas . Las intc- celulas NI< mcdiantc anticucrp((s nu~no(d(malcs aparcccn tam-
.

raccioncs do ((19/( :1)21 con cl compicniento asociado con hicn en [as cclulas T o en los nloru)cit(rs,/ nlacro'~taL~os . En la,lirtll-
antigeno docnlpcilan un papcl cn la acti\aci61l dc las celulas B in- r-a 2 .1-1 se ntticstran los principalcs matcadoi-cs dc ]as cclulas NK
ducidas por antigeno a ti-as cs del receptor dc an6arcrpos yuc li- humanas, asi como las celulas quo tamhicn los posccn . para idcn-
gan antigenos . Ademas, posccn receptores para la region Fc do las tificar las celulas NK cn poblacioncs lint6citarias puriticadas
IgG cx6gcims f Fcyltll, CD32), yuc dcscmpcnan alg6n papel en SC SUCIC11 utilizar antictlcrpos nlonoclonales fronts a (11)16

la transinision dc scnalcs negatisas a las celulas B . f FcyRI I I ;I . C: D 16 participa en una dc las s- ias do activaci61l de las
Los principalcs marcadores utilizados en la actualidad para cclulas N K, , tanlbien se e\presa en los neutr6filos, algunas n1a-
identifcar las cclulas B humanas son ('1)19, CD20 v CD22 . crotagos ~ en algunas cclulas T yc&
()tras molcculas caractcristicas do las cclulas B Immanas son En los granulocitos, CD 16 SC cncucntra tijada a la mcnlbrana
C:D7 2 78 y ( :D"'2 . La molecula CD72 tambien ha sido detecta- cclular mcdiante un venlace tirst:ltidilinositol glicano (1'I( ; ) , nlicntras
T y(i
da en cclulas marinas i L1 b-2 ), junta con 11220, 1.111 .1 \arialitc dc yuc las cclulas NK exprcsan la torah transt11cnihrana do: la
CD45 i Lvh- Jl do: alto peso molecular (220 tidal} . CD40 CS una molecula . ()tro marcador importantc dc las cclulas NK cs CD56 .
n101ccala inlportante dc ]as celulas B, rclacionada con las inter una n1olccula do adllcrcncia lioni6fla pcrtcnecientc ,1 la superta-
.
_ft
accioncs especificas onus las cclulas T v B l \ . 11 .5 ;1 . milia de las in munoglobulinas ( N CAM J . l:n la actualidad, los cri-
Las celulas B sc pucdcn dis idir en dos subgrupos, B-1 6Mac- tcrios para idcntificar una cclula NK 11un1ana son la ausencia dc
1 , Cd23 ) y B-2 i Mac- I , CD23' ) . La mayor parts de [as cclu- C,D3 en prcsencia de CD56 1 ./o ( :D16, aunyuC en un pcyucfo
las 13-1 nulestran cl marcador CD5 (L1 I ), prcscntc cn-iginalnlcntc porcentajc dc las cclulas T se pucden rcconocer anlhos marcadores .
solo en Ids cclulas T, cu1'a tunci6n en [as cclulas B sc ignora, aun- Las celulas NK en reposo tamhicn ezpresan la cadcna (3 del recep-
yue se asocia corn cl receptor - de la cclula B i BCRI \ pucdc estar tor dc IL-2, un receptor- de afinidad intermedia v 70 kdal dc peso
inlplicado en 1,1 regulacion do la actil aci6n de dichas celulas . Las molecular, v la cadeoa 7 transductora dc se-ill, connin para cl re-
Moths B-1 producer de tirnm espontanea los dcnominados an- ceptor de IL 2 y otras receptores de citocinas . Pot- tanto, la csti-
ticucrpos naturales, yuc comprenden tanto anticuerpos antilrle- nxrlaci6n dirccta con IL-2 pros- oca la actin-acidn dc las cclulas NK .
tcrian0s CUr110 anticuerpos contra autoantigcnos, como ADN, Es intercsantc cl 1lecho do yuc las cclulas T coil morfologia
IgG Fc, fostcllipidos y componentcs del citoesqueleto . Estas cc- cs dccir, las cclulasT yii 1. una parts dc las cclulas T (a(i (DS-, tam-
lulas se encuentran principalniente en la sangre lulmana neona- hicn esprcsan cste receptor de 70 tidal . lodas estas cclulas respoii-
tal 1- cn la can idad pcritoncal dc los ratoncs, y csistcn indicios de den ante la II .-2, adquiricndo propicdades citot6sicas inespecifi

Marcadores de superficie de las celulas B peiifericas humanas y nltxrlas Marcadores de superficie de las celulas NK humanas

raten ser humano marcador otras celulas quo to poseen

;1' CD16 i;I 1. 81111 unrt i~incru~ :R . :~ili.ilas T, gr3n,ilocitos,


algunas macrofagos
Igs , CD 40
Ig"
I gu CD11b granulocitos, monocitos,
Igl ; Igs algunas celulas TB
CD40
CD2" todas las celulas T
', :HLA-D
Ly2 [C0721 CD7 todas las celulas T
Celula B UN CD22
CR1 CD8 algunas celulas T
' At CR1 (CD35)
CR2 *~ j~'`'*CR2 (CD21) CD56 una minoria de celulas T
B220ICD451 ~` CD72 CD57 algunas celulas T
Ly-1 ICD51 s-F- RII (CD32) IL-2R (cadena li) celulas T activadas y en reposo
Fc-; RII Vv1 E-R
KIR algunas celulas T
KAR ?
Fig . 2 .13 . Muchas de estas molcculas son hom6logas; se muestran
coloreadas de la misma manera . Los equivalentes humanos a las 'expresado en el 10-80% de las celulas NK .
molcculas murinas se muestran entre corchetes (f 1) . B220 fue
denominada previamente Lyb-5 . Las cadenas Igu e Igli se asocian con
la inmunoglobulina de superficie (Igs) y dan lugar al complejo
receptor de las celulas B . Los n6meros CD se muestran entre Fig . 2 .14 . Ninguno de estos marcadores es especifico de una linea
parentesis . celular . KIR : receptores inhibidores de las celulas asesinas;
KAR : receptores activadores de las celulas asesinas .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

cas, t . sc dcnoniinan colcctitantclltc Celulas ascsinas actiradas poor fin Activacion de las celulas B y T
tocinas i LAK, dcl ingles lrrnphokine activated killer) . I as celulas I as CCIULIS I c I> sc aCtit an Cu :utdor NC uncrt a stns Anti gcnos cspc-
LAK destrutrcn la, celulas tunttrrdICS j0ccncs t, tin cspcctro ntas an,- Cificoos . Lay :clulas h necesitan "\cr ., al anti Clio asociado a nto-
111itr tic celulas ncoplasicas quo: las Celulas NK en rcposo . Iccults ('1111 tic las celulas prcscntadoras tic antigcnos, micntras
L'na ditcrcncia importantc cntre las Celulas NK humanas ~- yuc I :ts celulas B soil capaccs dc unirsc a antigcnos librcs, pero
murinas es la prescncia cn estas ultimas dc mcnos granulos azu- suclcn ncccsitar la colaboraci6n de las celulas f para scr actita-
rcifilos, pero dc macho manor tarnaflo . En la /itrura 2.1 i sc nurcs- das, salvo cn cl caso de ciCrtoss antiigcnos pohmcriCOS o nttr1000las
tra trn rcsuntcn do hos principalcs marcadores tcnotipicos tic Las Coil cap.tcid;td intrinsrca mitttgenica. Para que sc produzca la ac-

cciulas NK nTtrrinas . tnaciosn do Las celulas l' c B, adcntas dc la union cspccifica dcl an-
tigCllto a Itrs rCCCptores tic las celulas T t . B, es precise la intertell-
Funciones de las celulas NK cioin tic otras mo1000las tic supcrficic, cosmos CD28 para las
I t luncisill Iisiorlug]CA kie has celulas NK consists en rcconoccr v cciulas T (\ . cap. 11 ) . La acticacioin t, la prolitcracioin inducidis por
dCStruir tictcrmilladas Celulas rumoralcs (f%7. 2 .M \ celulas in- cl alltigcllo SC SUCICn producir en los tcjitios linf6i(ICS, t. pucdcn scr
fcctatias porr virus. No sc Conocc con tictallc cl mCC;utisnto ntc obscrc adas in vitro cultit ando linfocitos cn prcscncia dc till agen
di,urte cl quo: estas celulas reconoccn a sus objetitos. Los diatin- tc actieador. Entrc esters agcntcs SC cncuCntran :
iors subtipos dc celulas NK cspresan nttolcculas do la supcrfamilia " I.1 antigcnos quo: rcconoccn )ors receptorcs strperficiales .
tic Los Ig que rcg,ulan su aCticMad -ascsina-. Algunos prOdLlCtOs tic " AntICUerpos n1rn10Clon1ales frente a (D .i- CCR.
Itss alclos do Class I dcl (:PH pucdcn prostegcr a ]as celulas " Lcctinas (coma la fitohcmaglutinina iPHA, dcl ingles phvto-
diana dc la mucrtc, micruras que otros la t-acilitan, do estc modo, haerngrLqlutinin), concatahrm A (Con .-1}, mit(igcno do hicrba
la interaccioin dc loos -rcccptoores inhibidorcs dc Lis Milks ascsi- carmin (P1trtM, dcl ingles pokeweed mitorficu} .
nasnt f KIIt, del ingles killer cell inhibitory receptors, Como p58, Las Icctin ;is soil proxcinas dc torigrn tcgctal y bactcriano, capaccs
p,'01 Coil Itrs ligandtss do Lfivcrsas mtrlcculas tic) CPH dc claw 1 de unirsc a los hidratos tic carbono . Algimas dc cllas actitan los
.
i .-1, B t, ( ;) czprcsadas pore las celulas diana las prostcgc dc scr ass linf ocitos mediantc cl entrcCruzanticllto dc Icos B('R o los IY :R . t
sinadas posy las CCltrlas NK, micntras que, posy el cosntrario, Ios SC ticnominan mittigcnos I inductorcs de la proliteracion ) . Sc crcc

,"rcccptores actitadosrcs dc la ,, cciulas asesinas ") (K-AR, dcl ingles quo: la cstimulacitin in vitro dc los linliocitos mediantc mitoigenos
killer cell aitiratory ricrptots, conic p;0 . I , ;0 .2, ;0 .3, csprcsados cs una sinufacicSn bastantc ficicciigna dcl proccso tic cstimulacioin
.
por ]as celulas NK pucdcn intcrdctuar tambicn con Ion prtxlucttss producidos por los antigcnos cspccificos . La 1'H .t la ccsncacali
dc ditcrsos alclos dcl CPH sobr -r las CdUlas liana, intcraccioncs rw A cstinrtrlan los lintiocitos I' humanos t . tic rat6n, micntras que
quo: pucdcn ptsr si soles o junto Coil otras, conic CD2/ITA-1, cl lipopolisacdrido I ITS) cstinutla I ;ts celulas B dc rat6n t- P11A1 cs-
dctcrrninar Ia actit :tci(Sn dc las celulas NK . I'or Canto, I :ts Celulas timula las celulas hunianas Cantor 11 canto T v. ,ha. ? 1 L. .
K-62, que sc suclcn cniplcar para los cstudios dc la funcion NK, La utilizaci6n dc cstos agemcs in vitro ha Scrtido para dc-
.
nts CXprcsan molcculas CPH, carecicndoo por Cllo dc ligandos ntostrar quo: la actitacion dc las CdUlas T t B conduce a la for-
.
para Ion KIR, pero prcacman I,FA I, to que permits quo: Lis cc- macion tic citocinas t tic rcccptorcs dc [as misntas, sicndo csta la
.
lulas NK (1)2 Los ascsincn . ('onto Los celulas NK cstan equipa- sepal dc partida para quo: se inicic cl ciclo vital do hss clones sc-
das corn al mcnos tin KI R propio, las cciulas propias normalcs no Icccicsnados (prolifcraci6n i, que conduce finalntcnte a la ntadu-
.
sort lisadas por Its NK autoilogos, sicndo has modificacioncs que racioin Y a la produccioin tic celulas cfcctoras t de rncntooria
sc produccn cn los ligandos tic CPH cspccificos para los KIR en Iv Aim. 1 .1-11. 1 .211) . Las Celulas dc nicnioria rccorren cl sistcnia cir-
las CcluLts rumoralcs cn dcsarrollo o inlcctadas poor virus [as res- culatorio t, sc terminan alojando cn las regiorncs dc Itts tcjidtrs lin-
ponsabics tie la lisis ntediada par celulas NK dc las mismas . tiridcs dcpcndicntcs dc celulas 1 to B, cot doncic pcrmancccn prc-
LaIS celulas NK tanibicn son capaccs tic unirsc a dianas rccu- paradas para responder a una nucta cXposicioin al illisnto antigcnos .
bicrt.ts con anticuerpos Ig(;, mediantc su receptor tic IgG
(Fr;RI I1 :( , D 16), t' do dcstruirlas . Esta prtspiCCIad sc dcnoniina ci La sepal de activacion es transmitida por segundos
tOtOXiCldad CCluhtr dcl)cntlicntc dc allticucrpos i . (VDA') . Las ce- mensajeros
.
lulas NK acti\adas fbcran imcrfcr6n-Y (IFNyj \ otras citocinas La intcracci6n cntrc till linfiocitos en rcposo c tin alltigcno dc-
ip . cj ., II .-1 v Gill-( 51~ i, yuc pucdcn scr importantcs cn la rc- scnctdcna una scric dc acontccinticnttss bioqu ntiCOS tcnipranos,
gulaciun tic la hcmopot esis y cn las rcspucstas illntunitarias . yuc conducen a la forniaci6n tic ~ , scgundos mensaicros ,, en cl

Marcadores de superficie de las celulas NK marinas

marcador otras celulas qua to poseen


-h,ti, t , i elulas T

Lyb-5 (B220) celulas B

NKM subtipo de celulas T

2B4 celulas T activadas

Fc7Rlll* algunas celulas T, granulocitos,


algunos monocitosimacrofagos

Asialo-GM1 -

CR3 (CD11b, CD18) granulocitos, monocitos

Ly49a, Ly49c celulas T


*expresado en algunas celulas NK marinas, pero no en todas.

Fig. 2.15. Aunque algunos marcadores aparecen tambien en otros Fig . 2.16 . Una celula NK IN) unida a una celula diana (T).
tipos de celulas, se ban descubierto marcadores especificos de esta 4.500 . (Por gentileza de los Dies . G. Arancia y K. Malorni, Roma)
linea celulas.
Linfocaw;

scnu tic la cclula li rl 1 . I'.strn mcnsajcrus induccn canlbios ,1 ni matiia crmcrcta sun tic una soda cspc :ilicidad 1 . dc una uni:a cla-
lel del A11\ cellular . Varias bias inlportantes estan implicadas ell sc tic illllltllloglobill1I1a . I .aS innlunoglobulinas SC l,ucdCn rlb-
la actitacirin lintircitaria, auntiuC sc dcscrmo ccn los dctallcs do Sertar en cl citoplasma do las celulas plasnlaticas mediante tin-
las mismas hasta cl Inomlcnto . El agcntc cncargado dc iniciar cs- clorllC% coil anticucrpo% c%pccificos marcado% coil Su%tanclas
tas rcacciorncs do sebalizacir5n, que EUnSIStert en un aunlento del tluorcsccntes I hrh '-31 . I .a t - ida do las celulas plasnlaticas cs cor-
nlctabulismo dell tbstatidilinositol, cs un compontente cclular dc ta, tan s6lo tic unos cuantos dial ; sc dcstrul,cn nlcdiante un pro-
pcndicntc tic GYP (u protcula G i, tantu ell I :IS celulas T Colno Cn cCtirl tic apoptosls (hr/ . 2.23) .
[as 11 . Comrr comsccucncia tic dichas rcaccirmcs, sc produccn drrs
mcnsaicros sccundarios, cl I ,4,a-tritustato tic inusitol i I P3) v cl
diacilgliccro~l (1)AG i . El I P3 pro\oca la libcraci6n dell ('a" al-
nlaccnatlr " cn cl interior tic la cclula, nlicntras que ell diacilglicc-
rol activa la protein cinasa (' . /unto coil otras cinasas, la protein
cinasa (' tilstirrila una scric tic nlolccul3s tic supcrticic, lo yuc L
pru,rl::r I,I intiucciun tic .tlgunrls taa(nrs dc transcripciral Co 11 la
:onsiguicn1C actitacion dc cictcrininados genes. AI purl ticinpo
dell cncucntro cntre lrn lintirtitrrs T c cl antigeno, sc csprcsan
una scric tic molecular tic supcrficic, conur gp39, % rc :cptorcs
do citocinas, corrnu II .-2 . Las intcracciones tic cstas nloleculas Ile-
tan a la prolitcracic n t maduracir,n do Iris lintircitos .

La diferenciacion de las celulas B da lugar a celulas


plasmaticas y a celulas de memoria
Iras la a:ntacion dc Ias :clidas I ~ 11, per Iln nuor :n,~ ~~ uit .ul
tigcno, sc obscrcan una scric dc taractcristicas tilt raCStr- uCturAICS
prupias dell prriCCsu tic dilcrcnciaci6n i t. fires. 2.8 1, 2.18) . Fig. 2.18. Ultraestructura de los blastos de celulas T. Los
Finalnlcntc, machos tic I(rs blastos dc celulas I; nl :titlran Vdan lu blastos de celulas T, clue aparecen tras la estirnulacion con un
antigeno o un mitogeno, son grandes celulas con un extenso
gar a :CILILlr prrnluctOras tic antictICrPrrs, title 001110"llall I'll I'll ,()
citoplasma, que contiene diversos organulos, entre los que se
c x tcrininan con%- irticndo cn celulas plasnlaticas totalnlentc tit- encuentran mitocondrias IMI y polirribosomas libres . Los blastos
terenciadas. En alguno% blastos B no apareccn Ias cistcrnas dell pueden ser no granulosos 11) o granulosos 121, segun la
rcti :ulrr rnti(rplasm:iti:rl rugosrr. Estas celulas SC CncuCntr .ul si- presencia o no de granulos electrondensos (G) . Observense
tambien las goticulas lipidicas (L) dell blasto
tuadas cn Iris :Cntrcts gCrn1in.11CS, 1. SC t1cnra11inan :CIUIaS tic Irrs
granuloso. "3.200 .
ccntrOS tillicularcs o CCntrricitos jt..fit) . 2.191 .
('uando sc obscrta nlcdiantc microscopia riptica, cl citriplas-
ma do Ias celulas plasnlaticas prcxnta un i%l)ccto bas(ifilo ; Csto sC
detx a [as grantlcs cantidadcs do Alt\ gLIC crrllticnc, quC la cclula
Csta utili/andrl para la sintesis tic allti :uCri,os en cl reticulo en
doplasinatico rugoso i /irt . 2.2(11 . :1 nilrl ultracstructural, cs fiC-
cucnte que cl reticulo cndrrplasnlaticu prcScnte una disl)Osicirin
paralcla (1?rf . 2 ._'1 i . Es rartr cncontrar celulas plasinaticas circa 110 0

lames, ca clue constitu\Cil nlcn(n dell 0,1"G, tic la poblacion lintir


citaria total . Suclen cstar crmfinadas cn los rlrganos Iintilitics x
.
cundarios 1 en lus tcjidos, aunque tal11bICI1 son abundantcs en
la mcdula ()Sea. Los anticucrpos producidois prlr una cclula plas-

Fig. 2.17. Blastogenesis linfocitaria inducida por


mitogeno/antigeno. Las celulas T y B humanas que se muestran Fig. 2.19. Una celula pequena de un centro follicular . Estes
habian sido estimuladas mediante mitogeno de hierba carmin . celulas presentan (it) citoplasma extenso repleto de
1) Aumento de la basofilia dell citoplasma y aumento dell polirribosomas (P), con escaso reticulo endoplasmatico
volumen cellular . 2) Los cromosomas se condensan durante rugoso (ER) y sin apilamiento de las cisternas (disposition paralela
la division cellular y se observan claramente . Tincion de dell reticulo endoplasmatico) . Observese ell gran nucleolo (N) situado
Giemsa, .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, en position excentrica sobre la cubierta nuclear . Esta celula, clue
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, puede ser una celula B de memoria, tambien aparece como celula
vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes, Filadelfia : tumoral en determinados linfomas de tipo centrocitico-
Lea and Febiger, 1988 . centroblastico . 8.500 .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Fig. 2.20. Morfologia de las celulas plasmaticas. Las


celulas plasmaticas maduras presentan un nucleo excentrico Fig. 2.21 . Ultraestructura de una celula plasmatica . Estas
y una gran cantidad de citoplasma basofilo, debido a la celulas presentan un reticulo endoplasmitico rugoso (E) dispuesto
abundancia de ARN, necesario para la sintesis proteica . de forma paralela . En las celulas maduras, estas cisternas se
La region clara paranuclear corresponde al Golgi . Tincion de encuentran dilatadas debido a su contenido de Ig . Tambien se
May-Grunwald-Giemsa, :1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, observan mitocondrias (M) . " 5.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
Lea and Febiger, 1988 . and Febiger, 1988 .

Fig. 2.22. Tincion inmunofluorescente de la Ig


intracitoplasmatica de las celulas plasmaticas. Las celulas
plasmaticas humanas, fijadas y tenidas con Ab ftente a IgM humans
marcados con fluoresceina (verde) y con Ab frente a IqG humans
marcados con rodamina (roja), muestran una intertsa tincion
intracitoplasmatica . Estas celulas solo suelen sintetizar una clase o
subclase (isotipo) de Ig como demuestra la diferente coloracion
adquirida por las dos celulas. .1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Fig. 2.23. Muerte por apoptosis de una celula plasmatica . La
Pathology, vol. II, segunda edicion, Milan : EE Ermes, Filadelfia : Lea vida de estas celulas es corta, siendo destruiclas mediante apoptosis
and Febiger, 1988 . (suicidio celular) . Veanse las alteraciones de la cromatina nuclear,
caracteristicas del proceso. .5 .000

Marcadores de activacion de los linfocitos actisadas, se induce transitorianacntc la sintesis do la naolecula


l), ,,C iniCia 1 .1 C\I)I-C%i(')Il de 1101,I) gp39 f ('1)401 . ), v sc cxprcsan t:unbicn los rcecptores dc ti-anns-
( .uami(> sC :lCli\ .ut Lts celulas - 1 \
do CiCrtas nu(ICCULas do supCrfi6C, :tuntcntand(, tanahicn la cx- tcrrina i ( ;D?1, importante para la prolitcraci6n i, ('D38 \ ('D69 .
ell
prcsion Lie otras nutleculas +IC \-a sc cxprcsal,an prccianacntc . Estos inarcadorcs aparccen las tries iniciales dc la ontogcnia de
Entre cstos naarcadorcs dc acti\aci()n sc encuentran naoIccU- l as celulas T, pcro dcsaparcccn durantc la lase dc dcsarrollo ell el
las dc adhcrencia, clue permitcn tnaa intcraccilm rnds cficaz coil tinto (v. cap. 12 i . En las celulas T huntanas aparcccn naolcculas
otras celulas, N' rccept(rres do tactores de crecimicnto N' ditcren- (TI I do class 11 durantc las tries tardias del proccso do actixa-
ciaci(in, precisos para la prolitcraciun . dilcrcnciacilm cclular . P(tr ci(in, pero estas molecular no sc encuentran en las celulas T nau
cicnaplo, el recept(n- LIC IL-2 (11, 2R), que se express tras la acti- rings. Las c lulas T v ]as Celulas dcn(mainadas -Celulas dc rncnao-
\.tci(m de [as celulas 1", esta liarnaado por tres subunidades. I .a s cc- ria cxprcsan (-D29 fcadcna (31 dc VI .V como marcador do
ell .tctis :uiGn nanV tardio . Pot tanto, la tunci6n de rncnaoria dc la
I(tlas l rcposo pcncen la Unidad y (('1)134}, rnaientras que al-
gunas celulas h en rcposo del tipo LGL tanthicn cxprcsan pohlaci(Sn celular (:1)4'('1)29' podria ser debida al aunacnto
('D122, la cadena Ii (id receptor-, tras la activaci6n, se induce la dc la cantidad do Cicrtas na0I000las dc adlacrcncia inducido por la
sintesis dc la subunidad (z f ( :D25), con to que se tbrma un re- actisacitin, que tacilitaria la intcracci(m con otras Celulas Cuando
ccpt(ar lactcrotrinacrico dc 11 . 2 R dc alta atinidad . En las celulas l' cl animal se \UClsa a encontrar con cl antjgeno .
Fagocitos mononucleares

Lime los marcadorcs dc activacion dc [as cclulas B sc en- " Cclulas prcscntacioras dc antigcno (CPA), cuya misicin cs in-
cucntran los rcccptorcs do I1,-2R tic alto afnidad, asi como otros grrir, proccsar prrrrntar los antigcnos a las cclulas T .
receptores dc lactc~res do crecinticnto v ditcrenciacicm, coma En cl pasado, la red dc macrcilagos fagociticos tlrularCS, junta con
I1 .- .,, IL-4, IL-5 c I1 .-6 i v. cap . 1W . Todos cstos rcccptorcs han las cclulas endotchales, foe denominatia "<sistcnta rcticulocnciotc-
sido clonados N secucnciados . Tambien sc dctcctan rcccptorcs dc lial- iSRE'I . Los macrofagos fagociticos sc encucntran ell muchos
transferring (( :1)'1'i altos concentraciones de molecular CPfI <irganos (_?0. 2 .24'), v pucdcn scr localicados mcdiantc la invec
do membrana tic class II . En las cclulas B actisatias tuun:uuts N skin por tia intravcnosa tic particular do carbono, quc ciucd :ul
marinas se detecta tambicn la prcsencia dc C :I)2 (FcsRl1, un dcpositadas en los tcjidos quc conticncn dichas Mid is ifc1 . 2.2 .51 .
receptor do IgE dc baja afinidad), quc induce la prolifcracicin tic En su proccso dc difcrcnciacion, las cclulas progcnitoras nuc-
dichas cclulas . CD38 aparece ell Ias cclulas plasmaticas totalmentc loidcs dc la mcdula ()sea don lugar prime ro a promonocitos v, m :is
diferencigdas s . en los ccntros germjnalcs I'asi coma en Las tries tardc, a los monocitos sanguincos (;s-. cap . 12) . Estas cclulas circu-
nt3s prccoces Lie] desarrollo dc las cclulas B), aunque no sc cn- lantcs atrasicsan [as parcdes dc los vases sanguincos y sc dirigen a
cucnir :t en las cclulas B Iwmanar maduras . A to largo tic todo cl los difcrcntcs organos \ SiStem1S tisularcs, en doncic sc transtur-
proccso do ditcrenciacion de las cclulas B, las molecular antigc man en macrofagos . Los nacnxxitos prcscntcs en la Sangre Manta
no 1 dc la cclula plasmatica (PCA-11 solo sc encucntran en la na Pressman un tamano mayor i; 10 18 pull do di5ntctro,i quc Cl
Case dc cclula plasmatica . Las cclulas dc mcmoria prcscntcs ell tic los hnlOcitos . Gcncraltncntc, su nuclco dens forma dc hcrra-
los ccntros gcrminalcs dc los toliculos sccundarios (x . Cap . 121 dura, y suclcn contcncr LCnuCS gramdos azurcifiloS 2.20} . En
no cxpresan Igl) dc supcrticic ni Cl)22 . cuanto a su ultracstructura, los monocitos poscen membranes irrc-
Entre los marcatio rcs do actixgcion dc las cclulas NK sc ell gularcs, un complcjo dc Golgi Hen dcsarrollado y muc1ios IiSOSO-
cuentran ]as moleculas ( :PH dc class II . mas intrtcitoplasmaticos fJirf. 2.27) . 1 : %tos lisosomas conticncn pc-
roxidasa \ discrsas hidrolasas acidas, quc son intpcn-t :uitcs ell cl
proccso do dcstruccicin intracclular dc los microorganismos .
FAGOCITOS MONONUCLEARES Los monocitos/macrdfagos sc adhicrcn a [as supcrficics dc vi
Brio y pListico, y tagocitan actjcatrtcntc organismos in ritrro, c in-
El sistema fagocitico moncntuclcar cumplc dos fimcioncs princi- cIu50 cclulas tumoralcs . La adlicrcncia v la ingcsti()n por los mo-

pales, coda una tic las cuaICS CS Nevada a cabo por oil tipo dc cc- nocitos sc produccn cuando [as cclulas se tu1Cn a los organismos :t
lulas proccdcntcs dc la mcdula circa : travcs dc rcccptorcs esl,ccializados . Los rcccptorcs SC puCLIcn unir
" !si :urcifagos fagociticos , protesionalcs ,~, cuya naision principal a cicrtoss Iudratos tic carbono dc la pared Molar nucrobiana, o a
cs chmjnar particular antigcnicas . las IgG y cl complcmcnto quc rccubrcn al microorgaitismo .

El sistema fagocitico mononuclear

monocitos sanguineos cclulas de Kupffer mesangio intraglomerular macr6fagos alveolares


circulantes del higado del rin6n de los pulmones

Shdt : ci SIf1t~E+1-l :id

hepatocito `-
` celula de`1 \,
~Kupffe-

cclula endotelial del capilar


Pociocito

macrdfagos de las serosas microglia cerebral macrofagos de los senos esplcnicos macrofagos senos gangl. linfaticos

r
U1'UI YJI UI
membrana basal
fibras ,e,

-fibras refculares macrofagos

capilar

Fig. 2.24. El sistema fagocitico mononuclear comprende a los intraglomerulares . Los macrdfagos alveolares y de las serosas (p . ej .,
monocitos sanguincos y a los fagocitos quc residen en los tcjidos o se los peritoneales) son ejemplos de macrdfagos ndmadaso . Las cclulas
encucntran fijos sobre la superficie endotelial de los capilares de la microglia cerebral penetran en el cerebra alrededor del
sanguincos . Estos macrdfagos se denominan cclulas de Kupffer en el momento del parto, donde se diferencian, convirtiendose en cclulas
higado, y en el rin6n se Ilaman cclulas mesangiales fijas .
Celulas clue intervienen en la respuesta inmunitaria

Fig. 2.25. Las particulas inyectadas por via intravenosa Fig. 2.26. Morfologia de un monocito . Los monocitos
quedan localizadas an el sistema reticuloendotelial . Se sanguineos presentan un nucleo caracteristico con forma de
inyectaron a un raton por via intravenosa particulas muy pequenas de herradura, y son mas grandes que la mayoria de los linfocitos .
carbono y, cinco minutos despues, se le sacrifico . El carbono estaba Tincion de Giemsa, "1.200 .
acumulado en los organos en los que abundan los fagocitos
mononucleares, es decir, en los pulmones (LI, el higado (VI, el bazo (S)
y en zonas de la pared intestinal (G). Tambien se muestra el color
normal de los organos en on raton control (izquierda).

Marcadores celulares de macrofagos/monocitos


1 (), nlonocitors,'n1acrc'rfa"os 11un1,111os i . mini( PoSCCn rcceP-
u n-cs de ntanonil-turorsil i NIM, que sc uncn a k)s aztical-CS tic 1 .1
stlpcrficic tie Icrs micrcxrrganismos v cic las CCIU1JS Corhoralcs t1c-
tcrioradas, conao por cicnlplo eritrocitos cmcjccidos . Otros re
ccptorcs do azucarcs son Icrs rcccptorcs Para N-acctil glucos .trni-
na . Las cclulas yuc 11,111 sutrido cl proceso tic apoptosis son
climinatias nlcdiantc los rcccptorcs tic tbstatidilscrina tic los nio-
nocitos/macrofagos, entire otrors . listas cclulas tanil,iin Czprcsan
CD14, tin receptor tic la protrina tijadorra do liporporlisac,iridor
(111P, del inglcs lipupnllsaccliariiYc-hindirrR prateirt ), title suck Cs-
tar prcscntc en cl sucro 1, rccubrC a las hactcrias granincgativas .
Los n1acrulagos y nloalocitos posccn tanlbicn tires rcccptorcs di-
tercntes dcl dornlinio Fc do Isis IgG: Fig. 2.27. Ultraestructura de un monocito. Se observa el nucleo
con forma cie herradura (N), las vesiculas pinociticas (P), los
" 1~cyl(l iC64) en las cclulas humanas, que prcscnta una alta
granulos lisosomales fL), las mitocondrias (M) y las cisternas
atinitlad por la IgG. Estc receptor cs an :ilogo al Fcyltlla mu- aisladas de reticulo endoplasmatico rugoso (E). "8.000. (por
rino . gentileza del Dr . B. Nichols, publicado en J Cell Biol 1971 ;50:498,
" 1~c IRII (CD32), de atinidad intcrmcdia y cquivalcntr al rc- con autorizacion .)
cePtor Fc;l(1111/1 n11trino .
" Fc,R111 i('1)16'1 o Fcyftlo i cn cl rat6n), tie baja afiniclad y prc-
scntc solo cn una subpoblaci611 tic monocitos.
Estos rcccptorcs tic Fc probablenicntc cumplcti difcrcntcs co-
tic
mctidos, entre los yuc sc cncucntran la iniciaci6n los proccsos los marcadorcs nicncionado hasty cl montcnto cs cspccifico tic
do dcstruccioin cstracclular, la opsonizaci6n 1, la tagocitosis. Otro Csta IinCJ cclular, .ntnyuc F-C,VRI CS un niarcador n1uV r til. En cl
receptor iniportante p:u-a la ingestion tic microorganismos cs ratoin, los marcadorcs cspccificos tic linca soil F480 1 160 kdal
cl receptor del complcnicnto CR1 l receptor tic (:311, CD35 cl receptor do critrocitos tic carnero iSER, del inglcs sheep er.vth-
rurrte- receptor)-, no se debe ccmlundir ecru CD2 1 t cl receptor tic
.
is: cap . 4 j . I?ntrc IaS ntolcculas cncargadas tiniti:uncntalnicntc tic
la adllerCncia V do la acmaci6n so: encuentran cl receptor del coin critroblastos i EbR) . En la pqura 2.28 sc indican los principalcs
Memento (at3 (rcccptorcs ('3bi, (:1)116/CD18, Mac 1), clue marcadorcs tic loss monocitos, nlacr('')fagos humanos t . nrttrinos .
csta prcscntc cspccialmcntc cn los mact-61agos activados, cl anti- Adcnais de todas cstas molcculas, Icrs monocitos y Icrs ma-
UCno IilAcional ICUCOCitariO 1ITA, dcl inglcs It'll uln~te liorlctinrl croitagos tambicn posccn rcccptorcs tic citocinas, contro 11, 2,
autigen, ('DI 1a/CDl8), p150 .95 fCD11c,,^CI)1S1 tEn IIA c IFNy . Por tailor, I :is timciorncs quo: IIcun a caho los nto-
hts \artculas intracitoplasmaticas Lie los niacr6tagos se encucn norcit()S los macr6tagos Pucdcn scr cstimuladas por la action do
tran tanto ITA-1 conlo pl50 .95, yuc sc czprcsan rapidamcntc las citocinas sccrctadas por las cclulas T sobrc cstos rcccPtcn-es .
tras 1 .1 actn'actlrn . AIgUnOS Illonocltos/nlacr6tagos poscen anti- Fstos ntonocitcrs/macr6fagos actii ados, a Su trz, son capaccs tic
gcnos (TI I do clasc 11, yuc son importamcs a la hora tic prc- prorducir citocinas, CntrC ]as que SC cncucntran loss intcrtcroncs,
scntar Icrs antigcnos a las cclulas T. F.n los nrurotagos actisados la 11, I \ Cl TNFu f, cap. 111) . I -amhicn prOdUCCn ccmlPoncntcs
t:ultbicn Cxiste un receptor dcl dominio Fc Lie Lis IgE: de haja afi- dcl coniplemcnto, prostaglandinas, Productos rcaCti\OS dcriia-
nidad i FccRI1, CD23 ) . Otras molcculas clue se cncucntran en dos del osigcno t . 6rddo nitrico . Los monocitos \', cn mcnorr nlc
los macr(rlagos hunianos soil CI)13, CD15, CD68 v X'LA-4 dida, los tnacr6fagos maduros se parcccn a los ncutr6filos cn Ml
ICD29,^CD4S)d,~ . Fs preciso hater hincapic cn que ninguno de contcnido en pcroxidasa, que inactisa CI pcrcixicio do hidroigcno-
Celulas presentadoras de antigenos

Resumen de los principales marcadores de superficie Celulas presentadoras de antigenos


de los monocitos/macrofagos murinos y humanos

CD11a/CD18 CD321FctRll)
CD11b/CD181CR3) CD35 (CR1) piel

CD11c/CD18 CD36
uD/CD18 CD64 (FcvR1)
CD13 CDw65
CD14 CD68
celula de
CD15 MFR Langerhans
CD161FcIRlll) FciRllb/c*
CD17 FcvRlo*
CD25 (IL-2R - cadena (s) F40/80*
CD31 CPH clase II
celula camuflada
*exclusiva de celulas murinas migrando

Fig. 2.28. Muchas de las moleculas CD no se has definido todavia en


las celulas murinas. MFR: receptor de manosil-fucosa .

macrofago
CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENOS celula dendritica
folicular en el
centro germinal
Las ('RA constitusCn una poblaci6n leucorcitaria hetcrogcnca,
con una cstraordinaria capacidad innlunorstin1ulante . Algunos region celula dendritica
paracortical interdigitante
dcwnlpcnan tin papel cstncial en la inducciCrn dc la actividad fitn- (region
cional tic las celulas - 1'H; otras establecen conuinicacicin coil otros dependiente ~
leucocitos . de celulas T)
I .as ('PA abundan cspccialtncntc cn la picl, los ganglios ]in
taticos, cl b:vo, Cn cl wnor () debajo dc las nlucorsas s- en cl timo
i firt. ? .?9l . I .as (PA aryuctipicas son Ias celuas dc I angcrhans tic
la picl . E%tas celulas migran cn forma dc ~-cclulas camulladas ., a
traces tic lots sasos linfaticos atcrcntcs hasty la /ona paracorrtical dc
los ganglios linfaticos regionales . En csta /crna, dichas celulas in-
tcractuan con Muchas celulas 'I- Y pawn a tlcnonlinarsc celulas
interdigitante% i_/iq. ?.3(ll . I -ata migraciun ccrnstitu_sc tin cticaz timocito
mecanistno de transports del antigeno dcsdc la picl v Ia% ntttco red
%as hasty las celulas Ttl situadas en los ganglios linfaticos . Las epitelial
(TA conticncn grandes cantidacics dc moleculas ('PH dc class 11, macrofago
yuc son escnciales para prcwntar los antigenos a las celulas 'I 'l I .
()try poblacion cspcciali/ada dc (:PA son las celulas ticndri-
celula
ficas tirlicularcs, yuc sc rncucntran cn Ins tirliculos xcundarios dc medular
las zonas dc celulas B de los ganglios linfaticos, del bazo v del interdigitante
tcjido lintiridc asociado a Ia% mucosas CH .A\I I . Son capaccs de
presentar antigenos a las celulas B V ccnutitus,cn una poblacion
de celulas no migratorias yuc ti)rnlan una red cstable mediantc Cl
cstablecitniento dc firmer unioncs intercclularcs dc tipo tlcsnlo
soma . ('arcccn dc n10IccuLts (PI I de class 11, pcro SC uncn a los
Fig. 2.29. Las celulas presentadoras de antigeno (CPA)
antigeno)% a tr .tscs dc los rcccptrrres del complcmcnto ((D3S c
procedentes de la medula osea se encuentran en los tejidos
CD21 i, nlctfiantc Icrs cualcs intcraccionan coil los innt1u1orcortn- linfoides, en la piel y en la mucosa . Las CPA cutaneas son
plejos ( icosomlas i . Tanlbicn czpresan reccptorcs para Fc . En cl las celulas de Langerhans, quo estan en la epidermis y se
centro germinal de Icrs tt)liiulo3 secundaric)s dc CCIUIas B sc Ila caracterizan pot la presencia de unos granulos especiales Ilos
granulos de Birbeck, con forma de raqueta) . Se tree quo estas
descrito rccicntenlentc otro tipo dc (IRA, la celula dendritica tic
celulas, ricas en moleculas CPH de clase II, transportan
centro germinal con ( :PH tipo II (del inglcs cfertuinal los antigenos procesados por las via% linfaticas aferentes (en donde
centre drudritic iCll), yuc, a ditcrcncia dc Ia% celulas dendritica% fir se encuentran en forma de celulas camufladas) hasta la region
licularcs, %ors tnigratorias c intcractuan coil [as celulas T cuando paracortical de los ganglios linfaticos regionales . AM establecen
interdigitaciones con las celulas T. Estas celulas interdigitantes~-,
Ilegan al centro germinal .
situadas en las regiones del ganglio linfatico dependientes de
El limo tanlbien conticne CPA, dcnonlinadas tambicn celu- celulas T, presentan el antigeno a los linfocitos T colaboradores . La
las intcrdigitantcs, sicndor cspccialtncntc abundantcs cn la medula presentation a las celulas B es Ilevada a cabo por las celulas
del tnisnlo . El limo ticnc una Bran importancia para cl dcsarrcr- dendritica% interfoliculares, quo estan en los centro% germinales de
los foliculos de celulas B. Algunos macrofagos quo se hallan en el
Ilo c maduracicSn dc las celulas T, _y parecc yuc las CPA yuc coil
cortex externo y en los senos marginales tambien pueden actuar
ticnc dcsctnpehan algtin palicl cut la eliminaciern de las celulas T como CPA. En el timo, las CPA aparecen como celulas medulares
rcactlvas frcntc a autoantigcnos. Este proceso tic denotnina , sc - interdigitante%.
leccilm ncg,ttisa ,, (v, caps . 12 \ 14i .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

La mayor parte de las ( .P9 sc originan cn la mcdula dsea, lulas del donantc . Tras Id CStItnttlaciUn in ritra Coil GM ( :SF e
antique no SC C(an(ale su Celula progenitoria . Asi, 1([0 dias dcspucs 11 .-4, los na(mocit(~s pierden su capacidad tagocitica y sc trans-
de un trasplantc dc mcdula ()sea (% . Cap. 27), todas las Celulas dc tiirman cn unas cficicntes Celulas prcscntadoras dc antigeno con
I ingerlians epidcnnicas del receptor sc habran sustitui(i(( por cc CPH class II v mortologia dcndritica . Es probable que las Celu-
las IuliCUlarcs dendriticas dc los t61 CUlos primarios y secundarios
no se origincn en la mcdula tisca, postulandosc una naturalcza
tncscnquimal dc Las rnisnaas .
Las Celulas B prcscntar un alto cotatcnido de moleculas CPH
de class 11 I cspccialmcntc tras su acti\aci6n ,o, por to quc son ca
paces de procesar prcscntar antigenos cspecificos a Las Celulas I'
I aCtiaadas) (~ . cap. I 1 ) . La fiwrra 2.31 rccogc algunos dc los mar-
cacorcs prcscntas en l.as divcrsas CPA.
Las Celulas somaticas ajenas al sistenaa innutnitario no SUCICr
cxprcsar ra101000LIS CPH dc claw 11, pero algunas dc class (que
ratinocitos, epiteho tiroidco, cndotclio) pucdcn set estimuladas
por citocinas conto cl IFNy y cl TNFu, adquiricndo capaCidad
para prcscntar antigenos . Esta inducci(in dc la exprcsibn ~<inade-
Cu : cla,, dc moleculas dc claw 11 PUCdC set- una dc l as causal (Ie al-
gunas entermcdades autoinnaunitarias v dc los procesos intlama-
t(arios de larva duration .

POLIMORFONUCLEARES, MASTOCITOS
Y PLAQUETAS

Los granUIOCitos polinaorfontic]cares (dcn(mainados frccucnte-


nacntc -granUIOCitos o 4'MN>~,~ corrcsponden principalmeitte a
Fig . 2.30. Ultraestructura de una celula interdigitante (CID) los neutrofilos, clue sc prodUCCn en la mcdula ()sea a una vcloci-
an la region de Celulas T de un ganglio linfetico de rata . La dad de 7 milloncs por tninuto, v xivcn poco ticmpo (2-3 dias ;i cn
celula establece contactos intimos con las membranas de
comparacion con los monocitos/macr()tagos, qUC pueden per
las Celulas T vecinas. El citoplasma contiene un sistema
endosomico bien desarrollado y no se observan en el mismo los durar durante mcscs o atios. Los granulodtos Constituven Cl 00-
granulos de Birbeck caracteristicos cle las Celulas de 70% del Conjunto de ICUCOCitOS sanguincos normalcs, v tambien
Langerhans cutaneas . (T = nticleos de las Celulas T; I = n6cleo de la se enCUCntran cn los tcjidos . AI igUal clue los monocitos, I(n PMN
CID; M = membrana de la CID.) }2 .000 . (Por gentileza del
Dr. B. H. Balfour.) son capaccs dc adhcrirsc a ]as Celulas cndoteliales clue rccubrcn los

Marcadores de las diferentes Celulas presentadoras de antigeno

Celulas de Celulas c6lulas dendriticas ce1ulas


CDCG nacrdfagos
Langerhans interdigitantes foliculae B

CPH
clase II Fig. 2.31 . Las Celulas de Langerhans ICL'I,
las Celulas dendriticas interdigitantes
Fc-fR (CD32) + (CDI), las Celulas dendriticas del centro
FcfR (CD64) germinal (CDCG) y los linfocitos B a que
clan lugar contienen una Bran canticlad de
CD35 (CR1) + + + moleculas CPH de clase II, para establecer
comunicaciones con Celulas T CD4-. La
CD21 - - Elevada Baia expresion de CD4 en algunas CPA puede
explicar que se infecten por VIH
CD2 (v . cap. 22). Los macrofagos (M) expresan
niveles bajos de moleculas del CPH de
clase II para la presentation de
CD4 + - - + antigenos y son basicamente Celulas
fagociticas. Las Celulas dendriticas
CD1a + foliculares (CDF) presentes en los foliculos
primarios y secundarios no expresan el
CD40 7 Elevada + Baja Elevada CPH de clase II, pero tienen niveles
elevados de FcyR, CR1 y CR2, que les
ENE permiten atrapar a los inmunocomplejos
(icosomas) para su posterior presentation
a las Celulas B. ENE : esterasa no
Fagocitosis especifica .
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas

1a%os sallgulncos I margillaii6n I \' do e\tral'asarsc i deslizarse eIl - zilna). Los granulos sccundarios (espccificos I conticncn lactolcrri
tre dichas cclulas 1 salir del 1 ascl sanguinco ; 1 . Jtr7 . 1.1-) . Este pro- na 1 lisozinla . Ademas en cnzimas v lactoterrina, los granulos coil -
ccso sc e1cnonlina diapcciesis . La adhcrencia se debe a la prcscn- tienen tanlhicn concentraciones elel adas do proteinas antibioticas,
cia cn cl granulocito do rcccptorcs clue rcconoccn ligandos como dctcnsinas, scprocidinas, catclicidinas 1 protcina inductora
situados cn [as cclulas cndotclialcs, t es inducida por los agcntes do pcrnlcabilidad cn las bactcrias Ii 111'1, del inglcs bacterial pcrrnc-
quimiotacticos, como la 11, 8 i:1 . cap. ;) . ability indircinq protein) . I .os microorganisnlos ingcridols qucdan
Los granulOCitos no mucstran ninguna especificidad intrin-
scca por lcls antigcnos, pcro dcscmpciran tin papcl importantc
cn la protcccioin fi- cntc a los microorganismos durantc cl procc-
so do intlanlacicin aguda iaCtuando gcncralnlentc do forma si-
ncrgiCa Con los antiCL[crpos v cl complemento ) . Su htncion prin-
fit ocitosis . La extrema sensibilidad a las intccciones
cipal es la
do Ios indiciduos Cu\a cantidad do granlfocitos SC cncucntra re-
duCida, asi como cn aqucllos clue padccen cntcrnledacics gencti-
cas poco f-ccucnics en las clue no had cxtralasaci()n como rcs-
Pucsta a Ios cstimulos quimiotacticos, es una cicmostracicSn
palpable do la inlportancia do cstas cclulas.

Neutrofilos
Los ncutroflos constituvcn mss del 95t, do los granulocitos cir-
Cuhultcs . 1'rcsrnt .ln un niiCICO nlultilobulado caractcristico 1 un
dianxrtro do 10-20 tin (figs. 2.321 ?331 .
l-:ntre Ios at entes quimiotacticos para Ios neutreifilos se en-
Cucntran tragnlentos proteinas clue se liberan cuando se produ-
ce la actil,lci()n del complenlento ip . ej ., (' .;a l, tactores procc
dentes do Ios sistcnlas fbrinolitico 1- do ]as Cininas, sllstancias
prodIlCidas por otros Icucocitos o pclr las plaquctas v dctermina-
dos pr()kluctos bactcri,ulos . LOS cstimulos quimiotacticos induccn
la nlarginacicin 1adIlCrcnCia a Ids cclulas cndotclialcs) 1 la diapc- Fig. 2.32. Morfologia de un neutrofilo. Se observa un
c1csis de Ios ncutrcifilos . En Cl Capitulo 5 SC C(mICnta ell cletallc cl neutrofilo maduro con su caracteristico nucleo multilobulado y con
granulos neutrofilos en el citoplasma . En una de las celulas se
procCacl do cxtra\asaci6nl .
reconoce con facilidad el (palillo de tamboro (cromosoma X
LOS ncutr(ifil(ls Cunticncn un gran nunlcro do proteinas anti- inactivado), clue confirma clue la muestra se ha obtenido en una
bioiticas alntlccnadas cn dcls tipos principalcs do granulcls mujer. Tincion de Giemsa x1 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin,
qiq. 2.33, . Los grallltlcn primaries (.aZUr<ifilos) son lisosomas quc
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea
contiencn hidrolasas ;icidas, nlicloperoxidasa 1 nulranlidasa liso- and Febiger, 1988 .

Fig. 2.33. Ultraestructura de un neutrofilo . El citoplasma Fig. 2.34. Un neutrofilo clue ha fagocitado Escherichia
de un neutrofilo contiene granulos primarios (P) y secundarios (S), coli (E). Se observan numerosas bacterial denlro de los
siendo los primeros (mas electrondensos) los menos abundantes . El fagolisosomas . Observese clue la celula esta desgranulada casi por
nucleo (N) es multilobulado (flecha) . Las flechas indican complete, pero todavia se observan algunos lisosomas (flechas) en
los pores nucleares. .17.500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, proceso de fusion con los fagosomas. K15,000. Adaptado de D
Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells:
Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Function and Pathology, vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes,
Lea and Febiger, 1988 . Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

Fig. 2.36. Ultraestructura de un eosin6filo humano . El


Fig. 2.35. Morfologia de los eosin6filos. Destaca el ndcleo eosinofilo maduro contiene granulos IGI con cristaloides en el
bilobulado y los granulos eosinofilos en el citoplasma . Tecnica de centro . N: nticleo; RE : reticulo endoplasmatico ; P: poros
Giemsa . " 1 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, nucleares " 17 .500 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, Grossi CE y cols . Atlas of Blood Cells : Function and Pathology,
vol . II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and vol. II, segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 . Febiger, 1988 .

confinados ell unaS s aCUOlas dcnominadas fagosontas, quo sc trt- tOS s.utguinCOS . Parece quC soil capaces dc fagocitar y destruir
Siontan con los lisosonras dando lugar a lagolisosonias (ha. 2.34) . mi0roorganismos, aunquc csta no Cs Su fttnCi()n Principal. LOS
('uando los ncutr6filos son actinados prn' ill nuutttCOmhlcjos granulos dc los CosinoifilOS tnaduros soil organulos rodcados dc
a trascs dc %us rcceptorcs Nq, tambien sc pucdc producir la It- ntenillrana, con ttna region central de naturalcza cristaloidc que
11craci6n al cspacio Cxtl-JCClular dc granulos V Sustancias cito- prescntt dilerente opacidad Irentc a lots clectroncs que la ill atriz
ell
t6xica, . Estc puedc ser un mccanismo patoginico intportantc quC la rodca (/ia . 2.361 .
I .ts Cnlermedades debidas a la presencia dc ill mun000mplCjor, Hay diNersor Cstintttlo>s quC pro\oocan la dcsgranulaciorn (IC IOS
comp la hipcrscnsibilidai dc tipo 111 (\- . cap . 25). COSInUfi1OS . En CStC prOCCSO, IOS gr.inul0S intracClul .u-CS SC fusionan
con la ntcntbrana plasmatica y libcran cl contcnido dc los gninu-
Eosin6filos los Itacia cl Cxtrrior. E%tt CS la unica forma en quC cstas cclulas
I .oiti C(,I1t()IilooS Sanguincos Itttrt1.Ulos SUCICII prcscntar un n6CIC0 pueden utilizar cl comtcnido~ de Sus granulos para atacar a dianas
I)il(~I)uLIdoo . una grail cantidad de granul()S citoplasntaticos, que grander, como lots esquistosontntlas, imposibles dc tagocitar
Ell in- ifq. 2. .i -I . ()tro mccanismo cmplcado cs la prodUccion de pro
sc tiiicn Con colorantes :icidos, como la cosina ll?q . 2.35'1 .
dis iduos sailor, no alcrgicos, constitu\'Cll cl 2-5",b dc IOS IC000Ci- duCtos rCacti\oS dcri\ados dCl oxigeno. Se crcc que los co~sino~fi-

Fig. 2.37 Muerte de un esquistos6mula por un eosinofilo .


En la imagen un eosinofilo (Eoh se Line a un esquistosomula
opsonizado de Schistosoma mansoni (S) . Observe el material
electrondenso Ipuntas de flechal en la interfase, que contiene
MBP y ECP. Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, Fig. 2.38. Morfologia de un bas6filo . En este frotis sanguineo se
segunda edicion, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and observa un basofilo tipico, con sus granulos de color violeta azulado
Febiger, 1988 . intenso . Tincion de Wright, - 1 .000 .
Polimorfonucleares, mastocitos y plaquetas

los, nictliantc cstc mccanismo, tjcscmpctian tin papcl cspccializa- Bas6filos y mastocitos
ell
do la inniunidad trcntc a los Iiclinintos parisitos (~ . cap. lfi) . 1,.1 -uitid :id dc ba-fit- circulantcs cs nmi peyucha, ccmstitu-
I .os cosinofilos son atraidos por dctcrininados productos, t cub, mci , tic] 11,2'', del conjunto total tic lcucocitos _2_3SY .
como cl factor quimiotactico dc cosinoSfilos dc la anatilaxis l,cis mastr~citars, yuc no sc cncticntran ell la circulaci61l, suclen
E(TA, del inglcs cosiuopbil cbcmotartie,/actor of auaphrlaxis;l, prcscntar una scric tic propicdadcs idcnticas a las tic los basbfilos .
yuc libcran las cclUlas T, los mastocitos y los hascifilos . Sc UnCn Has' dos 6l,os tic mastocitos ; los mastocitos tie la mucosa
a Lis csquistciscirnulas llarsas de esquistosontaI recubicrtas coil i \LNt(', del ini;lcs MUcosel rrrnst cell), title se encuentrui en los
IgG o IgE, v sc desgranulan, lihcrando una toxina dcnciminada cpitclios ntucoscn, \ los mastocitos del tcjido conjuntito I ( :Get(:,
p- otcina basica principal- (AMP, del inglcs Major basic protein i . dcl ingles conncrtivc tlsUnc Mast edit . Parecc quc la proliteracic'm tic
ell
Esta tuxina sc localize cl ccntro cristalino del granUlo, a ditc- Ios !11\1( : CS dcpcndiente tic cclulas 1, micntras quc la dc lo"
rencia dc otra sustancia t6xica, dcnominada protcina cati6nica (1 I'M(' no to cs . Anibos tipon tic nttstocitos sc pucdcn ohscrvar
del cosindfilo (E(:I', del ingles crrsinopbil cationic pi-otein), title mccliantc micrciscopia ciptica, tras la 6116611 con colorantcs basi-
sc localize en la ni :uriz del mismo. Len cosin6filos tamhicn lihc- cos i_ftf. 23y) . 1,0% basrifilos sanguineos maduros prcseman gra-
ran hist;uuinasa y arilsullatasa, yuc inactisan la Itistunina v la sus- nulos rccuhicrtos por mcmhranas, distribuidos alcatoriamcntc en
tancia do reacci6n lenta de la anatilaxis (SRS-A, del inglcs slow Cl interior tic la cclUla ;_/iq . 2.-111) . I .os granulos do Ices bas6flos
reactive suboauce nl'ampl~vlaxis) producidas por Ices mastocitos . .
dc los mastocitos conticncn hcparina, SRS-A, histamine t F(T :1 .
['or tanto, los ctectos tic los factores de los cosinofilos son I :t atc- 1?I estitlurlo yuc cicscncaticna la tlcsgrallulacicin tic los COSi -
nuaci6n tic las rcspucstas inilamato6as i . la rcduccioSn tic la mi- n6filcis Y los mastocitos suck ser tin alcrgcno {till antigcno quc
graciun do granulocitos liacia cl Itigar dc la im aNi611 . profit-oca una rcacci611 alcrgica ) . fare yuc esa i oeuvre, cl alcrgcno
debe set- capaz tic entrclazar las molcculas tic IqE: unidas a la ,it
pcrticic del mastocito o del bas6filo a traces tic sits rcccptorcs del
dominioi Fc do las IgE dc alta atinidad { Fci:Rl j . La ticsgranttlacic'm
dc los hascifilos y los mastocitos cs sicinpre masis a, libcrandosc si-
mult:incanicutc todos Icn granulos dc la cclula . Para cllo, Ios gri
nulos a fusioman en cl interior del citoplasma >, a ccmtinuacioin,
sit contcniclo cs cxpulsado rapidamcntc hacia el exterior
fjin . 2.41 ; . Algunos t1e los mccliadorcs quc sc libcran ell cl pro
ccso tic ticsgranulaci6n, como la histamine, son los causantes tic
los sintomas nocims dc la alert ia . Sin embargo, Icn h:uofilos tanl-
bien cjcrccn fimciones bencficiosas, cntrc las yuc poetic yuc sc
encuentre sit participacian en Ices proccsos inimmitarios trente a
Ell
parasitos. la Pmrrw 2 .42 sc mucstran lo" principalcs marcado-
rcs tiincionalcs dc los granitlocitos t . Ices mastocitos .

Plaquetas
I ..is playuctas sanguincas, adcnias de descmpcf ar till papel en la
cc,aguldcir n tic la sangrc, tamhicn intersicnen en Las respuestas
inniunitarias, cspccialntcntc en la intlamaci6n . Proccdcn tic los
Fig. 2.39. Aspecto histol6gico de tin mastocito humano de megacariocitos dc la mcdula 6sea, t, tanibien conticncn granulos
tejido conjuntivo . En esta microfotografia se observa el
citoplasma azul oscuro, repleto de granulos de color violeta.
(Aq. 2.-13) . Un adulto normal produce 10" playuctas diaries, dc
Tincion con azul Alcian y safranina, .600 . (Por gentileza del las cualcs una media del 30"i, son sccucstradas por cl bazo .
Dr . T. S. Orr.) Exprcsan nuilcculas (;PH tic class I rcccptorcs dc IgG f Fc.RI 1),
asi como rcccptorcs dc IgE do baja afnidad (Fcr:Rl1 ; ( :1)33) .

Fig. 2.40. Ultraestructura de los bas6filos. Observese el Fig. 2.41 . Desgranulaci6n de tin mastocito. Se produce la
nucleo segmentado ft y los grandes granulos citoplasmaticos (G) . fusion intracitoplasmatica de los granulos antes de quc se
"11 .000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE descarguen sits contenidos (flechas! . "5 .000 . Adaptado de D Zucker-
y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology, vol . II, segunda Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells:
edicibn, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, Function and Pathology, vol. II, segunda edition, Milan: EE Ermes,
1988 . Filadelfia : Lea and Febiger, 1988 .
Celulas que intervienen en la respuesta inmunitaria

ldcmas, los mcgacariocitos s las plaquetas posccn receptores ( :l)S 1 . Para la activaci6n do l :ts plaquetas son imp)rtantes tann~
para cl lactor VIII \ para otras moleculas rclacionadas ion su tun los reccl7torca como las moleculas do adltercncia . Gras la Icsi(Sn do
cion ;uiucnto, como cl complcjo Gpllb,/IIIa I(l)41) t cl com- las celulas cndotchalcs, Las plaquetas sc adhicrcn a la supcrficic
hlcjo Gplb/Gplx (;('1)42 i . EI complcjo Gplih %'IIIa cs una CI_ cndotclial dcl tcjido vascular danado . A continuaci6n, sc agrc
toadlicsina quc SC unc al tibrin6gcno, a la tibroncctina y a la gan y libcran las sustancias contcnidas cn dogs tipr~s do granulos,
vitronectina . Ademds, tanto este complcjo como el complej() entre las quc se inclUVcn In scrotonina v cl fibrinugcno. Estos
Gp lactuan comu) rcccpto~rcs dcl lacto~r wm Willcbrand . facto>rcs .uimcnt111 la pcrmcabilidad capilar, actiran cl complc-
I .a s plaquetas posccn tamhien otro receptor do s itremcctina, mcnto t, cn consccucncia, atracn ICUCOCitOS hacia I1 zona .

Marcadores funcionales de los granulocitos y mastocitos humanos

marcadores de la superficie celular granulos


tipo de
celula CR1 CR3 -FA 1 'd'LA-4 F~-H-1 F, Pill
F'' all f `Sfatascl f"sfatasa
C5aR f c, RI peroxidasa
iCD351 (CDllb) iCD11a) iCD49d) ;CD32) (C 16) (CD23) acida alcaiina

neutr6filos + + + + + +

eosin6filos + + + + + +

basofilos + + + + +

mastocitos + + + + ND

Fig. 2.42. Los neutr6filos, los eosinofilos, los basofilos y los se encuentran CD13 y CD14 (que se expresa en poca medida).
mastocitos responden quimiotacticamente a C5a, por to que todos Ademas, estas celulas tambien expresan moleculas
ellos deben poseer el receptor correspondiente . Todos poseen glucolipidicas, como el hapteno Lewis X (CD15) y la
receptores de C3 y expresan las moleculas de adherencia LFA1 lactosil ceramida (CD17) . El contenido enzimatico de los granulos
(CD11a) y VLA-4 (CD49d) . Tambien expresan FcvRll (CD32) y FcyRlll presenta variaciones cualitativas segun el tipo de celula .
(CD16) . Solamente los basofilos y los mastocitos poseen el receptor (ND: no determinado .)
de IgE de alta afinidad (Fci:Rl) . En algunas granulocitos se
encuentran algunas otras glucoproteinas, entre las que

Fig. 2 .43. Ultraestructura de las plaquetas. Secci6n


transversal de una plaqueta en la que se reconocen dos tipos de
granulos (G) y haces de microtubulos en cada extremo de la
celula (MT) . .42.000 . Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF,
Grossi CE y cots . Atlas of Blood Cells: Function and Pathology,
vol. II, segunda edici6n, Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and
Febiger, 1988 .

~Cu61es son las subpoblaciones funcionales de " ~Que moleculas utilizan los linfocitos : a) como
linfocitos T y como se pueden diferenciar? receptores de antigeno ; b) para interaccionar entre
ellos y con otras celulas? ZC6mo se denominan cada
" ZPor que es necesario que en las respuestas una de las diferentes familias de moleculas?
inmunitarias participen tantas celulas diferentes?

LECTURAS ADICIONALES

Levy O. Antibiotic proteins of polymorphonuclear leukocytes . Eur J Razin E, Pecht I, Rivera J. Signal transductior in the activation of mast
Haematol 1996,56263-77 . cells and basophils lmmunol Today 1995 ;16:370-3
Moller G, led) . Accessory molecules in the immune response . lmmunol Reth M. The B-cell antigen receptor complex and its coreceptors .
Rev 1996,153 lmmunol Today 1995,16 310-13
Peters JH, Gieseler R, Thiele B, Steinbach F. Dendritic cells: from on- Roitt IM . Essential ln-iunology, 9th edn. Oxford : Blackwell Scientific
togenetic orphans to myelomonocytic descendants. lmmunol Today Publications, 1997 .
1996,17:273-8 . Romagnani S. Lymphokrne production by human T cells in disease sta-
Playfair JHL. Immunology at a glance, 6th edn . Oxford : Blackwell tes. Annu Rev Imr,wcol 1991 12 :227-57.
Scientific Publications, 1996 Wardlaw AJ, Mogbel F. ' = Fnsinophils: biology and role in dis-
ease, Advlmmano+ 60 -1 266.
El sistema linfoide
Los organos y tejidos linfoides pueden ser primarios Las places de Peyer son uno de los principales organos
~centralesl o secundarios (perifericos). Los organos linfoides de contacto inicial de los linfocitos con los antigenos que
primarios son el timo y la medula osea . entran al organismo a traves de las superficies mucosas.
Los linfocitos se diferencian a partir de celulas Los organos linfoides protegen las distintas zones del
precursoras en los organos primarios, pero a continuacion organismo : el bazo responde a los antigenos
migran a los organos y tejidos secundarios, en los que transportados por via sanguinea, los ganglios linfaticos to
ejercen sus funciones . hacen a los antigenos transportados por la linfa y el sistema
El sistema linfoide secundario esta formado por el bazo TLAM protege a las mucosas.
y los ganglios linfaticos . El sistema de mucosas esta Los linfocitos no son fijos. Se desplazan continuamente
formado por el conjunto de tejidos linfoides asociado a por el torrente circulatorio hacia los tejidos linfoides,
mucosas (TLAM) . retornando despues a la sangre a traves del conducto
toracico .

Las celulas quo: participan en Its respuestas innaunitnrias se cn- cesaria la prcscncia dc ntacrut;agOs fagociticos, celulas presorata-
cucntran organizaofs tOrnaandoa tejidos a- organos, corn Objet() LIc do)ras de anti`~oso) s . celulas '1 t. 11 maduras .
Ile),ar :a cabo sus tirnciones con la rmixinm cficacia . El conjunto,
dc estas estructuras se denomina sistcnt.t linl~oi~lc .

Principales organos y tejidos linfoides


LOS TEJIDOS LINFOIDES SE PLIEDEN
CLASIFICAR EN PRIMARIOS organos linfoides
Y SECLINDARIOS organos y tejidos
primarios linfoides secundarios

El sistcntt lintc)idc cst.i formadoa por lintbcitos, celulas acccsorias


(naacroitagos \- celulas PrcscnUdOras do nntigcno} ~-, ell algunos anillo de Waldeyer
tejidos, celuLaS cpiteliales. Pucdc ester organizado en tm. nta de (adenoides y amigdalas)
organos cnCAPSULtd0', aislados o consistir en acunatalacioncs
.Ic tejido linti)idr datum) . I,Os Principales organos \- tcjidOs lintiai-
dcs sc clasifican en primarios (centralcs) a . secundarios {pcritericos1 jtejido linfoide asociado
. 3.1I.
i,y1a 1 los bronquios
I
timo
Organos linfoides primarios gengi,ns linfaticos
Loos clrgdnUS llstOidCS hrint.trion sown Ices lugarcs CFI los yuc sc pro- medula medula osea
darce naaaoritariantcntc la lmtopoccsis fdesarrollo dc Ices lintoci- osea
bazo
tos ; . Fit cllos, logs linfocitos sc difcrcncian a partir do las celulas
nrxlrc linfoides, prOlitcran s . den lug:u -, finalntentc, a celulas ma-
duras tuncionalcs . En los ntantiteros, las celulas '1' maduras en cl - nodulos linfoides
timo, micntras yuc las celulas 11 maduras cn cl higado dcl tcto x, ganglios ., c:s
cn la medula osea ( \. cap. 12 i . i I .as celulas 13 dc Ias arcs sc dc- mesentericos
sarrollan cn tin oirgano cspccializado, dcnominado balsa do
place de Peyer
Fabricio .j En los organos lintiaidcs primarios los linfocitos ad-
quicrcn sit rcpcrtorio do rcccptoarcs cspccificos dc antigcno, yuc tejido linfoide
utilizaran postcriormentc pare entrentarse a Ices antigenos con urogenital
que se cncucntrcn a to largo dc sit existencia . Las celulas son sc-
Icccionadas dc tal forma que prcscntcn tolerancia a los auto:uttj- yanylios linfaticos

genos, por lo yuc, cuando son liberadas hacia la periteria, scilo


son capaccs de reconocer antigenos extranos . El timo es tambien Fig. 3.1 . Los organos linfoides primarios son el timo y la
Cl lager cn el quo: Las celulas T aprcndcn a reco)no)ccr las ntolccu-
medula osea . En ellos maduran, respectivamente, las celulas T
y B. Las respuestas inmunitarias celulares y humorales se
las ('PH propias is- . cap . 12). Tantbien csisten ct idcncias dc yuc produces en los organos y tejidos linfoides secundarios
alguna parte del desarrollo lintocitario sc produce fires dc los Or- (perifericos). Los organos linfoides secundarios se pueden
ganos linfoides primarios. clasificar segun la region corporal que protegen . El bazo
responde principalmente a antigenos transportados por la
sangre . Los ganglios linfaticos ejercen respuestas inmunitarias
Organos linfoides secundarios frente a los antigenos que circulan en la linfa, y que hall sido
LOS organos lintiaidcs sccunclarios son cl baz(), los ganglios linta- absorbidos previamente a traves de la piel (ganglios
ticos i-1os tejidos asociadoas a mucosas (TLAM ), etttre los que se superficiales) o a partir de las superficies mucosas (ganglios
cncucntran las amigdalas \ Las places dc Pcacr del ilcon . Los Or profundos). Las amigdalas, las places de Peyer y otros tejidos
linfoides asociados a mucosas (recuadros azules) responden
ganos linfoides secundarios proporcionan a los linfi)citos tin ell- frente a antigenos que penetran a traves de dachas mucosas.
torno en cl yue estos pucdcn intcraccionar cstre si, con las celu- Observese que la medula osea actua coma organo linfoide
las acccsorias y con loos antigenos . Para que se produzca una primario y secundario .
rcspucsta inntaanitaria cn los organos linti)idcs secundarios es tic
El sistema linfoide

ORGANOS LINFOIDES PRIMARIOS Cclulas epitcliales, cluC es neces:tria para clue sc produzca cl pro-
cCsor dc difcrcnciacicin ctt cl clue Las celulas pretimicas prcrcedcn-
Las celulas T se desarrollan en el timo tCS dC la rtt dula (tsca sc transtixntan cn linfircitos'I maduros .

El tintor dc Icrs marttitcros Cs un orgatl() bilcrlnrlado, situador en la


cat idad tcrracica, pen Cncim;t dcl ccx:lzcSn r Icrs grandes,asps San- Los lobulillos del timo contienen tres tipos de celulas
guincos. Cada uncr do Strs dos Icibulos principales csta compucs- epiteliales
to a su vez do lobulillos, scparados entrc si por trabeculas dc tc- En Icrs lobulillos del tinur sc puCdCH distinguir al mcnrts trcs tilers
jidcr conjuntico . En each into de estos lobulillos, las celulas ditercntes dc Ccltrlas epitcliales, dc acuerdo ion su distribuCicin,
.
linli>ides 1 tintcrcitos i SC enCUentran reparticias entire una zona cor- cstruCtura, funcioin t fenotipo . Son las celulas epitclialcs nodriza
tical cxtcrna v una ntcdula intense i;fuf . .i .2) . En la zona cortical dc la corteza cxtcrna, las celulas cpitcliales corticales, clue tirr-
se agrupan dcnsarncntc la mavoria dc Icrs tintocitos rclatisantcn- man la red epitelial, v las celulas CpitCIia1CS ntcc1ulares, quo se sue-
tt inntadurors en fasc dc prolitcracicin ; las Ccltdas clue SC CnCUCn- len disponcr cn forma de agregados i \-. cap. 12 h. En los lobulillos
tran en Lt medula son ntas ntaduras, to clue intplica quo Cxiste un tic] tinto tantbicn se cncuentran celulas dendriticas interdigitan-
.
gradients dc diterenciacicin desde la corteza hacia la medula . Lots tcs f CI)I ) t ntacr(ifagos (ambos proccdcntcs dc la medula osca),
.
timorcitos mcdularcs maduros cxpresan (;1 44, rnientras quC especialntentc Cn la zona limitrolc entrc la corteza t l :t medula . La
lors tirnocitos corticales no . Este receptor, clue se Line al hialuro circulaci()n dc las celulas hacia N, dcsdc cl tinto se produce a tra-
nato \ a otros cornponcntes dc la matriz cstracclular, SC cnCUCn ,cs dc I :ts \'dill :% dc cndotclio alto IVEAi rcgionalcs . Lis Celu

tra cn toclos Icrs lintircitcrs circulantes, pcro no cs c\Prcsctdot por las cpitclialcs, las < a)I y Icrs macr6lagos cxpresan ntoleculas ( I'H,
.
lox lintoCitcrs fijcrs . En Cl SCrt0 do Icrs Icrbulillcrs CsistC una rCd LIC quC son csencialcs pare cl dcsarrollo t sclcccicin dc las celulas 1-.
En la ntcdula del tinto sc suelcn encontrar corptisctfos do
Hassall. No sc conocc su funcicin, pcro parece clue contienen cc
lulas epitelialcs ciegcneradas, ricas en CitetqucratinaS do eletado
peso molecular.
FA tinno dc Icrs mantderos Cxpcrintcnta tuns imolucibn a to lar-
go del ticrnpo. En logs sores huntanos, la atrotia contienea cn cl
ntontento clc la pubertad, y prosiguc a to largos dc toda la vide del
individuo. La imolucioin tintica se inicia en la zona cortical, clue
pucdc Ilcgar a dcsaparcccr totalrncrttc, auncluc sigan pcrsisticndo
restos mcdularcs . I.a atrodia cortical esta rclacionacia coil la scnsi-
biliclal dc Icrs timorcitos corticalcs a los cstero :des. Por cllo, todas
las Cil-CUnSt.ut0a> ell las clue sc prodUCCn Cl0.tcicrnes agudas dc la
concentracicin dc estcrcdcs, conrto por cjentplo durante cl entba-
razo o en situacioncs dc cstres, prontucven la atrofia del limo . Sin
embargo, es posiblc clue durante la tide adulta sc sigan produ
cicndo linlucitors T en cl tinier, aunquC en peclucfias cantidadcs .

Lugares de desarrollo de las celulas B


Fig. 3.2 . Corte de timo, en el clue se observe la estructura Las celulas B de los mamiferos se desarrollan
lobulillar. En esta seccion transversal se aprecian las dos zonas
en el higado del feto y en la medula osea de los adultos
principales de un lobulillo timico : una corteza externa de celulas
inmaduras IC) y una medula interna de celulas mas maduras (M). En I .orti lintircitcrs li sc ticsarrollan dircctamcme cn los islotes do cc

esta tiltima se reconocen cuerpos de Hassall . Tincion con hematoxilina- lines Ittntatupcttctlcas i_)iH . .;.4Y quo' SC CnCUCntran en cl higado
eosina -25. IPor gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor J. Lows .) del letet N' en la ntcdula ()sea dcl tcto del adultcr . La medula ()sea

Fig. 3.3 . Timo atr6fico de un adulto. La involucion timica se Fig. 3.4. Medulla osea . En esta biopsia se observa la
caracteriza por la sustitucion por tejido adiposo (TA) . Se observa medula osea hematopoyetica (MO) en los espacios clue separan
una marcada disminucion de la corteza, mientras clue todavia se las trabeculas oseas (T). Parte del espacio esta ocupado por
reconoce una medula menos celular (M). (Por gentileza del adipocitos . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del profesor
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lows .) J. Lows .)
Organos y tejidos linfoides secundarios

do Icrs %crcs humanos adultcrs, edemas dr constituir Cl lugar cn cl torma dc foliculo% primarios no CStinlulados ,, (agrcgados
, LIc CC-

yuc Sc dcsarrollan las cclulas 11, conticnc cclulas L maduras y B sirgencs) o foliculos secundarios "" cstinlulados> , {en los
ahundantCS cclulas plasmaticas . Por trnto, la medula ()sea dc los quc aparccc un ccntro germinal corn cclulas dc mcmoria) (:hn.v. 3.6
sacs luurtancrs tanlhicn cs un importantc cirgano linlilidc sccun- r 3.,-1 . Los centros gcrminalcs arntiencn tanlhien cclulas dendri-
.
d.trio . ticas tbliatlurcs t mairut:tgos fagocifcos . En la rcgjcin marginal ila
En las as -cs, Icrs linfircitos B sc dcsarrollan cn la balsa dc zona yuc rccubrc al manta dc Ic t(rlicttlos sccundarios'i SC cn-
Fabricio, un cirgano ccrmPucsto por plicgucs cn Ios yuc Sc IOCa - cucntran macr6tagos csliccializados \ una suhl,ohlacion especial dc
lizan unos f)liculos con cortcza v medula . cclulas 11, yuc rcspondcn a antiecnos indclrcndicnics del timo
dc tipo 11 i polisacaridos) . Los macr6tagos ~ las cclulas dcndriticas
tcrlicularcs prcscntan Ios antigcnos a ]as cclulas B cjcl hazo . Las
/ ORGANOS Y TEJIDOS LINFOIDES celulas li t . otros lintiocitos cntran v salon lihrcntcntc sic la CI .P a
SECUNDARIOS trascs dc los capilarcs proccdcntcs dc las artcriolas ccntralcs yuc
irrigan la regi6n marginal . Algunos lintircitos, cspcOalnlcntc Ios
Lna s'cz COnClnldo cl dcsarrollo dc Icrs lintocitos cn Icrs organos plasnloblastos cn tasc dc madurau6n, pucdcn atra\csar la rcgj6n
lintuicics primarios, dichas cclulas migran Iracia Ios tcjido% pcri marginal y alcanzar la pulpa roja a trascs dc cicrtOS Pucntcs.
briars scauui :tricrs . 1-:ntrc cllos Sc cncucntran organos cncapeu-
lados con una organization compleja (cl hazo v Icrs ganglicrs lin-
taticcrsl s acunudacicnles nor cncaPSUladas dc tcjido linfoidc . La
moor parts del tcjido linfoidc no orranizado sc cncucntra aso
ciad) .3 IaS mucosas, \ Sc dcnonlina tcjido linfooide asociado a n1u
C(" .ls ~ I I_\\11 .

Los 6rganos sistemicos y ell sistema de mucosas


desempetian diferentes funciones en los procesos
inmunitarios
fI Ii .VC) responds ante I))s :mti1en))s transportados por la Sangre,
sic lorma yuc Icrs pacicntcs cSPlcncctontizados rcsultan nlucho
ntas scnsibICS a Icrs Patdgcnos yuc circulan por cl torrcntc San
guinea, micntrus yuc Ic>s g:ulgliOS llntatiCOS Protcgcn :tl organis-
mo frcntc a Ios antigcnos clue transpcrrta el sistema lintatico, pro-
cedctttcs do la picl o dc supcrficics intcrnas . En ambo)s casos, las
rCSpue>tas trcntc a Icrs anfgenos consistcn cn la sccrcciiin do an- Fig. 3 .5 . Corte de bazo, an el qua se observe el armaz6n
ticucrpos hacia la circulation \ cn rcSpuCStas locales mcdiadaS reticular de la pulpa roja . Se ha usado un colorante especifico
por celulas . Por cl contraho, cl sistema do mucosas cjcrcc una de la reticulina, y se aprecian las fibres anulares (R) que sujetan
las celulas endoteliales de los sinusoides venosos. ~stos poseen
protcccicin ficntc a Ion antigcncrs clue Pcnctran directamcntc cn
una pared discontinue, que permite la libre penetracion del
cl organisnlo a tra\'cs dc Icrs cpitclios nlucosos y cn cl sc produ- plasma y la penetracion selective de celulas procedentes de los
ce cl primer encuentro (iniciaci6n) entre el antigcno yuc penctra cordones de pulpa roja (C) en so luz. x125 .
por las supcrficics n11tcosas \ las cclulas innluncs . Asi, se suclcn
cncontrar tcjido" IintiriLICS ascrciados a las supcrficics yuc rctu-
bren cl tracto intestinal {tcjido lint6ide asociado al intestino, o
TLAI ), el tracto rcspiratorio (tcjido lintbidc asociado a Icrs boon
quips, o TIL1B ) o cl tracto gcnitourinario . En cstos casos, cl prin-
cipal mccanismo ctcctor cs la sccrcci6n dirccta dc IgA I It"As)
scrhrc la supcrficic del cpitclio nluCOSO en cucstioin . No o cs sor-
prcndcnte yuc la mayor parts del tcjido lint<)idc yuc conticnc cl
en-1,anisrno (>50"G) tirrntc parts del sistema do nutccosas, es1,eci.t1
mcntc del TI .A L ra quc csta cs una do las vies mss importantc dc
pcnetraci6n de antigcnos externos, ni tampoco yuc la IgA sea la
innltmo"Iothulina nlas abundantc.

Los organos fnfoides sistemicos


El bazo
FI baz() NC encucntra situadrr ell cl cuadrantc superior izyuicrdo
del ahcfnncn, dctris del cstdmago v prcSximo al diafragnla, mjdc
13 x 8 cm c pcsa cntrc 1811 \ 250 , en cl adulto . Esta rodcado
cxtcnormcutc poor una ciPSUIa tbrnlada por fibres dc colagcmo,
yuc pcnctra en cl parcnquinta del cirgano en forma dc trabcculas
cortas . Estas ultinlas, junta con una red reticular, constituscn cl
soporte cn cl yuc sc asicntan las dis'crsas cclulas quc conticnc CI
cirgano (fij. .i-iy . El bazo conticnc dos tipos principalcs dc tcji-
do, la pulpa raja ~ la pulpa blanca . Fig. 3.6 . Corte de bazo, an el qua se observe un agregado
linfoide an la pulpa blanca . Se observa on foliculo linfoide
secundario, con centro germinal (CG) y manto (M) rodeado por la
La pulpa blanca . I :1 pulpa blanca csta fornl:ala por tcjido lin- zona marginal (ZM) y la pulpa roja (PR) . En la zona adyacente al
ti)i&, I,t nla\crr parts del curl csta dispucsto alrcdcdr)r dc una ar- foliculo se observa una arteriola (A), rodeada por el manguito
tcri))la central, \ yuc sc cicnomina cape linfoicic periarteriolar periarteriolar de tejido linfoide (PALS, del ingles periarteriolar
.,.6i . I a ( TP conticnc zc)nas dc celulas T v zones dc cc- lymphoid sheath), constituido de forma predominante por celulas T.
Observese que la zona marginal solo aparece por encima del
lulas B ; ],is cclulas '1 sc cncucntran situadas alrcdcdor dc la artc- foliculo secundario . (Por gentileza del profesor I . Maclennan.)
riola central ; las cclulas 11 sc pucdcn encontrar organizadas en
El sistema linfoide

Esquema de la organization del tejido linfoide en el bazo

cordones
centre germinal esplenicos
(de la pulpa roja)

sinusoides
venosos de
la pulpa roja
Fig . 3 .8 . Sinusoides venosos y cordones de la pulpa roja .
Los macrofagos, tenidos con catepsina D en esta imagen, se
asocian con las paredes de los sinusoides (S) y se distribuyen per
todos los cordones esplenicos (CE) . (Per gentileza del Dr . A .
Stevens y del profesor J . Lowe .)

Ganglios linfaticos y sistema linfatico


Lon ganglion linlaticc,s fOrman parts de una red clue filtra los an-
tigcnos conteniclos en cl liquid( interstitial do Ion tcjiclos y en la
IinE1 durante cl transports tic cstos Iiyuiclos dcsdc la pcriteria has-
ta cl conducto toracico Y Ion rcstantcs concIuttOS colcctorcs prin-
cipales I,fb) . 3 .9l . Los ganghos linfaticos sc SUCICn encontrar si-
Fig . 3 .7 . La pulpa blanca esta formada por manguitos linfoides tuados cn los puntos dc ramification de los yasos linfaticos .
periarteriolares (PALS), quo suelen contener foliculos linfoides . Exisrcn dcrcrminadas zonas clue drenan rcgiones supcrficialcs N
Esta rodeada por la region marginal, con abundantes macrofagos, profunclas del organismo, come cl cucllo, las axilas, las ingles, el
CPA, celulas B de recirculacion lenta y celulas INK. La pulpa roja ntcciiastino y la cayidad abdominal, en las quc sc obserya una acu-
esta formada por sinusoides venosos separados por cordones mulaticin cstratcgica dc ganglios linfaticos . Los ganglion linfaticos
esplenicos . La sangre penetra en los tejidos a traves de las arterias
trabeculares, que se subdividen en numerosas arterias centrales. que protegen a la pie) son supertiicialcs, y sc denominan ganglion
Algunas terminan en la pulpa blanca, irrigando los centres sutkutancos . Los ganglio,, linfaticos protundos, clue protegen a las
germinales y el manto, pero la mayoria se dirigen a [as rcgiones ntuCOsas rcspiratoria, digestiya y genitourinaria, se denominan
marginales o a sun proximidades . Algunas ramas arteriales ganghos yiscerales o protunclos .
penetran directamente en la pulpa roja y vierten su contenido en
los cordones esplenicos. Los sinusoides venosos drenan la sangre Leis ganglion linfaticos humanos prcsentan un ciiamctro dc
hacia las venas de la pulpa, que desembocan finalmente en las 2-10 mm, son redondcaclos o con forma dc rincin \ prcsentan
venas trabeculares y la vena esplenica . una dcprcsion, cicnominacia hilio, cn la zcnla dc cntrada y salida do
los Lanes sanguincoL . La linta Ilcga hasty el ganglio linfatico a tra-
ycs dc yarias ~:isas linfaticos aferentes, v sale dcl mismo a traves dc
tin tinico yaso lintatico cfercntc, situade en cl hilio . Los ganglios
linfaticos tipicos cstan rodcados por una cdpsula dc colageno
(fiq . 3 .101 . Los diversos contponentes celularcs se cncuentran dis-
La pulpa roja . Este tejido csta tormado por sinusoides y cor puestos sobre un armaz6n dc trabeculas radiates ) fibras de reti-
clones celulares, yuc Conticnen macrotag(~s rcsidentes (J q. 3 .8), culina . l'n ganglio linfatico conticnc una regicin dc celulas B (c6r-
eritrocitos, plaquctas, granulocitas, llnf()CitOS N' numerosas ce- tcxl, una regicin do celulas T (parac()rtex') y una mcdula central,
lulas plasmaticas . ()bscrycsc yuc, aciemas dc las funcioncn in- en la yuc aparcccn cordones cclularcs quc contienen celulas T,
munitarias yuc cicscmpcna, cl haze canStitttyC tanillicn un re- celulas B, celulas plasmaticas y macrofagos (figs . 3 .11 y 3 .12) .
scryorio dc plaquctas, eritrocitos N. granulocjtos . Aciemas, cl bazo La region paracortical conticnc gran canticiad de ( :PA (eclu-
CS Cl lugar en clue son destruiclas las plaquctas V los eritrocitos las interdigitantes), clue expresan actiyamcnte antigcnos do su-
enyejecidos, en un proccso clue sc Ileya a cabo en la pulpa roja pcrficic (TH cic claw 11 . Estas ( ;PA proccdcn do la picl (celulas
y se cienomina hemocateresis ,, . foclo esto es posihlc gracias a do Langerhans ) o dc ]as mucosas (celulas dcndriticas ), transpor
la organization vascular del bazo ( .lFq. ,3. ). Las arterias ccntra- tanclo hasty cl ganglio los antigenos proceclentes dc la superficie
Ics se cncuentran rodcaclas por la (:LP y clan lugar a capilarcs intcrna o extcrna del organismo (/!q. 3 .1 .3'1 . I a mayor parts del te-
arterialcs clue vierten ski contenido en los cordones dc Lt pulpy jido linfoide sc cncucnrra en las rcgiones cortical y paracortical . La
roja . l)c csta mantra, las celulas circulantcs Ilegan a cstos cor- mcdula tambicn conticnc at-go dc tejido lintoicle, quc tbrma cor-
dones y qucclan atrapadas cn cllos . Los macrotagos reconocen y dones soparados por scnos lint-kicos (mcdulares) que desembocan
tagocitan a las plaquctas y eritrocitos em ejecidos ; las C61LIlas sail en cl scno terminal, a partir del coal surge el yaso linfatico cfcrcntc
guineas quc no son ingericias destruidas pucdcn rctornar a la hl?q . .3.12) . LOS sends linfaticos SC cncucntran rccubicrtos dc ce-
circulation sanguinca atraycsando los oriticios clue determina cl lulas fagociticas, espccialmente en la region modular. C;uando la
enclotclio discontinue en las paredes dc los sinusoides ycnosos linta tluyc tlcsde Ion vases atcrentes hasty los cterentes, estas celulas
(f{q . .3 .8), nticntras clue cl plasma tluyc libremente a traves do tugociticas capturan las particulas antigenicas contcniclas en la mis-
dichas paredes . ma y ],is transportan hasty el tejido linfoicie del ganglia linfatico .
Organos y tejidos linfoides secundarios

El sistema ganglionar linfatico

conducto
toracico

vasos
linfaticos Fig. 3.10. Corte de un ganglio linfatico . El ganglio linfatico esta
rodeado por una capsula de tejido conjuntivo, y se divide en tres
partes principales : C, el cortex (region de celulas B) ; P, el paracortex
(region de celulas T), y M, la medula, que contiene cordones de
tejido linfoide (region de celulas T y B en la clue abundan las celulas
plasmaticas y los macr6fagos) . Tinci6n hematoxilina-eosina, x10 .
Adaptado de D Zucker-Franklin, Greaves MF, Grossi CE y cots . Atlas
of Blood Cells: Function and Pathology, vol. II, segunda edition,
Milan: EE Ermes, Filadelfia : Lea and Febiger, 1988.

Fig. 3.9 . Los ganglios linfaticos se encuentran en los puntos en


que confluyen los vasos linfaticos, y forman una red que drena y
filtra el liquido interstitial que penetra en los espacios tisulares
Esquema de la estructura de un ganglio linfatico
procedente de la sangre . Pueden ser subcutaneos o viscerales,
drenando estos ultimos los tejidos profundos y los 6rganos
corporales internos . La linfa alcanza finalmente el conducto
toracico, que desemboca en la vena subclavia izquierda,
volviendo de esta forma a la circulaci6n.

centro
germinal de
un foliculo
secundario

Fig. 3.12. Bajo la capsula de colageno se encuentra el seno


subcapsular, revestido por celulas endoteliales y fagociticas. Los
linfocitos y los Ag procedentes de los espacios tisulares
prdximos o de los ganglios linfaticos adyacentes penetran en el
seno a traves de los vasos linfaticos aferentes. EI cortex es una
zona de linfocitos B, que se organizan en foliculos primarios y,
sobre todo, secundarios (con centro germinal). El paracortex
contiene principalmente celulas T. Cada ganglio linfatico dispone
de sus propios vasos arteriales y venosos. Los linfocitos
Fig. 3.11. Estructura histoldgica de un ganglio linfatico. En procedentes de la circulation penetran en el ganglio a traves de
este torte tenidos para demostrar la localization de las celulas T, venulas especializadas de endotelio alto (VEA) presenter en el
se observa el cortex (C) el paracortex (P) y la medula (M). Estas paracortex . La medula contiene celulas T y B, asi como la
celulas son mar abundantes en el paracortex, aunque unas pocas mayoria de las celulas plasmaticas del ganglio linfatico,
se localizan en el centro germinal (CG) del foliculo linfoide dispuestas en cordones de tejido linfoide . Los linfocitos solo
secundario, en el cortex y en los cordones medulares (CM) (por pueden abandonar el ganglio a traves del vaso linfatico
gnetileza del Dr . A Stevens y el profesor J. Lowe). eferente .
El sistema linfoide

El c()rtcx conticnc agrcgacios do: cclulas 11, furntando folicu- gerntinalcs prCSCntan una ti)rnta nuclCar bicn (icfinida I hCndida,
las primarios o sccandarios, nticntras clue [as cclulas T sc Cn frcnrc a no hcnLliLla}, (]Lie sirte pare diagnosticar cicrtas crtterntc-
cucntran situadas principalntcntc cn cl paracortex . Por tame, daLICS lint6proliteratius malignas, canto los lintcnna> ccntrociticos-
cuando una zona do la picl o Lie un :l ntuco)sa se sc cyucsta a un ccntr()bl .istico)s quc sc originan ell cstas Celulas .
antigcno dci,cndicntc cic Crlttl :ts 'I I t'. C,tp . 1 l i,
JS
Celulas I' del 1 .()s ccntros gerntinalcs cstin r()dcad()s par un nt :utto do: III)
parac(irtcs Lie lo ,, ganglios fntaticos quc drcnan diclta zona pro focitos f Vin. 3 .141 . Las CcltrlaS li do csta capa i /iy. 3 .15) conticncn
literan aCtic :uncntc . ()tro Iteclto LIuC Licnutcstra quc Las Celulas 'f gr:auks CantiLl :ulrs de Ig11 r IL,I) LIc supCrfiCic . En la 111 .1 , 01. p.u--
Sc cncucntran situadas ell csta region cs quo: los pacientcs con tc do: Icrs tolicul(r, sccundarios, cste manta o Corona So: Cncucntra
aplasia congcnita del timer (sindronte do: DiGcorgel presentan cngrosada ell diroccicin a la rilnula ciCl ganglia (,l?e. .1 .15) . Los to
un nuntrro Lie cclulas paracorticales inlerio)r al normal . Este mis- liculos sccundarios conticncn (TA (iendriticas tOIiCUI :trcS
nw fencimeno se ohsrn a en raumes o rates cong,cnitantente ati- (/ip. 3 .16), algtrttos iliac rotagos ~`.t)1 . ,i.l - ;~ ~' eecascn litttotcitos'1'
nticos i'~LIcsnudos ," ') o sontctidos a timcctornia ell cl ntontcnto do ( :1)4' quc intcraccionan coil las Celulas Llcndriticas del ccntro)
su nacimrenio . germinal i;s . cap . 21 . Parccc quc tcxlas estas cclulas, junta Com I()s
1 .()s ti)IICUlos SCCUndarios de los ganglios linlatic()s estintulados ntacrolagos Cspecializados do: los scnos ntarginalcs, cicsentpeflail
p()r antigcnos posccn ccntros gerntinalcs . Soil parCCidos a los Cen- un PapCl ell la% roshucstas dC las cclulas h \, CspCCialmCntC, Cn CI
tros gorminalcs do: las rcgioncs do: cclulas B do: las ( .LP csplctticas desarrollo Lie las cclulas 11 do mentoria, quc probablontcnte cs Ia
t
.
del'Fl-1(%l . Las cclulas Lie] ccntro germinal ptrcdcn scr grandcs hutciorn principal do I()e ccntros gerntinalcs- !En cl cap . 12 so:
() poquCnas, SC cicnorninan ccittroblast()s \ crntrocitos, rcspcc-
%r describe coil ntas detallr la organizacio)n cclular de los ccntros
tis .unentc . Las cclulas 13 en tase do: pr()litCraci()n do: los ccntro gerntinalcs . )

Fig . 3 .13 . Celulas interdigitantes en el paracortex de un


ganglio linfatico . Las cclulas interdigitantes dendriticas (CDO
forman contactos entre si y con las cclulas T paracorticales . (Per Fig. 3.14 . Estructura del foliculo secundario . Se observa un
gentileza del Dr. A . Stevens y del profesor J . Lowe .) ccntro germinal de gran tarnano (CG) rodeado de la zona del manta (M).

Fig . 3.15 . Distribution de las cclulas B en el cortex del


ganglio linfatico. Tincion inmunohistoquimica para
inmunoglobulina de superficie de las Celulas B en la quc se Fig . 3.16 . Corte en el quc se observe el patron de Celulas
observa coma estas se concentran en el foliculo secundario, el foliculares dendriticas de un foliculo linfoide secundario .
ccntro germinal (CG), la zona del manta (Mi y entre la capsule y el Este foliculo del ganglia esta tenido con un anticuerpo
foliculo (zona subcapsular, ZS) . En el paracortex (P) se reconocen monoclonal frente a las Celulas foliculares dendriticas marcado
escasas Celulas B con predominio de las Celulas T (v. fig. 3.11) . con enzimas .
Organos y tejidos linfoides secundarios

El sistema linfoide de mucosas proccsar Ios antigenos hasty Ios ganglios linfiticos do drcnajc .
Tejido linfoide asociado a mucosas (TLAM) En la lamina propia tic la pared intestinal SC enCUCntran acU
Los :tg rrgadon pie tcjido linti,ikic no cncapsulado soil cspccial- mulaciones tic tcjido linfoide, quc suclcn alcanzar la submtt-
mcntc abundantcs cn la lamina III-01M .1 V C11 la submucosa tic Ios Cosa . Estas aCUnurla6onCs i)Uedcn adt~ptar tornta tic nodulos
tractos gastrointestinal, rcspiratorio \ genitourinario Ic . ri~f . 3.1) . solitarios gFt7 . .3 .19) o nodulos agreg:tllos, ctmx> en rl apcndj
Las cclulas linfirides se pucdcn encontrur comp at, rcgldos di- cc ~J?q. 3.?0' . I as placas tic PcNcr sc localizan cn cl ilcon distal .
tusos o estruCturacias cn forma de ganglios aislados o agrupa- EI cpitclio intestinal Icpitclio asociado a I<ts fOliCU)OS, EAI'i
dos, quc conticnen ccntros germinates f toIiCUIOS secundarios I . quc rcCUbrc la ,, placas tic Pcs cr CS Un cpitclio cspccializado, quc
Las amigdalas tic lo ,, scrcs huntanos Conticnen una cantidad permitc cl transportc de lo} antigcnos liacia cl tcjido linfoide .
considerable de tcjido lintoidc, quc cn mochas ocasioncs hre- Esta rnision cs Ilevada a cabo por cicrtas cclulas cpitclialcs, tic-
sentan fOlICUIOS SCCUndar10S con zcmas T intcrpucstas coil \c- nominaci :ts cclulas  M dcbido a la prcscncia tic nurncrosas mi-
nUlas tic cndotclios altos . Ha* trcs tipos fundantcntalcs do crovcllosidadcs cn Su Strpcrficic Ituuinal IJ~q . 3 .?1 ;~ t quc sc lo-
amigdalas : las palatines, las faringcas (aticnoidcs) y las lingua calizan cntrc los cntcrtrcitos . l :stas cclulas icmticnen protundas
Ics, quc ConstituNCn cl anillo tic Waldcycr (tiq . 3.1). En la ti- imaginacioncs tic la membrane plasmatiC,t basolatcral, quc for
.
gura 3 .18sc nntestra un carte histoldgico tic una amigdala lin- mail incaginacioncs en ]as quc se alojan linfocitos ft ). 1 ., Celu-
gual . l?n los bronquios V Cn CI traCto 9CnitOUrinario tambicn sc las (icndriticas s- macrtitagos IJ q. .3 .22) . Los antigcnos s- los mi-
cncucntran acunxIIaCioncs parccicias tic tcjido hnticic . Los cpi- croorganisntos cntran por cstas imaginacioncs Ilacia cl tcjido
tclios rcspiratorio, gcnitourinario y digcstitos contiencn Cdtr linfoide nuICOSO organizado subVaCCntc al cpitclio . Las cclulas
las dendriticas, que ticncn la mjsi6n tic ingerir, transporter y M no sc localizan tic forma cxClusita cn las places do Pcvcr,

Fig . 3.18. Estructura de la amigdala lingual . La amigdala


lingual se localiza en el tercio posterior de la lengua y corresponde
a acumulaciones de tejido linfoide (L) con grandes foliculos
Fig. 3 .17 . Macr6fagos del centro germinal . En esta imagen, secundarios asociadas con unas protundas invaginaciones en
tenida con tecnica de inmunohistoquimica para catepsina D, se forma de hendiduras determinadas por la mucosa (flecha) .
reconocen varios macrofagos en el centro germinal (CG) de un Alrededor de la amigdala se reconocen glandulas salivates
foliculo secundario. Estas cclulas, que fagocitan los linfocitos B productoras de moco (GS) . Las caracteristicas descritas son
apop16ticos, se denominan macrofagos con cuerpos tingibles (M) . compartidas por todos los tipos de amigdalas . (Por gentileza del
(Por gentileza del Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe .) Dr. A. Stevens y del profesor J . Lowe.)

w
y

Nk,

Fig . 3 .20 . N6dulos linfoides an el apendice humano .


1) Apendice de tin nino de 10 anos, en el quc se observan
nodulos linfoides de gran tamano que alcanzan la submucosa .
2) Apendice de un varon de 36 anos, en el que se observa una
importante disminucion en el tcjido linfoide, con desaparicibn
Fig . 3 .19 . Un n6dulo linfoide aislado an la pared del casi complete de los foliculos linfoides . Estas imagenes
intestino grueso . Este nodulo se localiza en la mucosa y la demuestran la atrofia por envejecimiento del tcjido linfoide, que
submucosa de la pared intestinal (flecha) (por gentileza del no se limita al apendice . (Por gentileza del Dr . A . Stevens y del
Dr . A. Stevens y del profesor J . Lowe .) profesor J . Lowe .)
El sistema linfoide

Organizaci6n estructural de una place de Payer Esquema de una celula M en ell epitelio asociado al foliculo intestinal

enterocito linfocitos B y T
epitelio asociado al foliculo vellosidades

centre germinal

Fig . 3.21 . La mucosa intestinal hace protrusion en una zone


libre de vellosidades . El epitelio de superficie contiene celulas M
y se denomina epitelio asociado al foliculo . En la region profunda
de la mucosa se reconoce tin acumulo de foliculos secundarios
con centres germinales de gran tamano, rodeados per celulas celula dendritica
interfoliculares de celulas T, en las qua hay celulas interdigilantes
y venulas de endotelio alto . La zona en forma de copula Fig . 3.22 . Observe la presencia de linfocitos y aislados
localizada entre el epitelio asociado al foliculo y la zona folicular macrofagos (MO) en el bolsillo intracelular . Los antigenos
contiene principalmente celulas B, sobre todo celulas de endocitados atraviesan este bolsillo en su camino hacia el telido
memoria . subepitelial .

rcconociendose cn las acumulacicntcs de celulas linlitidcs en I .a cadcna u I IMI,-I (( :1)103), una intcgrina, net csta pre
otras Iocalizacioncs . scntc cn las cclulas'I' circulantcs ell rcposo, prat sc c\prcsa dcs
I .as rcspucstas innutnitarias hutnoralcs a niscl do la mucosa pucs tic la cstinutlaci6n con fitoltcntaglutinina ( I'ILA ) . Los anti
son principalmente dal isotipo IgA . Las IgA de secrccirin son cucrlxts frame a csta ntolecula acttian come rnitcigcnos, c induccn
111105 anticttcrpos capaccs do atras - csar la% mctnbranas ntttcosas, la czprcsicin dc la cadcna u dc los rcccptorcs dc 11 . 2 dc baja ati
intpidiendo dc csa titrnta la penetraci6n tie los tnicrcxtrganisntos nidad i CD25) en las celulas T tic sangre periterica . H,\1L-I es
inlecciosos I,fiq . 3.23t, un .t cadcna u pcrtcnccicntc a la Etmilia de las intcgrinas, yuc SC
tine a una cadcna 1 1 7 dando lugar al lictcrodinicrot ul INIL-I/R-,
Linfocitos de mucosas una intcgrina tluc cxprcsan los LIE y otros leucocit()s actisados .
Wk nt .ts tic] tcjid(, IiitG nttc cstrttcturado clue constituye el sistema Sc sabc yuc Icts LIE libcran citctcinas, cntrc las yuc se cn-
I I - .\ .\I, l .n nMO ksas &l cstc~ntago, los intestines delgtdo y gruc- cuentran cl 1t=\ ;/ c 11 .-5 . Sc ha sugcrido yue los LIE, pueden cs-
sti, I(t, tractos respiratctrios superior c interior N carets cirganos, tar cncargados tic la dctccciun de celulas propias nuttantcs o in-
conticnen tambicn grantics cantidadcs tic linfocitos %, celulas plas- tcct .t d .ts pctr s irtis .
nl :iticas . Fetus llnfi)Clt(tS cstan situad< en CI tcjidct centjunti\ct
yuc fitrma la lamina propia %, en el scno dal tcjidct cpitclial .
Lets linfocitos dc la lamina propia ( LIT Y son principaltncn- CIRCULACI6N DE LOS LINFOCITOS
tc celulas T actisadas, pero tatnbien sc obscr a la prcscttcia de
nunicrctsas celulas B acti\adas N' celulas plasm.iticas . Fstas celu- Ya so: ha csplicado cl tlcsplazamiento tic los lintitcitcts dcsdc los tc-
las plasmaticas sccrctan principalmente IgA, yuc atra\icsa ]as jidcts linfoicies primaries a Icts secundarios . Una \cz yuc alcan-
celulas cpitcliales %, cs libcrada a la luz dal conducto cn cues- z .t n Icts tcjidos secundarios, Icts lintitcitos no sc linutan a perma-
ticin i fiq. 3.131 . ncccr alli ; mucoss tic cllos se dcsplazan dc tin ()rgano lintoidc a
Lets linfocitos intracpiteliales (1 .1 E) son principalmente celu . caret a traves de la sangrc r de la linta ( = f e. 3.15) .
las T, clue prcscntan caracteristicas tcnotipicas difcrcntcs dc las
de lo ,. LIT (fiq. 3 .1-1) . Los linfocitos abandonan la circulacion sanguinea
La matoria dc ]as celulas T LIT \ 1 .1E pcrtenccen a la sub- a traves de las venulas de endotelio alto
pctblacic'tn C1)45 1t() tic celulas dc ntcntutria . Apcnas respontlcn a Aunyuc alguntts lintitcitos abandiman la circuLtcitm sanguinea a
la estinutlacicin con anticucrpo% trcntc a Cl)3, pent pucdcn scr trascs tic tcnulas not cspccializadas, ell la mayoria tic Icts ntamitc-
actis ados pctr otros medics I p . ej ., a traves dc (I)2 et ('11128) . rcts cstc prctccso tnurrc a traves do una zona espccializada dc la%
Circulacion de IQs linfocitos

Transporte de la IgA a traves del epitelio de las mucosas

IgA

Fig. 3.23. Los dimeros de IgA de secretion llgAs) son


secretados hacia la lamina propia por celulas plasmaticas
situadas en la region intestinal, y se Linen a los receptores de
membrana para varias Ig de la superficie interna (abluminal) de
las celulas epiteliales. A continuation, el complejo receptor de
IgAs sufre un proceso de endocitosis y es transportado a
traves de la celula, unicfo aun a la membrana de las
vesicular de transporte, que se fusionan con la membrana
superficie superficie celular de la superficie luminal, donde se liberan los dimeros
abluminal luminal de IgA unidos a un fragmento del receptor denominado
componente secretor . Es probable que este componente proteja
a los dimeros de IgA frente a las enzimas proteoliticas del
exterior de la celula .

Diferencias fenotipicas entre los LLP y los LIE humanos

tipo de celula TCR ulS TCR ;-o CD4 CD8

linfoctos cit. Fig. 3.24. En general, el fenotipo de los linfocitos de la lamina


la lamina 950 50 70~ 30'_, propia (LLP) es parecido al de las celulas que circulan en la sangre
propia periferica . Los linfocitos intraepiteliales (LIE) presentan una
proportion mas elevada de celulas T ;6, y el numero de celulas de
linfocitos esta subpoblacion que expresa CD8 es mayor, posiblemente por
60-90% 10-40% --= 10% 70% tratarse de celulas activadas.
intraepiteliales

Circulacion de linfocitos a traves de organos y tejidos linfoides sistemicos

Fig. 3.25. Los linfocitos se desplazan a


to largo de su torrente circulatorio y
penetran en los ganglios linfaticos y en el
TLAM, con la colaboracion de las celulas
endoteliales especializadas de las venulas
poscapilares (VEA) . Despues abandonan
los ganglios a traves de los vasos
vase lirlfatico linfaticos eferentes, atraviesan otros
afcr'nte ganglios y, finalmente, penetran en el
conducto toracico y son devueltos a la
sangre en la vena subclavia izquierda (en
los serer humanos) . Los linfocitos
penetran en las regiones de pulpa blanca
del bazo a traves de las regiones
marginales, pasan a traves de los
sinusoides de la pulpa roja y abandonan
el bazo a traves de la vena esplenica.
El sistema linfoide

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Fig . 3 .26 . Parac6rtex de tin ganglio linfatico, con una Fig . 3 .27 . Microfutografia electr6nica con una venula de
venula de endotelio alto (VEA) . Los linfocitos abandonan la endotelio alto an el paracortex de tin ganglio linfatico . Cerca
circulacion y penetran en el ganglio a traves de las VEA. de la lamina basal se observa tin linfocito (L) saliendo de la luz (Lu) de
Hematoxilina-eosina x200 . (Por gentileza del Dr . A. Stevens y del una VEA. La VEA esta rodeada parcialmente por una celula
profesor J. Lowe .i adventicia (CA) . CA = celula adventicia; Lu = luz; L = linfocito. x1 .600 .

ccnulas POSCapilarCS, t1rnontinada t cnula tie Cnd(ttclio alto " VLA casot dcl intcstin() con las intcgrinas a4V title nicefiall la adltc
i_litfs. 3.2h v .i .2-i . Estas \enulas SC CnCUcntran principalnienic cn rencia de los linti)citos coil Its VEA tic las placas de Peer, que
cl parac()rtc\ de los ganglio, linlaticos, c\isticndo tamhiua algu- cxprcsan Mat1CAo\1-1 . Este papel sc dentuestra en stones sin
nas en CI c(irte\, PCr(t no en In mctiula. AIgun()s lint()CitoS, tiut- gcn kunt-kout ), en I(ts que se altera tic fotrnta imp(trtantc la lo t'-
tlamcntalntcntc Cclulas 1', pcnctran en los ganglions lintaticots a tra macioin del T1,.\I .
t es do los casos lintaticos alcrcntcs, no a tras'es do la . \'PA; esta cs
la tia principal de Ilcgada del antigeno a los ganglion lintaticos . La circulacion de los linfocitos expone al antigeno
Adcnris de en Ices ganglions linfatico,, cafe tip) dc yell, sc localiza a tin gran mimero de ellos
.\M x: ell cl Limo .
en cl 11
. Las cclulas liitiiddCs tie I()s ganglkn lint ;itions rctotrnan a la cirCU-
laci6n a traces tic Ions usos lintaticos ctcrcntcs, CLIVO cotntcnido sc
Las VEA controlan la circulacion de los linfocitos tierte finalmCntc ell la \rna Sut)Chtxia izyuicrda "t tra\cs del con-
I Is \- I . .\ cst,in ICcoihiCrLu tic Ccloilas CndottClia1CS coibic,ts . St :u tiuCto toraCiCo . (;ada ltora sc pr()ducc la rccirculacioin tie apr(txi-
cclulas sC CIMICn,r .ui "tttitadaS c C\hrcsan dicCrsas nt((lccul;ts tic m;ttiantcnic el 1 2'o del cotnjunton total de lintocitos . Este procc-
at111etYnCIA, que not .t11arCCCn en las cclulas CndotCliales pl:utas \ en so permits que tin gran ti(IniC('(t tic lint()citon CspCCifiCos tic till
rcposo propias tic las scnulas normalss . "not de I()% niccanismos antigeno dctsrminado cntrc ell C(tntaCt(n C011 Cl JlliSl110 ell Cl till
tie icti\ .ici()n de ]as cclulas endoncliales es la produccioin ,t ni\cl lo- Crocntotrno tic Ion (irganos linti)itics peritcricots . Est(t es especial
cal do citocinas, conic cl IE\", la II .- I y el I'\1.
: mentc importantr debido a la nutnotespcciticidad de 1aS cclulas
I-as cclulas cndotehaICS se puCden acti\ar y dar Itigar a VEA lintinides, \a que cl nuniero do linfocitos capaz do reconoccr a till
en loos lugares en los que exists till proceso inflaniatorio cronicon, antigen(, dctsrminado es limitatlo .
conic( pow ejcmplo en la pill o en la mcmhruaa sino\ial, en l as que En condicioncs normalss, los linlitcitos circulan continua-
norm :tlmcntC no c\istc CSte tipo tic cclulas. .\ sit \ -cz, esto ptle - mente de ono a Intro gangli(t, pent cuandon till antigeno pcnetn
tic pro\-ocar la dCUmulaCi6n Lie sut)p(thhtcionCS CSI)Ccificas de Ill) en lo ganglions lintaticos tic till animal scnsihilizado prc\iamcntc
fitcitots T en la zona en que Se Irut litrniado ],is \'E,\. Las mole- fFCnte a diCh(t antigeno, la circulacion qusda interruntpicia tran
culas que e\prcs ;ut ]as celula% CndotslialCS aCti\adas pePtenCCCn a sitorianicntc, aproximatianicntc durantr 24 horas. 1)s csta tinr-
la %upcrtamilia do las inmunoglohulinas, comp en cl caso tic ma, los lintitcitos especiticos de] antigen(( qucdan rctenidos prc-
WA(\I-1 (('1)5-k?,WA(\t-2(CI)1021o\'( :A(\1-1 (( :1)106i,oa fcrentemcntc en Ions ganglion linfiticos (Itie drenan la pucrta do
la tamilia tic las sclcctinas, comp por cjcntplo la sclectina E. entrada del antigeno . I .a s cclulas hlastiCas non rCCirculan, sin(, que
i ELA(\1-1 : (;1)62E Y ~ . la sclcctina P (( ;1)62P1 . La sclcctina 1' sc pcrmaneccn fijas en till lugar ticterminado .
alntaccna en Ios cucrpos do \Vcibcl Paladc tic las cclulas cnd(ttc- Vila tic Las difcrencias cntrc cl sistcnta TLA(\1 Ions tirganon
Ii,IC%, Cs transpotrtada rapiciantcntc hacia la supcrfcic cclul:u" lintoidcs sistcmicos cs que I:ts cclulas lintoidcs asotciadas a nnic(n
cuando Se produce la actiucion f x- . Cap. La m(nlecula ( ;11144, sae circulan principalmcnte a traxes cicl sistema lintiti(ic tie rrtti-
una protcina do 90 kdal que c\prcsan t(td(ts los Ieucocitos, de C(nSas . ASI, las celula, lilltitidcs Cs6nx(ladas tic I :ts placas do I'c\cr
"Cml)Cita till Impel tundamcntal en la adltcrcncia do Ions Icucoci- atra\icsan Ions ganglio, lintaticos rcgionalcs ( s(m tcrtidas aI
tots a las VEA . SC cree que CntrC 1(ns Iint'()Citos V LIS Celulas en- torrents circulatorio, Pero retornan rapidan1Cnte a 1 .1 lamina pro-
t1otCIiaICS SC CStah[CCen \arias intcraccioncs receptor-fgantlo pia tic] intestino (h9. 3.2(11. Fsta recirculacioin csl,ccifica cs posihlc
tlitcrcntcs, que SirxCn par, dirigir los lintitcitos hacia Ios organ(ns debido a clue las cclulas lintoidcs rcconoccn molcculas do atiltr-
diana . Estas interacciones Se pronducen mcdiante una, ~~adrcsi rencia tic tipo -adrcsinas- cxprcsadas cspccificamcntc por 1"ts cc
na%-" c\prcsada, potr las cclulas cndotclialcs, co(m(o \fad('A\1-I Ittlas cndotcliales tic ]as \entiIaS poscapilarcs de 1 .1 nrticosa, N qus
ptCSCntC en Ions Cnd(ttclio% en Cl tejidot intestinal of V( : .\\1- 1 tic ito Se enCUC(uran presrntcs en las VI :A do los ganglio% lintaticos
oxras ccltfas entiotclialcs . Las molccttlas I)rcsclltcs ell Ions hnllttl (v antes ; . I'm- ello, la c%tiniulaci(in antigcnica en una zona tic la
tots tanthicn rcsulrtn tLntlantcntalcs par, dirigir do tin"nta selcc mucosa induce una rcspuesta tic antiCUCrp(n title atccta predor
in a hts lintitcitos hacia cicterntinados ()rganos, como sucedc ell cl niinantvmcntc al l l .:\ .\1 .
Circulacion de los linfocitos

Circulacion de los linfocitos a traves del sistema linfoide de mucosas

placas de Peyer, bronquios rnucosa


y otras mucosas

Fig. 3.28. Las celulas linfoides que son


estimuladas por un antigeno en las
placas de Peyer (o en los bronquios o en
cualquier otra rnucosa) migran a traves
del coriducto toracico hastaefforrente
circulatorio y, a continuation, alcanzan
la lamina propia (LP) del intestino y,
probablemente, otras mucosas cercanas
o alejadas del lugar de contacto initial
con el antigeno . De esta forma, los
linfocitos estimulados en una superficie
rnucosa se pueden diseminar a to largo
de todo el TLAM de forma selectiva .
Este proceso viene mediado por
determinadas moleculas de
adherencia en los linfocitos y las VEA
mucosas .

~Por que necesitan los mamiferos un sistema linfoide ~En que se diferencia el sistema linfoide de otros
altamente especializado mientras que los animales sistemas corporales, como el respiratorio o el
inferiores pueden sobrevivir sin el? reproductor? (iPuede set necesario que repase el
funcionamiento de los demas sistemas corporales en
~Por que es importante la recirculacion de los un libro de texto de fisiologia!)
linfocitos a traves del sistema de mucosas y de que
moleculas se sirven estas celulas para poder Ilevar a ~Que celulas accesorias contienen los tejidos
cabo este proceso? linfoides y para clue sirven? ZCuales son las funciones
de los tejidos linfoides primario y secundario?
~En due se parecen y diferencian los sistemas
linfoides de mucosas y sistemico? ZEs mas
importante uno que el otro para la supervivencia?

LECTURAS ADICIONALES

Butcher FC, picker LJ . Lymphocyte homing and homeostasis. Science Playfair JHL . Immunology at a Glance. 6th edn . Oxford : Blackwell
1996 ;272 :60-66, Scientific Publications, 1996 .
Hogg N, Ber,in C, Structure and function of adhesion receptors in Roitt IM . Essential Immunology 9th edn . Oxford : Blackwe I Scientific
leukocyte trafficking . lmmunol Today 1995 ;16 327-30 . Publications, 1997
Kuby J Immunology 3rd edn . Cells and Organs of the Immune
System New York : WH Freeman and Co . ; 1997 47-83
El co mplemento 4
El sistema del complemento forma parte del sistema " El segundo mecanismo de amplificacion as un circuito
inmunitario innato, y a to largo de la evolucion ha de retroalimentacion positive, denominado circuito
desarrollado mecanismos para distinguir to propio de to amplificador, que se inicia con la escision de un pequeno
ajeno . El factor clave que permite esta discriminacion es la numero cle molecules de C3 para dar lugar a C3b . Esta tiltima
presencia en los tejidos del huesped de molecules molecule interviene en la formacion de la enzima C3
reguladoras que inhiben la activacion del complemento . convertasa, que es capaz de escindir muchas mis molecules
Existen dos vies principales de activacion del de C3 . Las celulas del huesped contienen molecules capaces
complemento, la via cltisica y la via alternativa . La via cltisica de inhibir este circuito de amplificacion, transformando Cab en
conecta el sistema inmunitario adaptativo (anticuerpos) con el productos inertes. Por el contrario, el proceso de amplificacion
sistema inmunitario innato (complemento), a traves de la sobre superficies extranas no puede ser detenido .
union a los inmunocomplejos de C1q . Los mecanismos efectores del sistema del
En el plasma se produce una activacion continua cal complemento se pueden dividir en cinco grupos:
ralenti de C3, que origina el continuo deposito de pequenas 1) opsonizacion de microorganismos para facilitar su
cantidacles de molecules de C3 sobre las superficies propias y fagocitosis ; 2) destruccion litica directa de los
ajenas. Las molecules reguladoras promueven el catabolismo microorganismos; 3) atraccion quimiotactica de leucocitos
del C3 depositado sobre las superficies del huesped, hacia las zones de inflamacion, y activacion de los mismos ;
interrumpiendo el proceso de activacion del complemento. Por 4) procesamiento de inmunocomplejos, y 5) induccion de
el contrario, el C3 depositado por la activacion al ralenti en respuestas especificas de anticuerpos, err primer lugar
superficies extranas, que carecen de molecules reguladoras, facilitando la localizacion de los antigenos por parte de los
active la via alternativa del complemento . linfocitos B y de las celulas presentadoras de antigenos y
Las proteinas C3 y C4 del complemento poseen un edemas reduciendo el umbral para la activacion de los
enlace tioester inferno, que les permite unirse linfocitos B .
covalentemente a grupos amino e hidroxilo . Este es un paso " Los microorganismos patogenos hen desarrollado
clave para la activacion del complemento en las zones de mecanismos de resistencia frente al sistema del
inflamacion . complemento y, en algunos casos, utilizan el propio
El sistema del complemento posee dos sistemas de complemento para incrementar sit patogenicidad .
amplificacion . El primero se denomina ((cascade enzimatica El sistema del complemento puede intervenir en la
inducidatt . El estimulo inductor es la union de una pequena patogenesis de las enfermedades cuando es activado
cantidad de molecules C1q, que desencadena la activacion sistemicamente in vivo con gran intensidad, o cuando su
secuencial de una serie de cimogenos (proenzimas), que clan activacion es debida a autoanticuerpos unidos a los tejidos del
lugar a la escision de un gran numero de molecules de C3 . huesped .

INTRODUCCION CIcl, CIr, ('Is, C4, ( :2, ( :3, ( :,, (10, ( ;7, ( :8 y ( ;9 . Mochas do
cstas proteinas son cimogcnos, cs dccir, procnzintas que SC ,tcti-
El tcrtnino ~, complcincntw, file utilizado poor prinlera ccz por s,ut cuando soon cscindicias . La forma cnzint :itica actisa sc distin-
Eltrlich pare describir la actisidad scrica que " 'conlplcnlcnta` la guc de su prccxusor mcdiantc una linca que se traza sobrc sit nor
capacidad tic los anticuerpos pare lisar las bactcrias . El dcscubri- tacion, por cjcntplo, ( ;lr. Los productos de la escision tic las
micntot de esta :ctitidad scrica de naturaleza tcrntotlabil se SUCIt protcinas del complcntcnto se distingucn tic las ntolcculas do
anibuir a Bordct l 189D), :wnyuc alt' atios Motes Nuttall ha- [as title procctien mcdiantc sufijos literalcs ; poor comeniot, sc asig-
116 ticscrito una actkidad scrica parccida . En 1907, Fcrrata tic- na la lore ., a  al tragntento tic mcnor t:unaito producidot en la es-
ntostro que cl complcinento podia set- separadot cn do" con11Po- cisicin t . la Ictra .,b  al tic ntator t .unaiio ; por cjctnplo, ( :3a y
me-
ncntcs mcdiantc tii :ilisis loci sucrot trcntc a aqua acitiulatla . 1)c cst:t (' ;b . i ( :? CS una e\cchciint t csta rcgla, ya clue cl fragntento
forma SC obtcnia un prccipitado do cuglohulina V una tracciitn nor sc clcnontina C2b v cl nlator ( :2a .,i
ltldrosolublc tie albtintina . I .i actk'idad del complentcntot solo sc Las protcinas do la sic altcrnatita sc tlcnominan ~,factotrcs "-, t .
ntanitcst :tba en Presencia tic cstas Loots f'raiiicntes, a las title Ferrata sc idcntifican coon una unica Ictra . Por cotmenio, -factor- sc puc-
denominoi picza intcrntctfia (('1 ) \ picza final 1(12) . bias ramie, de abrc\ oar a o induso se pucdc cnnitir, tic tai forma title Cl
Saclts \- (>nlorokott tictnostrarotn clue Cl CCt1Ct10 tic cobra inacti 4actot BI, sc pucdc rchrcscntar conto "F11'. o sintl,lcmcntc conto
taba otro contponcntc tlel cotntplenlento i ( :' .; h \ Gordon dCNCLI <, B" .
brio un nucto coil tponentc clue era inestablc en Presencin de :into- I .aS protcinas rc`,uladotras sc dcsignan n1etiiantc abrcs iaturas
niaco i ( - 4? . El orden en clue sc descitbricroil cstos componettcs que suden proccder de un nonlbrc rclacionado con alguna acti
no coincide corn cl orden en title rcaccionan cn la rcalidad, to clue \- idad titncitmal do la ntolccula : pot cjcntplo, cl factor acclcrador
constitute la raioin de la aparcnte talta tic logica del sistcnta tic nor do la tlrgradacioin i 1)AF, tic] inglcs deem , acrelcratimgthrtori acc-
tucnclatura que sc utilize ell la actualidad . Icra la degradacioin tic la comcrtasa C3 do la \ia clasica .
I .os receptorcs del contplentcntot se nomtbran segiut cl li~gan-
La nomenclature del sistema del complemento do al (]tic SC Utlett 11) . cj ., receptor do ( : ;a ) o mcdiantc cl sistema
es compleja tic CIcnctntinacitin de grupots i( :I)) . Tanibicn csistc un sistcnta [III
hit la notmcnclatura dcl sistema del cotnplcntcnto, sc asigna un mcrico pare lots rcceptorcs tic Ios principales tragnicntos tic ( : ;,
ntintcrot a coda una tic las protcinas de la sic clasica N Lie] contplcjo clue se cicnon1inan reccptorcs tlcl coniplenicnto tic lox tillos I a 4
de ataguc a la menibrtna, que rcacciotn .ut en CI siguicnte orden : i ( :Ill a ( :I(4, del inglcs rmuplirueut receptm:o . La lamentable con
El complemento

sccucncia dc todo csto cs Clue en la actualidad Ita% rcccprores Clue Aiuchas prcttcinas del sistcma del complcntcnto cstan tornta-
SC denetminan pasta dc tees forma% ditcrenics : cl receptor dc ( :3h se das por tin ", niosaicw , dc csoncs proceticntcs dc otras tantilias .
ticnotnina indistintatncntc receptor tic ( :3h, ('RI \ C1)35 . l'ctr cjcntplo, C I S, rata cnzinta dc la i ia cl : sica, conticne esoncs
proccdcrtes tic la tamilia dc ]as scrin csterasas t. tic la tamilia dcl
Las proteinas del complemento se pueden agrupar receptor dc las lipoprotcmas tic baja dcnsidad f Ll)L-B ), ask Como
en superfamilias till cot- tot dominio rcpctiti\o dc conscnso procccictttc sic la su-
I .as proteinas do unit supcrtamilia ih . cj ., Lt suhCri .uttilia tic Icncs pertamilia do proteinas dc control del complemento . 1)c It mis-
dc las innttrnoglotbulillas, \ . Cap . 6) comparten nuntcrosas carac- nia forma, ( 6, ('7, ('S \' C9, los contponcntcs del complcio dc
teristicas estructuralcs t . fitncicmales . l)cntro del sistcma del com- atayuc a la ntenthrana capaz dc titrmar porn, ell la ntisma, pre-
plcntcnto hat nutchas proteinas quc SC pucdcn cncuadrar dentro scntan caractcristicas comuncs con la pcrtiwina _t con la protcina
dc tamilias tic cstc timer . catio nica dc los cosinofilos .

La clasificaci6n en familias de las proteinas del El complemento es una de las principales Was
complemento proporciona tin marco de trabajo efectoras de la inflamacion
adecuado para comprender sus relaciones estructurales El sistcmm tic] complemento forma parts del sistcma inntnnitario
y funcionales innato y csta tormado por ntuchas proteinas yuc actuall ell tornta
('n rjcntpl() claret to constituycn las prcttcinas dc control del cetm- dc cascada, ell la clue coda cnzinta cataliza la rcaccion do la si-
plcntcntot i f(V ), tatnbicn dcnominatias reguladorcs dc la acti- guicntc . F.) componcntc nt5s iniportantc cs ('3, cuva concentra-
tacic'tn del complemento iRAC) . Los mienthros Lie esta tantifa ricin Sangguinea cs del orden dc la dc digtutas inllrtutoglobulinas
de proteinas son : (1-2 nig/all .
" Factor H : una glohulilla plasmatica dc ccntfiguracioSn alargada . Las dos vias principales dc actitacion del complemento
" I'rotcina fijadora tic ( :4 i (`4-hp, del inglcs ( :4-bindit(q pnttein rcfcjan ]as rcspucstas inntunitarias innatas t . aclaptatiias . La tia
una protctna plasmatic, hcptarttcrica con una callfiguracion ell clasica conecta el sistcma del complcntcnto con Cl sistcma ill-
forma de arafia . ntunitario adaptatiio, mediantc las intcracciones entrc los
" Factor acelcrador do la dcgradacion (1)AF, ( :1)55 ;1 : una pro ill ntunocomplcicts t- ( : I q . La via altcrnati\ a f innata) se actit a
tcina dc menthrana unicia a la ntisnta ntccfiallte till peculiar ntediantc la union alcatoria dc ('3h a la supcrfcic dc los micro-
-pie,, dc naturalcza fosfolipidica . organismos .
" Cofactor protcico tic ntenthrana i :siCI', del inglcs membrane Las tirnciones in viva del utmplemento se pucdeu comprcn-
cofactor protein, CD461 : una protcina transmcnibrana yuc ac- dcr ntejctr cstudiando las cntcrmcdades relacionadas con cl defi-
tua comet cofactor en la cscisibn dc C :3b . cit tic [as ditcrcntcs prcttcinas dcl sistcma . Lets individuos con es-
" Reccptores del cortplentento do tipo 1 I CR1, (*1)3,;) .\- do tipo 2 tos deficit i \-. cap . 2 I I present .tit una mayor susccptibihciad a dos
f CR2, C1)21 Y : rcccptorcs celularcs coil dontinios transtncnt- tipos do enfertnetlatics : ]as infcccientes recurrcrttcs por bactcrias
hralla . piogcnicas I tormadoras dc ahscesots h [as enfermcdades caracte-
Tocias las f( :( : cstan codificadas ell till conjunto tie gcncs estrc- rizadas por la produccioin do autotanticucrpos e inlltirttocctlltplejos .
chantcntc ligado en cl cromosonia I . hcsc a la% aparcntcs ditc- Estas ohscrucioncs sugicrcn clue cl complcntcnto dcscnipcha till
rcncias cntrc sus cstructuras, Codas estas ntolcculas coilticlicti till Impel ell la defensa frente a las bacteria% y ell la climinacioin do lit-
dorninio do unos 60 aminoacidos dcnominado sccucncia rcpcti- Ill unotcontplcjos, cuta pcrsistencia prosctca cntcrrncdatlcs autoill-
tita corta tic consenso (SR('( :) . Las SIZCC pucdcn aparecer nitr- munitarias y mcdiacias pctr ill ntunoconplcjos i~ . cap . 25) .
Chas teccs err cada ntctlccuhi, V Cstan codificadas poor duties ]tct- Las consocuencias dc la actitacioSn del complerrentot soil :
mcilogos dispucstos ell forma do talltlcnt . (1ollstituecll cl arnrazon " ()Isontiiaciom .
cstructural tic each una do las ntolcculas, y pucdc clue tailibicil " Acticacioill do lots ICUCOCitos .
confieran a las misntas ski cspccificidad tic union . " Lists tic Ias cclulas liana 4 .1) .
Estas scis protcims comparten tantbien una seek tic f tllcioncs
ell la cascada del cotrtplcnicnto : cl factor H,
(4-hp, DAI :, NUT Opsonizaeion . Este proccso consiste ell cl reolrbrinticnto por
t . CI(I incstahiliran lots C3 comcrtasas do las vias clasica \ altcr- parts dc las prcttcinas del complcntcnto sic la supcrficic dc la dia-
natis- a, (Ah2a t . C .31-)Bb, rcspcctisantcntc . Algtmas tantbien cjcr na . A continuacion, las cclulas tagociticas con rcccptores pats es-
cell otras funcioncs parecidas, aungtre no idcnticas . Entre ellas sc tos contponcntcs tic] CorttPICrt1Ctt10 SC pucdcn unir a dicha liana,
inCluten la inhibici6n tle la union cntre C :2 t . ( :4h t, cntrc cl fac- actiursc dctcrtninar la endocitosis o fagotcitosis dc la mismm .
tor B t. ('3b, la pronioci6n tic la disociacion cle ('2a t. ('41) v dc
1111 v ( :3b, e la lcti\idad canto cotactores del factor I, la cnzinta Activacion de los leucocitos. Lets polintortitnuclearcs \ los
quc cataboliza ( :3h t . (4b . nttcrotagos potsccn rrcrptotrcs cspccificos dc I,cyucitos fragnictt-
()bscrscsc yuc csistcll otras ntolcculas yuc conticncn la tot,s dc las promnas dcl contplcincntot yuc sc libcran ell Icts alrc-
SR('(', pent Clue net CstabICCCrt interaccioncs cent las prcttcinas del dcdotrcs dc la liana durantc la cascada del complcnncnto . Estos
sistcma del cctmplentento, CtttrC ell3s se encuentrall cl reccpton tragtncntos sc dititndcn, alcjandosc tic la liana, t al unirsr a las cc-
tic I1 .-2, la (3_ `;lucoprotcina I t . cl factor XIII del sistcma tic lulas cfcctoras cstinutlcut su ntot- illticnto celular oricntado fyui-
cctaI'll ladon s ;utguinoa . ntictt .tsie',~ t sit aCtli'aClon .

La mayoria de las proteinas del complemento presentan Lisis de las celulas diana. 1:1 pulltct final tic la Cascada Lie] cons
una estructura ((en mosaica) plcrnctao cs la inccrcion do till -cnchute- hidr6tobo ell la hicapa
Las haws trotlccularcs tic las rclaciontcs czistcntCS tlcntrot tic cstau llpidica do la nctnhrana tic la cclula liana . F,sta insercion prat -or
tamilias sc pan conotcidot teats la clonacioSn tic skis gcncs . En la ac- ca till dcseclnilihnot ctsnuitico title conduce a la lists dc la ccltrla .
tualidad Sc crce yuc a to largos dc la csoluci(Sn SC h :tit ido produ
cicndot duphcacicntes tic exones, clue se pan -harajado- entrc los El complemento es capaz de distinguir entre to propio
difcrontrs gcncs . Estcts scgrncntots duplicados tic .al)\ hart ido y to ajeno
emlucionando inciclmtdicntcmcntc, t . en muchas ocasioncs hail Aungtie of Otntltlcntcntot titrnta harts del sistenYa innurnitario
mantcrudo cstructuras y lirncioncs cstrcchanicntc rclacionadas, innato, a lot Iarvot dc la ctolucion ha tlcsarrollado ntecanismos
auncluc en alguncts casos Iran dcsaparccido cicrtas actiiidadcs para clistinguir lo propio do to ajeno . El factor clat- c ell la dis-
pan aparccido otras . criniinacicin cntrc lot propio t. to ajeno petr parts del comple
Activation del complement

memo Cs la union rapid, . masi,a dC (:3h a las CstruCturas Cx- La via clasica es activada principalmente
tranas, c<nno lots microganismos o Ioa ComPICjots illnlunita por inmunocomplejos
rios, mieniras Clue las supcrficics del Irrrcsped clucdan protegidas 1 . .1 sia clasica Cs Cl mctanisnut lHIKL111i11,11 tic acti,aCloin dC1 0111
l,otl' n10lcculas CIC mcmhrana gL1C inpiticn corn gran eficacia clue l,lcmentot mCdiadd potr allticuCrpOS /ia. 4. .ij; cl printer conlplc
sc dcpotsite ('3h . )o enzlnatlco lie CSta cascada Cs C 1 .

La activation se inicia tras la union de C1


ACTIVACION DEL COMPLEMENTO a tin inmunocomplejo
(I cs tin cotmplcjo pcntanutlccular dcl,cndicnic dc ('a' , titrma-
.
t.a cascada ticl complemento sc pucdc actnar dc trcs fornias di do por Mid iulica 111o1000la ( : l tl, dots molcculas ( : I r t otras dots
fcrcmcs, cicnornimadas via clasica, \ is por Icctinas via altcrnati molcculas (GIs iait7. 4.41. El primer paso dc la via clasica cs la
ta . fI-ottias cstas sins comciuccn a la finmacioin dc una concrtasa union dcl anticuu- po a dots o teas dc los sets dominios globularcs
quc cscindc (1 dandot Itrgar a C3a v ( :3h. Este cs cl Paso clasc tic CI q . C I q sc Line con gran at idcz a los dominion 0112 1 per-
dcl proccso do actuation dcl complcntcnto (jirf. 4.21. tenccientes a la region Fc ~ dc las molcculas dc IgG agregadas ell
La con-crtasa tic la s is clasica y dc las Icctinas esta tormacia forma dC innttmotconrll)lCjos . I ambicn sc hucdC Unir a lots domi-
por una combination dc ('4 y (2, (Ab2a, nlicntra~c la tic 1 .1 niots (aa . 1 dC una Link, molecula dc I,4:\i, cup configuration sc
\ia alternatua CS una combination tic ('3 \ Fli, ( :3hlib . El ('3b haca moxlificadot desdc la forma , platia- a la forma do
Clue gcncran CStas den cnzimas SC unC a la mcmhrana dc la cclu- metiiantc la union a till antiigeno .
la th:ula se COniertC ell una 11u0
.1 tirentc dc production C1c Sc tree clue ]as mUItil,ICS ullioncs dc los dominion globularcs
(.3b (por cllo esta talc tic la cascada sc cicnonlina circuittt do am- dc C 1 q a lots contplcjos quc conticnen I-G of I,M pro\oca tin
plificacion ) . Camhio contitrntacional en el complcjo (:1 . Este cambio time
Lots don tipos dc (:3 con\crtasa pucdCn set- transfornlados en conic primer, cotnsecucncia la dtrtoactuaciorn (mecliantc autotc :t-
una (;5 coMCrtaSa metiiantc la adicion tic una mo1CCUla adicio - talisis) dc una do ]as molcculas (Ar, t . &spots tic la otra, dando
nal dc (:3b; (: ; con-crtasa cataliza cl primer paso dc la cadCna dc Itrgar a dos cnzimas actit as (' I r. :A cotntinuacioin, cstas dos cnzi-
rcacciones tout cotndUCC a la fi,rmacioin dc Ion COmplCjos dC ata- mas cscindcn las dos nutlcculas tie (:Is, Clue sc translorman en las
quc a la mcnilrana. scrin cstcrasas actuas (Is.

Las tres funciones biologicas principales del sistema


del complemento en la inflamacion

fagocito

Comparacitin de las vfas clasica y alternativa


del complemento

complejos
antigenofanticuerpo C3 i microorganismos
bacteria
(adaptativo)
C3

1
VIA ALTERNATIVA
VIA CLASICA (innata)

opsonizacion

C3a C3b
COMPLEMENTO

C5-C9
secuencia final
activation

Fig. 4.2 . Las dos vfas conducen a la formation de una C3


convertasa, Clue transform, C3 en C3b, el paso fundamental de la
via del complemento . A su vez, C3b activa la secuencia litica final
del complemento, C5-C9. El primer paso Clue conduce a la
fijacion de C3 en la secuencia clasica es la union entre tin
antigeno y su correspondiente anticuerpo . En la via alternativa
no es necesaria la presencia de anticuerpos, ya Clue esta via se
celula diana fagocito inicia tras la union covalente de C3b a los grupos hidroxilo de la
membrana celular del microorganismo . La via alternativa
Fig. 4.1 . 1) Opsonizacion (recubrimiento) de microorganismos e proporciona inmunidad ((innata)) inespecifica, mientras Clue la
inmunocomplejos, de tal forma Clue puedan ser reconocidos per via clasica, Clue probablemente representa tin paso evolutivo
las celulas Clue expresan receptores del complemento. 2) Lisis de teas reciente, constituye tin enlace con la inmunidad
celulas diana. 3) Activation de los fagocitos (macrofagos y adaptativa .
neutrofilos) .
El complemento

Activadores del complemento

microorganismos
inmunoglobulinas otros
virus bacterias otros

polianiones (especlaImerite cuando


se encuentran unidos a cationes),
retrovirus murinos, PO,,' (ADN, lipido A, cardiolipina),
via complejos con IgM, virus de la estomatitis SO,' (sulfato de dextrano,
Mycoplasma
clasica IgG1, IgG2 o IgG3 vesicular heparina, condroitin sulfato)

muchos
microorganismos
via de grampositivos
lectinas y gramnegativos grupos de manosas terminales

complejos con IgG, IgA muchos cepas de


o IgE (con menor algunas celulas organismos tripanosomas, sulfato de dextrano, eritrocitos
via eficacia que en la via infectadas por virus grampositivos Leishmania, heterologos, hidratos de carbono
alternativa clasica) (p . ej ., VEB) y gramnegativos muchos hongos (p. ej ., agarosa)

Fig. 4.3 . En esta tabla se enumeran los activadores de las vias clasica, por lectinas y alternativa .

Estructura de C1

subunidad C1q 2 C1q intacto

region rcecti'~a<<~ de
unoglobulinas

cabeza globula
del extremo
carboxilico

secuencias tipo
colageno
(cads una de
80 aminoacidos)

Clq

Fig. 4.4. Cada subunidad de Clq presenta forma de Y y cada rama anillo en la molecula completa de C1q . En disposition longitudinal
termina en una cabeza globular (1) . Clq esta formado portres con respecto a la molecula de Clq se situa una unidad (6) formada
subunidades de este tipo unidas entre si (2, 3) . Cada una tiene seis por dos moleculas de C1r y otras dos de C1s (4, 5) . Los centros
cadenas polipeptidicas, por to que la molecula completa de Clq activos de C1r muy proximos, en el centro del anillo . La cohesion del
contiene 18 de estas cadenas . Los receptores de las regiones Fc de complejo C1 depende de la presencia de Call . (3 y 5 segbn Ross,
las IgG estan en las cabezas globulares, dispuestas formando un obra citada, reproducido por gentileza del Dr . N. Hughes-Jones .)
Activacion del complemento

La via de lectinas es homologa a la via clasica, patibilidad . ( :uand() So: acti)an, ( .4A rnuestra l1rcteroici.i 11(w la
pero se activa sin la participation de anticuerpos union Corn grrlIN), amino), C1 .111do) lug,ar a Cnlaccs tiler anlida, micn-
( Iti pCrrCnCtc a una l .u)1ili .1 tic lo. ctinas dcpcndicntc, tic C:tlcio do tr,ts title ( 41 se tine prctercntenlcntc a ;grup)s Ilidn)silo a tra)CS
m)min ;1das CcrlcCtinas I IcctinjS tic] coLigcnos. ()tro)S nlicnlhn)S do cnllccs tills, ester. Por tanto, ( 4:\ Sc unc principalnlcntc a Ices
d: c,ta t:unilia tic I)roneinas son 1,1 lcctin .t tijad(n,t tic nlanam) grupo)s ,minor dc las pr()tcmas, micntraS (]Lie ('411 Sc line S(A)rc
i \11;1 ., tic] ill'-d" mnunuu-hindlurr Iraiul, tamhicn dell()n)inat1a tc)dor a 1t)S 1,r-uIn)S hitlro),ilcr de Ices hidl-,ltoS Lie C .11-1101`10 .
protein, fijadora tie man:tm) is\1111', tic] inplcs iuaunan-uindinrt
i) ;*ut1lJ1 i, la ctaM1utinitta ],u Ill( 4011,1S .-1 c l) dcl sul- tactalitc poll El C4b de superficie actua como punto de union par, C2,
nxntar. l :t \IRI . 1)resentc en sutra) Se I)uCdC utlir ,t gruI ,on Loll to que da como resultado la formation de la C3
let minalcs tic I :l sullcrfiic convertasa de la via clasica
n1 .utt)sas dc las bacteria", sicndo) Capai
tic inter .cCio)nar dCSpuc, tin 1111, scrip pro)tcinasas dau)min;uias .\ co nttirlttaOoin, of ('41) tic s ;il,Crfc iC .1 .111 .1 011111) hunter tic union
\1ASI, t \1 .51'2 " dcl in , lcs alltl' assuihttt tf ,iriui prwtiiuasr, ,c paua cl cin)cigen() ( :2 . l'na ccz union, ( ? NC Collcicrtc ell till SH',
roll prwCulasa ;t,Omad,t a M11P 1, )\IASP, NIASP2 prcscnt.ut una CS n- ato) par.l ("IS, \ CS CNCintiitl() lil)crando (:2t) . El scgtncttto grail
tructur;1 :tnahwj a ('Ir 1, ('IS : la intCracCiom cntrc )NI1;1' \IASI, do ( _ 1 ; pcrm .mcce unidO) a ( -11) tin- mando cl ctnnl)icjor (Ah2a, la
(
t ,\L1SP2 c, 1)arccid .1 ,l la title CStabICCC ( :ly eon ('It - IS, ( : .; trwctrt,tsa tic la ci,) tl :isit,t,
omducc a la aai) acioin do Ia ci,1 cLisica en auscncia do ;ulticucrp)S .
('Itl t,ln1l"iCn Cs C,11Mi tie mlif-SC dil-CCtanlCntC Cn ,11iscncia tic El C3b generado por la C3 convertasa se puede unir
anticucrp)s a .tl ;"unos nlicrcrcrr~anisnun, CntrC l0S yuc SC cnuICrt covalentemente a moleculas de las superficie" celulares
tr .t n I<n miCO)I)I ;tsnras alguncn rCtr0ciruS i; :utntluC no) CI \"ll l i . ( .; 1,CrtC1lCtC ,) HIM t.unih,t tic 1,rc)tCiilaS yuc e\I)Crinlcntan 1111,)
transh>rmaCicin I)OStradLlCCionl,tl 1)()Co) 01[111111 . E,t.l transtinn),l-
C1 escinde C4 y genera C4 activado Cioin CO I)SiSte en la tiWnrlciorll tic rill ClILICC tio)cstor ontlC una glu-
I .,) prcrtcina ( 4 del Complcmemcr Conlticne till enlace tioester in- L1llllrla una cistcina situad .l s 11111 - COCa una tic o)tra, corn Chilli
tcrno) dcntro) tic una SCCUCllCi,t title hrCSCnt,t 1111 ;1 Bran lunnorlor`;ia nacic)n de anrcmi ;cc) . taste cnlacc CS ntet ;test,lblc, ) cl grn1)(r
Con 1111, scCUC11Ci,t dc cluc tamhicn ContIC11C tin cnlacc tio)es - Carhomih) clectrofilo :i)ido do CICCtnmCS, ( :- () ' Ccl cnlacc tier
Set- atacad() poll' grul)()s nuClC(')til()S do)nadorc, do
ler i) . IMi, adcl,uttC 1 . ( uand0 ('Is esCltltie ( 4, Sc pro Oucen dos ester pucde
ti;tgmentos : ( 4a i (]Lie I)OSec ligera, pn )Pietiatics anafilwc'rsicas t t . CIcctnnIcS i, C()IIw Ion grnp)S IIlotI . ()\ iI() () urIin() tic I as pro )tcinas
tin compucsto intcrmcdio) inestal)le tie ma\,w tamano, ( :4h* . e Fl C llidr,uo)s de C.uINMO ldVlCClltCS . Esta rcacciom pcrtnitc a
ell
;tsterI CO dCllOta ()Lie ,C trata tie un .l nu)Iccula incstah1c, la quo: unirsc co)\alcntcnlcntc a csas nu)Ieculas ; . /iht . 4. .S' .
cl punto tic union nacicntc SC Cncucntra Cn cstado actitado) . 4 :1 Ion 1 .a CScision protcolitica do ( 3,t a partir del emu- en)o) amino) tie
1)c)CO)s milisrgundo)S cst.l tl1)>1CCUIa C\I)Crin)cnta tin ataquc nuclo) 1 .1 CadCna u tic C,uali/Ab 1)on- la ( 3 Com1- crtasa, pro\()Ca till
Sit
filo poor pane tic alguno tie to', ,_rLAIrxrs LItlint1CO)S Sitt),ldo)s en cambia conti)rmacio)nal que incsi .lbiliia consicicrahlomcntc cl cn
prorzimidad. La nlator parts tie ('41)* CS IlidrolizaCio [lot- Cl aqua, IaCC tioester InICrnr) . FStC CllI :lCC a COnriCrtc :111))111 ell tin I)unto)
dantlo) lutar a i(41) ii dc inacti)c)i . Sin cmh;u- go, (`4b* tamhicn Lie union nacicntc dCntro dC ( :3t)*,) I)rCSCnta una grin tcndCn
puccic tixnlar cnlacc% cmalcntes Con grul)ots amino) () Ititlrorxik) Cia a rcaCCionar Con ;~rulurs nuClcofil()S ad\accntcs . Al igual ciuc ell
1,crtcnccicntcs a hs molcctllas tic LIS SupcrfeiCS CCllllarCS, title- cl caste tie ('4*, la nmlowi,1 de (:3b* rcacci(ma con aqua, lion) par-
dando) .un,11Tldo a LIS nlisnltS ell liwma de ( 41) tie sul)Crficic . tc tie] mime) tamhicn se rule ;t proteinaS c 1lidrators tic cart)cnu)
t-.eiSten do,, isotipos de (4, (;4 .), 0411, codificados por gales I)ro)>inun ill punts) tic acticacion . (:onto Lts (:3 C()lnortasa" ,tlclcn
disl)ucstos ell Onticnl dcntro tic] complCio principal tic histocom- 'let' gCncratias Sol)r'C SUI)crticiCS I)CrtCl1CCicntcs a CStl-HCtutaS IjC-
nas o ell innunlOCoUnPICj()s, Cl dcllc'~Sin) tic ('ill) sc conccntra t.un-
hien SohrC CS,IS nliSmas ic)n .ts. A c()ntinuaCion, CI ( .;b UtlidO SC
Coil\icrte en till 11110() to Co tic lCti)- aCio Il (let Con1I)ICnlcnto) n1C
diantr cl circuit() tic amplification tie la via altcrnati) a ; ) . nla% ado
Activacion del enlace tioester de C3 I ;ultC ) I_l,rt. 4.li ;~ .

La activation de la via clasica esta bajo el control


de tin sistema regulador muy eficaz
C3a La aCti) ;lcio)n dC Lt ct .1 CLANIC,t Csta rogulacla en ta~sc liquid, plc
diantc dos mccanism)s . El primcm tic cllos cs cl inhihidow dc ( l ,
.
unit Senn protcasa inhil)iciort scrpina i yuc Sc unc ,t ( It ) Is 1
I()s inaCtiva .
ell
EI set,
,undo ) mec,lnisnu) co)nsistc cl hloquco tic Lt t(')rnllCio
Lie (Ah2a, L1 ('3 C()mcrttsa tic la,ia clasica . La liwnlaciorn tie cSt.l
ell
cnzinla trio liquid, no Cs tin [)r()CCS() cticiCntC, debido a la prC
(let
sencia t.teto)r I ) tie la pro)teina fjadcn'a tie ( :4 i ('4-6111, (]Lie :IC -
tuan cox)rdinadamcnte t . dcgr,tdan ('41) . Adcniis, ( 4-bl) induce
la disociacioin dc ( :2a a partir dc C4t)2a .
La activation do la via clasica tamhicn csta rettulada median
Sit
tC tin n1CC,tnisnl0 title illll)idc la union (let Con1[`o1Cl1lCl11() .1 1 .1
perfiCie Lie vas cclulas del hucspcd . I-:n csic pn)c"o intervienen
vas protculas Lie control del complentcnto W('(~, cntrc Lis title Sc
cncucntran cl tilCton :uClCradon tic la de graciacicin 1) :111 , C1)SS ),
Fig. 4.5 . La cadena a Lie C3 contiene tin enlace tioester entre (,RI ~ C1)351 v- cl cofactor protcico do mcnlbratm ~M(P, (11-1()1 .
una cisteina y una glutamina. Tras la escision de C3 en C3a y I?stas nlolcculas actual Lie la siguicntc ti)rma i:/id . 4. -) :
OW, el enlace queda inestabilizado y al mismo tiempo " Inhit)cn la union do (:2 a (:41) (I)AF c) CRI ' .
se torna muy susceptible al ataque nucleofilo por parte de los
electrones de los grupos-OH y-NH 2, to que permite a C3b que " Prcnrtueven la -acelcracion tie la degradacion " , es ciccir, la di-
pueda formar enlaces covalentes con proteinas e hidratos de s()Ciaci(in tie ( :2a )' (141) 11),11 o (A1' .
ell
carbon(. " Aawn como cotactorcs cl proccso dc degradacio)n dc ('4h
poi- part(tel tactor I JI(P o) (RI t .
El complemento

La via clasica

C1s PCls

C4
C3
Clr- "Clr C2

C4b2 .` C4b2a Cab* C3b


Mgz

Fig. 4.6 . Tras la union de C1q a los inmunocomplejos, fragmento de mayor tamano . Se ha propuetto modificar la
C1r cataliza su propia activation y la de CIS. A continuation, C1s nomenclatura para mayor claridad, pero en este libro
escinde C4 para formar C4a y C4b', uniendose inmediatamente utilizaremos las denominaciones originales .) El complejo
este ultimo a proteinas o hidratos de carbono adyacentes. El C4b C4b2a es la C3 convertasa de la via clasica . En este y en los
de superficie se une seguidamente a C2 en presencia de Mg'- . siguientes diagramas de este capitulo sobre el complemento,
C1s escinde C2b a partir de este complejo, dejando unido al las reacciones enzimaticas se indicaran con flechas
mismo el fragmento C2a. (Observese Clue en el caso de C2 la rojas.
nomenclatura es inversa a la habitual, siendo C2a el

La via alternativa del complemento se activa ('onto csta comrrtasa actua cn tasc liquida, la mayor parts dc
espontaneamente ('3b' gcncrado lxor ('3i11h cs hidroliza(1o c inactiyaklo por cl apua .
La activation al ralenti genera continuamente pequenas Sin cnilbargo, en trio do Clue se encucntrc situaCio cn las hrozinlj-
cantidades de C3b* en el suero da(jcs ds una supcrficic pertenecicntc a una estruciura ajena, coo
El cnlacc tio~cst,r inicrnci d, la molccula ( ;3 nati\a SC puCCIC hi- la mcnilrana dc una cclula hactcriana, SC tinC coy.t1cntcmcntc a la
(lrcilizar cspontancamcntc cn presencia dc aqua, generando una misnra c jnicia cl circuito dc amplificaci6n dc la via alternatiya. En
tiirnia aCtiyada (iC ( ;3 cicntmtina(la (*3i . Esta attiyaCion plasma_ la . ftuprra 4.9sc mucstra un rcsuincn dc los c<imponcntcs % la actiya-
tica cspomtanca dc ('3, dc pcgUCfa magnitud pcro constants, sc C1611 (iC las yias clasica Y pear Icctinas y alternatiya dcl complemento.
(icnomin .t actiyaci(in al ralcnti . A continuaci(in, ('3i actua coma
punro C1c union pare sl factor R f x .tir) . 4.81, dando lugar a (;3111 . Los microorganismos proporcionan superficies
,'Estc proccso cs analogo a la union cntre (:2 \ C4b; r. f:q. 4.9.Y ((protegidas)j a Cab
EI factor B 1.11100 a ('3i CS cscin(hdo p(1-Cl taCt(li- 1), libcrando lia. [ .,is superliocs que attiyan CfiCazmentC CI t(ntII)ICntcnto sC (iCno-
El citmplejet (- 3iRb resUltantc, quo: pcrmanece en fast liquicia, es minan supcrficics protsgi(ias 4.1?) . EI tcrmino " , protcgi
la ( : .; com- crtasa dc la via alicrnati(a (fiq . 4A . Las proteinas dc (la,, quicrc dccir yuC CI ('3h unido a las mismas csti a salvo dc la d(:
control dcl complcmcnto impiden que cl ('a'h ligado a las su- graklacion protcolitica . I as supcrficics ajcnas, comp las mcmhranas
pcrficics dc ]as cclulas aUt61ogas inicic cl circuito do amplifict- hactcrianas, ofi-cccn protcccidm, a ('3h, dCHCIO a quo: cn csos lu-
Citin . gares ('3h pr,senta mayor afinidad por cl factor B que por cl tac-
tcir 11, [-or to quo: es mas probable que tin-nte una comcrtasa cstablc .
Adcmas, Las supcrficics ajcnas carcccn (1c las protcinas rcguladoras
(ICI hucspcd qus impiClCn la attiyati6n CjCI a>mplcmcnto.
Regulation de las C3 convertasas Aunquc no sc comprcnc1c totalmcntc cualcs son los rcquisi-
tos Cstructurales CC9cttrs para qUC Utla SUpcrficic sC CnCLICntrc
inhibition promotion promotion protcgida, parccc Clue la composicicm do hidratos dc carb(mo cs
de la asociacion de la disociacion del catabolismo
un factor important, . I .a presencia do azucarcs icidos, Como cl
(DAF, CR1) (DAF, CR11 ICR1, MCP)
aciLlo sialico, parccc quo: protegc a [as mcmhranas propias ti-entc
al dcpdsito dc ('3h amplificado .
A la Ut116n initial do una m(dccula do (- 3h a una supcrficic
pnxcgi(1a sit uc un paso dc amplificaci6n, qus da conx~ rcsulta
do la union Cic inuchas mas molcculas d, (:3b a la misma super
ficic. I .a clay, para que sc pr(xluzta CStt rapi(b amplificacii'in dc
('3h radica cn la titrmaci6n (1c una ('3 ConyCrtasa (iC supcrficic .

El circuito de amplification de la via alternativa


es un mecanismo de retroalimentacion positiva
El ('3h do suhcrticic NC une al factor 11, (iando lugar a (' .;1,1 -) .
EStC ci~mpICjo c(ntstituyc Un stistrato Iru- a Cl factor 1), una scrin
Fig. 4.7 . El factor acelerador de la degradation (DAF) y CR1 cstcrasa qus cscindc cl factor li y fbcra tin pcqucfto ti-agnlcnto
inhiben la asociacion entre CO y C2, y promueven la disociacion del mismo, Ila, quctlanclo ('3hllb unido a la supcrficic . El Coin
del complejo C4b2a. CR1 y el cofactor proteico de membrana plcjo (:3bBb SC Chsotia con hastantc tapi(1cz, a no sci' gtic sea cs-
(MCP) facilitan la escision de C4b por parte del factor I (FI) . Estas
mismas moleculas controlan las interacciones entre C3b y el tabilica(1o mcdiantc ht union dc propcr(fina (1'h, (undo lugar al
factor B, mediante mecanismos parecidos. ;~ nnhli j  ( 3bRbl'. 1-'stt Cs la ('3 conycrt.tsa C1c supcrficic (1c la via
Jltcrn .uiya .
Activacion del complemento

Activacion al ralenti de C3

C3

C3 convertasa

23668 0
Fig. 4.8 . El enlace tioester de la molecula nativa de C3 se hidroliza rapidamente en presencia de agua, formando CI IC3(Hz0)], que se une
al factor B en presencia de Mg" . Tras la escision de B por parte del factor D, este complejo da lugar a una C3 convertasa en fase liquida, que
puede escindir directamente C3 en los fragmentos C3a y C3b.

Efectos analogos de las Was clasica, por lectinas y alternativa

VIA CLASICA y POR LECTINAS~ VIA ALTERNATIVA

inmuno- C4 C3
complejos Fig. 4.9 . Las vias clasica y alternativa
C1q generan una C3 convertasa : C4b2a (en la
C1s activacidn via clasica) y C3bBb (en la via
al ralenti alternativa) . En la secuencia clasica, C1s
es activado por inmunocomplejos y
t. escinde a C4 y a C2 . Los fragmentos
MASP menores, C4a y C2b, se pierden,
MBL mientras que los componentes de
Carbohidratos Cob C3b mayor tamano dan lugar a C4b2a. C4 y
de membrana de membrana C2 tambien se pueden activar por
- MASP, una proteina de la via de las
lectinas analoga a Cls. En la via
B alternativa, el C3b de superficie
(generado mediante activacidn al
ralenti) se une al factor B, que es
Cts escindido y libera el pequeno
fragmento Ba . El fragmento mayor , Bb,
C3 permanece unioo formando C3bBb.
MASP Este complejo transforma mas C3,
generando por tanto un circuito de
retroalimentacion positiva . Las
superficies activadoras, por ejemplo las
C4b2a l - ;a C3bBb de los microorganismos, estabilizan
C3b, al facilitar su union al factor B.
Esta actividad promueve la activacidn
de la via alternativa del
C3b complemento. Las C3 convertasas de
ambas vias se pueden unir a mas C3b,
dando lugar a las C5 convertasas . Estas
activan el siguiente componente del
sistema del complemento, C5 . La C5
convertasa de la via clasica es C4b2a3b,
mientras que la de la via alternativa es
C4b2a3b C3bBb3b C3bBb3b
C5 convertasa C5 convertasa
de la via clasica de la via alternativa
El complemento

El circuito de amplificacion de la activacion de C3

C4b2a de superficie
C3igUde activ . ralenti
proteasas exogenas

Fig . 4.10 . C3b puede see generado por


la C3 convertasa de la via clasica, C4b2a,
o por la C3 convertasa de la via
alternativa . A continuacion, C3b forma
tin complejo con el factor B en presencia
de Mg 2- , sobre el que acttia el factor D .
Como consecuencia de esta interaccion
se libera Ba y el complejo se transforma
en la C3 convertasa de la via alternativa,
0686 . A su vez, este complejo
enzimatico puede actuar sobre nuevas
moleculas de C3, cfando lugar a mas
C3b . Por tanto, se establece tin circuito
de retroalimentacion positiva, que
amplifica la activacion inicial del
complemento .

(3l)Bbl' cscindc mochas m ;is ntctlcculas tic ( :,; ; la Ictcaliza- La regulaci(in del mccanisn)o de amplificacion cs impor-
Cititt Lie la com-erttsa IYtCC title los fragn)cntos (:3 h' generados cn t .tnic para cl liucsl,cci, ya clue sc trata Lie tin mccanisnur dc re-
cstc proccso ticndan a unirsc a la superficic protcgida prc~xima, troalinicntacicin positjt -a title, Lie no ser comtrolado, no sc in-
110 a 0111-01, lugarcs f:Jztl. -1.1111 . tcrrumpiria Itasta CIue Se agotaSC terdo cl ('3 . ( La esistcncia Lie
()l)scr)cse que cl circuito de amplificacion taml)icn actiia cstc mcCanismo se descubrio Of till pacicntc Coil tin deficit tic
c tlando ( :3b sc deposita como consecuencia Lie la actit acicin pen- reditarict dc la enzima reguladora, cl tactctr 1 . Al carcccr del mis-
la via clasica ~ dcl)cndicntc Lie anticucrl)osi . mo, su circuito Lie amplificacion Irabia firncionadc~ ininterrum-
pitiamcntc last, qUC todo su ( ;3 scric(r sc labia transtormado
La activacion de la via alternativa y del circuito de ell ('31) .)
amplificacion se encuentran sujetos a mecanismos T :utto 1)AF conto ( :RI acclcran la disociacic'm (let ('3t)III)
reguladores locals/ado sabre las mcmbranas Lie cclulas autcilctgas, pronto-
La tctn :ICion Lie la via altCrnati)a en LISC IftiuidA, en dcnidC ( :3b ) iendo la disociacion dc ( :3b (let complejo . ( :RI y ART acttian
no sC unC a las supcrficics, csti cstrccltantcnte regulada ['or pro- ano cofacrctres elf la cscisicin dCl factor ( ;3h p(n' partC Lie] fac-
tcinas parccidas o idcnticas a I :u protrinas dc control del cctm- tor I it . )int . 4. .`1 . Estas rcaccioncs soft exactantcntc igualcs a ]as ac-
I)ICntCntec LIuC inhibcn la acti,tcicm de la tia clasica . FI tactor H, titidades tic control qUC ejerecn DAF, iNI('I't Gill sabre el cetnt-
cc~difcado pctr tin micntbrct Lie] conjunto Lie genes IWA c lur I)Icjct (Ab2a de la \L, clasica Cuando cste SC CnCUCntra unido a las
mologo a ( :+- hp, prontttc\ -e la disociacion Lie lab tanto ;t partir dc file ntbranas celularcs .
('3j coma Lie (*M) . EI factor H tantbicn acttia canto colactor del Fn rcsuntcn, la rcgulacioin Lie[ dcstincr del ('3h unido a Su-
tactor I cn la dc , raclacictn dc ( :3i v ( :3b ~.tq. 4 .11) . l)crficies es cl tactor criticcr clue permitc al sistcnta del comple-
mcnto distinguir cnirc to propict \ to ajcno . EI ( :36 unido hue
Lie c(trrer dots tipos tie suertc ditcrentcs :
" An)plificaci6n . ('3l) aCttia C(trtt(r I)unto dC Union para cl fac-
tor li, da lugar a una cam crtasa e indUCC CI dCI)()Sitct do n)as
Degradacion de C3b ( .31) sot)rc la ntisnta superficic .
" Inhibicion . ( :3b cs catabolizado por cl factor I coil la inter-
t cnci6n de ono de estos tees cofactorcs : cl factor H ( plasma
ticot'l, ( :Ill o M('I' ( ntcntbrana) .
La naturaICZl Lie la SuI)crficie a la que SC CnCUCntra unido ('31) es
- _C3c cl tactctr yuc LiCtcrrnina CLIA do estas does \ias se aCti)a iJiq. 4.121 .
La I)rCSCnCia Lie n1etlcculas intrinsCCas conut DAF, ( :KI \ NI('P
sctbrc I :u superficics propias, cspecialntcntc sctbrc las mcmbranas
cclularcs, intpidc coil Bran Ctccti)- idad la tortnacion dc ( :3 con-
certasas . Por cl contrario, I ;ts SUI)Crficies e\traftas, Comet, p01-
cjentplo, I ;ts mcmbranas Lie las cclulas bacterianas, constitutcn
Fig . 4 .11 . El factor I escinde C3b en tres puntos, para liberar till rcllrgio para ( :31), \a que ell cstos ptlMOS CI factor 11 I)rCSC11
C3c y dejar C3dg, tin fragmento de la cadena u que permanece to nra\or afinidad pctr ( :3b flue cl factor H . Por tanto, CI dcpcni
unido al sustrato . Las dos primeras escisiones estan to dc tlnas pocas molcculas tic ( :3l) sabre unit superficic ajena
promovidas por el factor H, MCP o CR1, y producen tin ticnc coma consecuenc ia la fitrnracion tic la (13 con\crtasa Lie la
compuesto intermedio iC3b . La tercera escision esta promovida
por CR1 . via altcrnati)a, ('3bltbl', que Cs rC1atiamentC (stalk C indLICC CI
deposit- dc ntas n1o1ccnIas Lie ('31) en Sus alrcdcdorcs .
Activation del complemento-IN

La fase final de la activation del complemento Las n1olcculas hiciroti(bas que sc POlinlcrizan V gcncran p(,
es la formation del complejo de ataque ros cn I:ts nlcnlhranas constituscn tut nlccanisnro citoto\ic(( has
a la membrana tantc frccucntc . LOS linfilcit0s dcsti-utcn ,a sus celulas diana inc-
I 'l trio final do la ,icti( .(tic iii ;Io 1,1 c,1sr .1(ia cicl conlplcnlciit(r
Cs la diatltc la insertion cn sus nlcnlbratlas do una molecule formation
liirmacion dcl conlplcj() dc atayuc a 1 :1 mcnlbrana C( : :\\I) me do poros ticnonlinatia pcrfiri-ina (v. cap . 91 . l a l,crforina prcscn-
diantc la cscisioin rnxinl,iticn Cc (-.5, una protcina lionuil()ga a ta hon1ologia cstrnctural con ('9, 1 . los granulos do los cosinofi-
(,; 1 . ('4 pcr(i quc carccc dcl enlace ti((estcr intcrno . Ios tanlbien conticncn n1olcculas purccidas ilas protcinas citi('i-
tiara quc ( :S pucda scr cscindidoi por la ( : ; con\crtasa, sc nicas dc los cosinofilos l . Dctcrininadas to\inas bactcrianas, coma
dchc cncontrar unicio prcsianxntc a l, ('S comcrtasa dc 1 .1 cstrcptolisina (), tainbicn son molecules formadoras do poros .
la tie clasica cs tin c<lnlhlcjcl tic trcs n101eculus, ('4b2a3b, cn cl
clue ( :31) se encuentra unido co, -alcntemente a ('4b . ( :5 se tine La formation del complejo de ataque
sclccti\',ucnte a la convcrtasa porquc Cl Valor tic sit czlnstantc dc a la membrane se encuentra sometida
asociacirm a ctando cste sc encuentra unido a ('4b es n1a- a regulation para reducir la (lists reactive))
ior quo: si esta unido a otras nio lcculas do [as sul,crficics cclula Una \cz tilrrttado cl ctmil, lcjoi hitlr<ifiib(i ( SI)(,-, so: pucdc inscr-
rcs . La ( :a comcrtasa dc la tie alternarka tanlbicn cs till c()lllplcjo tar cn o tras nlcnlbcuias Mulares pro\imas a la superficie soibrc la
tdmOICCLoIar, C31,I0h3b, cn cl (luc una tic las n1cilcculas do ( :31, quc sc hu producido la activation dcl complcnlcnto . En caso dc no
sc encuentra unida co1valcntcnlcntc a la otra . La cscisi()n do ('S li- cstar sonictido a rcgulatio ll, cste proccs(r tic -lists rcacti, a-~ poidria
bcra cl pcquctio tragmento pcptidicoi ('Sa, clue cs ima potcntc tcncr consccucncias noci\as pare los tcjidos propi(1s dcl Inicspcti .
;ulafiloml\ina .
C5b67 puede ser inactivado en fase liquida
El complejo de ataque a la membrane se forma F\istcn di,crsas prom nas quc inhil,cn la lists rcactisa mcdiantc su
mediante el ensamblaje no enzimatico uni()[1 a ('Sh67 cn la fast liyuida, antes (IC yuc sc uma a ],Is n1cn1-
de C5b-9 branas do celulas propias . Dc cntrc cllas, la inas al,undantc cs la
El rcsto dcl proccso dc kirinaci(m dcl ( .\,\I cs dc naturalcza no prmcina plasnlatica S, dcn(mlinada tambicn,itroncctina . Esta
enzinlatita . CSI) se tale a ('6, dando lugar a ('5b6, quc a c(nlti- tilrmu cl complejo S('5b6?, quc no cs capaz tic inscrtarsc cn [as
nuaciiln SC unc a ('7 formando cl compIcj() ('5667 f /i,7- 4.13} . bicapas lipidicas . l :a uni('on tic ('O o dc las lipopr(itcinas dc baja
la union a C'- transforma al complejo Iiidrofilo cn till complejo, dcnsidad i LDI .I a ('Sb67' cn la fast liquida tanlbicn da Illgar .1 till
llidrlituho, coon tcn(icncia a inscrtarsc cn ] .is bicapas lipidicas . ('8 conplcjo incapaz do inscrt :u- sc cn la,, nlcnlhranas .
sc unc a cstc conll,lcjo, al quo : dcspucs sc suman un(1 a uno llas-
ta 14 nlonoinlcros dc ('9, tom to yuo yucda tilrmado tin '~cll- Las celulas del huesped poseen proteinas de membrane
chutc- litico o molccula tilrnlatiora do h(n-()s, yuc tile ()hscr\ada quc las protegen frente a la lists inducida por los CAM
por prinlcra trz cn microtimigratias clcctromicas por 1 lunlphrcy Sc sabc dcsdc Hate ticnlpo quc los critrocito(s apcnas c,pcrin1(. n
t . Dournr,isllkin l;hq. -1.1 .;1 . Aunquc al unit-so: ( :8 a ('5[161 una tan lists cn prcscncia dc comldcnlcitto honio l()g), pct-() si qtic soon
pcqucila proportion do celulas expchnlcnta lists, cl principal lisados facilinentc por cl complemento pr()ccdcntc tic otras cspc-
inductor dc la misnla cs cl conlponcntc C'9 polinlcrizado . cics . Esto cs ticbido a la prcsc ncia dc cicrtas protcinas cn la mcnl-
~, ()bscrccsc quc Cl complejo ('5b6789 SC suck representar coma brana dc I :ts celulas dcl 11ucsl,cd, yuc las protcgcn trcntc a la lists
C5h-9, Ion c(mlplcj()s pre,iOS SC I,ucdcn abrctiar tic la nlisnla dirccta inducida por los CAi\i . Sc hull icicntificado> d(w protcinas
turnla, por ejcnlplo, CSI,-8 .1 que inter icncn cn cstc proccso do rcstricci(in por cspccic .

Regulation del circuito de amplification

Fig . 4.12 . Para que se active la via


C3 alternativa es necesaria la presencia de
superficies protegidas. ((Protegida))
quiere decir que el C3b unido se debe
encontrar a salvo de los ataques
proteoliticos . El C3b que se ha
conseguido unir a una superficie
activadora se Lone a continuation al
factor B . De esta forma se genera la C3
convertasa de la via alternativa, C3bBb,
que inicia el circuito de amplification .
Sin embargo, cuando C3b se encuentra
unido a superficies propias, se ve
favorecida la union del factor H, que
promueve la inactivation de C3b por
parte del factor I . Por tanto, la evolution
de las reacciones de la via alternativa
C3bB depende del factor que se una a C3b, el B
o el H . Ademas de este mecanismo, las
membranas de las celulas propias
contienen una serie de proteinas que
inhiben la activacidn del complemento
superficie propia ,I / superficie protegida (v . figs. 4 .7y 4 .141 .
(
El complemento

La via litica

Fig. 4.13 . 1) C5b se tine a C6 y C7 y da


lugar a C5b67, de naturaleza hidrofoba y
que contiene tin punto de union que le
permite fijarse a las membranas
plasmaticas proximas a la zona de
reaction . C8 se une a este complejo y
penetra en la membrana, seguido de
insertion y polimerizacion de una serie
de moleculas C9 para generar el
complejo de ataque a la membrana
(CAM). 2 y 3) Microfotografias
electronicas del complejo de
ataque a la membrana . La lesion en
forma de embudo (3) esta provocada
per tin complejo C5b-9 humano
incorporado a membranas liposomicas
de lecitina . "234.000 . (Por gentileza del
profesor J. Tranum-Jensen y del
Dr. S . Bhakdi .)

(:1) ;,9 cs una protcina quc Sc LtnC a Las nactnbranas a Iraacs do


till pie dc naturaleza glucotitstialipidica . Esti ampliauaacntc distri-
lutida cn las tnctnbranas cclularcs, SC unc a la', n101cCUIdS L1c ( :){ yuc
sc cncticntran tin- mall(lo harts do ccamhlcjcas ('5b-h c inlubc la in-
scrcicin s cl dcsplcgado dc ( ;9 cn las tncnabrataas ccluLu'cs ( :fill . -1 .1-1) .
F.si,tc otra protcina, cl factor lioni6loi CD59 inhibe la union de C9 a C5b-8
dcl inglcs homoklons ristriction fitrrnrl, yuc prcscntl une tcti\- i-
dad jrarccicla a hcro hntbablcnacntc jnlaibc naas dctlil
tncntc la inscrci6n dc ('9 . HRF CS una hrotcina dc 6S kdal SC
cttcncia dcsconocida, quc tantbicn se Line a las nacnabranas
mcdiantc till pit glucotiastialipidico .
()bSCI'VCSC (]tic las cclulas ion nticleo I;CO11I(7 [as dcl sistcma
inmunitario dcl hucspcd ) Son tnucho m;is resistentes yue IOS cri-
trocitos trentc a la lisis nacdiada por cl complemento, a a yuc Son
cahaccs dc chtninar actiaantctac ILZs ('A41 mcdiantc endocitosis
N c\ocitosis dc los fragnaentcrs de nacnabrana quc Ices cuntengan .

C5b ,
C7D59 .C
RECEPTORES DEL COMPLEMENTO
C8
Nluchos dc los ti-agnacinos dc Ias protcinas dcl complemento yue
SC gcncrall duratttC cl hrOCCSO Lic acti\aCi(in, SC In C11 a rcccpto-

rcs eshccitjcos situados sobrc la Suhcrtjcic do Its cclulas dcl sistc-


nra illtnunitario. ~,StC CS till ntcc :utismo importantc dc tncdiaeicin
dc Ices ctcctois fisic~lo`;iccts dcl cLmaplenactno, cntrc Ices yuc sc cn- Fig. 4.14. CD59 se tine a las de C8 que se encuentran formando
cuentran I ;a ingcsticin dc particulas opsonizadas \" la acti\acioll de parte de complejos C5b-8 e impide la union de C9 y asi la
formation de CAM .
Its cclulas poNcccioras dc los rcccptorcs .
Keceptores dell complemento

Existen cuatro tipos de receptores de fragmentos " Es Posihlc yuc CI CRI prcscntc cn los eritrocitos o cn Lr5 l,la-
de C3 unidos covalentemente quCtas iscgim la cspccic) sirsa para Capturar los innTtmocom-
Flay trc` hntdtmors dcns .ufts dc ( .~ JCn(tmin .1dots a cctcs plejos o las hnCtc6as <tpsuniiacios N- trasladarl(ts ILrSIa las Cclu-
mctm)s ()I,s()niz .ultcs) quC Sc ttnCn :r las mCmhranas tic lds CCIULts las tic] sistema fagocitico mononuclcar fijo (f7. 4.1 T) .
dianx ( :3h, I(',' I, c C3 dg . Sc conoccn cuatro rCCCI)torcs distintos " (:R1, juntO con CR2, hucdc actual- canto rcccptor mcciiadotr
dc cstos fia('mCtttOS OpSOniz:tntes, yuc sc dcnonutmn rccclrtores dc la actitacion dc los linlitcitos 13 .
LICI ContplCnten[O tie tipos 1 a 4 1CRI, (1t2, CIZ3 \' CR4) ; cn la
/iwtnr 4.1 .1 sc mucetran sus ligandos y su distribuci(in Cclular. CR2 es un receptor relacionado con la activacibn
de los linfocitos B, asi como un receptor dell virus
CR1 desempefia multiples funciones biological de Epstein-Barr
como receptor de C3b e )C3b (R? '( 021 . ,c cncucntra cn lo, linlitcitos 11, cn las ccluhts ticn-
Li primcra rcaccioin tic union til(tlar dcpcndicntC dcl c(mtplc- dritic .rs titliculalCN \ cn dctcrminadas Cclulas cpitchalcs, sm li
mcnto quC SC OhSCn() fiIC 1111 fcn(')meno yuC m;is tardc sc hi dc- ganLIOS Sctn IC3b, C3cig, l I:N(x s . cl virus do Epstcin-Barr fVI:B ) .
n(tnrinatio ,, ,ttihcrcncia Innttmitaria . . . Eli csta rcaccion, los tril,a- Pal- CCC yuc Cn las CcI11las 11 CR2 actua como receptor acccsorio
tt05(1maV u Otros mia-OhiOS OhSOnizadOS C(m anticucrpos s. tic .tntiCUCrpos Cn la aCticacion tic Ias rcshuCst.i s innnuiit .u- i .ts Cs-
complcmcnto sc adhicrcn ;t Lis hlayuctas dc los rocdorcs \ a los pcCiliCas . La union dc iC36 ct C3tig a CR2 rctlucc cl unthral nc-
eritrocitos tic los ltrimatcs . ccs,triot para yuc I .t ()culmciotn dc lots recclrtotrcs csltccificos tic
EI rccept(tr C:uts,uuC do Cstas rcacciotncs do union cs (.RI antigcno tic las Cclulas B, lots .uttiitIcrpos do mcmhrana, dCscn-
dcnominado tamhicn rccclito r do adhcrcncia inmunitaria, rc- cadcnc la acticacicin cclular. Por olio, lots inmtulocomplcjos, quC
ccptor tic C3hi'(Ab o (1135!1 . Sc crcc yuc (:RI dcscml)cha Cua- conticncn antigcno cntrccruzado t- Complemcnto, actn an Las Cc-
tro funciones fisiologicas : IuLtS B cant ntis Clictci:t yuc CI ;utti"ttot aiSLUIO.
" Actua cotnut receptor (tp,onizantc cn lots neutrofilos, tnomoci
tots t nr,ICrOtagots, ntctliandot Lt CnLIOtntsis o la fagocitosis p(w
partC do las Cclulas yuc han rccihitio prcian1cntc Icts CStin1tt -
los adccuados i,fui. -1.161 .
" Actira como cofactor dcl lactor I cn la rcacci(in dc cscisi(in dc
( :3h 1mra dal- lugar a i( 3b, t. cn la subsiguicntc escisi(')Ii
dc i( ;3 h lmra dal- lugar a ('3c s C3dg . Es pr(tbahlc quo cl fac- Opsonizacion y fagocitosis
tor l I sc ;t m;is imPortantc quo CM como Cofactor cn la rcac-
Cioin tic CSClSioin tic ( :3h a IM -0 Cn CI prOCCSO tic Cscisi(in
opsonizacion union fagocitosis
dc cstc ultimo sc crec yuc (.RI cs cl tmico cofactor czistcntc .
Estos funciones tic C,RI pr(ttcgen a las Cclulas Propias trentc al
sistcma dell cotmplcmcnto .

C3b
11

f
)C3b
complemento `, C4b C~R celula fagocitica
Receptores de los fragmentos dell componente C3 dell complemento bacteria

Fig. 4.16. Fases de la ingestion de una particula (p . ej ., una


receptor ligandos distribution cellular bacteria) opsonizada con C3b o C4b.

celulas B,
neutrofilos,
monocitos, macrofagos,
CR1 C3b > )C3b
eritrocitos, celulas
(CD35) C4b
dendriticas foliculares,
celulas epiteliales
glomerulares

)C3b, C3dg, celulas B, celulas


CR2 virus de dendriticas foliculares
(CD21) Epstein-Barr, celulas epiteliales cerv
interferon u y nasofaringeas

)C3b,
zimosan,
monocitos, macrofal ,
algunas
CR3 neutrofilos, celulas f .
bacterial . celulas dendriticas
(CD18/CD11b)
fibrinogeno,
foliculares
factor X,
ICAM-1

CR4
)C3b, neutrofilos, monocitos,
(p150-95)
fibrinogeno macrofagos tisulares
(CD18+CD11c)
Fig. 4.17. Adherencia inmunitaria. Se observan bacterias
Fig. 4.15. Receptores de los fragmentos dell componente C3 tenidas con fluoresceina y opsonizadas con anticuerpos y
dell complemento. CR1 se une con mar fuerza a C3b que a )0b. complemento adheridas a eritrocitos humanos. Esta reaction es
Estos receptores permiten a las celulas ingerir particular debida a la union entre las molecular de C3b, )C3b y C4b que
o inmunocomplejos recubiertos con ell fragmento recubren a la bacteria con CR1 . (Par gentileza dell profesor
adecuado . G . D. Ross .)
El complemento

La prillcipal acticl(Iat1 fisiotpatotlogica tic ( :I(? sc dchc .t stl Otros receptores del complemento se unen
capacidad para actuar como receptor c1cl \'E13 . La distrihucitin a las colectinas
tic
tisular in l4ro cats \irus coincide coil la tic (R?, \- se tree tic ha tlcscuhicrtot una molccula tic 'll kdal quo: sc tine a la coda
yuc Cl \'Eli pellets ell I ;ts cclulas ntc(ii .tntc sit union dirccta ;t parccitla al co)Iagcno i\ . fist . 4.41 tic ( :Iq, asi corm() a (trots micnt-
tic
(R2, sin ncccsitiati tic (]tic intcncnga Cl sistcllla Lie[ colllplc hros Lie la tamilia lax cotlcctinas, comic) 01131 . . Este receptor se
ntcnto . cncucntra ell lox polinlorfonticlcarcs, monocitos, nlacr-6Etgos,
cclulas ti, playuctas v cclulas cntiotclialcs. Not cc sahc coin ccrtc-
CR3 y CR4 son miembros de la familia de (bi z-) integrinas za tu .ilcs soil sus tiulcioncs fisiologicas, pcro l\uctic yuc promuc\a
leucocitarias, tin conjunto de molecular de adherencia la ingestion tic immmoxomplcjos opsonizatios coil (:ly or tic bac-
Has intcgrinas Icuo)citarias sons Itctcrotiintcf-O" yuc comticncn utta teria', rccuhiCrtas tic Mill .
cadcna I3 i; ( .1) I S to mum a toxins CIlas V una Lie lax tics catICltas ,t
yuc se contoicn ('DI la, I Il\ \ I ICi . l.a illtcgrina ICttCOCltarla
( :1)18 I la sr ticno)mina I,F:\-1 idcl in glcs Itntphorrtc,Iitnctitru- EFECTOS BIOLOGICOS DEL COMPLEMENTO

rrtrnciatcd 171101101 trpc I, anti, eno rclaciontado corn cl fiutciona-


micnto lilltitcitario tie tip( I 'E, ( .I)1 S ;' I It, es ( R; v CD181 lc Los ctcctos hiologicos dCI conlplclticnto sc pucticn Lilticiir ell lox
cs CR4 itanthicn dcnunlillado 1)1511 .()5). quo ,()it hcneticiorsos para cl ltucsltcd N' lox titre son no)ci\()s para
A sit Lc/ ' cstas tics ntolccttl;u l\crtcncccn a una %upcrtanli- cl misnlo .
lia tic rcccptorcs Lic supcrficic y nu)Icculas tic atlltcrcncia rcla- Los principalcs ctcctos hcncficio,sos son:
ciom ;uIon CStl - llCttira1n1ClttC cntrc Ni, do la quo tanthien son " Colahoracioin ell la ticstruccion tic nticroori-~anismos .
llticnthros IOS rcccptorcs tic fil,rtrncctina \- \- itroncctina f protci " Flintinacion clicicmc tic illntunotcontl\Icjots .
na S h, asi comer cl receptor tic fil\rinogono tic lax playuctas . I .a " Inc uccion Y potcnciacioin de lax rcspticstas tic ;tnticticrpots .
tmi(in tic cstos rcccptorcs a sus ligantlos CS tin proccso clepcn-
tiicntc tic ( "tz' . El complemento) puctic set- nocico para cl Itttcspccl ell cii\crsas
circunstancias :
CR3 (CD18l11b). Sc cncucntra ell Its cclulas do cstirpc micloi " (uancio) Sc acti\a sistemicantclae ;t grin cscala ; por ejclnplo, ell
tic es un,t in1I)Ort ;utte ntolccula receptora v tic acillercncia . la sepsis por granttlegati\ ors .
Illter\ icne ell la fagocitosis tic lax particular opsotllizadas con " ( :u,utcio SC actixa ticbidor :1 nccronis II\tilal- ; po)r CjCl1lplO, kill
i( :31,, v talltbiell sc comporta Cont(t una ICttllta, pudicntio ullir- rantc till infarto de nliocardio .
sc a tti\crsos hidratos tic carboto . Algtunts lc\'adUras, cntrc his " ( :uallCio se actica ticbitiO a tuta rcspucsta autoinmuttitaria fi-cn-
quo: sc cncucntra Stucharnrntccs ccrivisiac, asi coil)() ()trots micro- tc ;t lox tcjidos tlcl httcsl\ct1 .
on-ganisntos conlo Stapl~rhtcncctrs cpidcrmidis c Histoplasma cap-
sulatrtnr, se illicit dircctamcntc a ( ;R . cn ausellcia tic colllplc- El complemento promueve la destruccion
mcnto . ()rros ligandos tic CR3 soil cl fibrinogclm, cl factor X c de microorganismos
1( A)\1-l . l.,t potcnciacioin tic la (lcstrucci(tn t1c microxtrganismos sc Ilc\a a
call() tic dilercmcs nraneras :
CR4 (1)150.95, CD18/11e). Es cl receptor mcnos conociclo do " t\lcciantc la gcncr,tci('m do an ;tfl(no\inas, yuc atmtcntan la

cstc grupo, pcro tic ha denx)straclo qLlC SC title .1 W.31) Lie 1`61-111a pcrntcahiliciacl vascular y l,crmiten do csa forma cl acccso a
C1chcntiicntc tic ( :a'' . Talltbien SC tine :tl fibrin6gcn0 c intcr\ic- la zona tic intcccion tic otros componcntcs tic la rcspucsta in-
nc en la atillcsioin tic lox monocitos y ncutr(ifilos al cndo)tclio) . Sc flatnatoria .
cncucntra en cclulas tie cstirpc lllicloitlc \- lillfuide, L, L's c\presa- \tcdiantc I ;t otpsctnizaci6m tic micr<torg;utisnuts, yuc tact ita sit
d(> on grandcs catttitlakIcs por Ios macr(ifag(ts risulares, ell dondc tagoxitosis.
puctie quo actilc c(rltto tin intportantc receptor tic lax particular " :\tcdiantc la inscrci()n de cotmplcjos tic ataquc a la menlbralla
opsonizadas con i(3b . cn lax nlcnlhrallas ccluhll-cs de lots nlicroorg"allisnlos .

Los receptores de C3a y C5a pertenecen Las anafilotoxinas son potentes inductores
a la superfamilia de la rodopsina, de la inflamacion
tin conjunto de receptores acoplados I .a acti\acion dcl sistcnta Lie] complement() ti,t Ittgar a la fitrnrt-
con proteinas G ciot tic lax anafilotoxinas CSa ~- C."a . Sit misioll fisiol(')"ica cs atracr
I 1 .t\ ti"s I\cyucnos fragnlcntots I,roccdcntcs tic pr()toin ;ts dcl a lax cclulas infl ;unttorias Itacia Ins zontas tic inf:mlati6m, asi coxno
'Wnplclltento, (:3a V (15a, yuc puccicrt desencacicrmr la Lies acti\ar suti ntccanisntos ctcctorcs.
tic
granulacio)n lox mastocitos, y yuc SC CIcnonlillan anatil(t- La administracioin sistcntica Lic (- 5a o) una actiucion irttra
tic
toxinas. Los ctcctos lax anafilotoxinas ( : .a y (: ;a sc cichcll uscular imcnsa dcl complcmcnto, coma la quo SC proxiucc ell
a sir union a Lictcrntinados rcccptorcs cspeciticos . Los rcccp- I(ts casos tic sepsis poor hactcrias (grantncgatitas, puCCIC pro\ -(tear
torcs tic (:5a se cncucntran cn todas lax cclulas do cstirpc title corlapso cardicnascular \ hroncocslxisnto) ; csta situaci(n hrcscnta
Ioidc {ncutrotilos, cosimiflos, bas()flos, masto)citos, nutno)citos till cicrto parccido con - la anafilaxis, y tic alli cl tcrntino attatilo-
y ntacr(Aagos ;) . tot\ill;t .
Los rcccptorcs tic ('3;t \ (;5 ;t pcrtcncccn a la supertamilia
tic la roxiopsilla, till grupo do rcccptorcs acoplaclos con protci- Efectos de C5a. (' ;,t cs till potetttc acti\ ador de toclos lots tipos
nas (i \ yuc se caractcrizan por una estructura en tin- nta tie sir- tic cclulas tic cstirpc micloicic ((ia . 4.18) . Fierce ctcctos quinti(>-
Imitina con sicte ciontiniots transmcmhrttta Lie maturaleza hi cinctic()s \ quintio)t;icticos Soho .ON nctltroifil()s . En sit prcscncia,
til-Oti)ba . presenttn un ;t cstructura honuSloga a la tic di\-ersors cstos tiltinlos so: desgranul;tit \ rc action rl ostallido rcspirato)l-i(),
rcccptorcs mccliadorcs do scitalcs quimiotacticas, optic Ios quo: sc to yuc Ilc\a a la protiucci(Sll do ratiicalcs libres do oxigcno.
cncucntra Cl receptor de f=41ct-l,cu-l'hc iquc se tine a peptidos Tallthicn NC acti\ a Cl ntctahohSMO LICI aciCIO dl -dLjUiC1(')lliCO Lie Sit',
do origon hactcrianol \ lots rcccptorcs do Ins quimiotcinas, II, S ntenthr;utis, colt ht c(rllsiguicnte prorcluccioin tie prostagl ;utdilms
\ ANTES
. \ cicos;moicics . La c\prcsio)n tie nt(tlcculas tic adhcrencia ell la
Eras sit unio'm al receptor, (: ;a es ingcricio \ rettucido a frag- superficic cclular auntcnta, to quo facilita la adltcsi(in al cnd(tte-
nlcntos peptitiico% irtacti\Yts ; cite es tilt mec,nliNlno Importantc lio \-ascular r/itt. 4.10)1. Lots monocitos \ I(ts macr(ifagos rcspon-
tic
cn la rc-ulaci61l c limitaci(in do la activiclad ('5a . ticn tic tbrnta parccida, \- aticntas scerctan II--I c I1 .-6. Los ha-
Etectos biolbg 1cos dal complemento

s6filos s, los mastocitos sc cicsgranulan s. libcran histamine y otrots nlcntot do las cclulas fagociticas . Dc csta forma sc promucw la
mccliadorcs t asoactims . climinaci61l v cicstrucci6n tic las bactcrias v dc los inmunttcttm-
( :omet ctu1secuoncia dc csta actitaci6n celular, ec produccn plejos . Adcma, do inducir la t3gocitosis, la unicin a los rcccptorcs
ctcCtcts indirectos sabre los sasos senguincos, con aumento tic le del complemento do los ncutrctflos, lots nlonocitos y lo, nlacr6-
pcrnlcabilidad capital-, asi como sohrc la musculature lira, quc sc titgos tamhicn cstimula la csocitosis do granulos quc conticncn
ccartr ;lc . ( : ;a tanlhicn I,uctic actual- tic forma sincrgice cent carets cnzinlas protcoliticas, asi como la producci6n tic radicalcs lihrcs
mediadorcs tic la intlemacion, pctr cjcmplo, la prctduccioin do tras la inducciotn del cstalliclo rcspiratorio 3 iq . -1 .191 .
It,- I pctr parts do los nutnocitos cs cstimulada do forma sincrgi-
cu por Ins asociacioncs tic (:5a con l I-\a o coil cnciotoxina . El deficit dal complemento esta relacionado
con un aumento en el mimero de infecciones
Sentivida de C5a . ( 5a persists durente 111u1 poeot tienlpot cn la Las fitncictncs fsictlcigicas Conlo opsonina c b:lctcriolisina del
orculacion, cotnut cabs cspcrar dada su potentc actividad proin- Complcmcnto SC 11aCCn - idcntcs Cu :uldo so : anelizen dots deficit
Cs

tl .imatoria. La cnzinra circulantc carbozipcpticiasa N cscinde la hcrctliterios humanos . funtot cl dclicit do lots cotmpotncntcs
at ;-inina del Csu- Cnlo carbosilicot tic ( :5a, dandct lugar a dcs- .Arg- tic la cia clasice x (' ; comma cl tic le familia dc rcccptorcs
C ;a, sine actilidad hiol0g,iCa CS macho 111CI10S aCUSad .1 title 1 .1 (;R3/(R-I,% I .EA 1 proxiuccn on csl,cctrtt tic inteccitlncs por bac-
dc ( : ;,1, aunyue siguc Iursc\cndo importentcs propicclndcs clui terms pioacnicas parecidtt. 1-:I 11Cdlo tic title CI dcfieit tic la ttpso-
nliotacticas . l.a union al rccrptctr tic (:5 .i ce seguide tic una r:ipi- nina y cl dcfieit del receptor acarrccn Las nlisnlas consccucncias
da ingestion (let ligando, sicndct stmictido cstc inmcdiatanacnte a CICmuestr:1 claranlcnte quc CI romplen1entet dcsenlhci1e un IMpcl
un proccso do prcttcolisis intracclular cn cl quc sc gcncran trag- importentc cn la dcstruccioin dc cstas bactorias mcdiantc fagoci
n1cnttts inactilos, tosis v dcstrnCCl6n intracclular .
Por cl contrario, los dcfieit sic Icts contiponcntcs (let ( AM
Efectos de C3a . ('3a Cs mUC11tt nlcnos actico quc ( :5 .1, \ su rc- stilo sudcn cstar rclacionados con un ;1 nla\ tn- suseeptibilichd f-cn-
ccptor cs dmintot et do (15a . Induce una ligcra agrcgacion tic los te a las intcccicnles coil Nrisscrrii: mcuiniritidis. Esto sugicrc clue
neutroiti]Os 1. pronlucs c cl cstalliclo rcspiratorio . At contrario quc la dcfcnsa del hucsped treats a cstas hacterias, clue sc caractcrizan
(' ;a, apCtrls prcscnta I,rOhicdatlcs tluinlicttacticas. poor su capacidad pare sohrcs - it- ir cn cl mcdio intracclular, sc base
()hscr,tesc quc las anafilotosinas no se produccn S6lo cuan- cn su lisis cn cl plasma mcdiada por cl corlplcmcnto .
t1o SC lCtisa CI complcn1entct, sing tambicn cuando SC acti\an Parsec clue cl complemento no es ten inlportante cn la dc-
otros sistcmas cnzinlatico~s clue Cscinden dil-CCtamCntc ( :3, ( :-I v tcnsa treats a ]as intccciones \ iricas, en la clue las cclulas T ticnen
C5 . AIgunas dc cstas cnzimas son la plasmina, la calicreina 1, las un Impel cicstacado . El deficit dcl complemento no cst.i rclacio
cnzinlns lisosonttnlcs tisularcs c Icucocitarias i cshccialnicntc la nado con una nlalor susccptibilidad a las infcccioncs siricas .
clastasa do los neutrofilos 1, asi como protcasas bactcrienas conxt
la gingipaina l ~ producitia por Y. sTintTivalis y rclaciotnade coil LIS El complejo de ataque a la membrane interviene
cntcrnlctfatics pcriodontalcs) . tambien en las respuestas inflamatorias
El Inulttt tic tredicictnal sabre cl CAM cs quc
siSLl trat,l tit'
sC Lill

Una vez fijados Cab y Cob, actuan como opsoninas sistema pera dcstruir Ins cclulas mediantc la tormacic'tr1 tie canales
facilitando la fagocitosis y la consiguicntc lisis . Sin embargo, cn Io% 61timos anon sc Ila oh-
. .
La union :o\a1cntc tic ('3h t ( 41 , a 1,1s bactcrias t a Ios innut- scrsado quc Lts cclulas coil nticlco, conic, por cicnlplo, las del sis-
noconlplcios gCner,1 ligandos pare los rcccptorcs del ctmlplc- tCnM innlunitario dal huespcd, son rclatisanlcntc rcsistcntcs a la

Efectos biologicos de C5a y dcs-Arg-C5a

1. activacion 2. adhesion
de los neutrofilos de los neutrofilos

3. migracion y quimiotaxis
de los neutrofilos

contraccion
de la musculature
lisa y aumento
de la permeabilidad Fig. 4.18. C5a provoca: 1) la activacion
vascular de los neutrofilos, 2) el aumento de la
expresi6n de molecules de adherencia,
3) la migracion de los neutrofilos y la
i
.t 1 .1
.
quimiotaxis, 4) la activacion de los
monocitos y 5) la desgranulaci6n de los
S. desgranulaci, mastocitos, clue a su vez induce la
de los mastocit-. contracci6n de la musculature lisa
y el aumento de la permeabilidad
vascular.
El complemento

ganismo SCa un pattSgcnO sup()iae clue cs capaz tic burlar, al me-


Funciones de C3 al eliminar y destruir bacterias
nus en harts. Icn ntec ;trisnt((s de Lietcnsa ticl huCSI)CLI .

1 . union a CR1 de los eritrocitos


y transporte hasta el sistema 2 . formation de complejos de Algunas bacterias inducen el deposito de Cab
mononuclear fagocitico ataque a la membrana y lisis y de los CAM en lugares en los clue no pueden ejercer
sus efectos
Dctcrmiittclas bacterias gramncgatjVas, yuc posccn grardcs cu-
bicrtas lipoopohsacandicas cntrclazacl.1s mcciiante enlaces (), acti-
Van cl complemento, pcro tic tai forma clue la union coValente do
C3 V la irscrcionl do Its CAJ1 se produce e11 NL)aanCS alcjad.1s
tic la membrana ccl alar de la bacteria, pctr lo yuc la opsontiza-
cicin V la lisiS no son posiblcs . 1:.11 cst()s casctti pucdc set- util la res
puesta jnnnu)itaria adaPtatiVa nted1aCia [lot- anticucrl)oS bacteri-
cid.1s, Va yuc de est,t tl)trla Lt actiVaci(in tie] c(nrplentent(t Sc
dirigc Iracia cstructuras bactchanas en las yuc si es p(tsihlc pro-
V(tcar 1 .1 opsonizacion \ la lisis.

Otras bacterias poseen cubiertas celulares resistentes


a la opsonizacidn
l .\istc una scric tic nticroorg:uaistno . title se cnh-cntan al coil)
I,lemcntot nrCCiiantc 11toleculas tic stlpetficic yuc in)l)jdcn 1 .1 acti
tic
Vacion pot la Via alicrnativa v la ampliticaciitn dcl dep(5sito
('3. I'or cjcntplo, dctcrminadas ccl,as sic lt ;aclerldS grampositiVas
sc ditcrcrtcian tic sus congcncrcs no pat(igcno(s poor la presencia sic
Lima capsula rica en .icidos si .ihccs . Etta% capsulas prontxlctrn ha
uni(in do ('3b al tactor H, cn lugar tie al factor 11, ht clue Condu-
CC al Catal'olisnao tie (.' ;l) .

3. union a los receptores del


4. fagocitosis e induction Algunos microorganismos expresan moleculas
complemento de las celulas
del estallido respiratorio clue inhiben la activation del complemento
fagociticas
()tea cstrategia utilizada ptor loos ntiCroobi(os para but-l,11- la, rCSlxtes
Fig . 4 .19 . El C3b unioo a las bacterias en forma Lie C3b o iC3b : Las del complcnacnto cs la csptCSi('on tic motlcullas rcL,1ulad(nas in
1) se Line a CR1 de los eritrocitos, clue transportan a las bacterias Itihidtn -dS . parecicias a ]as title cshrCsan sits lattcspedes. Sc c(tnocen
a to largo del torrente circulatorio, 2) acttia como foco para el tiescic hate ticntpo molectllas tie nticrcxtrgarisrttos coil capacidad
deposito de complejos liticos de ataque a la membrana sobre la .
receptora tic Fc, cant(), pttr cjenaplo, 1 .1 protcira .A estaflococica t
superficie de la celula bacteriana, 3) se one a los receptores del
complemento de las celulas fagociticas clue, a su vez, 4) activan Cl recept(n tic Fc tic tnuchos Itcrpc%Virus . Vii ItallazgO rccicnte es
a ]as celulas fagociticas induciendo la fagocitosis, el estallido yuc cl Virus tic] herpcs simple tatrtbicn csprCs;a un,a nactlccula re-
respiratorio y la destruction de las bacterias. ccptora del complcmcnt(), la glucopromna C. Cnndida a1Liraus
tambicr csprcsa nt0ICCUlas p;u-CCidas .1 ('R.? ( - l(3; esta tiltinra
prescnta hamalogia antiL_'cniCd coil Cl (:113 I)uma11a . 'lctCias cstas
rtolcculas puc(icn protcgct a Ion tnicro oorganisnus trentc a las cctn-
SCcucncias habituates tic 1 .1 lijacio~n tic lots anticucrpos \ del cent)
plcmcnto . I'or ejcrapla, impiden title los rcccptorcs opsonizantes
Lie Las celulas lagoocitiCas del ItucspCCi rcc(t11ozcut ],IS IgG () ('3 .
()tea estrategia consists cn c\presar nxtlcculas rrgulaoi()ras title in-
lisis mccliatia pot hos (', :\ :\1 ; estot cs dchidol principalmentc a la ltiban la actiucioin del complctncnto) . pot cjctnplo, los tripanoso
.
prcwnci,a tic molcculas rcgulacioras Como (:1)59, pCroo t:urbier a ma', czprcsan 1111 .1 n10I000Ia parccida al DA[ t otra parccida a
clue Lts celulas Soil capaccs tic cnclocitar V esocitar loos tiagmentos .
('1)59 micntras clue I(ts esyuistosomas comsi~gucn cl mismo ohje-
tic ntcmhran ;a title conticncn CAN1 . :dun asi, las pcrturhacioncs tit(( mt fi,nti Lt c.)htacitm del DAF del httcsped .
inducidas en la ntentbrattt port la prCscncia tic CantidadCS suhlC-
t.alcs do ( : :\\1 pucdcn cstinrttlar la sccrcci(')rl v cl ntctabolisnu) Determinados microorganismos utilizan
del acido~ aracluid(inico, actjVar cl mctabolismo o.sidatntt (t in- el sistema del complemento para potenciar
ciucir la lihcraci(in tic granulos tt citocinas poor parts do las ccltt- sus mecanismos patogeneticos
l :u dcl sistcnta innntnitario ids actlcrdoo tom las pr(tpiCC1aClcs ir- I _t hcttctraci(in en las celulas dcl Ituesheti Cs Lilt has( r kWill 1,11i C11 1 .1
n.a t.tS tic Cada tttLa i . Estas rcshuCstas puCCiCn tcncr importancia patoogcncsis tic las infccciomcs \frfcas . Sc Coonoocett uriots Virus yuc
ell I :t anaplifiCJCion tic la resltuCSta intlAnlAtaria cn I :ts /elms en utilizan nu)Icculas rclacionacias con cl sistcnw dcl complcmcntto
yuc sc product la actiVaciur dcl Complctncntct. tmidas a mcmbranas como receptores clue Its pcrmitcn acccdcr a
las cclulas ; cntre cllos sc ettcuentran cl \irus tic El,stcin-B .1rr, yuc
title al cootacto(r pro -
Los microorganismos patogenos resisten sc Line a ( R2 : cl tirus tic] sarampion, yuc se
. dcterminadts virus ECHO,
los ataques mediados pot el complemento tcico de membrana I NUT, ('1)46 Y, t
I , .as intcracci(wC , late" rl sisten)a dcl ContplCntcnto V I()s 1111'roo clue se uncn al tactor acclcradorn- Lie Lt dcgradaci(in i D.-U, ('1)55 1 .
(a'g .anisnt(n NC huCdCn Cornsidcrar Cl rcsulttdo tic un :t inCCsantc ()tros virus acccdcr inclirccianuntc a las celulas mcdiantc los
hatalla CVolutica . Al it cVolucionatado cl sistclna del complcmcn- anticucrpos ~ cl C,)b yuc lo,s rcctlhrc . Hare cll()s sc encuentran
title
to, prohablcmcntc impulsado pctr la prcsi(mt ,clcctiVa cici- ccli los flaVI\irus I ittcluidot Cl Virus del dCrgLIC}, Clue soil capturaclos
Lts crtcrn)CdadCS inlccciosas, los nticroxtrg :utisntos hall ido dc- p(ar I(os rcteputrcs tic Fc tic Ion nt :acr(')tagos cuandot sc cncucn-
sarro)llandoo mccanisntots tic protcccion ti- cntc al misnto, V cr al tran rccuhicrtcts CIc :uaticuctp()s, ) Cl Virus LACI \ilo occitlcntal
gunos trios incluso sc hail aproccchado tic cl, intcgrandttlo cn tsars) 1aticjrusy, clue se une a (.1(.i a traVCS clcl ('3 dcpositadot
sits propios mecanismos pato~"ctrcticoos . Dc hcclto, cl title 1111 or- NOhrc Las l,articulaS tiricaS .
Efectos biologicos del complemento

El complemento desempena tin papel accesorio clastasa ), los radicalcs hhrcs) pucdcn Proxcuar shock Pulntonar
importante en la induction de las respuestas dchido a sus cti:ctos sohrc cstos vasos . Este sindror ic sc car;tctc-
inmunitarias riza por la Prcscncia do cdCnta pulntonar intcrsticial debido .) Ic
EI sistcm .1 )ICI conTtplcntcnto coolabora Cn la prescntacio'tn dc I(n sioncs dc Ios PCqucftos xasos sanguincos, tin cxudado dc ncu-
antigcnos a ] .is cclulas prcscntadoras do :uttigeno .- :a las cclulas R tr(itilos en los alxcolos c ltipoxemia arterial .
~;jr, 4201 . Por cjcntplo, cl transports dc los inmunocomplejos I .a circulation cxtracorpo rca dc la sangrc a traxcs dc ntaqui-
hasta los controls twrminalcs de Ios ganglios lintatiCtts, Lilt procc- nas cardiopuln1cn)arcs o A travcs dc mcml,ranas dc dialisis dc cu
so csCncial para la fortttatl(Itt dC las tclttLIS 11 de nICnt(n- ia, Csta protiu)o puCde provocar la actiraci()n del complenicnto acotttpa-
mcdiado por cl contplcmcnto . nada do una IcuCCtpenia transitoria, gtic sc tree clue cs debida a la
Las cclulas B y las ('PA posecn divCrsos rcccptorcs del cull) agrcgadcin do los ncutr()lilos Cn lots pulmoncs .
plcntcnto :
" I.as cclulas I~ posccn ('RI, yuc sc Line ;) (;3h v a i(',36, v ('I(2, La necrosis tisular activa el complemento
Lt,s ICSI()IICS tistilaris pr(rcOCA1as I,or la nCCronis isqucntica tatn-
" Los mcn)ocit(~s t . los ntacrofagos posccn (Al butt I'HCdcn utic .t r CI C(onthICtr1Cnto C in(juCir cl dept~sito tic
" Las eclttlaS dCttdritIt1S toliCUlarcs son ]as )micas cclulas Cn Ias grancics Cantidadcs dc ( :ANI . En modclos dc intarto dc miocar-
quc sc halt CnCOntrado ION tres rcccptorcs i ( Iil, (:1t2 v ( :IZ3 i . dio se ha Cot1SCIttido (ICtnostrar cl papcl fisiopatologjco dc la ac-
Lots sores humanos coil deficit I)Crc(iitario tic (;3 silo nntcstran tiracicin del complemento tras la isqucntia tisular, to quc Cuando
ligcras anontalias dc la sintesis dc anticucrpos . Sin cnthargo, cl sc climina plc) iatncntc cl complemento cl tantanut dc la ICCi('m
deficit tic ('2, ('.3 () (:4 en los cohas as atccta notablctncntc a [as tisular Cs incn()r. Rccicntcntctttc sc I)a dctnotstradot quc tras la in-
respuestas dc amicucrpos printanas) SCCtmdarias fentc a doses in- fusion dc (:R I soluble reconillinante se obscrxa Cl ntisnto CtcCto .
nttu)izantcs hajas dc antigcnos dcpcndicntcs dc cclulas T. Estc
I)Ccho sugicrc quc cl comtplcntcnto (Icscntpciia tin l) :)PCI acccso)-
rio cn la indUcci(in dc respuestas dc anticucrpos adecuadas, aun-
quc no cs abso)lutatttcntc cscncial .

El complemento desempena tin papel destacado


en el procesamiento de los inmunocomplejos Funciones de C3 en el procesamiento de inmunocomplejos
L.n la dccada dc 1940, I Icidclhcrgcr (oI"scr(t) quc cl c(uttplc-
mcnto inhibia la t<n- rnaci(in dc rocks cn los prccipitados (iC in- 1. reduction del tamano 2. union al receptor CR1 de
de la red los eritrocitos y transporte
munocomplcjos . Id tamano) tic las rcdes dc inmunocontplcjos sc hasta el sistema mononuclear
tc atcctado por ntuchas (ariablcs, cnu-c las quc sc cncucntran : fagocitico
" I a conccntrtcion dc los rCactivos (antiatcrpo y antigcnol .
" I .a afinidad tlcl anticttc rpo por su antigeno .
" I .a ) alcucia del anticucrpo y del antigeno, s icndosc far orccida
la turntaciori dc grantlcs rcdcs ell Icn casos cn quc ]as \- alcncias
son altar.
La sea clasita (1cl complemento inhibc la tormacion do precipita-
dos dc intnun(ocottnplcjos Cn cl plasma . Dc la misnm forma, la
acti(aci(in dc la via altcrnatjt- a hucdc disobcr los innttutoconr
I,Icjos que \a hall prccipitado, incluso aunquc sc hacan dcpctsi-
tado sohrc los tcjidos . Para Cllo cs nccesaria la incoi)oracion cot
talsnte do ( : .; a las rcdcs dc los inntunocontplcjos . La utti it dc
(:3 dcstruv'c cstts redcs al rcducir la probahilidad dc quc CI anti-
cucrpo sc una a Icts cpitopos del antigeno, htnit:utd(t asi la posi-
bili(1 ;td dc titrmar gr :utdCS rcdCS is\ . Cal, . 25)
.
En ccaidicioncs normalcs, la actit aciom del ccnttplctncnto por
parts do los innrtmocomplcjos es bcncficiosa . LOS innttutocontt
plejos tutidos a (; ; sell clitnittados cficazntcntc dc lets tejidots \ de
la circulaci(in por los rnonocitos otros tagocitos ffill . 120) . Sin
cnthargo, cn dctcrminadas circunstancias sc sigucn prodtICicndo
orandcs cAntidadCS tlc ill n)unocontp1Cjos . En cstos casos, la acti
\.)chin dcl com)plcntcntot pucdc rcsultar nociva, c(uno ocurrc sn
la CIId(oCar(litIS 1%)ctCri : I la Suuda V cn CI I,L:S .

El complemento es importante en la patogenesis 4. localzation por pane de las 3. ingestion y degradacion del
de determinadas enfermedades cclulas B, las cclulas dendriticas antigeno por parte de las
La activation sistemica del complemento genera grandes foliculares y las CPA cclulas mononucleares fijas

cantidades de anafilotoxinas
En algunas cirCUnstanCias, las comsccucncias de la actixacioin Fig. 4.20. C3 se Line a los inmunocomplejos y 1) reduce el
tamano de la red del complejo ; 2) promueve la union de los
err rite (ld CoMPICtttCntot son nOCi\-as en luear cic bC11CtICiOSaS
inmunocomplejos circulantes al receptor CR1 de los eritrocitos,
~Ati . 4. '1 i . Id cstado do shock gtte pucdcn pros Ocar las bactcric- quc transportan dichos inmunocomplejos a to largo del sistema
tnias por bactcrias gramme-atjcas Sc dc bc cn parts a la actn acion circulatorio ; 3) promueve la captura de los inmunocomplejos por
del con)plcntcnto por parts dc la cndotoxina . Sc prodUCCn gran- parte de las cclulas mononucleares fagociticas fijas, to que tiene
. title in(Iutc la dCtit aCi(Sn \- tiss- como consecuencia la degradacion del antigeno, y 4) promueve la
dcs CantidatICS tie ('3a t (`Ja, to
localization del Ag lei forma de inmunocomplejo) por parte de los
grtnttlacioSn dc los ncutrofilos, lets basolil(n \' Icts ntastocitos. La linfocitos B y de las cclulas presentadoras de Ag, entre las que se
agrcgacioin intrasaxular dc Ios ncutr6filos protoca la cct.tgula encuentran las cclulas dendriticas foliculares especializadas de los
chin t. el dcliositor dc embolus en la ntiCrocjrCUlacio'n) Pulnt0n,u-. ganglios linfaticos.
Los productos dc his ncutrcifilos centre Icn quc SC encucrttran la
El complemento

La activacion del complemento puede provocar lesiones El complemento en la patogenesis de enfermedades


tisulares tras la formacidn de inmunocomplejos in vivo
La actitacitm del crtmplcrrcnnt cs una causa importantc dc Ic-
ell
sirmes tisulares [as cnferntetladcs ntciliadas por innttrnr)crnn 1 . shock pulmonar
plcjos . Estos complejos sc I)ucdcn torntar en Iris tejidos, por cjcnt- y colapso
vascular
plo ell los ghnttcrulos dc pacicntcs con autoanticucrpos frcntc a
ell los quc sc tbrman ill-
las mentbramas hasalcs glontcrtrlarcs,
III unrrcrtntplcjrts en Ios glontcrulrts ; ell la ntiastcnia grace Irrs
ell activacion
inmunocomplejos sc titrinan I :ts placas motoras tcrminalcs . sistemica
CO)mr> Q)111000Cnlla do l a prcscnua tic aut<rutticuerpOs trcntc a Iris del complemento
rcccptores dc acctilcolum c. cap . 2-t I . Por otra parte, Iris inntu-
nocomplcjos circul :uttcs Itnrcdcn gtredar atrapados ell las parcdcs
LIc lo, \:sots s.utguineos f \ . cap. 2S'i . I'or cjcrrtplo, en la crtdocar-
ditis bactchana la cahula cardiaca intectada sc com-icrtc en una
tircntc dc innnmrxomplejos quc sc dcpositan en los rinones c en
otros Icchos micrrrcaseularcs .
En cstas cntermedades, cl cr mplcntcntr~ induce la inflanta-
cirm mediante drrs mecanismos principalcs:
Lots Ictrcrnitos acticados son atraidos hacia las zonas dc dcp<r
%Ito do ill rrtunocrnTnplcjos hr,r las anafilcatosinas producidas en
CstOS lugarcs, V SC trttcrt a ION inntumOcrrtttplejrt, a traces do
('3b \ (4b. Esic cs cl mccanisto dc ],is Icsioncs quc aparcccn
ell cl sindrome ell mrnlclos c\pcrintcntalcs dc
dc Goodpasturc, prostaglandinas,
Set- inltibida por cl ago leucotrienos
csta cnferntcdad, la inflamacir'm I,uCic
tamicnto del contplcntcnto o do los ncutrcitilos .
Los complejos dc ataquc a la mcnthrarm (CAM 'I prococan Ic-
sioncs ell ]as rnjsmas, lo clue cstinurla la sintcsis dc prrtstaglan-
dinas a partir del dcido araquidtinicrt .
Este cs cl mecanismrt dc [as Icsirmcs quc aparcccn en la nctritis
mcnthranrtsa, quc puccIC set- inducida ccpcrintcntalntcntc me 3. activacion de los
diantc anticucrlxts dirigidos crnttra uttigcnos suttcpitchalcs . La neutrofilos y los monocitos
inflatttacicin no se ce atcctada poor cl agotamicnto de los neutrci-
flrrs, pear esta totalntente inhibida en animales con deficit dc Fig . 4 .21 . El complemento puede intervenir en la patogenesis de
(' ; . i Sc crcc clue la mcntbrana basal artita COn10 una barrcm ti enfermedades mediante: 1) la producci6n sistemica de
anafilotoxinas, por ejemplo, tras un episodio de sepsis por
siolr'lgica clue impide la csudaci(in dc ION ncutr6tilos, de tal lorn"t gramnegativos; 2) la inserci6n de complejos de ataque a la
quc la intcnsa I)rotcinuria sc deb\ al deprisito dc complejos dc membrana en las celulas del huesped, clue provoca la activacion
.tt.tquc a la mctnbrana . ;l celular y la estimulacibn del metabolismo del acido araquid6nico
de las membranas, y 3) la fijaci6n de C3 a inmunocomplejos
localizados en los tejidos, clue origina la acumulaci6n y la
activacion de los leucocitos tisulares y circulantes .

4C6mo se impide clue el sistema del complemento ~Cuales son los mecanismos efectores del
dane a los tejidos del huesped? complemento?

ZCemo se inicia la activacion del complemento? ZQue es el enlace tioester interno de C3 y C4 y clue
importancia tiene para el sistema del complemento?
Si un nino padece un defecto congenito de factor H,
~Cuales son los mecanismos clue hacen clue el
Zque efectos se producirian en la accion del
complemento se active sobre las superficies extranas?
complemento? ZQue enfermedades podria sufrir ese
nino? ~Que interacciones se establecen entre el sistema
del complemento y los microorganismos?
Efectos biologicos del complements

LECTURAS ADICIONALES

Ahearn JM, Fischer MB, Croix D, et al Disruption of the Cr2 locus Joiner KA . Complement evasion by bacteria and parasites Annu
results in a reduction in B-Icx cells and in an impaired B cell res- Rev Microbiol 1988 ;42 :201-30 .
ponse to T-dependent antigen . Immunity 1996 ;4 :251-62 . Kinoshita T, Inoue N, Takeda J . Role of phosphatidylinositol-linked
Aulak KS, Dnnaldson VH, Coutinho M, et al. CI-inhibitor : proteins in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria pathogenesis .
s'.ru : tur~:r'~ .irction and biologic role . Behring lnst Mitt Annu Rev Med 1996 ;47 :1-10-
1993,93 04-13 . Lachmann PJ, Walport MJ . Deficiency of the effector mechanisms
Bkakci S - ranum Jensen J Complement lysis : a hole is a hole . of the immune response and autoimmunity . In : Whelan J, (ed) .
lrnr',,nci ccyay 1991 ;12 :318-20 . Autormmunity and Autoirnmune Diseases, Chichester : Wiley ;
Campbell RD, Law SKA, Reed KBM, et al. Structure, organization, 1987 :149-171 .
and regulation of the complement genes . Annu Rev Immunol Liszewski MK, Farries TC, Lublin DM, et al. Control of the
1988 ;6 :161-95 . complement system Adv Immunol 1996,61 201-83
Colten HR, Roses FS . Cornplement deficiencies . Annu Rev Moffitt MC, Frank MM . Complement resistance in microbes .
Immunol 1992 ;%809-34, Springer Semin Immunopathol 1994,15 :327-44 .
Cooper NR The classical complement pathway : activation and Morgan BP . Complement regulatory molecules : application to
regulat nr of the first complement component . Adv Immunol therapy and transplantation . Immunol Today 1995 ;16257-9
1985 ;37 :151-216 . Morgan BP, Men S- Membrane proteins that protect against com-
Davies KA, Schifferli JA, Walport MJ Complement deficiency and plement lysis Springer Semin Immunopathol 1994 :15369-915 .
immune complex disease Springer Semin Immunopathol Morgan BP, Walport MJ Complement deficiency and disease
199415,397-416 . Immunol Today 1991 ;12 301-306,
Dodds AW, Ren XD, Willis AC, et al . The reaction mechanism of Muller-Eberhard HJ . The membrane attack complex of complement .
the internal thioester in the human complement component C4 . Annu Rev Immunol 1986 ;4 :503-28 .
Nature 1996 ;379177-9 . Muller-Eberhard HJ, Schreiber RD . Molecular biology and chemistry
Esser AF Big MAC attack : complement proteins cause leaky- of the alternative pathway of complement Adv Immunol
patches . Immunol Today 199 1 .12 316-18 . 1980 ;29 :1-53 .
Farries TC, Atkinson JP Evolut on of the complement system . Reed KBM, Day AJ . Structure-function relationshq._,; of the com-
Immunol Today 1991 ;12 :295-300 . plement components . Immunol Today 1989,10177-80 .
Fearon DT, Locksley RM . The instructive role of innate immunity Reid KBM, Porter RR . The proteolytic activation systems of
in the acquired immune response . Science 1996,272.50-3 . complement . Annu Rev Biocherrt 1981,50 ,133-64 .
Frank MM The mechanism by which microorganisms avoid com- Reid KB, Turner MW, Mammalian lectins i~, activation and clearance
plement attack . Curr Opin Immunol 1992 ;4 :14-19 . meachanisms involving tf-e complement system Springer
Frank MM, Fries LF- The role of complement in inflammation ano Semin Immunopathol 1994 ;15 :307-26 .
phagocytosis . Immunol Today 1991 ;12 :322-6 . Ross GD, led) . Immunobiology of the Complement System New
Gerard C, Gerard NP C5a anaphylatoxin and its seven trans- York : Academic Press, 1986.
membrane-segment receptor . Annu Rev Immunol 1994 ; Smith GL . Virus strategies for evasion of the host response to
12 :775-808 . infection . Trends Microbiol 1994Z81-8,
Holmskov U, Malhotra R, Sim RB, et al. Collectins collagenous C- Walport MJ . Inherited complement deficiency - clues to the pnys-
type lectins c` tree innate immune defense system . Immunol iological activity of complement in vivo Q J Med 1993 ;86
Today 1994,14 67-74, 355-8 .
HOUrcaoe [), H ;:,I-:.r-; 'v'M, Atkinson JP- The regulators of comple- Walport MJ, Lachmann PJ . Complement . In : Lachmann PJ, Peters
"r~"t ayatr.3ti :-n MCA) gene cluster . Adv Immunol 1989, DK, Rosen FS, Walport MJ, (eds) . Clinical Aspects of Immunology,
453J1 - .1 - 6 5th edn . Oxford Blackwell Scientific Press; 1993 :347-75r
Mig racion celular e inflamacion
La inflamacion es una respuesta en la que se produce tin / Las moleculas de adherencia que controlan la migracion
desplazamiento de leucocitos y moleculas plasmaticas hacia de los leucocitos pertenecen a familias relacionadas
regiones de infeccion o de lesion tisular . Sus principales estructuralmente : las moleculas de adherencia celular
efectos son el aumento del flujo sanguineo hacia la region, (MAC) de la superfamilia de genes de las inmunoglobulinas,
el aumento de la permeabilidad vascular frente a las las selectinas y sus correspondientes ligandos glucfdicos,
moleculas sericas de gran tamano y la migracion de y las integrinas . Las moleculas endoteliales de adherencia
leucocitos a traves del endotelio vascular local en direccion son inducidas por citocinas. La expresion de moleculas de
a la zona inflamada. adherencia en los leucocitos depende de la poblacion
La migracion celular es tin fenomeno complejo, que celular implicada y del grado de diferenciacion de la celula .
depende de las poblaciones celulares implicadas, de su / Las moleculas quimiotecticas son importantes tanto
estado de activacion y de las interacciones que establecen para dirigir la migracion celular como para inducir el inicio
dachas celulas con el endotelio de los diferentes lechos de la migracion de los leucocitos adheridos a las superficies
vasculares del organismo. endoteliales .
El estado de activacion de las celulas determina en parte / Los mediadores inflamatorios que liberan los mastocitos,
su patron de migracion : los linfocitos en reposo o virgenes las plaquetas y los leucocitos en el curso de las respuestas
tienden a migrar a traves de las venulas de endotelio alto inmunitarias o tras una lesion tisular regulan la permeabilidad
hacia los tejidos linfaticos, mientras que los linfocitos vascular y el aporte sanguineo, en colaboracion con moleculas
activados tienden a migrar hacia los focos inflamatorios. procedentes de los sistemas enzimaticos plasmaticos .

En corndici()nes n0rmales, Ic)s ICncoCitOS sc dcsl)lazan a Ir) largo) do " Aumento del riego sanguineo cn la zona atcctada, coil cl
t(uios los tcjid()s cicl organisms) ~; las celulas yuc conticnc la sangrc c()nsig,uicllto :urn)Cllto dcl :al)()rte de ICUC()Cltos v na0Iectrlas se-
son las quc sc cstan desplazando cn tin n)onacnto ciado desdc tin ricas.
tejido a otro), . Cada p()hlacion celular time su l)t()pio) p,ttr()n do " Aumento de la permeabilidad capilar, yuc pcrtnitc la csu
dos)lazamietm) . Fsc patn)n tambicn c1cl)cnde dcl grads) dc ditc- dacioin do las I)nxcinas sericas l)rccisa> p:u- a cl c()artr()I dc la in
rcnciacio)n acti)-acion dc [as celula, : Iccci( ;n ianticucrIN)s, conaplcntent(), cinin()gen()s, etc . i .
" LO, fagocitos, CS dccir. lots ncutro')filos \- h)s mon()cit()s, aban " Aumento de la rnigtaci6n de leucocitos hacia Ion tejidos atcc-
dnn.u) la nae(Iula (')sea a naigran la .xi:a I()s tejidos l)critcric()s, Cs
pecialnacntc hacia z()1aas intectadas () intlanaad;as . 1)ur :u)te su
ciclo cit.tl, 1()s ncutr()til0s 110;111 a CAN) tin unit() (icsl)laz .t-
micnto), micntras que I()s nu)nocito)s se tr ;uasti)rman cn macro
Lagos y puccicn \()I\cr a la ciriulacion y dirigirsr a I()s tejidos
linfi)i(Ics secundari()s, en d(nadc acnian c(atao celulas presrnta-
cioras de :uuit;on(rs ('PA' .
I,

.
Los linfocitos virgenes migran descic cl titno) \ la nacciula (')sea
hacia Ion tcjidon lintoidcs scctrnciario)s l na )ci acticados lu)r su
unigono corrcspottadicntc Ias celulas I sc ticndcn ) cicsplazar
hacia zrnaas CIc intlanlaci()n (fill . i.l r, nuelltras yuc Lts celulas B
Ias celulas I do ntctn()ria sc acunaatlan cn otros tejidos linli)idcs .
Las celulas dendriticas, c()nu), por cjenapl(), las celulas dc
Lan,crhans dc la picl, procccicn origutaltncntc dc cclulas ill acirc
dc la mcdula osca que sc dcuplazan host a di)cr%()s (ir anos Una
acz title cal)nu- an till antigen(), migran .a Ion -anglu)s lilttatic()s
locales para prcscntirsch) a Lu cclulas'F (*1)4 - .
Uno dc los ()bjctic()s do cstas naigracioncs cs pro)p()rcionar a los
linlucitos especific(n cic till antigen() detcrrninado la oportunidacl dc
cno)ntrark). EI clrcnajc lintatico) la naigraclo n ICUCOCltarla garan
titan cl transportc laastt h)s ganglit)s lintaticos cic Ios lillfocit()s, [as
( :PA )' los antigenos pr()ccdentcs cic tejidos iniectaclos () inflamados,
micntras title los antigcno)s yuc circulan cn la sangre soil captura-
dos por cl bat(). Fl illicit) dc la expansion clonal dc los linfocitox cs-
pccificos dc antigeno sc produce cn lots tejidos linli)idcs searnclarios, Fig. 5.1 . Interacciones de los linfocitos con el endotelio.
En la microfotografia electronica de barrido (1) se muestra una
antes dc quo Ias celulas scan liberadas a la circuhaci(Sn a tras cs de I()s celula T activada por su antigeno uniendose in vitro al endotelio
casos lintatic)s efercntes ii_lilt. S.?} . A partir dcl naonaento en que se de la retina . La celula migratoria se tine al endotelio y a
ettcucntran en cl torrcntc circl,dato rio, la migracion dc Ias celulas dc continuacion emite seudopodos, para localizar tin punto de
pendo (Ic la czprcsi()n dc rno)Icculas do acilacrcncia cn cl end()tcho) : migracion adecuado en el mismo. (Por gentileza del
Dr . J. Greenwood.) La microfotografia electronica (2) muestra tin
Cn Ias rcgioncs infamadas of endotelio) osl)rcsa moleculas dc adlac-
linfocito adherido al endotelio cerebral en las proximidades de
rcncia capaces dc scr reconocidas po)r loll recepto)rcs dc los linfoci- una union intercelular, perteneciente a tin animal con
tos acti)ados o por los ttgocitos, yuc mm capaccs cic atracr otras ce- encefalomielitis alergica experimental . La adherencia precede a
lulas Ilacia cstas toms . Las rcaccioncs tisularcs (Iuc sc produccn la migracion hacia las regiones inflamadas a traves del
endotelio . (Por gentileza del Dr . C. Hawkins.)
como respucsta a Ias Icsioncs tisularcs o a Ias inteccioncs sc dcno-
nainan rcacciones inflanaatorias . Sc caractcrizan por:
fJjgracion celular e inflamacion

( uandO SC l)roducui respucsta% innttmitarias en [os tejidos conlo primeras celulas que apareccn cn los locos tic inflamacioin aguda
respucsta ,t till cstimulo antigenico~, ]as ditcrcntcs pohlacionc% cc - dchida a proceso% intccciosos. 1)nrantC %arias dial son Cl ripe tic
lularcs suclcn it ap :u- ccicntlo en taSC% succsis as . El tipo tic celulas cclula prcdominante . A partir del primer dia coomicrvan a actidir
prcsentc, su ahundancia rclatisa \ Cl momenro> en quc acudcn a a la zona intlanrada fagocitos n1OnonLICICaYeti ~. algunos lintucjtos .
la zenta dchcndc p6ncihdlmctle de la naturalcza del cstimulo an Por ultimo, Ilcgan las celulas T (:I)8' s. algunas cclula% B. La
tigenico y tic la rcgiom atcctacia . E.n gcncral, los ncutroifilos soil las c\oltrciom tic una rcaccioin illtl :unatcn-ia agtrda tlepentic tic la Po-
%ibilidad do climinar cl anti gcno o cl agcntc intccciosoo. (arando
csto no es posihlc, la rcacci6n intlanruoria c\oluciolla hacia la
cronicidad . En cstos casos cscascan los ncutrhhlos, pcro sc acu-
nurlan grandcs cantid : tics tic celulas'l' ('I)4 t . do tago~citos mo-
Recirculacion de los linfocitos y de las CPA ntmuclc,u- cs . Las rcaccioncs trcntc a ]a% cntcrmeclacics parasita-
rias (p . cj ., la es(Iuistosomiasis) SLIClcn it acompanadas tic una
medula osea acunrtrlacicin CIc COSIn0fil0%. I-:stos ultjntos, jullto con lots hastifi
Io>s los ntacrotagos, taml,icn ahtrndan cn l :ts parches hromquia-
les despuis tic tin episoclio tic alma .
timo

celulas fagocitos I PATRONES DE MIGRACION CELULAR


dendriticas mononucleares
El proceso tic migr:uioin Icucoxitaria cetnsta tie dos tales princi-
pales. En primer lugar sc produce la union clltrc las CeluLts circa
]antes N. cl cntlotcho tascular, quc sa sci;uitla tie] ticslizamicnto
do dichas celulas clltrc Las celulas endo~tcliales o a tra\cs tic las mis-
mas i hq. ti .3). En la sc'untia talc, una \cz atra\ esado cl cndotcho,
las celulas migran hacia la region intcctatia or intlamada, guiadas
poor cNtimtdo% quimiotacticos . Estos proceso% cst.i n controlados
ell parts par las mooleculas tic adhcrcncia tic la supcrficit: tic las
celulas migratorias, clue les permitcn cstahicccr interaccioncs coil
cl cndotclio, las celulas tisularcs o Ia matrix cxtracclular, c cn par-
tc poor di\crsas nt0lcculas soluhlcs tin capacidad para transmitir sc-
nales (quimiocinas y otras mo1CCUla% quimioricticas ;~ .
Loos patrones tic migracioon cclular son complcjois, \ not solo
dependcn tic] tipo do cclula, sine tamhicn tic su grado tic ditc-
renciacicin t actit aci6n . Adcmas, Cl cndotclio vascular cs tlitcrcntc
ell las distintas rcgiontcs tlcl organisnto, till liccho quc t:unthien
atccta a los tcnoimenos tic migracio'm . Eli concrcto~, Lts tenulas
Figura 5 .2 . Los linfocitos virgenes de los tejidos linfoides tic cndootcho alto i VF 1 quc SC cncucntrall en Its tejidos lintui
primanos, coma la medula osea, migran hasta los tejidos linfoides
secundarios, es decir, el bazo y los ganglios linfaticos . Las celulas ties seculldarjos son notahlemente
*A ditcrcntcs tie las clue %c en
presentadoras de antigenos (CPA), entre las quc se encuentran las cucntran cot cl resto tic tejidos no lintioides ,;\ . cap. 3 i . El cndo-
celulas dendriticas y los fagocitos mononucleares, tambien tclio tic Ices pcqucnos \asos (]tic irrigan lots tejidos no lintititics
proceden de las celulas madre de la medula osea . Estas CPA
tamhicn ptrcdc tariar macho tic till tcjido a ctroo, t . ell totlos los
penetran en los tejidos, capturan los Ag y los transportan hasta los
tejidos linfoides, en donde se los presentan a las celulas T y B. casos cn quc Sc produce una rcspucsta intlamatoria las molcctilas
A continuacioin, los linfocitos activados abandonan los tejidos prcscntcs ell cl endortcho~ c%tin scmictidas a nloniulacion a nnel to
linfoides y se acumulan preferentemente en regiones infectadas o cal . El tipo tic celulas clue migran a tra\cs tie Ios ciiferentes Ie
inflamadas.
chos cndotchalcs dcpcndc sic rodos cstoos tactorcs . En general,

Fig . 5 .3 . Las tres fases de la migraci6n de los neutr6filos . ha atravesado el endotelio. En algunas ocasiones el proceso
1 . Un leucocito polimorfonuclear adherido al endotelio capilar . 2 . El completo se denomina (diapedesis . " 4.000 . (Por gentileza
leucocito penetra entre las celulas endoteliales . 3 . Un neutroifilo que del Dr. I . Jovis.)
Moleculas de adherencia intercelular

la nti,, racirrn tic los leucocitos a tratcs ticl endotelio dCPCndC tic la Cucntran en Irrs tcjidtts lintoidcs sccunda6os, I,cro tanthicn a tiw-
carga superficial tic Ias cclulas yuc interaicionan, tic Ias fuerzas tic nran cn las regiones cronicantentc intlanruias . L;IS iclulas lint6itics
cizallamiento hcntodinamictt prcsentcs cn cl Icclto xascular do las VEA prcscta;tn tort tornaa peculiar, V exprc,,ut ditcrentcs
do la cxprcsion tic un conjunto tic cclulas tic adherencia C0111- conjuntos tic ntolcculas tic adltcrencia sultatadas y altantcnte glu-
plcntcntarias, tanto cn I<n ICUCOUTUS ittmtt en cl endotelio. for cosiladas, yuc SC tmCn a ]as cclulas T circulantes v las dirigcn ha-
todo cllo, la ntigracitin tic los ICUCO Citos se produce cn ]as t cnu- cia Its tcjidos linfoicics . Estas ntolcculas no son Ias ntisntas yuc
las, yuc son los t ;tsts ion mcnrn- cart a superficial, cstan strmcti- irnunrlan la migraci6n hacia los tocts do infantaci6n aguda .
dos a tucrias tic cizallantienttr rclati\ .uttcntc &hales \ cxprc,an sc- Aticntas, I :ts VEA tic los ditcrcrries tcjidtts lintiridcs cxprcsan ditc-
Icctit ;tntentc ntolcculas tic adltcrencia iair7. 5.41. rcntcs conjuntos tic ntolcculas tic adhcrcncia . En concrcto, las
tic
ut0lceulas tic :adltcrencia yuc induCCn la ntigracitin Ias cclulas
[as tic ntut >sas s, a Irrs
La migraci6n de los linfocitos hacia los a plains do fctcr, a los ganglios lintaticos
tejidos linfoides no se Ileva a cabo de la misma dena.is ganghos lintaticos son ditcrentcs cntre si . Antiguamente
forma que la migraci6n hacia regiones sc ticnontimi a cstas ntolcculas adrcsinas vasculvcs (\ . hag . () .;~, \-
inflamadas su Cxprcsidn cn las difcrentes VEA hate posihlc yuc cacia lintitcj-
I-~~~ kitti~ou~s adrrptan distintos patrcmcs tic migration Cn Lts di- to sc desplacc hasty cl tcjido linfoitlc adccuado .
tcrcntcoeases tic su citlo Vital. Por cjcnaplo, [as cclulas I en rtposo
ticndcn a ntigrar a era\ cs tic las VEA hacia los tcjidos lintititics sc- La migraci6n esta controlada por los leucocitos
cundarios, micntras yuc las cclulas f activacias ticndcn a migrar y por el endotelio
hacia los tbcos intlantatorios . Acicmas, cxistc una migraci6n sc- I .a migracititt tic IOS ICtrO>:iu~s ista c(Wtn>lada hr~r Id', ntolcculas
.
Icitita hacia rcgirmes detcrminadas . Por cjemplo, los lint6cittts in- tic adltcrencia dcl endrrichtr t tic 1()S ICLICOCitoS, 1)01- Id
vcctados obtenidos a partir tic placas tic Pet cr ticndcn a acuntu- ctpacidad migratoria tic cstos ICLICOCitOS y por la prcsencia do
larsc cn cl intcstino, ntientras que si procccicn dcl bazo sc agcntcs quimiotacticos . Para contprcndcr la complejidad \ la va-
acumulan prctcrcntcnacntc cn estc organo . rictiad tic Its patroncs tic migraci6n cs ncccsario conoccr Its nu-
tic
La migraiitm hacia k>s ganglios lintaticos, las placas .
Peter ntcrosos factor- que nxttiulan cste proccso. Entrc cllos sc Cn-
y los tcjidtts lintoitics mucosales sc produce a tratcs do Ias VEA cuintntn :
It . cap. iS . Ilasta cl 25'%, tic los fntocitrrs que penetran Cn un " El estado de activaci6n de tos linfocitos o de los fagocitos:
ga,ho linfatico a tratcs tic los eases s;utguincos pucdcn scr rc- la Cxprcsitin tic itto1000Lu tic adltircrncia su atinidad tuncirt-
tic linfocitos nal varia Begun el tipo tic cclula, % depcndc tic si ha sido acti-
tCnIdOS por Ias VEA. Por cl contrario, la proportion
tic tatia prcxiantentc por un antigcno, por cittrcinas o peer intcr-
que circulan a tratcs otn"os tcjidtts \ atraticsan cl Cndt>tclio
tic
normal tic las rcnulas hrs mismos cs ntininta . Sin embargo, accioncs cclularcs .
este baja grader tic migration time una Bran intpttrtartcia, t a yuc El tipo de moleculas de adherencia expresadas por cl eu
pcrmitc a Iris linfocitos cigilar todu cl organisnto ~- auntcnta cx- dotelio vascular : ester ticimntic tic la region anatuntnca t tic 1 .1
traordinariantcntc Cu ;utdo Sc desarrolla una reaction infanrttoria . cstintulacitin prccia por citocinas.
for tanto, Ias VEA son rt1M' importantcs a la hora tic contra Las moleculas quimiotacticas y Ias citocinas presentes en
[.it la rccirculao(m tic Irts lintocitrts . \orntalnuntc solo sc cn el tejido : los rcccptorcs arnt ditcrentcs Cn Cada Pohlaciitn ICU -
ioiitaria, tic tal kx- ma que algtmos agentcs yuintiotacticos ac
Wall SCICctix:uTtente sabre cictcrtninados tipos cclularcs.
AMC', tic cxplicar yuc papcl dcsenapcf an los ditcrentcs tipos tic
rta01CCUlas tic adltcrencia en hts naccanisntos tic migration cclular,
Cstutii:u-cnurs su natutaliza t. su distribucitin .

Migration de los leucocitos a traves del endotelio MOLECULAS DE ADHERENCIA


INTERCELULAR

las fuerzas de cizallamiento I AS nto1Ciulas tic adhcrcncia intCrcclul .u- son protc nas tic ntcnt
y las cargas elevadas vdnula brana yuc pcrntitcn ,t Lis cclulas intcraccitntar mutuanainte . Es
dificultan la adherencia trecucntc yuc estas moleculas atraxicsen la ntcnabrana v sc en-
capilar tic
cucntren unidas al citocstluclcto cclular, tal turner clue al nto-
4 0-- --_!-_
L -777w-71 - fuerzas de tcrsc la cclula Ids puida utilizar para adcluirir intpulso apo~an-
cizallamiento dose ctrbre rnras cclulas o sobrc la ntatriz cxtracclular . En
debiles rnuclurs cases una molccula do adltcrencia se pucde unir a di-
tic tic
xersos lig,andos, ntctjiantc la utilization difcrentes PUrttos
tic
union . Aunquc la afinidad union cntrc una molccula tic ad-
hcrcncia t su fgandcr suclc scr baja, la a\iticz tic la interaction
pucdi scr alta, dcbidtr al agrupamicnto tic Ias MOICCULts Cn la
SUPCrlICIC cclular .
endotelio carga moleculas
baja I .as C IULas pueden modular Bus interaccittnes con cclulas tic
de adherencia migraci6n tic
torte tip), Ya sea ntccliantc la modification tie[ nunaertt ntolc-
culas do adhcrcncia prcscntc cn su superficie o nactliantc la rno-
dificacitin tic su afinid:ui;a\idcz (fire. i. ;;, h.xisten dos mantras Cn
Fig. 5.4. Los leucocitos que circulan a traves de un lecho vascular yuc Ias cclulas pucdcn modificar cl grader tic cxprcsion tic Ias nto-
pueden interaccionar con el endotelio de las venulas mediante lcculas tic adltcrencia : n1UCIL7S cclulas alntaccnan (,randcs c;tnti-
conjuntos de moleculas de adherencia de superficie . En [as d:tties tic cstas ntolcculas cn \rs culas intrrnas, yuc pucdcn scr
venulas las fuerzas de cizallamiento hemodinamicas no son
elevadas, la carga superficial es menor que err otros vasos y se transportacias hasty la superficie cclular en cucstirm tic minutes
expresan selectivamente moleculas de adherencia . Con estimulos cttando la cclula sc actina . Ed otrrt sistcnta consists Cn sintctizar I ;ts
adecuados, despues de la adhesion se puede producer la ntolcculas t . transptrrtarlas hasta la superficie MULL, un proccso
migraci6n .
yuc strclc durar \arias horns .
Migration celular e inflamacion

Modulation de la adherencia leucocitaria Moleculas de adherencia de las celulas endoteliales

integrinas que actrian como ligandos

LFA-1 y CR3 LFA-1 VLA-4, LPAM-1 LPAM-1 = u,l/3,

VCAM-1

ICAM-1
ausencia de adhesion
MAdCAM-1

ICAM-2

Fig. 5.5 . Existen cuatro formas de potenciar la union de los


leucocitos al endotelio. 1. Mochas celulas almacenan moleculas
de adherencia, que pueden ser transportadas rapidamente a la
superficie celular . 2 . Las celulas endoteliales presentes en las
regiones inflamadas pueden sintetizar nuevas moleculas de
adherencia . 3. La afinidad de algunas moleculas, como LFA-1,
puede aumentar tras la activation celular . 4. La reorganization celula endotelial
de las moleculas de adherencia de la superficie celular
puede dar lugar a la formation de actimulos moleculares de alta Fig. 5.6 . Moleculas ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1 y MAdCAM-1, en
avidez . En la practica, cada celula puede utilizar las que se observan sus dominios de tipo Ig . En la parte superior
simultaneamente varios de estos mecanismos, y los cambios de se enumeran las integrinas a las que se unen . MAdCAM-1 tambien
afinidad pueden ser posteriores a la interaction initial entre las posee un segmento altamente glucosilado, que se one a la
celulas. selectina L.

SC 11 .1 identifiC ;uiot unit canticiad sor-prendentcntcruc grandc Cic


Integrinas
moleculas dc adherencia yuC intcrsicncn cn Lots proccsos dc nii
graciotn dc his Icucocitots . Sin embargo, utdas cllas SC pueden cla
sificar cn cuatro familias yuc sc encucntran rrlacionadas cstrUCtu-
ralmentc . La migration cs tin proccso complcjo, y a to largo cicl
rnisnlo intcrs iCncn Ciis crsos conjuntos tic moleculas LIC 1dhcrcnCi,1.

Varias moleculas de adherencia del endotelio


pertenecen a la superfamilia de genes de las Ig
1 .3 nr()ICCUl,1s dC at111CrC 1101 Ci 1111,11 I MM I it AM I i moICCUl.1 tic
acilicrcncia intcrcclular, dcl inglcs iurcvccllularadbc~iuu molccrrle'I,
ICANI-2, \'( :A,\t-I fi\LA( sasCU1 .u,dCI inglcs r'n;CrrhlrCCllrtlr:rad-
expresion
hesion ruoltcuh Y rA\Ci(;\NI-1 i MAC- I aCircsin .t LIC ntLICOtsas, dcl
.,glcs ruxcusal rrr!lrcsion rrllrrlararthcsinu urolecrrlo,l prrtrnrcrn a Ia
int OP.IIlIi15 I, hrjro11I :I5ros

supcrtamilia dc gents dc las innnuutglohulinas . 12txios los micm-


celulas T activacias, plaquetas
bros dc csta tamilia son exprcsados o pueden ser inducidos en cl
cndottCliot saSCUlar . ICANIA poscc cinco dominios c\tracclularcs ; VLA-3 "f . laminina, colageno, rinon, tiroides
fibronectina
los dots dotminios dcl cxtrctno amino prcscntan honlologia cstrUC
coral cots his dots donliniots cstracclularcs dc 1(AM 2 . NVA1\1 1 VLA-4 11,13, VCAM-1, fibronectina linfocitos, algunos
fagocitos
poscc scis dominios cxtracclularcs, s- I Cs Una molccu-
la multiI,IC Con dominion tic til,o inmunog,lobulina f.q. ,z bl . fibronectina algunos leucocitos, plaquetas

ampliamente distribuida
Las integrinas de los leucocitos intervienen en la
adhesion al endotelio y a la matriz extracelular
I ,u intCgrirrts cor1lstitu\Cn un 11111)(a LrntC grulto dr nutlccul,x LiC
,ttillcrcncia yuc sc cncucntran presentes en nlucluts tipos dc CCIU
las, cntrc las yuc sc cnctrcntran los leucocitos . Cada micmbro dc
CR3 U1 0 2 C3b, Cob, ICAM-1
csta Bran tamilia dc moleculas csti tornado 1101- Clos pttlil)epti(iots
iu V [3 i Unidtts cntrc si dc titrma no Cott alcntc, cad,t Unot dc lots CU,1-
Ies atrasiesa la menlbrana dc ladot a Ladot. La tamilia se pucdc di CR4 "x(32 Cab, Cob, ICAM-1 ? macrofagos
idir cn trcs M111611111 6S, scgiin la cadcna 13 ; lii, (t, 1 . 13 3 ) yuc f tr-
tnc parts (IC la molcarla . Rccicntcmcntc sc 11 :111 rcalizado hallazgos Fig. 5.7 . En la parte superior se muestra la estructura general de
yuc indican yuc cl acoplamicnto cntrc Las cadenas rx s, 11 no cs tan Una integrina, consistente en don cadenas unidas de forma no
prcciso cotnlo sc pcnsit cn un principio. A gratttics rasgos, la, covalente. En la tabla se indican las propiedades de algunas de las
integrinas que intervienen en la union de los leucocitos al
(3,, integrinas inters icncn cn la union dc Lis celulas a la nlatriz cs
endotelio y a la matriz extracelular .
tratrlular, las (3 . integrinas en la union dc Itts ICUCOC1tO5 al endo-
lVloleculas de adherencia intercelular

Who o a otras Cclulas inntunitarias v Ias (3 ;-intcgrinas i;cito~adlicsi- time liacia Ios ganglion lint :iticos pcrifcricos . Sin embargo, la Sc -
nasj en Ias intcracciomes cntrc Ias Plaquetas v los ncutrofilos en lectina 1 . tannbicn se PucdC unir a oMAdCAM-1, expresado Porr
]as zonas intlannadas o en Ias qUC SC lian proxiUCido Icsicmcs sas- Ias VEA nttncosas . FstAS molcCUlas glucidicas, que sc han dcno-
:ulares . Sin embargo, se Conoccn \ arias exccPciontcs t estc esque- minado dC una forma nun CXPrcsi\ a adrcsinas vasculares (address
nta sintplificado, v sc ltan dcscubicrto cadcnas (3 adicionales cn inglcs cs dircccion), abAndan principalnrtcntc en Ias VEA do
(p . ej ., l3_) . (ads cadena (3 SC Pucdc asocial- a cads una tic Ias di- los tejidos linfoicics, Pero tantbicn Pucdcn set- inducidas en otros
scrsas cadonas u, dando lugar a difcrcntes MOICCUIas do adltcl-cn lugarcs durantc los procesos inflamatorios cronicos ia?q . 5.9'I .
Cia. Las integrinas sc linen con sits ligandon gracias a los caiioncs Las selectinas E \ I' que SC cxprosan en el cndorclio actisado
disalcntcs . Asi, I .FA-I f una intcgrina ox, 1'1 ; SC suck cxprcsar ell los SC Linen al sialil-glticido \ do I .ccsis asociado a ( ;1)15, clue CSta

leucocitos en cstado de baja afinicl:al, pero cl atnmcnto cn la coil prCSCntc en 111nC110S lCUCoriltos . Fstas selectinas tren :ut :t los leu-
Centracion tic Alg- has clue auntcntc
Sit
afinidad \ . CI aunncnto ell C(iCltOs durantc la Primer, tISC LiC to migraci611 (fa . ti .lfl).
la conccntracioSn cic ( :a=' dctcrntina una reclistribucioin do la intc-
grina cn la SUPCrfiCiC CClular, producicndo Parches dc la nnisma
Cuu n1,11\01' afinidad . En la -/iquva .i.-sc nutcstran algunas do Ias in-
tc` rn .;s yuC utilitait I . ICti000it(,s } ,ara nIMLTW .

Las selectinas son un grupo de molcculas


de adherencia de los leucocitos y del endotelio,
que se unen a hidratos de carbono
Folio, his SCICCtimas sc Cncucntr:ui Lt wlcctina I 1 .1 sclcCtina P,
C\Prcsadas rCSpccti\amcntc Por Ias Cclulas Cndotclialcs y Por Ias
platiuotas, "IS] coimo la selectina L, que cxpresan algtuto~s leucoci-
tos ; ;fiq . 5.,4} . Sc trata do molcculas transntcntbrana con una scric
do dominios cxtracclulares liomologos a los quc apareccn en [as
protcinas do control del complcnrncnto (p . cj ., cl factor H) . La re
gion cztracclular conticnc un donninio rclaciomado coil cl factor do
crccintiento cpidcrmico ( EGF, del inglcs c~rjderrrral gromtlr
torl, \ otro dominio cn cl cxtrcmo amino con propicdadcs Pare-
cidas a Ian quo: Posccn Ias lectinas ( cs dccir, ctpacidad para unirso
a hiciratos do carbono) ; csta cs la razoin Por la quc sc cicnominan Fig . 5 .9 . Adresina mucosa sobre ell endotelio. En esta
microfotografia inmunoelectronica se ha Ilevado a cabo una
selectinas . (:onto es Ioigico, ton ligandos t los quc sc Linen Las Sc
tincion para que MAdCAM-1 quede destacado como una linea
lCCtlnas Conticnen sustitu\rntcs do naturalcza glucidica . oscura (flecha) que bordea la superficie luminal. Se trata de
celulas endoteliales cerebrates procedentes de un caso de
Los ligandos glucidicos de Ias selectinas encefalomielitis alergica experimental cronica y recurrente,
inducida mediante la inmunizacion de ratones Biozzi AB(H con
pertenecen a diversas glucoproteinas proteina basics de la mielina. (Por gentileza de los
de los linfocitos y del endotelio Drs. J. K. O'Neill y C. Butter, con el permiso de Immunology
Los ligando, dl- Ias selectinas Pucdcn pcrtcncccr a cit- 1991 ;72: 520-25 .)
tersas pnacin :ts . l0a- ejempk~, ti>;p-?U0 quc CxprCsan Ias VF.A con-
tlCne numerosos liidraton oie carbono, unidos nxdiante Cnlaces (),
title NC Line[) a la SCICCtina 1 . tic los lintixilOS \ dirigcn a CSIOS til- Modelo de adhesion leucocitaria en tres fases

Selectinas

ligandos glucidicos expresados sobre:

plaquetas, endotelio, IcuCocitna VEA, endotelio


neutrcif,los

dominio
de
tipo
lectina Fig. 5.10. En esta figura se muestran Ias tres fases del proceso
de adherencia leucocitaria en el caso de un neutrofilo, aunque si
se tratase de otro tipo de leucocito Ias molcculas de adherencia
implicadas no serian Ias mismas . 1) Captura: el neutrofilo es
frenado cuando se desliza Por el endotelio, mediante la
interaccion entre la selectina E y la molecula CD15 del leucocito .
selectina P selectina E selectina L
2) Estimulacion: una vez capturada, la celula es estimulada . Esta
plaquetas, endotelio endotelio leucocitos
estimulacion puede sec mediante la interaccion directs con Ias
molcculas de la superficie del endotelio o mediante quimiocinas
Fig. 5.8 . Estructura de tres selectinas . Todas ellas poseen u otros factores quimiotacticos presentes en el mismo.
dominios de tipo lectina en sus extremos, que les permiten unirse 3) Fijacion : la estimulacion induce la sintesis de integrinas (CR3 y
a los carbohidratos de Ias celulas quc se enumeran en la parte LFA-11, que se unen a Ias molcculas de ICAM-1 inducidas en el
superior . Tambien comparten otras caracteristicas estructurales . endotelio .
Migracion celular e inflamacion

s MECANISMOS DE MIGRACION CELULAR tots . Es notable cl hech(t tic yuc I(ts I,acientes Clue padeccn CI Sin-
drontc dc adltcrcncia Icucocitaria dctcctuosa iALl)l, clue eon-
FI protceut de migracion dc loos Icucolcitos a tratcs dcl cncoxclio tracn grt,-cs intccciOnes dChl(10 a 1110111,11ias ell la ac(ln1ulaci()tt
cotnsta dc \arias tascs succsi,as . En la fttwra 5 .10sc ill ucstran las dc fagocitos, careccn dc toclas Ias (3_ intcgrinas ( ITA-1, ( :R3,
trcs printcras . CM h . CM, recotnocc una region tic I(ANI- I cliteretttc a l1 yuc
" Captura : Icts Icucocitos sots fircnados .1 Su paso potr la \-cnula, rcconocc I RV I .
y tras cicslizarsc por la supcrficic del emlotclio son rctcnidos La c\prcsion cic \'( :A\1-1 t:utthicn CS inducida cn [ .is regio
S(tI,r'C 1 .1 ntisnta . Fstc prOccs0 tic captura ticl,cnCic dc [as intcr- lies infanla(ias c ill ritru, aparccicn(io apro\inradantcnte al Inis-
acciotncs yuc sc rstahlcccn cntrc IA S sclcctinaS \ nt0lctuhts yuc lno ticmpo quc ICAM 1 ifrt . ; .II i . 1 ;'sty nutlccula sc line .11 .1 in-
calnticncn Itidrators cic carbono . tegrina \'LA 4, prcscntc cn algunas poblaciones linfocirarias, t .
Estimulacion : lus ICUCOCitOS capturados ticncn la uportuni tantbien se line (ic forn1, scleCtivl coil IctS basoifil(ts t . cosin()filus,
clad tic rcsl,()Iuicr a Ias citocinas, t loo agentcs quimiottacticos desclnpcitando un papel importantc cn las rcacci(ntcs alcr,icas .
,1 Lts moleculas (IC 1 .1 sul)crficie entiotcli .tl \ de la ntarriz cx- Sin embargo, cxistcn sutiles tlitcrcncias en Ias citotcin :ts clue in
tr,tcclular. E,tas intcracciones pucticn actilar la celula y pro - ciutcn la c\prcsi(m tic sclcctina F, 1(1 :11\1 1 t \'( : \\i- I cn las
gr :tmarla para migrar. ciitcrcntes cspccics N cn los distintots Icchos vasculares . Esto pcr-
Fijacibn N' activation : sc produce una regulation positi\ a dc la ntiic clue la migracion celular 1 travcs cicl cntiotcho cn cl turSO
. star. S( t. 11c't1d,'1 .l alma 1'e?-'rl
A1111 I :ui de ]AN ituegrinas Icucocitarias, Clue SC linen a Ins mole tit' IUS Ii1ti<)ti
.l)u' u~ttlamat()t.ll t. S Iucda c'tital
culas cncorclialcs dc adherencia celular c inician cl proccs(t tic lacion fina, coil to clue NC ccnIS1guc un flujo ordenadol dc las di-
nti,,racion . tcrclacs poblacioncs cclularcs . I .a union tic los lintocitos al cn-
Migracion : Ias cclulas cntran cn contacto con la ntcntbrana doxclio puctic set MOCiul :uia ntc(ii :ultc :ulticucrl,0S ti -cntc a las
basal mcdiantc la utilizacion dc otro cotnjuntol de moleculas m01Icw = 'las tic atihcrcncia (1c' Ito Imti>'lit(t s (t cicI Fr(}I( (lid( tclu
tic adltcrcncia, v migran hasty la region subcmiotchal . asi 101110 ntcdi :ultc 1,1 utilizaciotn tic nt0lcculas dc adltcrcncia so-
lligesticin : SC lillcran cnAmas yuc cligicrcn cl colagcno t. otron lublcs, to yuc podria cncontrar aplicacioncs cn cl tratanlicnto
componcntcs tic la ntcnlbrana basal, to clue pcrnlitc a Ias cclu do cntcrntcdades cn Ias clue Sc produces acuntccimient(1S in-
Ias intcrnarsc en cl tcjido subyaccntc . ntu nol, .ttol<igicos .

Las moleculas de adherencia controlan la union Migracion leucocitaria normal. Sc cicbc distinguir cntrc Ias
intercelular y la migracion a traves del endotelio moleculas cicscritas en cl parrafit anterior, quc controlan In nti-
oat ca1il 1111(1 tic lox til,Os tic ItuAimicntol celular intercicnen ch- gracioin do ] .is cclulas hacia los tocots in1at1tatotrios, t . a(JLlCIIlS title
tcrcntcs moleculas tic adltcrcncia . controlan loss desplazanticntos normalcs tic los lintocitos . Lots Jin-
tociros 1 irgcnrs csprcs:tn sclcctina L, yuc acs pcrmitc unirsc a 1os
Migracion leucocitaria en los procesos inflamatorios. l .o 1s ligand(ts gluciclicos dc Ias VLA dc los ganglion lintaticos ntucos0s
nrutnitilois ',(al ldS I,rintcras cclulas yuc 1tt1(ICn 11,tcia Ias rcgiotncs c . peritcricos . Una ,cz rctcnidos cn Ias \'F .\, lots linfocitos n1i-
tat infl :urnaciorn a ;;uda, protccso yuc cst;i controlado cn cicrta me gratotrio,s pucdcn utilizar 11 integrina (x,j1_ (1 .1'.\1\1-1 I para unir-
tfcia l,or 1,1 induction potr parts do ] .is citotcinas dc Ia sintcsis dc se- sc a la nto1ccula \IAti(ANI-I tic [as \"E(' dc Icts ganglios lintati-
Icctina 1 :, cn Ias supcrficics cndotclialcs tic cstas rcgioncs . La cs- cos ntucusos (t tic Ias placas tic Pct cr. Conio la exprcsiotn dc v
611111lacion in ritro tie] endotcho con citocinas como cl factor dc f;tt(n -ccr lu migracion hacia los tcjidos lint0idcs nulcotsalcs, nticn-
necrosis tuntoral (x +'I'VEuj o la intcrlcucina 1 +IL-11 inciucc la tras clue a,(1 ; i VIA I 'l ticndc a unirsc a la molecula \'( : .\1\1-1 dc
cxprcsiotn dc sclcctina F tras un lapso dc tictnpot dc 4 12 horas,
I,Cr0 una scz tralISC(lrrlclas 24 horas cl proccso do sintcsis sc ill-
tcrrun1hc ( . /irl . 5 .111 ; csta 111olccula sc dctccta ill rir) duranre [as
tries inicialcs dc los proccsos intlalnatorios . Las cclulas transtcc-
Lati :ts con CI L~cn do la sclcctina F cxprcsan grulcIcs canticlacics (1c
CSta n101eCU11 v sc uncn filcrtcnlcntc a 1os ncutr(ifilos . Estos hc-
cl1(ts sugicrcn clue la captura dc los ncutrotilos circulantcs por Expresion e induction de las moleculas endoteliales
mcdio dc la sclcctina F. cs un paso cscncial cn cl proccso cic mi- de adherencia
gracion .
()tros tactorcs importantcs ell la Inigracicin do 1os ncutroifilos,
estimulacion
los lintbcitos los mon0citos soil Ias I3, integrinas I,FA-1 \ ('1 3, enclotelial
yuc sots cxpresadas [-,or lots leucocitols s. sc uncn a Ias MAC cn-
ti(tTC11aICS pcrtcnccienrcs a la supcrtamilia genie, dc [as inlnuno -
g10hulinas . I .FA-1 sc unc a I(AMA c ICAM-2, ambas cyrcsa
clas por Ias cclulas del cn(icttclio s,tScular. La cxpresiottt ill ritro dc
ICAM 2 por parts dc Ias cclulas cndotchalcs cs constitutiva, v sc
ha sugeridot clue csta ntolecula cictcrmina el grado do union tic Ion
lintocitots a coda un() do IOS tipos do endotclio ell to)tttil(IUnCS
norntalcs . Por ejentplo, cl (nciotcho cerebral c\presa I,ccluctras
canticiacics dc 1(ANI-2, por to clue cn conclicioncs nornlalcs la
migracion celular a tr:lccs dc dicho cndotcliot cs cscasa . Potr cl
cotntrariot, cl cttdottchot normal conticnc pcquchas cantiCialcs dc
I(' .\N1-1, hero la c\prcsi(Sn tic csta molccula puctic SCI_ induti(ia
por citocinas (1 \Fox, IL-1 c IF\ ;, , scgtin la cspccic) . La cxprc
sion do ICAM 1 in vitro cs inducida tras 8 96 horas dc exposi-
ciotn, pcriodot do ticntpot quc coincide con la Ilcgada dc los mo-
notcitos t . do lots lintocitos a Ias tacos infatnatorios (Jtq . 5.11) . Fig . 5 .11 . En este grafico se m(lestra el curso temporal de la
Las fiHICIUnCS tic (A ." ell la acunn111d(in LIc fagocitos Sc hail do: induction in vitro de diferentes moleculas en cclulas endoteliales
ducido mcdiantc cstudios ill giro, cn Icts clue SC ban utilizadot an de vena umbilical humana, tras la estimulacion con TNF(u .
titucrp0s frrntc a ('R3, Clue inhiben la migracion dc los filgoci-
mecanlsmos de mlgracion celular
-

Ias cclulas endoteli :tlos acticadas 0 .1 la fillroncctina tiNtlI :tr, la ex- emir (1c molcculas libcradas cn los tcjidos N capturadas po~stc
presirin de rua u otra dc estas molcculas perinite dirigir .1 los lin- riornicntc por cl endotcho . Muchas de estas nuilcculas transmi-
tocitos tirgcncs llacia los tcjidos Iintitidcs \' a Ias cclulas 7 actica- soiras do scnalcs ticncn tarrnbicn propiedades yuinliotdcticas . h:ntrc
das hacia Ion titcos inflaniatorios . cllas se cncucntran CSa, cl leuCottricno B + i ""'1141 x di%rrsas ci
tocinas (1c bajo peso molecular, denominacias colecti\antcntc qui
Interaccion entre los leucocitos y la matriz extracelular. miocinas i- tip 5 .12) .
l na ccz clue its cclulas has atra-stc1o) cl encloiteho, t . 11,111 pc- <uinliotaxis net cs sinoninio dc quirrlioicincsis : la quinlicttaxis
nctradct en lots tcjidos, interaccioman om las protcinas dc la rna cs la migracion dirigicia dc Ias cclulas cn cl scntido tie tin t;ra
triz extracclular i colagenor, lantinina, fihrontectina, etc . i c cum las tlionte tie concentracihn de una sustancia quin1iottactica, mien-
cclulas tlsulai'CS . ( :candor los lintctcitos airtndonan cl caso san- tras quc la quirniocincsis net cs tin proccso dircccional . Para quc
guinco picrden Ia cxprcsion tic L-sclectina, quc t`,t net cs ncccsa- s0 produzca la nrgrLci6n dircccional, la cclula fiche scr capaz tic

rias ntcdi :uuc escision cnAniatica . EI tenortipo tiincional dcja de rrspondcr a IOts gradicritcs del nicdiador yuinliotactico, cs dccir,
scrcl de tln :t cclula circulante, t. se CormiCItC ell Cl tic una cclula riche pcrcihir ditcrcncias dc conccntraciOSn tic[ order del 0,1ffi,
adaptada al nlocinlicnto en Cl SCnO do los tcjidos . clue soil las quc cxistcn entrc los c\trcnws anterior \' posterior
\9uchas tic Ias nurleculas coil [as yuc Ion ICLietr(Itots cstablctcn tic la cclula nligratotria . El proccso de quintiotcineais, clue induccn
intcraccioncs coil la matriz cxtracclular pcrtcncccn al grupo do Ias nlcdiadorres conxt la hist;unina, consiste ell una cstinnilaci(tn glo-
11,-intcgrinas, Sc clcnonlinan antigcnos nniv tardios i VIA, del bal tic la mete-iliclad celular .
ingles rer.l latr ar1tirtcnsy, c -a quc tlicron dctcctados poor printer,
ccz cn la supcrficic dc hnlitcitos cn taSCS n111\ axanzadas do su Quimiocinas. Las quimiocinas soon tin grupcr dc al menus
proccso dc acticacicin . En la acnialidad SC (1010111111 :111 molcculas 25 cit()cinas de pcqueno tamano ttjadoras dc licparina, entrc Ias
VIA a codas Ias pcrtcncciontcs al -,ruilor do I:ts ji,-intcgrinas, aun- quc W cncucntran IIA \ R-1\TES . hstas molcculas soil lill0ra-
yuo la nia.oria tic cllas no sots cxprcsadas cxclusicanlcntc por tin das cn los htcos dc inflamaciorn 1 . sc pucdcn ligar coil los grupos
lircitors . } .n cstc grupo sc incltrccn los rcccptorcs del corlageno do 11c11 :u-in sultatoo presenter en [as supcrficics endortchalrs . 1 :,1 an-
~VIA-? c VLA ;i, do la lantinina ALA-3 c VIA-61 r tic la fi- tigenor del grtrptt sanguincct Dutth DAR(,, quc sc expresa Lie tctr-
hroncctina I<TA-3, \'I .A--} t. \'I .A-Sl . EI 11ccho do yuc alguirts n1,1 sclcttica ell e1 cndOrtclio ccnular, tanlhicn Sc liga coil nluchas
do cstas ntcrleculas aparczcin cn tascs tardias tic] proccso (1c acti citocinas . AI unirsc al cndortcho pucdcn estinnilar a una cclula
caciun dc los lintircitos stigicre clue Ias cclulas sc ditcrcncias do quc hala silo capturada poor Ias sclcctinas, acticando sus inicgri-
acucrdo con tin prograina bier cicfiniclo, y quo : la capacidad para nas . Aunquc nurclras quirniocinas son sintctizadas purr 101 Icuco
interaccionar con la nratriz extr :uclular CS una tie Ias tiltinlas pro- citos, el cndotcho produce in ritr0 I I .-S t. MCP I i protcina (1ui-
picdadcs yuc adquicrrn . miot:ictica par, IOts nlacr0itagos 1, del inglcs macrrtphagc
rhcmotaitir protein 1R), cula sintcsis :tunlenta tras la acticacioin
Las molcculas quimiotacticas induces la de[ endoteho por [as citocinas prointlamatorias . Las yuirniocinas
migracitin y controlan la direccitin del movimiento r otras n1ctlcculas yuin1iot :icticas dcscritas nuts adclantc acttian a
de los leucocitos trar cs de rcccptorcs scrpcntina-, con scgntcntors transiricnlhra-
-
Las intcgrinas clue utilizan Ion Icuotcitors par, nligrar a trarcs (let na . Los distintos rcccptorcs sc distribu\en do tarts, sclcctix a ell
cndotclior se pucdcn cncontetr cyuestas en la supcrticic de la (iCtCr'r11ir1ada5 poblaciones leu(otiitarias, heclto gtio oxplica, .t1 me
telula o almaccnadas on granulos title pucdcn scr lihcrados cn nor cn partc, la SClccticidad do la accicin dc Ias distintas quinlio-
diclla stipcrficic, pcro no suclcn scr tiutcionalcs, sino clue prcci- cinas . Poor cjcnlplo, MIP-lei i;protcrna inllanlatoria nlacrotagica
san una serial actic- adora proccdcntc del cndotcho . Esta scnal 1(3, del ingles marrophgqc iuthtuiruruar_Y protcirt 1(3 :1 cstinlula tie
pucde proceder dircctantcntc dc la cclula cndoteli al of pucde pro- ti>rma sclectixa a Ias cclulas 1' C :I)S - . Algunas yuimiocin;ts inrcdcn
cstimular CCIULts, otras ticncn propicclados quimiotacticas \ otras
acttian de anlbas turmas . No so: sabc por yuc c .xisten tantas qui-
inittcinas clitercntcs, pero cs probable yuc sircan par, controlar
selcttic :urientc la n1igracicin Lie los lcucocitots tanto en la supcrfi-
Molecular quimiotacticas cic cndottclial conlo dcntro de Icrs tcjidos .

factor caracteristicas procedencia of ecto sobre Otras molcculas quimiotacticas . Ha\ tula scric tic inotlcculas
coil prorpicdadcs quintiotacticas par ;( Itts neutr()tilors v lots nlacro-
C5a peptide de 77 extremo amino
Iagors iatr7. 5.1?) . Estos dots tipos dc cclulas ticncn rcccptorcs dc
aminoacidos de la cadena to
de C5 tMct-I .Ctt-1'11o It.1\11 .13 i . Estois rcccptorcs sc Linen a pcpticlos
cuco cxtrcntcr amino sc cncucntra bloyucado por una t<trnlilnlc-
f.Met-Leu-Phe tripcptido con el procariotas
extremo amino ticrnina . Corno los procariotas 111 . cj ., las bactcrias) sicnlprc inician
bloqueado neutrofilos, cl proccso de traducciitn coil cstc arninoacido, nlicntras yuc los
eosinofilos,
LTB, metabolite mastocitos, macrofagos cucariotas not, su Prescncisl inlplita la prcscncia Lie hactcrias, Ita
producidoenel basofilos, cia [as yuc sc dcbetl dirigir los Icucocitos . LOS ncutroitilos \ lots
metabolismo del macrofagos macrotagos tanibicn ticncn rcccptorcs tie (',;a ~' do 1 .113-,, clots
acido araquidonico contpucstcrs yuc sc gcncran ell las rcgioncs do intlanwcioin i; ( :5a
por la via de la
lipooxigenasa tras la acticacibn tie] complcincnto c. I:I'13 i tras 1,1 acticacion Lie ch-
ccr%,ts cclulas, csl,cci .ilntcntc nlacrortavos v mastocitos) . Adcnris,
Chemokines proteinas de diferentes efectos selectivos Ias nlorlcculas goncraclas poor cl SISICma tic cotagulaciOm s;utguilira
IIL-8, MIP-u, 10 kdal poblaciones sobre diferentes
leucocitarias poblaciones tanlhicn atracn a ltrs lagocitos, sobrc todo cl peptide 11 de la ti
MIP-111,
RANTES, etc .) leucocitarias hrina t. la tronlbina .
Candor sc actican Ias prinicras cclulas quc Ilegan al titco in-
Fig. 5.12. En esta tabla se enumeran Ias molcculas con Ilan1atorio, 11ucclcn a su \rz atracr a oxras . Por cicnlplo, la I I .-8 li-
propiedades quimiotacticas para diferentes poblaciones hcraia por Ion ntonocitos actix ados cs cluimiotactica part los lieu
leucocitarias, segtin los receptores especificos clue expresen . trotilos ~' basoitilos . Dc la inisnla titrnra, la actiraciom do Ion
Algunas de las quimiocinas son quimiotacticas, mientras clue otras inacrorlagos cstimula cl nlctabolisnio del acidor aracluidoinico, coil
tienen propiedades activadoras .
1,1 iornsiguiento libcraciotn del LT13 i .
Migration celular e inflamacion

INFLAMACION na ; serot()nina 1, yuc producen \asodilatacion \ aunlcntan la per


nlcabilidad Vascular . (Machos dc Ios cfcctos proinflamatorios dc
La inflamacion cs la rcacciiut dcl organisnto frentc a Ja invasion (;,',a \ ('Sa soll dChld()s a Sit capacidad pare descncadcnar la li-
por parts dC tin agcntc infccci(no), ti -Cntc a till Cstillnllo anti.;cniCo bel-aci(n) dC lo, granulos do ]ON mastocitos, stab dcnlucstra cl
o incluso simplcntciac fi- cntc a Icsioncs tisicas. Adcnlas do la cs ilCCho de quC dichos cfectos pucdcn ser bloqucados con antihis-
tinulIaCioin dC la migracioin celular, que sc ha dcscrito cn las sec talninicos . Los mastocitos \ ION basofilos CollSllttl\'CI1 taltlbien
cioncs antcriorcs, Ios tows inflamatorios atracn tantbicn molc- una Via me(liantc la que cl sistema innnutitario adapt;ttl\o pucde
ClllaS scricas . AI contrario que en cl caso sic la migration celular, dcscncacicnar Ios proccNON inflaniatorios i la IgE scnsibiliza a cs-
yuc sc produce ;t traces (IC I ;ts \cnulds, la c\uCiacion scrica sc pro- tas celulas dc tai forma que ION antigcnos cspccificos passim in
duce principallnclnc a traces dc Ios capilarcs, cn dondc la pre- dUCir la liberacioin sic Ios granulos 1 . Fn la firjrrra 5.14 sc mucstran
si(in satlguinca Cs ntaVOr . Estos acomccimicntos cstan sujctos a his intcraccioncs cntrc cstos sistemas . [ .ON mastocitos tamhicn
dos mccanism(ls rcguladorcs :
" h:I ;ttlIlICnt() (icl ap(n- IC sanguinco local .
" 11 aumCnto do la permeabilidad capilar .
FI aumento dc la 11crlneabilidad capilar sc dcbc a la rctraccion
dc las celulas cnd()tclialcs, aunquc tantbicn cs probable que in
tcrVcngan proccsos do transports cn cesiculas a traces dcl Cndo-
telio. De csta forma pucdcn atra\csar cl Cndotdi() \ alcanzar cl
ti)CO inflantatorio ntc)Icullas rclatic;uncntc (-'randcs, clue cn Con-
Mediadores inflamatorios
dicioncs normales no scrim capaces do haccdo, cntrc las que se
mediador procedencia efectos
Cncuctttran Ios ;tnticuerpos, CI Complentento \ otras nlolcculas
do sistcntas crlzinlaticos plasntiticos . histamine mastocitos, aumento de la
basofilos permeabilidad vascular,
La inflamacion esta bajo el control contraccidn del musculo liso,
quimiocinesis
de las quimiocinas, Ios sistemas enzimaticos
plasmaticos, las citocinas y Ios productos 5-hidroxitriptamina plaquetas, aumento de la
(5-HT, serotonina) mastocitos permeabilidad vascular,
de Ios mastocitos, las plaquetas y Ios leucocitos (roedores) contraccidn del musculo liso
I I (icsarr()II() ~JC las rc .lcci()I)CN illf alllat()rias rst,1 c( )IItr()I .)(I() p(tr
factor activador de bas6filos, liberaci6n de mediadores a
las (luimi(I'( )r hr( )dllct()s dc I( ,s sistemas Cniimatio)s I)las- las plaquetas (PAF) neutrofilos, partir de las plaquetas,
nlaticos \ p()r ntcthad()rcs \-as()aCtiVOS yuc hl\cran Ios lulc()Citos macrofagos aumento de la permeabilidad
vascular, contraccidn del
i;(ir1 5. 13') . Los dilcrcntcs tipos (ic rcacci()ncs intamatorias cstan musculo liso, activation de
controlados por difcrcntcs mcdiadorcs . Los mcdiadorcs dc ac- neutrofilos
ci(in rapida, co)mo las amines Vaso)actiVas \ Ios productos dcl sis- factor quimiotactico mastocitos quimiotaxis de neutrofilos
tcnla dc la cinina 1 \ . alas adclantc I, nlouitlIall las respucstas in- de neutrofilos
(NCF)
ntcdiatas . (alas adclantc, como consccucncia do la sintcsis do otros
ntcdia(I(n-cs Colllo Ios ICtiCOtl*iCllOS, SC actutullall \ SC aCtjVan ()tras IL-8 monocitos y localization de polimorfonucleares
relines . linfocitos y monocitos
Una VC/, gtlc Ios Icuc()cit(>s alc.utzan la zona infcctacia o in- C3a componente C3 desgranulacion de Ios mastocitos,
tlantada, lillcran mccliadorcs yuc controlan la postCrior ACIIIIIU del complemento contraccidn del musculo liso
lacion \ activaci(Sn dc otrts celulas. Sin embargo, cn las rcacci()
C5a componente C5 desgranulaci6n de Ios
acs intlamatorias iniciadas por cl sistcnla inntunitario, cl control del complemento mastocitos, quimiotaxis
global dcl proccso depends dcl propio antigcno), dc la misnla de neutrofilos y
macrofagos, activation
forma que controla la respuesta inntunitaria Cn St . I'or Cllo, las de Ios neutrofilos,
cclulas que SC acunTttlan en Ios procesos intccciosos cr()tticos o contraction del musculo liso,
cn las rcaccioncs ;ultoinnttulitarias (Cn ]as (111C It() C% POSRAC Ch aumento de la permeabilidad
capilar
minar conlplctanlcntc cl antigcno ) dificrcn bastantc dc las yuc sc
aeunmlan cn Ios ptintos cn que cl cstimulo antigenico desaparc- bradicinina sistema de la vasodilatation, contraction del
cc rapid;uncntc. cinina (cininogeno) musculo liso, aumento
de la permeabilidad capilar,
dolor
Sistemas enzimaticos plasmaticos. F\istCll Cuatro sistemas
cnzint,itio )s plasmaticos yuc (icscntpcf all papclcs itltportantcs cn fibrinop6ptidos y sistema de aumento de la permeabilidad
productos de coagulacidn vascular, quimiotaxis de
ht homc(masis \ cn cl control dc la inflamacion . Son cl sistenta degradation de neutrofilos y macrofagos
dc la coagulaci(in, cl sistcnla fibrinolitico (plasnlina), el sistcnla dc la fibrina

la cinina \ cl sistema dcl complcnlento . E?n rttuChos senti(i()s, CI


prostaglandina E, via de la ciclo- vasodilatation, potenciacion del
sistema (Icl complenlciao actua coma etll acs cntrc cl sistema in- (PGE,) oxigenasa, aumento de la permeabilidad
ttttntitario \ Ios tenointcnon intlamatorios (\- . cap. 41 . El sistema (ic mastocitos vascular inducido porla
histamine y la bradicinina
la cinina genera Ios mcdiadorcs bradicinina \ lisilbradicinina ka-
li(Eina ) . La bradicinina es tin nontapcptido con p(xicrosas pr()pic- leucotrieno By via de la quimiotaxis de neutrofilos,
dadcs \-asoactiVas, yuc dilata [as Vcnulus, aunlcnta la pcrnlcabili (LTB,) lipooxigenasa, sinergia con PGE, an el
mastocitos aumento de la permeabilidad
dad \aSCUlar C induce la conttracci(in do la lnusculatura lira . La capilar
bradicinina sc prcxiuCC tras la actiVacion (icl factor dc Hagenlan
XI I ) del %istcma dc coagulation sanguinea . micntras que I ;t ka- leucotrieno D, via de la contraccidn del musculo liso,
(LTD,) lipooxigenasa aumento de la permeabilidad
lidin ;t cs g,encrada tras la actiVaci()n tic] sistema dc la plasmilm ()
vascular
p()r ht accioin dc ] .is enzintas yuc libcran ION, tcjidos (lattacios .
Fig. 5.13. En esta tabla se enumeran Ios principales mediadores
celulas auxiliares . Fstas celulas . cntrc Las que sc cncucrttran inflamatorios que controlan el aporte sanguineo y la
I()s mastocitos, Ios b;ts()filos \ las plaquetas, soil inlportlrltCS Il1Clt- permeabilidad vascular o modulan Iris movimientos celulares.
ics dc Ios mcdiadorcs Vasoactivos Ilistantina \ ;-Itidro\itriptanti
Soil una fucntc importantc de mcdiaclores inflantatr~rirn de rcac- Sistema inmunitario en procesos inflamatorios agudos
cio>n Icnta, cntrc Irn quc SC encuentran los Icucotricnos, la" pros
,
taglandinas s los tromboxanos (s . cap. 23) . I .as playuctas taurthiCm
puccicn scr acticaclas par cl sistema innTtrnitario, sa sea par in-
iuunrucntlplcjus o par cl factor actis-ador Lie placluctas i, PAF cluei
pruduccn Icn ncutrofilos, Icn bascifilos s Icrs macrcitagos . Sc crec
quc cstc hccho ticnc importancia en las rcaccioncs do hiperscn-
sibilid:Id de tipos 11 s' 111 .

Citocinas . ESIOS compucstos tantbiCn son imlxlrtantrs en la


rran,ntisil;n do whales cntrc I :Is CClulas ell cl curse de las rcs-
ixicntas ill flamatorias. En ISIS tries inicialcs la', CCIUIas tisularcs ell
I :IS quc Se csta producicndo la rcaccicin inflantatrlria pucdcn li-

bcrar citocinas cumo 11, I c 11 .-6 . Una s'cz clue Ion linfixitos s' las
cClulas n1or1OnUCIcarcs acudcn a la region inflamada, pucdcn ser
actin- ados par los antigcnos s liberar citocinas propias f 11, 1, TNF,
11 .-4, IF\y), clue cstimulan atin mss la migracien cclular mc-

diante Sun cfcctos sabre cl cndotcho local . Otras citocinas, canto


IL-S, son quimiotacticas rI es6nuri.uttes do Ian celulas clue acuden
a la rcgiiin intl :unada .

mediadores inflamatorios
Si se pudiese obtener un raton qua careciese de un
gen funcional de VCAM-1, Zque consecuencias
tendrfa este defecto sobre la migracien de los
linfocitos y sobre la migracien de los neutrofilos?

Si se inyecta C5a purificado en la base de una


ampolla, ~como se modificaran los
desplazamientos locales de leucocitos, el flujo
sanguineo y la permeabilidad vascular? ~Cuales
serian los mecanismos implicados?
Fig. 5.14. El sistema inmunitario adaptativo modula las
respuestas inflamatorios a traves dal sistema dal complemento.
La indometacina es un farmaco que inhibe la
Los Ag (p . ej ., procedentes de microorganismosl estimulan la
formacion de prostaglandinas y leucotrienos . ~Que produccion de Ab par las celulas B, entre los que se encuentran
efectos tendra sobre una reacci6n inflamatoria? las IgE que se unen a los mastocitos, y las IgG e 19M que activan
el complemento, que tambien puede ser activado directamente a
~Por clue? traves de la via alternativa . AI ser estimulados par un Ag, los
mastocitos sensibilizados liberan los mediadores contenidos en
Durante una investigacion sobre los procesos que sun granules y eicosanoides (productos dal metabolismo dal
ocurren durante el rechazo cronico de los acido araquid6nico, entre los que se encuentran las
prostaglandinas y los leucotrienos) . En colaboracidn con el
trasplantes de riven, ~cuales de estas moleculas
complemento (que puede estimular a los mastocitos mediante
endoteliales de adherencia seria interesante C3a y C5a), los mediadores inducen inflamacion local, facilitando
analizar : selecting P, selecting E, VLA-4, ICAM-1, el acceso de leucocitos y de moleculas de los sistemas
enzimaticos plasmaticos.
ICAM-2, LFA-1, MAdCAM-1? 4Por que?

LECTURAS ADICIONALES

Baggiolini M, Dewald P, Moser B. Human chemokines an update Annt : Male DK Cell traffic and inflammation . In : Male DK, Cooke A, Owen M,
Rev Irnnlunol 1997,15: 675-705 . Trowsdale J, Champion BR (ads) . Advanced Immunology . 3rd edn .
Davies P, Bailey PJ, Goldenberg MM, et al The role of arachidonic acid London Mosby, 1996
oxygenation products in pain and inflammation . Annu Rev Immunol Proud D, Kaplan AP . Kinin formation: mechanism and role in inflam-
19842,335-58. matory disorders . Annu Rev hnnwnol 1988 ;6 :49-83 .
Eonet K, Kaldpan EP, Anderson A0, et al. Orchestrated information trans- Shimizu Y, Newman W, Gopal TV, et al. Four molecular pathways of T
fer -derlying leukocyte endothelial interactions Annu Rev Immunol cell adhesion to endothelial cells Roles of LFA-1, VCAM-1 and
1996,14 155-77 . ELAM-1 and changes of pathway hierarchy under different activa-
Harrier ME . VLA proteins in the integrin family : structL,res, functions ano tion connitors J Cell Biol 1991,113 :1203-12 .
their role on leucocytes . Annu Rev lrnmunol 1990 ;8:365-400 . Springer ->, Adnesion receptors in the immune system . Nature
Hynes R0 . Integrins. versatility, modulation and signalling in cell adhe- 1990,346 -125-34.
sion Ceh 1992,69 11-25 SprTr, Traffic signals for lymphocyte recirculation and leukocyte
Lub M, van Kooyk Y, Figoor CG Ins and outs of LFA-1 Immunol Today emigration : the multistep paradigm Cell 1994 ;76:301-14.
1996 16.479-83.
Anticuerpos y sus receptores s
Los anticuerpos (Ab) circulantes reconocen los Los puntos de union al antigeno estan formados
antigenos (Ag) en el suero y en los liquidos tisulares . por regiones hipervariables . En los dominios V de
Hay cinco clases de anticuerpos : IgG, IgA, IgM, cada cadena ligera y pesada existen tres regiones
IgD e IgE . hipervariables . El plegado de estos dominios hate que
Las inmunoglobulinas (1g) estan formadas por una dichas regiones se agrupen en los extremos distales de
unidad basica que contiene dos cadenas ligeras y la molecula, dando lugar a los dos puntos de union al
dos cadenas pesadas . Las cadenas pesadas son antigeno de cada molecula tetracatenaria .
diferentes en las distintas clases de inmunoglobulinas . Todos los anticuerpos son bifuncionales . Ademas
Las IgA y las IgM se presentan como oligomeros de la de unirse al antigeno, los anticuerpos son capaces de
unidad tetracatenaria . Ilevar a cabo una o mas funciones efectoras . Estas
Las cadenas se encuentran plegadas dando lugar a actividades biologicas (p . ej ., la fijacion del complemento
regiones aisladas, denominadas dominios . Las o la union a determinadas celulas) dependen de panes
cadenas ligeras tienen dos dominios, mientras que las de la molecula alejadas de los puntos de union al
cadenas pesadas pueden tener cuatro o cinco dominios, antigeno (casi siempre en la region Fc) .
segtin la clase a que pertenezcan . Las celulas mononucleares, los neutrofilos, las celulas
Las Ig se pueden reducir a fragmentos mediante NK, los eosinofilos y los mastocitos expresan moleculas
escision proteolitica, de utilidad experimental y receptoras de inmunoglobulinas . Estas moleculas
terapeutica . A partir de una molecula de IgG, la papaina interaccionan con las regiones Fc de diferentes clases de
origina dos fragmentos capaces de unirse al antigeno Ig y promueven actividades como la fagocitosis, la
(Fab) y un fragmento Fc, y la pepsina y un fragmento destruction de celulas tumorales o la desgranulacion de
Rab'I 2 de mayor tamano, que contiene los dos puntos los mastocitos . La mayoria de estos receptores de Fcf
de union al antigeno . pertenecen a la superfamilia de [as Ig, y presentan dos
o tres dominios extracelulares de tipo Ig .

El recunotitnicnto tic Icts Ag esrranos Cs Lt picdr.t angular tic las Resumen : Moleculas de reconocimiento de antigenos
rcspucstas intnunitarias adaptatitas cspccificas . En cstc proccso
intcrcicncn tios tipos tic molctulas ditcrcntcs, las I`; s. los recep anticuerpo receptor de antigeno de
torts tic Ag tic las celulas T (TCR) I.lir7- 6.1 i . Estas nurlcculas sc receptor de antigeno de las celulas B las celulas T
caracterizan por su discrsidad y su lutcrogenciciad is-. cap . 8) .
Se Ita detnostrado que I a Production tic Ig v LC .R capaces tic re-
conoccr a muchos A~' ditcrcntcs CS posihlc gratias a un tuntplc
jo proceso de rcordcnati<m de genes, Los receptores tic ],is celu-
las T sc cstttdiaran ton dctallc cn cl taPitulo i .
Las Ig son tin grupo tic glucoproteinas yuc se cntucntran
prcscntes cn cl suero s, en los liyuidos tisulares de todos los nta
mifcros . Algunas sc encucntran fijAdAN a 1 .1 superticic de las CCIu
las B, cn dontic actiian conr reccpttrrcs tic Ag cspecificos . t )tras
ilos anticuerpos Ab) sc cncuentrarn cn cstacio lihrc cn la sangrc y
en la hnta . Para tluc Ias celulas li sc dcsarrollcn t. tics lugar a ce-
lulas productoras tic anticuerpos i CPA i, dcnuminadas tambicn
tdulas plasnriticas y ctpaccs do sccretar grandcs cantidatics tic
Ab, cs ncccstrio que sc produzca un contacto entre las celulas 13
t, el Ag . I ,, Celula plasmatica ,, cs cl tcrmino histologico que sc
aplica a LIS celulas productoras tic Ah que se cntucntran en la san-
grc y cn los tcjidos .) La innttutoglobufna unicia a la mcmbrana do
las CIIUIaS B prccursoras prcsenta la tnisma espccificidad tic 11111()11
que los Ah yuc producira la correspondicntc cclula productora
do Ab tras cl proccso tic maduraci6n . Fig . 6 .1 . Los receptores antigenicos de las celulas B y T derivan
posiblemente de un antecesor combn, perteneciendo ambos a la
superfamilia de las inmunoglobulinas .
El receptor principal de las inmunoglobulinas esta
INMUNOGtOBULINAS : UNA FAMILIA constituido por dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas
DE PROTEINAS ligeras (L) identicas . Ademas, unos componentes secundarios
(Iga e Igli) se asocian de forma estrecha con el receptor
principal y se piensa que to acoplan con las senales
En la macona tic los mamitcros SLIPCriorCS SC lian idcntificado cinco intracelulares . Los anticuerpos circulantes muestran una
clases ditcrcntcs tic Ig, cuntrctantcnte IgG, IgM, IgD e Igli . estructura identica al receptor de antigeno de las celulas B, pero
Estts clases sc ditcrcncian cntrc si cn cuatro a su tamano, carga, com- carecen de los dominios transmembrana e intracitoplasmatico .
El receptor de las celulas T muestra una portion ligadora de
posicion tic aminoacidos v contcnido tic hidratos tic carhono . antigenos constituida por una cadena a y una li (o una y y
Adcntas tic [as ditcrcncias csistentcs entrc las distintas clases, una ;i), que se asocian con otros cuatro peptidos transmembrana
las Ig tic tuda una do lus clases son muv hctcrogcncas . Dcsde cl ( ;,, ,i . : : y Q, distintos a nivel estructural de las cadenas del
punto do tista clectrotoretico, las Ig tarnhicn nrxtestran una es- receptor .
traordinaria hctcrogcncitiad, aharcando un csPcctro yuc sa dcs-
dc la traction ,t hasta la traction cx dcl suero normal (jirl . 6 .2 ;1 .

71
Anticuerpos y sus receptores

Las Ig son moleculas bifuncionales [net. () tic Ia unidad tetracatenaria basic .(, pero en la m .aoria dc (ors
( .111 .1 nl'l1ccula tic Ie c, hitun :i~u1 .11 1'11 .1 rcg,ioll tic Ia nlolccula Inanliterors Lis IgA scricas son principallncntc polilncrica,, aparc-
C, :al)ar tit' tln1r,C .11 .\ , n11critra, tin : -ira region ciercc las dc- :icndor sohrc toxlor ell forma dc tlinleron . l as I ;~ .1,onl 1 .1, Ig predo-
nonlin,lda, funciorncs Ctctto ras . Entri Cst .h llltlnlas ,C CI1CLIC11 minantcs cn Lls ,ccrciio iic% %cronitlco%a% como la saliva, cl valor%
tran la union tic I .l Ig a Icrs tcjidos dcl hucsped, a divcrsas celul .1% troy, I.l Icche y las sccrcciornes traclucorbrornquialcs y gcnitorurinarias .
de[ sistcnla innlunitarioa a '11gunas cclulas tagociticas v .11 primer I .a NA Lie sccrccio',n i IgAsi, title pucdc pertcncccr a ctlal-
colnponcntc 1, ( l y 1 tic [a via da,ica tic] complenlcntor' . yuicra dc las subdaxs ( IgAI o IgA2 h, pero Llut' %uclc scr IgA2,
%c prcscnta gcncrallnentc cn la tornla dintcrica I IS, 1' tionc un
La clase y la subclase a la que pertenece 11c%o molecular do 385 .000 dalton% . Abunda en las %ecreciones se

una Ig depende de la estructura de su cadena rornlucosa%, en dorndc sc cncucntra as(riiada a otra protein .], dc-
pesada nonljnada comlxrnclac secretor.
1 .1 r,trH :tura basi :a tic tonlas I :u nloIciulas tic Ig cst :i tirrnlatia
ho 1r 111  :atlelrl, polilrclrtidicas fgeras iticnticas, . den cadenas po- IgD. suponc nlcnors del 1% tic Ias Ig plasnlaticas toltalcs, pcro
lipcptidic,ls pcsacias iticlnicas, unicias cntrc si Inediantc enlaces a1111ntt .1 en las nlclnbranas dc nlucllas cclulas 11 . \o r sc sabe bjen
di%ultLro i fR. b. . ;l . I .a clue l. la subclass do una nlodccula dc Ig .11.11 :, la fiulcio)n biologic.] cucta tic la% Igl), pcro pucdc yuc dc
depcllclc dcl til,o dc :adcna pcsada quo: content
subda,c% dc Iv( ; hunlana i IgGI, Ig62, IgG3 c Ie(i41 poscen
Ia% :adcnas pcsad .t% 71, y2, y3 N'74 , tluc dificren ligeralncntc en
Distribution de las principales inmunoglobulinas
tic ,i, aunyuc toxl :u clla, I)ucdCll set- omsidcradas cadenas 7 .
La abundancia rclatiya dc cad .( un .l tic la% cuatror subclascs
tic IgG hunlana 1 Ig(i I -Ig( ;41 es dcl lrb, 23, 7 %. 4':,., rc%pcctiya- proteinas
mentc . Tanlbicn cyi,tcn subclases tic 1g .A hunlana I I~gA I c 11,A2)),
pcro no sc conorcn %ubdascs dc Igl) ni Igl-. . Esta hctero
gcncidad dc las Ig, yuc pcrlnitc clasificarlas en CIaSC, y stlbdases,
,c ticnormina %ariabilidad isotipici .
I'arccc quo: las subclascs do Ig aparciicron cn ta,c% rccientcs
tic I .l cc olueioin . A%i- ] .is %uhclascs tic Ii-,G 11U1111t1d ,1 a1 ditcrentc, tic
la, cu .unl ,ubda,C, tit' IgG 111ut'in .1 1111c lC '(m(I:t 11

Cada clase de Ig ejerce diferentes funciones


littias la, 11;,1n1 ~;lutotl~nltrin :l,, pcnl,u Coultt'nid() t'n Ilidr.ltll> tic
carbtm1, (n:ila cnirc cl ? , dc la, cl 12 14" tic Lt, IgM,
lid) c IgE . 1-.n 1 .1 liolura 0 .4 ,c rcstuucn las propicdadc% ti%ico-
yuilnicas de las Ig .

IgG. I ., la 1nas abumiamc en cl sucl'or 1lumanor norrlnal, en don Fig . 6 .2 . Electroforesis de suero humano en la qua se reconoce
dc o w,tituvc cl 70 75'%G Lie ]as Ig tortalcs . 1 .1% IgG CtrnSl,tC11 en una la distribucibn de las cuatro clases principales de
11111, .1 cnodccula tctracatcnaria corn
tin COCfiCICIItC tic scdinlenta- inmunoglobulina . Las proteinas scricas se separan en un campo
:itrn tic 7S y 1-16 .11()(1 daltons dc pe%o molecular. Sin embargo, Ias electrico en funcion de su carga y se clasifican como (fl, (z 2, R y -f,
en funcion de su movilidad . (La IgE muestra una movilidad
protein .(% IgG 3 %orn ligeranlclnc may ores yuc las do las otra% sub parecida a IgD, pero no se puede representar cuantitativamente
clascs ; csto es dcbidor a Ia presencia tic la cadena 73, title cs algo por su bajo nivel serico .) La IgG muestra la mayor
nl,is pcsada . Los anticuerpos de Base IgG, yuc sc enCucntran anl- heterogeneidad en la carga, mientras que las restantes Ig tienen
plianlcntc distribtlidors en loss conlpartimicnto% intra y ovtravas- una movilidad mes restringida, limitada a las regiones li
y casi'I .
cular, ,on los prcdorminantcs cn Ias re%puc%tas innnlnitarias sc-
cundaria%, v Ios unioo% Line prc%entan actividad frenic a la% tovinas .
Las IgG proredcntc% de la madrc comficren innlllnidad al re-
cicn nacido durantc los primcros Inescs de villa . E%to c% dcbido
a tlic, en loss scrcs hunlanos, [as nloldcculas dc Ig(i tic toxi .]s las Resumen: La estructura catenaria btisica de las inmunoglobulinas
sul):la,cs son capaccs Lie au'a\csar Ll placenta, perr to title cl rccicn
nacido adquicrc un alto grado dc innlunidad pasiya . IM algunas
c%pccic%, como of ccrdo, Ia% Ig m .]tcrna% %olalncntc son transferi-
da% ,l ,u% crias despuc% dcl parto I1or mcclio de la lecllc, que con-
ticnc una% IgG capaccs tic scr absorbidas sclcctivanlcntc en cl
tractor gastrointestinal .

IgM. Supone aproyimadalncntc cl 10% dc Ias innitulorglobuli- ,A C


11 .1,tott .lles . La Inoiccula c% tin pontanlcro de la estructura tctra-
-itcnaria basica . Call .( una dc la% cadena% pesada% present .] un 7-1 C
cadena pesada
peso molecular Lie 65 .1)00 daltorns, aproryiln :ulanlclnc, y I :t molc-
cula complcta time tin peso molecular tic 970 .111)(1 daltcnls . La
IgM sc cnctientra cornfinada ell cl espacio intrauscular, y cs cl
anticucrpo quo: aparece cn mayor cantidad en las ta%c% tetnpranas
dc I .l rc%ptic%ta inlnunitaria, sicndor tiCCUCIue %u prcseniia en la .,
rcspucstas trecite a nncroxlrganismos intecciosos antigcnicalnetl
tc Conllllcjos . Fig. 6 .3 . La unidad de una inmunoglobulina se compone de dos
cadenas polipeptidicas ligeras identicas y otras dos cadenas
IgA. ( on%tituyc cl 15 20'%. de las II; scricas hunlana, . hat Ions scrcs pesadas identicas unidas mediante enlaces disulfuro (rojo) .
hi11nano rs, Inas dcl 811% do la IgA %c cncucntra cn forma tic nion6 Observese la position amino IN-) y carboxi (C-) terminal an las
cadenas peptidicas .
Estructura de los anticuerpos

Propiedades fisicoquimicas de las clases de inmunoglobulinas humanas

tipo de inmunoglobulina Fig. 6.4 . Cada inmunoglobulina tiene


propiedades un tipo de cadena pesada caracteristico,
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IgAl IgA2 IgsA IgD IgE de modo que IgG posee cadenas ;, IgM
cadenas Fr, IgA cadenas u, IgD cadenas ii
cadena pes da 13 U. u2 u.iu e IgE cadenas r: . Las variaciones en la
.le N z
estructura de la cadena pesada de una
concentraci6n clase de inmunoglobulinas determina
media en suero 9 3 1 0,5 1,5 3,0 0,5 0,05 0,03 0,00005 las distintas subclases de las mismas .
(mg1ml) Por ejemplo, la IgG humans se
subdivide en 4 subclases, en funci6n de
constante de 7s 11s 7s 8s los tipos de cadena pesada . Las
7s 7s 7s 7s 19s 7s
sedimentaci6n propiedades de cads inmunoglobulina
son distintas . Observese que en las
peso molecular 146 160 160 385 184 188 secreciones, IgA aparece en forma de
146 146 170 970
(x 10') dimero (IgAs), asociada con una cadena
proteicadenominada
, componente
semivida (dias) 21 20 7 21 10 6 6 il 3 2 secretor. La concentraci6n serica de
IgAs es muy baja, mientras que su nivel
% de
45 80 42 42 trazas 75 50 en las secreciones intestinales puede
distribuci6n 45 45 45
resultar muy alto .
intravascular
o de hidratos
2-3 2-3 2-3 2-3 12 7-11 7-11 7-11 9-14 12
de carbono

ell
senipcf1cn algun papal en la ditcrcneiaciiin do: los lintocitos in- ra (uno la rcgicin variable y otro en la region constante)
ducida par cl Ag. (fill . 6A . En la cadena pesada (y), quo: midc cl dohlc quo: la ca-
IgE. AungUC of suero conticnr pc~ca IgE, est,t Ig SC CnCUCntra dcna ligera, aparcccn cuatro enlaces do cste tipo . ('ads enlace di-
ell la supcrficic do: los bas6flos v los mastocitos do todos los in- SUlturc~ genera un bUCIC peptidica> ric 60-70 aminoacidos. Cuan-
divjduos ; tanibicn sensihiliza Las celulas do: algutras nnICOSas, do sc comparan las sccucncias do: aminoaCidos tic diCIl0S bucICS,
.
CUtno la Conjuntiya V las nttICosas nasal s bronquial . Pucdc que se obscrra un sorprcndcnte grado do hontologia entrc cllas. En
ell
csta Ig descmpei1c algdn papal la dctcnsa trcntc a Ios liClmln- escncia, esto quicre decir quo: cads cadena peptidica do: Ig esta
ell los paiscs dcsarroll .idos so: suck asociar mss
tos parasites, pcro
con las cntcrnicd;uies alergicas, coma el asma o la fchro dcl hcno .
Resumen : La estructura basics de IgG1

ESTRUCTURA DE LOS ANTICUERPOS

El modclo tctr .watcnarir~ IMSICO dC las molcudas dC Ig ' fl)


. b. .i i So:
bass en la prescncia do: dos tips ditcrentes do cadenas polipcptidi-
cas. la cadena do: mcnor tamauio (ligera) presents un peso moICCU-
lar do 25 .000 daltons v aparece en todas las clases do: Ig, micntras cadena pesada
yuc la cadom do: mayor tantano (pesada) time Un peso n1olccular do: (450 residuos)
ell
50.000-7'.000 daltons v su estruCtttra cs ditcrcntc cads una do:
las dases o subclases de Ig . Las cadenas polipcptidicas se encucn-
tran unidas entrc si mcdiantc enlaces co\alcntcs v no co,llcntCS .

Todas las cadenas ligeras contienen una region variable


y una region constante
So Ira den1()strado yuc Las cadenas ligcras do la ma\oria de los
\ertchrad0zs pcrtcnccctt a uno de dos tipos difcrcntcs, dcnomi-
nados kappa ( t: ) y lambda (i.') . Estas dos formas so: dcnotninan
-_-,, "1
isotipos . Cualquicr tipo de cadena ligera se I,ucde contbinar con cadena ligera 1212 residuos)
cualquicr tipo do: cadena pesada, pcro en una moleCUla concreta
de ill nnmoglohuhna antbas cadenas ligcras son idolticas entire
Fig. 6.5 . El extreme N-terminal de IgG1 se caracteriza par la
si, al igual yuc OCUrrc con ambas cadenas pesadas .
variabiliciad en la secuencia (V) tanto de la cadena pesada coma
Hitschntann, Craig \ otros inyestigadores dCSCLII)ricrott en de la ligera, to que se denomina regiones VH y Vt,
1965 yuc ell las cadenas ligeras SC puccicn distinguir dos regio respectivamente . Et resto de la mol6cula presenta una estructura
ncs ditcrcntcs . La mitad LiC la cadena corrcspondicntc :d cztrento relativamente constante (C) . La porci6n constante de la cadena
carboxilico (aproximadamcntc Uttos 107 amino:icidos) presenta ligera se denomina CL, mientras que la de la cadena pesada se
subdivide a su vez en tres regiones distintas a nivel estructural :
una composici(in constante, con ligeras excepcienes debidas a CH1, CH2 y CH3. Estas regiones globulares, estabilizadas
difcrencias alotipicas o isotipicas (v . mss adclantc ), s . se dcnomi- mediante enlaces disulfuro intercatenarios, se denominan
na region CI I constantc:hgcra ), micntras yuC la mitad corrcs- dominios . El sitio en el que el antigeno se une con el anticuerpo
pondicntc al cxtrcmo amino mucstra una variabilidad do: se se localiza en los dominios variables. La zona de (,bisagra)) es un
segmento de la cadena pesada localizada entre los dominios CH1
cuenci .1 nu(Cho mayor, y se ticnonnina region Vi (variahlcaigera ;i . y CH2 y es la flexibilidad de esta zona la que permite que dos
sitios de union de antigenos operen de forma independiente .
Las IgG presentan una estructura de Ab tipicos Existe una disposici6n pr6xima de los dominios, salvo en el case
de CH2 (v . fig. 6.7). En los dominios CH2 se unen moleculas de
La nuolccula do IL,G SC Inicdc considcrar cl Ab ,tipico ,, (.fill . 0 . .51 .
hidratos de carbono.
Prescnta dos enlaces diSUIt6ro intracatenarios en la cadena ligc-
Anticuerpos y sus receptores

compuesta do una serie sic regiones glohulares con cstructuras


Plegamiento basico de la cadena ligera
sect]ndaria s tcrciaria (plegamientoi nann parscidas. I'.StO se na11CS
tra en la Agrrrn 6.6, tontando coma cjcntplo una cadena ligera .
extremo N Los bucks pcptidicos formados por los enlaces disulfuro
96r' ConStit11a'Ctt la porcion central de tin dominio dc unos 110 anti-
mricidos . Tanto en Ias cadenas pesadas conau~ cn las ligeras, cl
primcro dc cstos dominios corresponds a Ia region \-ariablc, VI I
~, \'I , rcspcctivamcntc 6. -1 . Las cads nas pesadas dc IgG, IgA
e It.,I) Conticncn otrrx trcs dominios, (ail, (:It2 y. CO, gttc
Constituarn la region constants dc la cadena . En las CaniCnas tt
V t ; haa- un dominior adicional, situado dcspucs de () I I (~ . /iq. 6.101 .
r extremo C Asi, los cxtrenaos carboxilicos do las cadena, pesadas dc IgiM c
IgE (dcnominados Cp-l s' (aAt son honaologos al dominio CH .,
dc las 1gG (( ;y~ l .
Mcciiantc cstudios cristalograticos con raos \ sc han obtc-
nicio datos s(Ahrc la cstructura dc la n101eC111a complcta dc las
Fig. 6.6 . Los dominios de la inmunoglobulina comparten un It G, to clue ha laccho p )sihlc construir 1111 csquclcto do .tonaos
patron de plegado similar en la cadena ligera, constituido por dc carbono sic la naakcula_ asi conto nurdclos atomicos dc la mis-
varios fragmentos de cadena polipeptidica rectos, paralelos al eje ma gcncrados por COMI)utadc~ra I;lig. 6.,1') . En silos sc obscrra
largo del dominio. En la cadena ligera existen dos dominios : uno due presenta forma dc Y \ Lie T, extrcnao confirmado mcdiantc
constante y otro variable . Dentro de cada dominio, la cadena
microscopia clcctrimici .
polipeptidica se organiza en dos capas, orientadas en sentidos
contrarios, con muchas cadenas laterales de aminoacidos Los dominios honiAilogos dc Isis cadenas ligeras v pesadas sc
hidrofobos entre las mismas . Una de las capas tiene cuatro cncucntran cnaparejados a to largo dc la region Fah 4 conao
segmentos (marcados con flechas blancas), mientras que la otra .6.,-1 . l.os dominios Cy ., de las Cadcnas I,ssa
sc naucstra cn la/q
tiene tres (marcados con flechas negras), y ambos se unen
das y tambicn sc cncucntran enaparcjados cntrc st, Hero no asi
mediante un enlace disulfuro unico (rojo) . El plegamiento de los
dominios VL determina que se expongan las regiones los dominios CY2, quo: sc cncucntran separados POr IOS sustitu-
hipervariables en tres asas distintas, aunque cercanas . Se ycntcs glucidicos .
identifica con un numero un residuo de cada una de las regiones Pose al parccido estructural entrc lo, difercmes dominios, las
hipervariables .
intcracciones entre silos presentan notables ditcrencias. I'or cjent
plo, los dominios variables sC aSOCian nrttttramcnts a travcs dc Li-

Estructura de IgG1

antigeno antigeno

Fab

cadena pesada
(450 residuos) Fig. 6.8 . Modelo generado por ordenador de la
proteina Dob IgG1 humana privada de la zona
bisagra . Dichas proteinas carecen de la flexibilidad que
caracteriza a las moleculas de IgG normales . Su rigidez
permite realizar determinaciones estructurales con mayor
resolucion . Se muestra una cadena pesada en azul y otra
en rojo, mientras que ambas cadenas ligeras se
representan en verde. En azul claro se observan los hidratos de
carbono unidos a la porcion Fc de la molecula . Este modelo
Fig. 6.7 . Un modelo para IgG1 en el que se muestran los sugiere que las interacciones entre los dominios Cy2 son debiles
y las presentes entre los dominios Cy3 son fuertes. La estructrura
dominios globulares de las cadenas pesadas (H) y ligeras (L); se
puede apreciar que los dominios CH3 estan juntos, mientras que de esta inmunoglobulina fue determinada por David R. Davies y
los CH2 estan separados . Las unidades de hidratos de carbono cols . Pros Nall Acad Sci USA 1977 ; 74) . Los graficos de
ordenador fueron elaborados mediante el sistema desarrollado
(azul) se localizan entre los dominios CH2. En esta figura (y
por Richard J. Feldmann en el National Institutes
posteriormente en la 6.10) no se muestran los enlaces disulfuro
of Health .
entre las cadenas H y L.
Estructura de los anticuerpos

minas ti>rnrtdas Iu,r tees segmcntoos cada una, micntras clue los ten cl extrcnlo do: cada uno do: los mononneros . El enlace So: es
dominios constantes se asocian ntcdiante laminas coml,ucstas de tal,lccc coil la pcnultinta cisteina de cada uno de csio,s pcptido>s .
cuatno scgntcntos . i En la /iq. 6.6 sr mucstra la cstructura do: Lts I ;i En ausencia do: cadenas 1, se lta ohsercado quo la t6rma nias cs-
minas de lox dominios Lie Ias cadenas ligcras. ) EI ntadcloo do IgG I table do LAS IgM CS la forma hcxamcrica .
quo se mucstra en la figznvt 0. SC puede aplicar a todas las in-
munoglobulinas cn general; sin c nlbargo, cada una do: las clases IgA. Las cadenas u contienen a;-2 antino,icidos, repartidos cn
y subcl;tscs diticre Lie Ias dem,is en I,cyucitas detallcs . cu ;ttr() dontinio,s : Vi 1, Cal, (u2 v Cu..3 1 ;/iq. 6.12) . AI igual quo
Ias IgM, Ias IgA POSCCn tin pcptido adicional de 18 aminoacidos
IgG. En cl case do 1 .1 IgG 111,1111,11M, las cuatro subclascs dificrcn Cut cl cxtrento carboxilico, cu,o pcnultinta antinoricidoo cs una
ligcr,unciue cntre si en cuanto a su secucncia do aminoacidos. cisteina a la quo se unen cosalcmcmcntc las cadenas J para furmar
I _a nutoor parte de Ias ditcrcncias so: conccntran cn la rcgi()n do: bi- dintcnx. En Ias microti,rogratins clcctronicas Lie dintcros do IgA
sagr,l, (undo lugar a distintas disposicioncs do: los enlaces distil
tiiro intcrcatcnarios clue SC tin-nran ctarc las cuatroo protcinas . I .a
ditcrencia cstruitural iris notable es la gran longitud de la re- Estructura de la IgM humans
gion do: hisagr;t do: la It G3, a h quo SC dehc Sit n1arar I)cso mo-
Iccular v, proobablcnlcntc, h,u'rc Lie sus propicdacics biologicas ca-
racteristicas ~_/?tf . 6.9) .

IgM. I-ts Ig~i ltuntanas se stiCICn encontrar en fi,rnla Lie pcnt .i-
nter(o do la estructura retracatenaria basics tl?q. (,.1()) . l.as cade-
nas tt de la IL,,,\l se clitcrcncian Lie las cacicnas "I en so secucncia de
anlinoacidos, asi como cn la prcscncia en las prinlcras de tin do-
ntinio adici(nt,tl en la regi(Sn constante. I ..ts suhunidacics del pen-
tinteroo se encucntran unicias entre sj p(,r enlaces cliNult6ro quo: Sc
ti,rnun cntrc Ios dominios ( tt3, v posiblcmcntc ntcdiantc cnla
ces disulturo cntrc Ias pcptidos de I S aminoricidos clue consti-
turen cl c\trenio carboxilico, Lie la cadena . La molccula co,nlplc-
ta lot1SIStC en una re`;i()n central dcnsa dcuie la clue se prot-cctan
una cspccie do brazos, conic, so: ha podico comprohar mcdi ;ultc
microh,togratias clcctronicas .
En Las nticroti,togratias Lie anticucrpos Ig .\l uniclo,s a Ilagclos
hactcri;ulos so: ot,scr, a yuc las mo(Icculas adoptan forma Lie -, can-
grcjo^ i/ia . 6.11') . 1?sto sugicre quo la region de union entrc los
dontinioos ( :u2 t. ( :N3 cs flexible, aunquc na I)rcscnta 11on1ologi .1
estrucnoral um la rcgi(in do: hisages do Ias It G. Parccc quo Ias
modificacioncs estructurales quo se produccn cuando Ias mo,lc-
CULts adooptan la co,nfurnlacioin de -cangrcjc,- cstan rclacionadas
con la actit-acioSn del complcnlcnto par parts do las Ig :M .
Las n1(dcculas do: Ig :NI prescntan otras dos caracteristicas cs-
pcciales : la abundancia de nx(Icculas de Oligasac ;irido unicias a la
cadcna u t la presencia do una cadcna pcpticiica adicional, la ca-
dcna 1 idel inglcs j)initirt, union), quo so: crcc quo intcnicnc CI Fig. 6.10. Las cadenas pesadas de IgM tienen cinco dominios con
el proccso de polinurizacion I,rctio a la sccrcci()n do: la ntolccu entrecruzamiento mediante enlaces disulfuro entre los dominios Cu3
la por parts do: la cclula productora de Ab . La cadcna J cs tin dog y Cto4 . En la figura tambien se reconocen las cadenas laterales de
hidratos de carbono (azul) y la posible localizacion de la cadena J. En
minio parccido ;t las ill finds coil 13,^ ,tn1inoricidors . la IgM no se observa una region de bisagra extensa, pero se puede
CAL ntolccula de IgM conticnc una cadcna /, unida mccii;into tin producir la flexion a nivel de los dominios CN2.
enlace disulfuro a Ias pcptidos de 18 anlinoacjdos yuc constitu-

Estructura de la IgG3 humana

IgG3

VH

C-61 f

tIIIII111I111111

C"/ Fig. 6.11 . Microfotografias electronicas de Ias moleculas


de IgM. 1) En solucion libre, la 19M de reno adopta una
morfologia estrellada tipica . 095.000 (por gentileza de los Dres .
E. Holm Nielson, P. Storgaard y el profesor S-E . Svehag) .
2) Anticuerpo de tipo IgM de conejo (marcado con flecha) clue
muestra una configuracion en cangrejo,, con una estructura
central anillada parcialmente visible unida a tin virion de
Fig. 6.9 . Estructura de la cadena polipeptidica de la IgG3 humana, poliovirus . .190 .000 ipor gentileza del Dr . B. Chesebor y del
en la clue destaca la region de bisagra elongada, Prof . S-E . Svehag).
Anticuerpos y sus receptores

sc ohscr a yuc Ias molo:cttlas presentan fin'ma dc doll1c Y, lo clue por las cclulas pLISIMiticts suhnrucos:is, s-a IInCIl al coml,ooncntc st-
suo;icrc quc los nton6mcros sc linen por sus cxtrcmoos a ti-,i% es dc cretoor al atraxes,ir las capas dc CCIuLas el,itcli ;tles . IA Union del coonl-
[as regiooncs CO de sit cxtrcmo carhoxilicor i:J7rf . 6.1 .,') . poncnte secretor facilita cl transporte dc la IgAs haste Lie secrecio-
La derma prcdotnin :uttc dc la IgA de sccrecio5n IgAs i cs una nes, \. cicrce till cfi'ito protector frcnte a los agentcs prootcooliticos.
molccula coil tin CtleliCICntC do ,coiimentacion dc I IS (peso mo- La class dc IgA quc pre(lonnina ell SLICro CS la IgAI :tprorxi-
lecular dc 380.1)()() daltoons ) . La molccula contpleta csti fiorma madamcnte el 90% de IgA), igual yuc succdc ell las sxcreciorncs
da poor dots unidadcs dc IgA, cl compooncrac secretor (p . In . nasalcs, la saliva, la Icchc s . la,, Ligrimas (?0 195'!,, do la IgA total) .
.
'0 .000 daltonsl s una cudcna I i p. m. 15 .000 daltons J ll!~ . 6.14) . Sin cmhar~-o cn cl colon predormina IgA2 iaprooxinudamcntc
No esti clam conic sc Linen entre Ni la ditercnics cadcnas. Fl com- 60'''i, del total dc Ig .A ) . Muchos dc los microoorganismos yuc lta
poncnte secretor nor cs sinteiizadoo poor las cclulas plasmaticas, conto hitan rn Ios traetc,s respiratoorio . gastrointestinal hall adapta
ocitrrc corn las cadcnas J, sino poor las cclulas epitclialcs . Las IgA, do al entorno producen prootcasas (Iuc CSCindCIl la IgA) .
en su forma dimcrica estahilizada por la cadcna I, son sccrctadas
IgD. Las lgl) rcl,rcscntan ntcnoos del 1"dc las inrnunogloohtili-
nas scricas tootalcs . Estas protcinas son m;is scnsihlcs a la prootcb-
Estructura de la IgAl humana lisis quc las IgGI, IgG2, IgA c IgM, presentando ademds una
tendencia a cscindirse espontancamcntc . Parsec yuc shire Las ca-
cICnaS of solatrnente cxistc till enlace disullitror .\r clue conticnen

Estructura de la IgA secretora humana (IgAs)

region de bisagra

cola peptidica de 18 residuos

Fig. 6.12 . Este diagrama muestra la estructura de dominios de


IgA1 y la posible localizacion de las unidades de hidratos de
carbono (azul) . Se puede apreciar la existencia de tin fragmento de
18 residues en el extreme carboxi terminal (caracteristica comtin
con IgM) y la region de bisagra.

Fig. 6.13. Microfotografia electrdnica de los dimeros Fig. 6.14. El componente secretor de IgAs rodea posiblemente al
de IgA. Esta morfologia de Y doble indica clue las subunidades din,ero y se enlaza mediante dos puentes disulfuro con el dominio
monomericas se Linen en sus extremos C-terminales a nivel del Cu2 de tin monomero de IgA. Se necesita la cadena J para unir
dominio Cu3 (por gentileza del Prof . S-E. Svehag) . ambas subunidades.
Funciones efectoras de los anticuerpos

grandcs cantidatics dc hidratos dc carbono en forma do miiltiplcs suclcn scr cspccificos do cada Lino dc los doncs dc cclulas B iidio
sustituycntcs oligosatarfdiccs tJic7 . 6.ISY . tipos priyadtny, pcro cn algunas ocasioncs son contpartidos pttr
yaritts dttttcS do las ntismas f idiotiptts ptiblicos, dc reacci61l cru-
IgE. Ell la . ~grrra 6.16se muestra la cstructura de las IgE. EI mayor zada tt rccurrcntco) .
pcmr molecular do las cadcnas r. 172 .500 daltonsh sc dcbc al ma-
wt miinctvt dc :urtinoicidos 1550, apr(rximadamcntc i, yuc sc cn-
cticntt:ui rcpartidos en cincct dttminios (\'t1, (a : l, C12, 0.3, y Ce41 . / FUNCIONES EFECTORAS
DE LOS ANTICUERPOS
Sit
LAS DIFERENCIAS DE SECUENCIA La funcion principal de till anticuerpo CS unirse a atkitigentt . En
ENTRE LAS MOLECULAS DE algunos casos, csta ullitin proyoca tin ctccttt dirccto, pttr cjcmplo

ANTICUERPOS PUEDEN SER ISOTIPICAS, ncutralizando toxillas bactcriallas tt impidicndo la pcnctracion tic
los virus cn las cclulas . Sin cmb.u -go, la intcraccitin cntrc cl anti-
ALOTIPICAS 0 IDIOTIPICAS
cucrptt ~ cl antigcntt It() suck toner CUt1SCCtiCltilaS a ntt scr yuc cn
Variabilidad isotipica . I .(,~~ , ;cncs tic iaN \ ariantcs isotillicas sc trcn cn jucgo funcioncs -ctcctoras sccundarias (x . Jyjs. 6.1'y 6.18j .
cncucntran hrcsclltcs cn tttdos Itts intiiyiduos sands tic una de I .a actiyacion dcl sistcnta kid complcmcnttt cs Lilltt tic los mc-
tcrminada cspccic. Por cjcmplo, cl gcnoma humallo conticllc los canismtts cfcctorcs ntas imp(wtanics dc las molcctilas tic IgGI c
genes dc la, cadcnas yl, y2, y3, y4, la, u1, a2, S. c. h y i., por to I;-G3 . El sistema del complcmcnto CS tin comhlcjo colljullttt do
yuc son isotipos .

Variabilidad alotipica . Fstc tcrmino sc rctierc a la Variabilidad


,,Cnctic :t yuc existe cntrc Ion intliyidutts do ti1llt misma espccie, Estructura de la IgE humana
dcbido a la prcscncia dc ditcrcnics .Helots cn kill mismo lttCtls. Pttr
cjcmplo, la Variants dc I~;li3 dcnttmillada G3nu b- ) sc caracteri
za por la prcscncia dc una tenilalanina cn la posici6n 436 dc la cd-
dcna pesada y3 . Esta y :u-ialltc not SC cncucntr :t cn tttdtts hts indi-
ciduos, por to ytic COnStitti\'C Lilt ahttilxt . Lots ahttipos suclcn scr
debidos a la prcscncia dc varianics dc ]as regimes constantcs dc
las cadcnas pcsatias .

Variabilidad idiotipica . La yariabilidad dcl dominitt yariahlc, Flab'),


cspccialmcntc tic skis rcgioncs alt :uncntc yariahlcs, dcnominadas
hipcryariables, da lug.u .t Itts idiotipos . Los idiotipos dctcrmin :ut
la cspcciticidad dcl [)unto do union al antigcno . Los idiotipos

Estructura de la IgD humana


- Fc

Fig. 6.16. La IgE se puede escindir de forma enzimatica dando


origen a los fragmentos F(ab'):, Fc y Fc'. Destaca la ausencia de
region de bisagra.

Resumen: Funciones efectoras seleccionadas de [as clases


y subclases de anticuerpos humanos

inmunoglobulina
funciun efectora
'gG1 IgG21gG31gG41gM IgA IgD IgE
filaciort del (:omplomento
++
(via clasica)
transferencia placentaria + + + +
union a la proteina A
estafiloc6cica
union a la proteina G
estreptoc6cica

Fig. 6.17. Estas funciones efectoras se asocian con diversas


Fig. 6.15. Este diagrama muestra la estructura de los dominios partes de la region Fc . La transferencia placentaria de IgG en el
de IgD y ski caracteristico gran numero de oligosacaridos . Tambien hombre y el transporte intestinal en los roedores vienen mediados
se aprecia la region de bisagra y las colas octapeptidicas cortas . por tin receptor parecido al CPH de clase I (v . fig. 6.23) .
Anticuerpos y sus receptores

protcinas scricas quc intcr\icncn CI) la's rcaccioncs inflanratoorias Los receptores de IgG constituyen un grupo heterogeneo
i t . cap . ; ) . Una ccz clue sc ban unidoo al antigcno, las I :g,\I, Ig(; I loos ircs rc(cl)toorcs do Fc ; pucdcn dar lugar t 12 is(cti)rmas, \ sc

c IgG3 soon capaces do acti)ar la cascade del Coan1)I(2nacnto. Parecr lit doscrito) la existencia dc poolinioorfisnrt) 'citctico Cant" cn cl
yuc las IgG2 actj)an cl coomplcmcnto coil mcnor cficacia, mien caso dc Fc -gRI I como cn cl do I : c,,Rl 11 . Adcmas dc csta lictcru-
tras clue las IgG4, IgA, Ig1) (' IgE no to acti)an en absoluto . gcncidad intrinscca, czistcn indicios do quo: los rcccptorcs soil
I .us It-, intcraccionan tic ti orinas mua di)ecsas coil ditct-cntcs tipos ex1)resados cn la superficic celular en fiorma do complcjos, as0-
dc celulas 0. 181. Estas intcraccioncs sc prooducon a traces dc rc- ci ados t otras caticnas . I lasta la tcclia, se han idcntificadoo dos cic
cc1)torcs dc All yuc sc oitcuciatr:ua on la su1)crficie tic didaas cclul,as. cstas cadcnas, cn conal)Icjoos receptores no o rclacioonado s:
" FcyRI sc puctic asociar con dinicros dc cadcnas y unidos cntrc
Ni mcdiante cnlaccs diSnlfllr- t), tcnomcno clue tanibicn SC ob
RECEPTORES DE ANTICUERPOS scr) :a on cl c:%to do Fct:Rl .
" FcrRl f la se puctic asociar con cstoos ntistlios dinicros tic cadc-
Existen tres clases de receptores de IgG nas y, coil dimcros dc cadcnas L dc Ion conal)Icjo)s T( .R o con
en la superficie celular hctcrodimorosy-1'.
I .tro rcecl)toorc' dc IgG sent los niceliaclorcs dc di\crsas funciooncs Adcnias do: inipcdir la dcgradacioin dcl contplcjo FcyRI I la cn cl re
olccton-:is . Sus .tcti)'idadcs l)ioloigicas se supcrl)onic I cntrc si c sun ticuloo cndoplasntitico, 1)arccc yuc cstas cadcnas asoociadas son cscn-
dcscncaticnadas poor cl ctatrccruranaicntoo yuc proo)ocan la" in- cialcs cn cl pro ceso do transduccitm dc scnalcs . En cl casoo do FcyRl l lb
III uiOglohulinas adccuadas. Las princilmIcs tunciooncs cn la" yuc ligado ,a PIG, quo: como sc ha indicado se encucntra asoociadoo a PIG,
imcnicncn son la EZgocitocis, la citOtosicidad cclular- dcpcndicnte sc coo quc noo soil nCCCslrlds Its ctdcnas ,I ni las ; I /iq.
do :uiticuorl)us, la lil)cracio)n do mcdiadoorcs \ In cstinmlacion tic
ha prescntacioon dc antit;onos. Las IgE se unen a dos tipos diferentes
F:n la actualidad, sc ctnloccn trcs grupos do receptores do de receptores Fct :
Ig(i IlUmana on la su1)crfcic cclul .u- : FcyRl)(1)64), FcyRII En ha Actutlidad SC coonorcn door ti1un Jitcrontos dr rrcrlxonrs cc
I ('D32 h v 1-c;RI I I CD 1() I . TOdo os cllos so: caractcrizan 1)or 1)rc lularcs dc Igl; 0.201 . Los mastocitos ) . los hasofilos 1)osccn cl
scntar dominios cxn-acclularcs yuc nauestran uma ctnasi(Icral)IC receptor tic IL,,
. do alto afinidad f FcsRI ), yuo cs Cl reccl)toor do
hoonaooioogia con las rcgiOnes \ do LIS innautaugloohulinas, cs dccir, IgE clasicoo, > . Estc receptor liortna partc do la strpcrfamilia gcni
pcrtonoccn a la s{r1)orf :unilia de LIS inrnun0gloohulinas, al igual ca do la, innum0 ,1h>hulints CS hastantc difcrcntc dcl receptor
yuc I cuR, ill) receptor cs1)ecificoo LIc Its ni0lcculas de IvA. dc Fc do Lis IgE tic haja afinidad i Fco- ;Rl I i, t1uc sc cncucntra en Ioos
Icucoocitoos v en los linfi)citos. El receptor LIc haja afinidad no pro-
Propiedades y distribucion de los receptores de IgG ccdc cculutix :u)acntc do la su1)ertanifia dc I :is innttua0t;loohulinas,
El receptor Fc/R1 i CD04 i sc unc con alta afinidad i; 10' 10' M ? .t sino yuc prcscnta una considerable hoomoologia con discrsas Iccti
loos ntontimcros tic Ig(~, %n distribucion no cs tall C()IIIo MIN dc on-igon ,utint .tl, cornrioo h Icctin,a fijadora do man0s,a i .\I1)1 .1 .
la dc los otroos rcccl)torcs .
1-.1 rcccl)toor FcfRl l i (:1)32) csta amplianiciuc distribtri(1o cn- F6 : RI es el receptor de IgE de alta afinidad
trc los distintoos til)Os CIc cclula y, cn much :% dc cllas, cs cl tinicoo FtERI prcscnta una cstructura tett;uncric.a i \. - h<<) . 0.2111 . l a cadcna u.
receptor quo: se expresa. Se ono con haja afinidad i < I fl .\t i c\ 45 kdal j SC oncucntra glucosilada c yuoda cx1)uosta cn 1 .1 sulvrfi-
clu,i) :uncntc a Its IgG quc sc cncuentran forinando complcjus o t :ic celular. Laos _lb ti-onte a la cadcna u impidcn la union do las
poolinicrizacias . IgE al receptor, Vpucden desoncadenar la liberaci6n do histamine
l . c;RIII iCD16) csta altamcntc glucosilado, ~' so: c.xprcsa en a Imi-tir do basoifilos dc ratuncs Icuccrnicoos . Es probable quc los
forma dc nioolcculas quc abarcan un amplio rango do pesos nao hiciratos do carl)oono proteian a Ia cadcna a fi-cntc a los agcntcs pro
Iccularcs (50 .01)0 3() .(111(1 daltons) . FcyRlI[a cs cxpresadoo poor tcoliticos scricon, conao ocurrc cn cl cast) dc mochas Mras protoinas
Ion nracrcitagos, las celulas \h y aalgunas celulas T, c intcraccio- do nicnibrana . Sin embargo, no cs I)rol)al)Ic yuc ciidtoos laidratos
na t:uito con la Ig(; mononicrica conio con la yuc SC cncucntra dc carbonoo do la cadcna u tengan rclaci()n alguna coal la union dc
fiormandoo complcjoos iafinidad 3 x Itt M j . LI Fc!RIl11) unicio las IgE v la liheracioon dc liistamina nudiacia Door ]as naisnias .
a NO cs cxprcsado solanicntc Por Ios grantilocitos t. prcscnta La irnica cadcna JI kdal I t . las do .,, cadcnas ;~ (9 kdal ), cs
una baja afinidad 1)or Las IL G i<10 ht') . tas dos ultinaas unidas nicdiantc cnlaccs disulfuro, soon coml)o-

Resumen: Funciones de union de las inmunoglobulinas humanas

inmunoglobulina
receptor
IgG1 IgG2 IgG3 IgG4 IgM IyAl IgA2 IgAs IgD IgE
celulas Fc,RI
mono-
nucle res Fc ;Rlla + (+) ++

Fc Rllla + - +

FctoR - - - -

FCCRI1 - - -
Fig. 6.18. Todavia queda por definir una
FcQR - - - compleja familia de molecules receptores
capaces de unirse con las
neutr filos F c- , Rlla + - + inmunoglobulinas (en esta tabla se
F(:,Rlllb recogen algunas) . FctiR se expresa en las
+ - +
celulas B activadas, pero no en las
Fc,tR celulas T o los monocitos . Fco:RI1 tambien
se expresa en los eosinofilos, las
masto itos/ plaquetas y los linfocitos B y T.
basoflos Fu RI
Estructura y funcion de los anticuerpos 79

ncntcs cscncialcs del conaplcio rcccl)tor U07- So" "Cccsal- ias 1 1 .11-a SCCrCcion dc las IgE a Iru- tir dc las cclulas B . Hasta hacc poco
Clue cl reccl)tor sc cxl)rese en I .a strperficic celular, \ I)ucdC yuC do ticnapo, sc l)ensaba quc cl receptor tic IgE dc alta afinidad apa-
SCnrl)ClICrt algina I)apcl cn la transduccion dc scnalcs . recia C\clusi\anaente en l(). nrastoCitos \ en los basi)filos, I)cro
I'll receptor intcracciona con cl c\trcmo distal do [as cadcnas hay datos recicntcs quc indican quc ],is cclulas dc Langerhans
pcsadas dc [as IgE, CS dCCir, Con rcgionC." I)crtcnCCicntcs a Ios las cclulas madre POC1rian poster tanibicn estc receptor.
dominion (:r:2 o 0:3 . Esta intcracci6n cs altanacntc csl)ccifica,
\ cl \al()r dc la co)nstantc dc union dc I .a I`;1:. Cs natl\ alto) (apr() Fc :Rll es el receptor de IgE de baja afinidad
cimadanacnte 1(l" NI ~ ). Se tree title III la union cntre el coni- Id Fo :RlI (( l)2 .; s dc l()s hnti)Citnrs launaano)s ?4S kdal l prescnta l .as
plejo receptor _V una IgE, mono\alcntc ni la do una sofa naoIcCU- caracteristicas til)iC .as tic Una na0I000la dC ha ,UI)CrfiCiC CClular, Cs
la dc IgE Con un sustrato r'CStl4art sutiCicntc I)ara actisar :t Ios dccir, un dominio) tr:uasnicinbrana, l)cro time la Iru-tiCUlaridad dc
naastocitos o los basofilos, \a quc no) da Iugar a la libcraci(In dc quc SC CnCUentra co)locado en pcnici6n in\crtida con rcsl)ccto a la
histanaina . Para quc SC dCSCnC7dCnC la dcsgranulacioin cs ncccsa- mcnibrana CClular, I)roycct:indone cl Cstrcnio carboxilico) hacia CI
rio quC CI antigCnc) u 0tras na0I000las cntrccrucen \arias molc- mCdio) cstracclular (\: fiq . 6.2111 . AI conrrario quC otro)s rcceptorc.
culas do IgF: unIClas a la sul)CrfiCic CClular. tic Fc . 1-ciAtIl no I)crtcnccc a la sul)Crtuilia de las innaunogl()hu
l)arccc yuc Icn hidratos dc carbonao unidos a la I)rol)ia IgE liras, sing a UIta sulvrtanafia I)rinaiti\a dc lectina." dc origcn animal .
no timer iniportancia cn Cuanto a la intcracciom Con EcsRl . Se E,n la actualidad sc han idcntificado, clonado \ SCCUCnciado
crcc quC cl unioo papcl quC descnapcnan cst.i rclacionado con la dos h)rnaas dc Fcz:Rll lium ;uao . Sc ditcrenCian unicanicntc cn la
region citoplasmatica, cs Liccir, cn cl cxtrcmo amino), naicntras
yuc sus donainios cxtracClulares son idcnticos. I c) :RI la cs cxprc-
Resumen: Interacciones entre determinados receptores sado Constituti\anacntc por ]as CCIUlas B, micntras (]Lie la CV
fagociticos y las inmunoglobulinas l)rcsioin dc FccRI II) Cn las cclulas T, Cclulas B, nt()n()Citos \ Cosi-
nofilos cs dc naturalcza inCiUCihIC, sicndo acti\ada l)or la Citocina
IL-4 . Las Ccluhrs 11 \ los monocitos dc Icn indi\iduon Cont CCCCnta,
asi como los lint')cito)s de los pacicntcs con ficbrc del hero, suc-
Icn cyrcsar cantidakics anornialmcntc clc\adas dc Fct:Rl 11).

ESTRUCTURA Y FUNCION
DE LOS ANTICUERPOS

La estructura y funcion de los anticuerpos puede ser


estudiada mediante su fragmentation con proteasas
I.a p:rl, .aima, una I)r()tcasa Cie o6t[Cn \Octal . CsCindC la n1NCCUI.a dC
I~,l ; Cn I,t rri;ioii) dc Nsagra situada cuu- C Ion dominion ('pl \ (',;,2,

Receptores Fc de IgE

Fci.RII
FCr:Rl (CD231
dorr)inio Lie
homologia
de lectina

`
Fc-,.,Rlllb
_A-- - - (CD16)

Fig. 6.19. Las estructura ." del receptor Fcy humano Clue se
muestran en la imagen corresponden al FcyRI (expresado por los
monocitos), Fc;,Rlla (expresado por monocitos y neutrofilos),
FcyRllla (expresado por los monocitos y ligado como una
proteina transmembrana normal) y Fc;-Rlllb (expresado por los
neutrofilos y unioo mediante un enlace de membrana con
fosfatidil inositol glucano (PIG). Cada receptor pertenece a la
superfamilia de las inmunoglobulinas y expresa dos o tres
dominios extracelulares parecidos a estas. En la actualidad se
sabe Clue varios de estos receptores existen en forma de Fig. 6.20. El modelo de Fm:Rl propone una estructura
complejo con diversas subuniclacies unidas mediante enlaces tetramerica constituida por una cadena u con dos asas
disulfuro. Tanto Fc , Rl como Fc-1RIIla se asocian con dimeros de parecidas a las de las inmunoglobulinas ligadas entre si
la cadena y descritos originalmente como parte del complejo mediante enlaces disulfuro . La cadena (i tiene dos porciones
FCCRl de alta afinidad (v . fig. 6.20) . Tambien se ha demostrado extracelulares cerca de las dos cadena ." y, unidas mediante
Clue FcyRllla se asocia con dimeros de la cadena ; presentes en enlaces disulfuro (rojo) . La cadena )x resulta fundamental para la
el complejo TCR-CD3. En el caso de Fc -(Rllla, estas subunidades union de IgE . El modelo de FCr:RIl es hipotetico y se basa en los
se pueden asociar como homodimeros (y=r o )o datos de secuenciacion y en la homologia con las lectina ."
heterodimeros (y j y parecen esenciales para la expresion de animales . La escision mediante proteolisis puede fberar varios -
superficie y la transduccion de senales. En las interacciones de tipos de factores Clue se ligan con IgE, incluida una molecula '
Fc1Rl parece Clue el receptor se une con una zona estructural CD23 soluble de 23 kdal, Clue contiene un dominio lectina . Esta '
cercana a Leu 235 en el dominio CH2, presente en IgG1, IgG3 escision se inhibe por IgE, to Clue explicaria la aparente
e IgG4. estimulacion de la expresion de FCCRll en los linfocitos
cultivados en presencia de IgE.

) TAD DE ESTUDICS
SUUL, .-.kES " cuaurlruN
CAMPO 4
Anticuerpos y sus receptores

ciandoo lugar a dos fragmcnuos idcnticcos Fab icicl inglct anthirn muestrun una extratordinaria , ariahilidad_ Estos segmcntos sc dc-
hindintj, union al antigcno) c a till fi-agmcnto Fc icristalizahlc) . nominan rcgiones hipcr\ariablcs ~- sc cncucntran situaclos cn las
Estos ti-agntcntos gcncraclos poor la papaina hall silo cxtraordina- proximidadcs Lie los aminoacidos 30, 50 \, 95 girt. 6.32) . Conuo
riamcntc atilcs cn los Cstudicos sobrc la cstructura S lunciin do las estas regimes ltipcrs :u-i ;tblcs soon las clue clan lugar al punto de
mcolcctilas Lie anticticrpo, sa quc cn cllcos yucdan scparadas la rc- union al antigcno, cn algunas ocasioncs tambicn sc dcnominan
gic'n Fah, poor la clue CI anticucrpo sc unc al antigcno, do la rcgic'n rcgioncs cictcrminantcs do la complcmcntaricdad { RDC; ) . Los
Fc, Lie la clue dcpcndcii l :ts tiutcioncs etcctcoras, Como la fijaci'm del scgntcntos pclotidicos intcrcalados entrc colas sc dcnominan rc-
comPICmCntco o I :t union a los lltoncocitos . La region Fc tanibicn cs giconrs cstructur:tles ( RE I . En [as rcgioncs V dc las cadenas ligc-
importance cn cl prtoc"oo Lie transfcrcncia a traces do la placenta . ras y pcsadas cxistcn trcs RDC f RDC1-RDC3,1 y cuatro RE
Cuandio sc soometc ,t Icos anticuerpos a digestion priolongada i RF. I RF4 j . ( El origcn de csta hipervariabilidad sc estudiara coon
con papaina, sc ohticnc adcmas till tragmcntco Lie dcgradatiill do la dctAIIC ell CI Cap. 8 .1
region LICncomillado ftagmcnto Fc . Fn la lignra 1.31 sc mucs- Las rcgioncs variables Lie las cacicnas ligcr:ts ~- l)csadas SC cn-
tran al guncn do Icos puntoos princil,alcs do rscisioon cnzim:itica . Cucntran plcgadas do ttl donna quc ]as rcgioncs hipcr\ ariablcs clue
La l,epsilla CS otra Cnzinta quc tambicn Itt rCSUltado titil cn los clan situatlas ntut pr6xintas cntrc si, dandoo Iugar a una supcrficic
cstudios accrca do la cstructurt y fiincibn tic los anticuerpos, y a la quc SC Line cl antigeno . Fstas regioncs estan situadas, aproxi-
quC cscindc la,, IgG cn dos fragmentos principalcs : cl fragmcnrco macianacntc, cn los dohlcccs tic [as cacicnas pcptjdicas 1. iit. 6.61.
Ffah'r  yuc a grandcs rasgos csta formado poor las dos rcgioncs
Lie En la actualidad se conocen muchas de las
Fah unidas mcdiantc la rrgiiSn bisagr:t, cl tr :tgnuntco pFC',
clue corrcspondc al dominio C:y3 do la molccula . regiones que ejercen las funciones efectoras
Sc conocen muchas otras enzimas capaces tie escindir la mcolc- de los anticuerpos
cula Lie IUG . Glla ch ;'csfi6n hrcsc con tripsina tic tiagmcntos Fc tra- AI contr.u- io yuc CH CI t;tuo LIC Icos lnutttos dC uni(M al :uttil"C1W Lie
tacitos prc\ iantcnte coil acidos da lugar a la scp:traciont del dominio Icos anticutrptos, quC lucnm dCscubiernos r,tpid .uncntC, la Itocaliia-
Cy2 ; cl aislamicnto do cstc fragmentto ha pcrntitido ccomparar su Cs Cicin exacta tic la nla\Y)rl :l cic las fiincioncs etcctoras dcntro tie la Cs-
tructura c firncicin coil la do otros subfia(mentos, Como pFc' . tructura tic los antiCLicrpos ha rcsultado muclao mas ccnrtl,licatia .
lrliCialmentC, SC obtusicrcn clatcos l,rcocisicnI'll CS mcdiantc Cstudicos
Las secuencias hipervariables del punto de union 11c, ados a :aho coil ti-agntcntos proccdcntcs tic la digcsti(Sn cnzi
al antigeno permiten a los anticuerpos unirse ntatica * mcdiantc cxpcrimenuos de inlubici6n coon peptidos, pcro
a una amplia gama de antigenos los as - :vices fucrton mtn Icnttos It,ta la intl-o iuttion Lie las CccnitaS
DCnir,o dr las rr,iomcs c .tri .thlt's tic Lts :30"las pcsaths t hgcr.ts de nuuagcncsis dirigida . Fsta tccnica perntiti6 a los imestigaticn -es
cxistcn cicrrt>s scgmcnroos l,oolipCl,tidjcaos Lie l,oca Icongiru(i yuc modificar sciccti amcntc los aminoacidos Lie cicrtas posicioncs tic

Escisi6n proteolitica de la IgG1 humana Variabilidad de aminoacidos en la region variable de las


cadenas ligeras de inmunoglobulina
Flab') Z

peptidos de variabilidad 150--


bajo peso pFc'
molecular
OOOO
OOOO
100

PEPSINA

50

puntos de escisi6n
secundarios por 0
papaina 75 100
posici6n
FR1 CDR1 FR2 CDR2 FR3 CDR3 FR4

43
70
J
Fig. 6.22. La variabilidad se calcula comparando las
secuencias de muchas cadenas individuales y, para cada
posici6n, equivale al cociente entre el nbmero de aminoacidos
Fc distintos en esta posici6n y la frecuencia del mas frecuente de
los mismos . Las areas de mayor variabilidad, de las que se
encuentran tres en el dominio VL, se denominan regiones
hipervariables . En algunas secuencias estudiadas se hall
Fig. 6.21 . La pepsina escinde la cadena pesada de IgG1 encontrado aminoacidos adicionales, pero en este ejemplo se
humana en las posiciones 234 y 333, liberando dos fragmentos
hall eliminado para facilitar la comparaci6n y su posici6n se
Flab') y pFc' . La acci6n progresiva de esta enzima reduce el indica mediante flechas. Las zonas sombreadas en amarillo
fragmento central a peptidos de bajo peso molecular . La corresponden a regiones de hipervariabilidad (RDC) y las mas
papaina rompe la molecula a nivel de la zona de bisagra
hipervariables se serialan en rojo . Las cuatro regiones
(residuo 224), liberando dos fragmentos Fab y tin fragmento Fc . estructurales (RE) se marcan en amarillo (por gentileza del
La acci6n secundaria sobre el fragmento Fc a nivel de los profesor E. A. Kabat) .
residuos 341 y 433 libera Fc' .
Estructura y funcion de los anticuerpos

la caticna polipcptidica, comprobando tic csa ti,rnla la inlportat residuos tie histiclina rcsultcn tundanlcntales en este prolccso, do
cia do aminoacidos concrctos con rcspccto a tuncioncs sonorous . forma cluc la cargo tic las histidinas podria czplicar quo: IgG so: ]I-
L'na do las prinlcras imrstigaciones en la clue sc utilizo esta guc coil FLAIL con un [III do 6,5 (el l,rcscntc en la Icclte ingeri-
tccnica ttno [)Or- objcto cstudiar la actitacioin CICI coml,lcnlcnto da l se sucltc coil pH 7,5 (CI Salli
por parts dc las IgG . En los printcros CsttldiOS t- a sc labia intui- I'ara Cl esttuiio tic Ion puntos tic interaccion entre las mole-
do quo: cl subcoonlponacnte C ICI do ( :1 intcraccic,naba coil cl do- culas tic IgE t. los rcocptorcs FcrRI do lots nlastocitos, o los re-
minio ('y2 do la, Ig('1. Sr utiliz(') la nttltagcncsis diri ,.,ida para lo- ccl,torcs Fct.RlI de ] .is cclulas 11, so ha trtilizacio otra tcuuca tic ill-
calizar cl punto do union de ( ; I q, quo resultoi cstar comPucsto gcnicria genctica . SC han sintctizado pcl,tit]os rccontbinantes clue
por trcs tic las cadcnas latcralcs do C-,t2, Glu 318, 1,\- s 320 contiencn secuencias iticnticas a I :ts do las cadenas t: %, despucs SC
Lys 322 . Parece clue esta Cstructura clc anlinoacidos inter\ ions cn ha cictcrnlinado su capacidad part inhibir ],is intcraccioncs coil lo,s
todas las interaccioncs cntrc Lts n1olcculas do ( : l q v tic IgG . rcocptorcs do IgE . En cl caso dc las intcraccioncs con FcrAl, sc
En cl caso do la IgM, parccc quo: cl complcmento so: actit a mc- ha k,calizado un pcptido tie 76 aminoacitios clue se ezticnde a to
diante un nlccanisnlo ditcrcntc . La IgNt circulantr libre, quc prc- largo, do la union cntrc ('a;2 v ( ;r;3 iJia. 6.24i clue parccc scr escn
senta una conti,rlnaci6n cn ti,rma tic cstrclla, cs totalntcntc incapaz vial . I'or cl contrario, Fct;Rll parccc quc rcconocc una Cstructu-
tic acti, ar el contPlcnlento, mientras quc Cn cl nlonlcnto ell quo: sc ra fbrmada por aminoacidos pcrtcnccientcs a los dominion ( :1 ; ; tic
unc a un 111tigcno SC Con,lCrtC en un l,ouCntc actin odor. FCinSteln ambas cacicnas f 1?r1 . 6 .25) .
cols . stlgiriercm yuc ell Cl l,roscso do unicin de la It \I a un anti- 1 .a intcracci6n cntrc la proteina A tic Smpln,loroccusaurcrrst - la
geno lx,limcrico o reticular, l ;ts unidatlcs ha,' yuotl :111 ticsplaza regiom Fc do las IgG tanil,icn 11a sido cstucliada coil cicrto dculle .
tias do su plano original, dando lugar a la coiltornlaci6n denonli I .os baton obtcnidos su"icrcn quc Cl punto tie Union SC CnCLIClltra
nada do cangrcjor , clue sc obscr,a Cn la microscopic clcctro>nic .1 situado Cn cl tiagtncnto Fc, en la region do union cntrc Cy2
C t'. hq (z ll ; . Estos cambios contorlnacionales podrian poner al dcs- v ( .,f3 .
cubierto un anillo de p111ttOS do union a ( : I q clue, cn la cont'0n- n1a-
Cioin tic cstrclla de la Ig11, se cncontranto cscondidos, dcbido a la
cstrcclta t ustaposiCiCnl entre las uniclaclcs . Sc crcc quo los amino-
title ocu-
acidos implication soil His 430, Asp/Gh -132 \ . Pro 436,
pan una posici6n dentro del dominio 0113 analoga a la propucsta en
CI Caso CICI punto do unicin a ('IC] tic] dominio ('Y2 tic les IgG .
Las n1olcsulas do IgG intcraccio,n:u1 tom 1111 :1 :unplia ganta de
rcocptorcs cclularcs do Fc . 1 .01, CSCtltl1U5 Ilct ado,s ;t cabo con nnc-
tagcncsis dirigida sugicrcn clue cl receptor Fcyl(I tic alto afini lad
do los nlonocitos intcracciona con una cstructura situacia alrcdc-
dor tic una lcucina quo ocupa la posicioin 235 tic la cadcna pcsa
da do la 1 ,,(i, cntro of dominio ( :y2 t . la rcgion do bisagra .
En CI monalento actual so: haul analizado con grin rcsoluci6n
[as interacciones cntrc la IgG matcrna v la Fcl(n parccida al CpH
de class 1 csl,resad ;t cn cl cpitelio intestinal tic la rata rccicn na
silo (, . jiif. 6.23j, title sr croon similarcs a I :ts clue sc producer
entre cl analogo en la placenta hun1 :uta hFCRn \ la Ig( ; materna .
Fig . 6 .24 . Presunta localizaci6n del punto de uniin del
Fc cntra cn contacto con FCRn sobrc todo cn la tuna tic union receptor de los mastocitos (Fc; RI) en la IgE humana . Los
entro los dominios CI 12 y ( H3, hacicndo quo: SC supcrponga cl dominios Fc clue se muestran en la imagen son, de arriba a abajo,
punto do union dc In protcina A . Es probable yuc trcs o cuatro, Ct:2, Cc:3 y CiA La supuesta localizaci6n del pcptido implicado en la
union se muestra en forma de un segmento blanco, clue se
extiende desde el residuo Gln 301 a Arg 376 (reproducido con
autorizacion de Helm y cols ., 1988).

Fig . 6.23 . Las principales interacciones entre la FcRn del


intestino de la rata recien nacida y la Fc de la IgG materna
(derivada de la leche) se muestran mediante diagramas FcRn (los
dominios 111, 112, 113 y l12m se muestran en rojo, verde claro,
morado y gris, respectivamente) y Fc (los dominios CH2 y CH3 se Fig . 6 .25 . Presunta localizaci6n del punto de uniin de las
muestran en azut y amarillo) . Los principales residuos en los clue celulas B (FC~ :Rll) en la IgE humana . En este modelo del Fc de
se produce el contacto de FeRn (dominio Loll, 90 ; 112, 113-119 y IgE se muestra Cs2 en la parte superior, Cr:3 en el centro y Co:4 en
131135; 11 Z m, 1-4 y 86) se representan como estructuras la parte inferior . Se cree clue los residuos Lys 367 y Val 370 de
ocupantes de espacio (reproducido con autorizacion de Ravetch ambas cadenas s (indicados con flechas blancas) contribuyen a la
y Margulies, New tricks for old molecules . Nature 1994 ; estructura critica del punto de union (reproducido con autorizacion
372 :323-324) . de Vercelli y cols ., 1989).
Anticuerpos y sus receptores

Ilevar a cabo funciones de alta complejidad y


compuesta de varios dominios?
Las moleculas de anticuerpo presentan diversidad
estructural en las regiones denominadas constantes . Se han descubierto muchos miembros de la familia de
~Como se manifiesta esta diversidad y club ventajas receptores Fc7 . Basandose en su estructura combn,
proporciona al huesped? explique comp se puede conseguir clue sus interacciones
con las inmunoglobulinas sean mas eficaces .
Se tree clue las inmunoglobulinas han evolucionado
a partir de una proteina initial clue equivalia a un ~De clue forma esta ayudando la biologia molecular a
unico dominio . ~Que papel puede haber la localization de las regiones de las
desempenado la duplication genica a to largo de la inmunoglobulinas de las clue dependen las funciones
evolution para dar lugar a una moll capaz de efectoras? ZEn clue sentido superan estas tecnicas a
las clue se utilizaban previamente?

LECTURAS ADICIONALES

Burmeister WP, Huber AH, Biorkman PJ, Crys'al structure of the complex Moller G led) . Immunoglobulin E. Immuno' Rev 1978,41 .
of rat neonatal Fc receptor with Fc. Nature 1994, 372 :379 . Moller G led) . Fc receptors Immunol Rev 1992 ;125 .
Burton DR . Antibody : the flexible adaptor molecule . Trends Biochem Sci Moller G led) . The B-cell antigen receptor complex Ir-r "t_~ni-+ Rep 1903 132
1990 :15 :64-9. Nisonoff A. Introduction to Molecular Immunology 2nd edn. Bait mc - e
Con ,ao DH The low affinity receptor for IgE . Anna Rev Immunol Sinauer Associates inc, 1984 326.
1990 :8623-45 Perkins SJ, Nealis AS, Sutton BJ, et al Solution structure of human and
Davies AC, Schulman MJ IgM - molecu ar requirements for its assemoly mouse immunoglobulin M by synchrotron X-ray scattering and molecular
and function . Immunol Today 1989 ;10 :118-22, 127-8 . graphics modelling J Mol Bio11991, 221 1345-66
Davies DR, Metzger H . Structural bass of antibody function . Annu Rev Ravetch JV, Kinet J-P . Fc receptors Annu Rev Immunol 1991 ;9457-92-
Immunol 1984,187-117, Ravetch JV, Margulies DH New tricks for old molecules. Nature
Duncan AR, Winter G The binding site for Clq on IgG . Nature 1994 ;372 :323-4
1988,332 :738-40. Shakib F (ed) . The human IgG subclasses . Molecular analysis of structure,
Duncan AR %'oof JM, Partridge LJ, et al Localization of the i site function, and regulation . Oxford Pergamon Press, 1990.
for the human high-affinity Fc receptor on IgG Nature 1988,332 563-4 Story CM, Miku,ska JE, Slmister NE A major histocompatability complex
Feinstein A, Richardson N, Taussig MJ- Immunoglobulin f exihi itv i- coin Class I-like Fc receptor cloned from human placenta : possible role in trans-
plement activation- Immunol Today 1986 ;7 :169-73. - e, cf immunoglobulin G from mother to fetus, J Exp Med 1994 ;
Hahn GS Antibody structure, function and active sites In : Ritzmann SE 1802377-81 .
led) Physiology of lr?ununog~obulins Drognostic and Clinical Aspects Urideraown BJ, Schiff JM . Immunoglobulin A. strategic defence initiative at
New York : Alan Less Inc, 1982 .193-304 the mucosal surface Anna Rev Immuno+ 1986,4.389-417 .
Helm B, Marsh P, Vercelli D, et ai The mast cell binding site on human im- Van de Winkel JGJ, Capel PJA Human IgG Fc receptor heterogeneity: mo-
muroglobulin E . Nature 1988,331 :180-3 . lecular aspects and cl :nico i-plicetio-s. Immunol Today 1993, 14215-21 .
Kerr MA The Structure and function of Human IgA Biochem J 1990 ; Vercelli D, Helm B, Marsr P, eI a+, The B cell binding site or human mmu-
271 :285-96- noglobulin E Nature 1989,3386-19-51 .
Ki ia , Pv1, Russell MW Function of mucosal immuroglobulins In Ogra P, Williams AF, Barclay AN The imminoglobulin superfamily-domains for cell
Pv^estec<y J . Lamm ME, et al. (eds) . Handbook of Mocosal immunology. surface recognition Annu Rev hmmunol 1988 :6 :381105.
San Diego Academic Press, 1994 :127-137 . Williams F, Barclay AN . The immunoglobulin superfarnil ,1 - domains for cell
Moller G led) . Immunoglobulin D structure, synthesis, membrane repre- surface recognition Annu Rev Immunol 1988 : 6 381-405.
sentation and function . Immunol Rev 1977 ;37 .

REFERENCIA EN INTERNET

Antibody resource page


http^vvw-them ucsd .edu/faculty/goodman/antibody.html/a b page .html
Receptores de las celulas T
y moleculas del CPH d
/ El receptor de antigeno de las celulas T (TCR) es ttna " El plegamiento de una molecula CPH da lugar a tin surco
glucoproteina heterodimerica (tuji o -;oil cuyas cadenas se de union con el peptido. En el se acoplan los peptidos
encuentran unidas entre si mediante enlaces disulfuro, y que procesados previamente por la celula, para ser presentados
permite a las celulas T reconocer una gams muy amplia de a las celulas T. Las moleculas CPH de clase I solo pueden
antigenos. Se encuentra asociado en la superficie celular con acomodar peptidos de 8 o 9 aminoacidos, mientras que ]as
tin complejo de polipetidos denominado colectivamente CD3. moleculas CPH de clase II se pueden unir a peptidos de
/ El complejo principal de histocompatibilidad (CPH) mayor tamano .
codifica dos conjuntos de proteinas de la superficie celular " En los surcos de union con el peptido existen bolsillos de
de naturaleza altamente polimorfica, denominadas union, que acomodan distintos peptidos segun el haplotipo. El
proteinas CPH de clase I y clase II . El TCR up reconoce al Ag alto grado de polimorfismo de las moleculas CPH, unido a la
procesado en forma de fragmentos peptidicos unidos a capacidad de una celula determinada para expresar diferentes
moleculas CPH I o II . Tanto la molecula CPH como el peptido moleculas CPH, hate posible la presentation a las celulas T de
antigenico interaccionan con el TCR. muchos peptidos antigenicos distintos por una sola celula .

1 .1 rc :cptorr dc I .h celulas I { I (' R, tjCI inglcs 7'-itll rcoy)tur'i


RECEPTORES DE LAS CELULAS T fitc tjcfilli(io~ % Purilicatlo purr prinicnt cCZ n1Cthantc ht utilization
LIC antiCUCrhcrs CSI,CCifiCOrs ticntC a una moICCUla CsI,CCjfiCa dC tin
El rCtottniImictito tic Icts antigenos I,or I,artc'ic Lts Celuhs I' cs Cloll tic Cclulas'I . SC dcnominu'I ( :R u1i, kICNtjo a yuc Sc ttat;tl,a
C CnCial I,,tra la jlliCi .t6cin X- rCgtiLtttcitt LIe un,t rcspucst :t inmuni- tic un) moletuLI ItCICrctdlnteriCa CcrmI)uCSt,1 tic una C:ttictra u
uria clit,ti. Una partic importantc tic los trabajos SIC IM cstjga- rm-,t ji, unidas ctarc si mcdi .uuc tilt enlace kiisulfuro . Dc l6rtna
(ion Sohrc cl ,istcma inmunit,uir~ sc Ita Ccntratio cn I :t ttaturalcia inticl,ctWicntet partir do hihlio tcCas do :11)\c sc ,dislaron cicrtrts
k]cl rcccptor sic laS Celulas I- yuc pcrmitc cl rcconocimicnto cs- `CnCS a Irx (]tic SC atribu\'o la auiificaii0n t1c LIS C.uiCn,ts (id I ( :It,
hCtifiu> LiC I0S :tntigCnOS . s'a (]tic Crui CXPrcsatios por ,tlgullos Clrax-s pCro no pear otros. LA
sccucnCict tic :uninoaCitlos (ICLitlCiLla t P,11- tir dC ht NCCUCnCia tic nu-
dcutidOrn tic Cstu~s gcncs Coincidja Con la sCcticllcia partial ohcnid .t
.1 I,artir tic IX, I,rotCjttas CCR a ~. [i I,urifiCatfaS mCdi,ur1C la will
I,lCicin (IC :urtiCUCrj ,s nunut :ltntalCS. asi, mCtli:uttC t]os tetniCaS
thtercnICS NC CctnSiguio i IICgar a idcntif1Car HIM tttltim,t Cntid:tti . Jtas
El complejo receptor de [as celulas T :nICLuttC, SC aisle; till Scguntlu til,o do - I - ( :R, dcnominatlo ;ti .

TCR El complejo CD3 se asocia con las formas uji y ;(i


del receptor de las celulas T
I t . ti);maS rc1', , - c i dC1 rCCChtor do las CduLu I Sc cncucntrut
as"Ciatias IiSI:antctttc trot tin C(mjunto do Iolipepticio~s, LICncnni
ratio C()ICCti\amCnlC ( 1)i . Esta aSociacicnt cs ncccsaria tiara yuc
CI CcmII,ICjo I (R SC C\111- "C Cn la SuI)CrhCiC CClular. LOS Comho
ncntcs (Ic (1),; no mticstran,ariahilidad tic anunoicitios alguna
CntI-C las dilerCIHO CCIUIas 1', I)N- lo (IuC n() huCtlCn gcncrar Id Ca-
raCtcriuiCa tii\Crsiaati tic Icas'I ( :R . POI CI Cotntt :tric>, es HIM pro -
bAbIC tluC CI :oml,ontcntC CI),, tic IOS I ( .It SC,t nCCCS.tri() para 1 .1
tl-AIISLItiCClon tic la Scn,tl, traN Cl rcconcuimicnto tic] antigeno hor
partrtc tjcl IY .R hctcrodimerico . ('1)3 cst,i ccmtpucsto I,or 4 polj-
I)el ,titiorS, ticn<miinatlcts'f . li, t : V -; . I amhien Sc ha rcCCmoCitlct unit
tirrma Cscintlida tic _ dcncnninatla ti . hi la,/irjura -.l sc inucstra
la organi/acicin dCl Complcjo IVR.

:tra isrrnembrana
segment( Fig. 7 .1 . Cada una de las cadenas u y li (o ;" y M del TCR constan
de dos dominios extemos, V y C, de tin segmento transmembrana
que contiene aminoacidos cargados positivamente y de una cola
citoplasmatica corta . Las dos cadenas estan unidas entre si per tin
enlace disulfuro situado en la parte mas proxima a la membrana
de sus dominios C. Las cadenas "t. b y t ; de CD3 estan compuestas
de tin dominio externo C de tipo inmunoglobulina, tin segmento
transmembrana que contiene tin aminoacido cargado
negativamente y una cola citoplasmatica de mayor longitud . El
complejo incluye tambien tin dimero ;~ . rlrl o q-" . Hay diversos
datos que indican que el complejo TCR(CD3 se encuentra en la
superficie celular en forma de dimero . Las cargas de los
segmentos transmembrana son importantes para el ensamblaje
del complejo . En la figura se muestra una posible disposition de
las cadenas, en la que las cargas opuestas se encuentran
rr :utrtill :adas-
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

l .as cadcnas 7, o \' t: tic ('1)3 soon loos prooducton tic trcs l;cttcs dcrnostradoo t1tic Icrs aminooacidoos cargadoos c1tic aparccen Cn las
cstrccharncntc ligacios, y sus SCCUCrlcias primanas Cstan Clara- rcgioncs trarurncnlbrana soil cscncialcs para cl cnsamhlajc do los
nlcntc rclacionadas . Loll polipcptidoos pcrtcncccn a la stipcrtami- comtplcjon T('R, asi conlo para su e\presioon en la supcrficic ce-
lia tic las innnmogloohulinas, \ ca(1a till() (1r dkos coonsLl tic tin Ittl,lr . Proobablcntente, Ctittr Cs debid0 a la fornlaci6n tic pares
ti(nninioo C\tcrno, al yuc Sit uen una rCL;ion transnlcnthrana una ioonicos o cnlaccs tic hidr(ogcnoo cnirc loos anlinooacidos basicoos yuc
cola citoplaslnatica nitr\ conscr%ada tic al menos 4(t arnin(raci- conticnen Ion I)cptidos IV It till c los arninooacidos acidos con-
dos . Una caractcristica peculiar tic las rcgioncs transnlcnthrana cs plcmentarioos tic la% cadcnas ('111,3 cn cl Solo tic la hicapa lipidica .
yuc toalas cllas conticncn till aminooacido cargadoo negati\anicn- Prohablenlcntc, los doominios c\tracclularcs tipo innitino-
tC, Cn lugar do scr totalincntc apoolarcs . globulina tic Ion - IVR lull oo yti) y do ( :1113 (^h 6 y r) tanibicn sc
El gc n tic (a)3 ~ sc cncticntra cn till croonlosonla distintor dcl Cncucntran asoociatlos . Fit cooncreto, se tree yuc l(rs donlinioos l'
yuc cor11ticnC CI Colltplejoo (111 .; ;nit; N' Ion POI iPCptitiors \ y(is no tic Icrs l (-1t uji cstan v ociadoo, tic tirrrtta inn parccida ,1 la tic
guardan rclaci(in cstructural . Las cadcnas \ su producto tic cs- los dorninios \'t i,'V1 tic las molcculas tic innitlnoglohulina, pcr-
cisi(in 11 Cstall ConnpuCStas tic tin pctIticno dorninioo c\tracclular miticncio la aproo\intaci(in tic las leis rcgiooncs hipcrcarial\Ics yuc
tic tan Sol() 9 alltilloaiCidors, tin segnlcntoo transnncnthrana, yuc
conticnc tin arninoacidoo cargado ncgaii\anicntc, y una larga cola
citooplasrnatica . El c\trcnuo carhozilicoo tic] dornlinio citooplasntatiCO
do ( :1113, 1l cs 43 arninooacidon ntas largo yuc cl tic ('l)3 Z . Las ca-
ii sc tincn cntrc %i ntediante enlaces disultilro, Receptor de antigeno de las celulas T
tirrrnandoo dintcros . Sc cornoccn trcs tiornlas dintcricas 1l - tl

LA CslCyuionnctria (ICI Con1PICjo 1'( It, asi l(rr11U 1 .1 fin-nta cn


yuc sc tree yuc intcraccioonan las cadcnas tic ( :1)3 corn Ion lictc
r(xiirttcroos up o 1S, sc c\plican nias adclantc .

El heterodimero TCR ooli constituye la unidad


de reconocimiento del receptor
El I ( It (/It Cs tin licicrodintcro tiorn1 .1doo 1 .  r u11.1 suhunitiad u
140 ;0 kohl ; \ una stibunidad l3 i ;5 47 kdal l, unidas cntrc si
rrediantc enlaces distiltilroo . En la figure -.1 sc rnucstrall las ca
ractcristicas cstructurales dcl hctcrodinlcro till . ( :aria cadena po -
lipcPtidica csta compticsta tic d(rs doominios tipo innltinorg,ltrhti-
lina, tic tintos 110 arninooacidoos cada unO, \ SC cncuCntra anlarrada
a la mcntbrana plasrnatica mcdiantc till pcptido transnlcnthrana,
yuc sc cncucntra ullicloo a %it cCZ a una coorta cola citoplasmatica .
Las ditcrcncias do peso molecular cntrc Las cadcnas or \ It hurna-
nas sc ticlvn a la P1-CSC1lCia tic nia\or cantidad tic hidraton tic car
honor unidon a los grupoos N do la cadena u . No sc ctrnoocc la tint
cion tic cstors Itidratoos tic carbono .
tic Ion T( :R sc
1 ..1 \ ariabilidad do la %ccticncia tic anlinoacidos

cncticnira coonccntrada cn los dominion del c\trcrno amino tic


los PoolipCptitlos a \ It, yuc son hortuoloogoos a los dominion \aria-
hlcs tic las inmunogloohtilinas . Ell las cadcnas (3, Cstc donlinio
alai axiific,ldoo lxor wgnlrntoos gcnicoos rcoorticnadon \', I) \ 1, )' ell
las cadcnas cur por wgrttcntoos gcnicos V \ ) i \. cap . R i . EI analisis
tic las sccucncias de loos dominion V tic difcrentcs 7'( R ha tic-
nlostr,ldoo yuc c\isten unas zoonas cn yuc la \ariabilidad cs rclati
\ - anlcntc mayor, yuc corrcspoondcn ,1 las regiones Itipcr\ ariables
tic las inntunoglohulill :u, CICnonillatlas tanlbicll rcgiorncs cictcr-
ntinantcs tic la complcrncntaricclad (R1)O .
FI enlace disultirroo yuc unc a la% cadcnas tit \- It sc cncticntra
situado cn una Secucncia Pcptidica coonlprcndida cntrc cl doonli
nio constants \ cl pcptidoo transnlcnthrana . Una caracicristica PC
What- tic las rcgioncs transnlcnthrana tic las cadcnas ur \ It cs I :1
prcscncia tic arninoicidoos cargath,s l\oositi\amcntc I \ . ./ig. .l'. . SC
11 .1 atribuido a cstos arninooacidos cargados alguna tirncioin cn cl

cnsamhlajc c transpoorte intracclular dcl complejo T( It .


El ,1n,ilisis mediantc iristalogratia coon ra\os \ h,1 1\crrnitidoo
tictcrininar la cstructura triclintcnsioonal tic Icrs donsl'('R. En la Fig . 7 .2 Estructura tridimensional de TCR uli . Representation
/;gnat -.? sc mucstra la CSI ruCtura tic] '1'( It rcstringida para mo- con cintas del 2C TCR . La cadena u se ha representado en azul
Icculas dcl ( :PH do claw I . En csta CstruCtura las cadcnas u \ /3 (residuos 1-213) y la li en verde (residuos 3-247) . Los
se plicgan aclooptandoo tin,1 coontitrntacitm parccida ,1 la rcgi(in Fab filamentos It se representan como flechas y se enumeran en
funcion de la convention empleada para el plegamiento de Ig .
tic los anticticrpos . Ell CI C,1Pitulo 9 %C allaliza la importaneia quc Se muestran los enlaces disulfuro de cada dominio y del puente
ticnC Csta Cs(r"UCtUra para cl rCC(rllOCinliCnttr tic ant1gclltrs . intercatenario COOH terminal (las bolas amarillas corresponden
a 3tomos de azufre) . Las RDC se indican por orden numerico
Estructura del complejo receptor 11 a 4) en cada cadena . Adaptado de Garcia KC, Degano M,
Stanfield RL y cots . An uji T Cell Receptor Structure at 2 .5 A and
I l c .1 .yrii''nictrio \ 1 .1, 1111 r.1c do ones c ntrc las suhuniclacics com- its orientation in the TCR-MHC complex . Science 1996 ;
dcl Cw11plcl~ , I ( R llan ~Itioo Cstucliadas C\hausti\"a-
11(,11c11tc\ 274 :209-19 .
mcnic . Nlctiiantc c\Pcrinlcntos tic 1ntitagcncsis in rinro, se ha
Antigenos del complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

tier lugar al punter do union coil cl antigemo (firs . ,-.2) . En cl caso d ;tst I V I I cl sicas, aunyuc cxistcn cscasoos datos yuc allot, cn yur
de las cclulas '1 ', cstc punto de unison tambicn debt scr capaz do cstt timcicin sea general a toda la pohlaci6n .
unirsc a rcgioncs tic I1 molccula ( :PH yuc prcsrnta Cl anrigeno . 1)e toodoos Icos estudioos sobre la tiutcion tic las cclulas T vii se
Es probable quo: cl complejo L( .R/CI> ; se cncucntrc ell la puedc dcducir yuc cstc tipoo cclul,1r inter)icnc ell las respucstas
superticic celular ell torma do una cstructunt altanlcnte organi- microbianas rcconociendo pcptidoos bactcrianos, quiz :i prcscnta
zada . Las dctcrnlinacioncs cstcyuionlctricas ban ciemostrado yuc tios con antigcnos del ( :PH no clasicos, o rcconociendo protcinas,
cl conlplcio maduro corttICnC riots col)ias tic ( :I)3u, v quc la rc- coonuo la prcotcina del shock por valor, prtxittcidas por Ia,, cclulas ell
laci<in cntrc cl ntimcro do molcculas del Itctcrodintcro u(i s' las zoonas infectadas poor bacterial . Las cclulas T yS pttcdcn repre-
(1)31; es do I :1 . Esters oohscrvaciooncs, t . Ia deternlinaciein del l)cs() scntar una prinlcra linca dcfcnsit'a, yuc limita la intecci11 hasta
molecular del complejo T( .R-CI)3 ell diSO111Clon, sugicren tin quc se }xtct1a organizar una rcspucsta innlunc cspccifica para CPH
nlodclo tic T( :K del tipo I ulil  ';, ii, r: ', . Ell este modclo dis'a- a era) cs do Los cclulas T uli .
Icntc, yuc cs cl quo: sc nurostra ell laAaura %.1, las cargas positi-
t :ts ncgati\as transtnenlbrana sc encuentran cyuilibr;uias exac-
tanlentc . ANTIGENOS DEL COMPLEJO PRINCIPAL
DE HISTOCOMPATIBILIDAD (CPH)
El TCR,6 es parecido estructuralmente all TCR (ill
I,(
l .a cstnitturt "loot)al tlcl 1(It ' (i is h .u'eciti .t .t la dcl I( ali, t' L OS It tti 1 ;tn( - litc)s t I()s
yuC SC t1d)en loos rctlt :u(s tie ttjidoo,
cada cadcn a csta lormada tamhicrt poor los doominitos \ (: cxtcr- trances o Ijcnos constitu)cn una region tieno111inada cctn11)Icjoo
ncos, un wgntcntoo tran%mcmbrana yuc coonticnc anlinoacidos c;tr- l)rintipal tic 11istcxon11)albiIidad i; ( :PI 1) . Las cstructuras altanlcntc
gados positiumcntc y una corta cola citoplasnt :itica . pohnxn-ficts do I,1 su})trficic crlular yuc d :u1 lugar a Icos rechazos
La cstructura global del T( At vii cs mas variable ell los scrcs sc dcnomin,1n antigcnos ('PH, t - a quo: fucron i(Icntificados iii
humane,, yuc ell cl racoon . Las cadcnas ," \' (j 11u111,u1as puedtn cialmcnte mediantc aloanticucrpos producidos por ccpas cntio-
cstar unidas por enlaces disulluroo o St l)ucden enconttrar ell for- g .imicas tic ratoncs como rcspucsta .1 la illf)IL1111Z .1661) Coil Milks
ma de mone'mlcros ; la prescncia del enlace disultuno csti corrc dr totters opal quo : tlitcrian gcncticanlcntc solo ell cl ('P11 . Mds
lacionada coon la prescncia del cson tic la region u)nsranrc ( :72 tarde, se utilizaron anticucrpos esl)ccificos fi-cnte a molcculas co
cn lugar do ('iS1, 1a yuc solo ( ;';? coonticnc una cistcina . I V. la dificad :u ell subregiones del ('PH, obtcnidos mctliantc cruces de
organization de los genes do Ios hCK ell cl ca}) . 8 .) El })cso mot ccl)as cruiog.inlicas, corn Objctoo do ccnlscguir un 111,1})a tictalladot
lecular do [as cadcnas 'IV R y clue coonticnctt la region constants ticl (TH . EI (TI I humanoo, quc sc cicnomina sisttma do antigc-
( :';2 cs cariablc, dci)idoo a la duplicacioon oo triplicaci6n do cstc ncts Icucocitarios 11trn1anos ~ H IA, del inglcx hrrurrtn lcrn :nirtc au-
segundo cxon . No sc sake coal es cl signifcado biotl6gicoo do cs tirttrr i, se cstudiot tic la misnla mantra . La nonlcnclatura rcilcja I .t
tas ditcrcncias cstructuralcs . En cl ratoin no SC 11 :111 tiCtcctadO forma ell quc lucron caractcrizacias cstas molcculas, cs dccir, crnlloo
tornms do TCR vS yuc not so cncucntrcn unidas mcdiantc enla- antigenos (Iuc pernlitian a lots aloou1ticucrl)os unirsc a lots ICncotl -
ces disulfuro . tos \ ticstruirlos . Poor cllo, aunyuc so: cicnominan antigenos, solo
soon rcconocidos onto tales cuando %c exporncn a un sistcnla in-
Las celulas T quc expresan TCR uli presentan munitario ajeno, canto ocurre, por cjcnlplo, ell los trasplantes do
una distribution diferente que las que expresan organos .
Ell la fpura -. .i se rnucstra la or ganizacitin global tic los (
TCR :1'H
La localization anatoSmica do Ia,, doos tiormas do TCR es tiitcrcntc . lu11n ;u1o 1. murino . Tanto ell el ( :PH murino eom() ell Cl 1lunta-
Los T('R u(i aparcccn ell nl s del 9 ;'''F1 tic cclulas 'l peritcricas, noo, sc hall identilicado gents title codifican ores clascs do mole
asi conlo ell la nlamria do Its tinu)citos yuc ezprcs :ul 1Y'R . Poor colas dileremes f 1, 11 \ III ) . Las mctlcculas do clase 1 y do claw I I
el contrarioo, las cclulas T yuc exl)rcsan Cl rcecptcn- 'rc6 SC strelen rcl)rcscntan cntidadcs bicn cictinidas cstructuralnicntc, cs dccir,
encontrar ell loocalizacioones anatoomicas 111111 concrctas . Aunyur aunyuc ell Cl ('PH csisten nxiltiples gents de claw I ) tic class 11,
las cclulas I I ii CttnStittrt'cn una pequcf,1 parts do las ecltrl,1S -L totlos los })rcxluctos dt los genes tic class I t . toodoos loos Pr'odtrc-
del tinlo e do los organots llrlfotitiCS sccundarioos, abuncian cape tcos de Icos genes tie class 11 presentan una estructura 01011 :11 pa-
cialnlcntc ell citrtos cpitclios, comet la tl)iticrnlis ell Icos ratoncs,
t rccida . Poor cl contrario, la region tic class 111 contiene una co
pero not ell los scrcs humanos ), cl epitcho intestinal, cl utcro Y la leccioin bastantc 1letcrogcnea do nuis tic 20 gents, entrc los titre
lengua . sc cnctrcnn'an algunoos title coodifcan mo1CCULts tlcl sistcnti del
l .as cclulas L 76 do each tcjido cpitcli,1l pertcncccn a ditc- conlplcnlcnto I C4, ( ;2, factor 11) 1_ algtmos yuc cst;in rclacicnta-
rcntes suI)Pohlacionts, yuc SC difcrcncian cstructuralnlcntc ell dos coil cl procesamicnto tic los antigenos . No csisten analogies
]as regiones V yuo exl)resan . l .a tz})rtsicm tie tlitercntcs scg- ftrncioonalcs o estructuralts cntrc los productos do lots genes do
mentos gcnicoos V poor parte de las dilcreracs sul)l)ot)I ;tcioiles class III \' ]as molcculas tic class 1 oo 11 . Poor canto, ell cstc capi-
76 Pucdc scr CttnSCCLICIlCia tic scr ontogcnia . Por cjcnlploo, las ttrlo setla11lente SC dCStr"IbCn ai}tlCIl0S loci relacioonadoos coil la cs-
cclulas T v6 do la picl del stein i cclulas c}cndriticas cl)idcrntiCas 6nurlaci6n de los lintiocitos I flos genes c productos gcnicos tic
o CI)E1 exprcs ;ut ozclusit,unente las rcgioncs \';r,; \- Vlil it . las claws I ~' I I i .
cap . 8 ;, micntras quo los lintiocitos intrat})itclialcs del c})itcho
intestinal csprcsan casi exclusi)anlcntc VIS (sobrc: todo ell conl- Estructura de las molcculas CPH de clase I
hinacioin con Vii4, V65, Vd6 oo V871 . Sc crcc yuc esters pobla- En la /irtrrra -.-1 sc nurrstra 1111 esytitnl,t tic la cslt'uctura tic Ins
cioncs pucdtn surgir ell difcremcs fasts del desarrollo timico nlolccula, ( PH tic class 1 . Estin toonll)utst .u de una ctdcrm pc-
do las cclulas T. sada gltrcusilada 145 kcial'i asociada tic fOrmd no cotalcntc a la
li_-nlicroogloobulina ( 12 kdal1, un })eolil)cl)tidet quc tunbicn se ell
Reconocimiento de antigeno por las celulas T Iii cuentra ell tiornla fbrt ell cl sucro .
-
l (OM .) SC dcscou1oott 1,1 natur,tleza tic loos lig :utd()s tic Its ccltt-

l,u l _; o, aunque st 11 .1 ticnlostradoo yu(' reconlo>cen \arias antigc La cadena pesada de las molcculas CPH de clawe I
tms, tantot pcptiios cxogcnos Lconlo los l)cl)tidoos N-tin-miladoos do presenta tres dominios extracelulares
]as bacteria,, ) conuo autoantigenos f conlo l,1s protein,1s del shock Las cadcnas pcsatfs tit dale 1 cst .i n coml)trcstas pew ti-c" dolllillk),
por valor )' los antigcnos del ('PI 1 do: class: I no cl :isicos, onto cl txrr -;tcclulares, dcnoaltillados a, Icxtrernoo amino, u,- ) u ;, un ;t
TI, murino o cl ( :1)1 hun1ano1 . 1',111111X11 sc 11a dcnlostradoo quc region transnlcnlhrana )' una cola citoplasm :itica . Cada ono tic
algunas cclulas T 705 nlurinas rcconoccn mctlcculas del (PI I do lots trcs dominios cxtracclularcs conticnc tmos 90 amino :icidos,
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

Organization de los CPH murino y humano

complejo H-2 sz
murino Ab Aa Eb Ea C4 Bf C2 TNF 01 Q2 On T1 T2

clase I claw II caes(: ill clase I

centromero o telomero
t"'- 1 1 ir+,rii-i ny Ir-se !II clase I
complejo HLA
humano DPB DPA DOB DQA DRB IDRA C4B C4A Bf C2 TNF

Fig. 7.3 . Diagrama en clue se muestra la localization de las encuentran situados entre el centromero y los loci de clase I, es
subregiones de los CPH murino y humano, asi como las posiciones igual en todas las especies de mamiferos estudiadas hasta ahora.
de los principales genes que contienen dichas subregiones . La Estas regiones abarcan 3-4 Mbp de ADN.
organization del CPH humano, en el que los loci de clase II se

est(rs dominios pucdcn scr scharaclos dc la supcrficie cclular ntc-


Modelo de una molecula humana CPH de clase II intacta dianrc la cnzinta prutcolitica papaina. Los dominios u, y u; cun-
ticnen enlsccs disttlttiro intr :uatenari(~s, cquc gcneran onus bu
clcs dc t>3 86 antino :icidus, rcspectisantctttc . El domini(> u; cs
Ixmuil((go coil los duminios ( ; dc Las inmun((gl()bulin .u . I .a par-
.
tc eztracclular Lic la cadetm pesada de claw I csta glucosilacla, \ su
grade dc glttcu,iLtci(Sn clcpcndc tie Lt cshccic s' del hahlutipu. La
rcgi(brt tr.JISnlembr - ana cs prcdominamcmcntc Itidr()foba, crt.i
cumpucrta por ?-5) .unin()icid()s \- atrasicsi la bicap.t lil,idica,
ad((ptando prubablcntcntc un .t c(ntliguraci(m de he]1CC u. El (.1o-
minio cituplasntaticu cs dc naturaleza hidr6tila, consta dc 30
40 amin(xicidos y pucdc scr fosforilado in r ,h, o.

La 1i,-microglobulina es esencial para la expresion


de las moleculas CPH de clase 1
I .a jl,-microglobulina li,m 1 do Ios arcs human()" n o i's pniinror-
/icrl, hero cn lus ratoncs cs dinuirfica Tuna unica ditcrcncct en cl
aminuacido cn posici6n S ;, ) . Su estructura cs anahwa a la dc till
dominio (: dc inmunoglobttlina . Esta molecula sc asocia tam-
bicn coil varias cstructuras rclaci(madas coil las moleculas dc cla-
sc I, como, her cjcniplu, coil lo.,, productos dc lus gents ('l)1
c1cl crontusoma I humano 'v coil el receptor dc Fc do Ias cclular
intestinalcs dc los ratones rccicn nacidus, encargad(~ dc captar las
nurlcculas dc IgG que c((ntler1C la ICCI1C . La ji,m es cscncial para
la cyrcsion cn la supcrficic cclular dc todas las mulcculas dc cla
sc I i; lus ratoncs inutantes que carccen dc i3_ni no esprcsan mo-
Iccul:ts dc claw 1 I .

Los dominios (z ( y (1 2 de las cadenas pesadas forman


el surco de union con el peptido
Mcdiantc tccnicas dc dilracci((n dc rac()s \ ha side hosit)lc de
M - 1116411- las cstructuras tridimcnsi(malcs dc I :t hartc cstc rna I dw
ntinius a :, u, ~, u ; t - 4i,m i do dircrsas ntulcctrlas humv1as de di-
Fig. 7.4 . Los tres dominios globulares (u,, u2 y (L 3) se muestran en sc I i_fitj. 75). ( :omu sc habia predich(r, lus duminios u, r, P_m
verde. El dominio u 3 esta estrechamente asociado con la prcscntan tin hlrg :td(r ill)() innnrnuglobulina . Sin embargo, lain

6 microglobulina (grid, tin peptido que no esta codificado en el


H. La ji z -microglobulina se encuentra estabilizada por tin enlace
disulfuro intracatenario (rojo) y presenta una estructura terciaria
teracci(m (3,m u, nor c,-analogga a la intcracci(in entre h)s d(3mini(x
constantcs clue sc obscru en lus anticuerp0s, sill() que la mole-
parecida a la de tin dominio de Ig . Los puntos aloantigenicos (en cula de ji,m se encuentra sittrtdd haj(( lo ,, duminios u : v u, .
donde se encuentran los determinantes especificos de cada 1.(n duminios (x, \ u, cstan dishuestus do tal mantra que dan
individuo) aparecen en los dominio" u, y u z, y este ultimo esta lugar a una plataturnm dc ocho tramos 43 cn disposici(in antipara-
unido a una molecula glucidica (CHO). La papaina escinde la Icla, s)brc lus clue se sittian dos helices u, tambicn en disposition
molecula en una zona proxima a la cars externa de la membrana
antiparalela ((fiq . .fi) . F:I cnlacc disultirro del dominio u, conccta
plasmatica .
cl tramp 11 dcl cstrcmo amino coil la hclicc a del dominio a= .
rmuyenos oel complejo principal de histocompatibilidad (CPH)

Las helices a dc Ios dorlinios a, \ a, NC Cncucntran separa-


La superficie superior de HLA-A2
das poor un largo surco . AI Cstudiar la cstructura cristalina origi-
nal dc la rnoolecula HLA-A2 sc dctceto la prescncia (IC una ~ , dcn-
sidad electronic, mas alto dc loo noornttl- a lo largo dc diduo surco,
to qUC sugcria qUC SC lxnfia tratar del Pinto (IC union con CI an
tigcno proocesadoo. Esta SUPosiCion SC Ita sisto rCtirt- iaLld hoe el
hccho cic Clue Lt mas-ooria dc Ion aminoacidos clue gencran cl po -
lintorfisrno dc las moleculas dc clasc I, asi coontoo los cpitoopos dc
Ids cclulas 'I - presentes en [ .is mismas, se encuentran situ .ufos en
Ids prosimicfacfes del surco () Cn cl interior del nlisnloo i \ . .fill . -.h ;1 .

Las variaciones de la secuencia de aminoacidos


modifican la forma del surco de union
I .,t omtparacio'n cntrc las cstrucnrds dc I II .A :12 c. H1 . .A-As\68
ha Permitido comprendcr con mas daridad la base estructural
(Ic la inrcraCCion Cntl-C IooS pcpticlos v los antigcno~s de claw I .
HI .A-.12 c HI .A-Acs 68 sc diferencian ell Ids cadcnas latcralcs dc
13 dntinoaci(los: sciS en cc r , scis en a, c uno (posicioin 24 ;, clue
intcr\icne en Ids interaccioncs con CDS ) en a- . Dirt dc Ids dite-
rcncias clue aparcccn en (i t en (x, sc Cncucntran situaclds en l,o-
sicioncs corrcspondicntes al Iondo y a Ids IMITCICS dcl surco cIc
union coil cl pcpticlo . .d -. -i . Fstas ditercncias (fail lugar
1
a sir
cos con una forma totalntente distinta, clue sc uniran, por tantoo,
:t PCI'tido>s yuC Scrap tanlbicn toortlmcntC distintoos . Es intcrcsan-
Fig . 7.6 . Surco de union con el peptido antigenico de HLA-A2,
tC Cl I1CCIlO (IC yUC CI Surco It() CS una CSCrUCtU(-d lira, sing yuC desde el angulo en clue to , ve) el TCR. Los dominios u, y u,
It
prcsenta un;t scric dc protubcranci as \' bolsillos coon Ion clue puC- estan formados por cuatro tramos antiparalelos, seguidos de
dcn interaccio~nar Ids cadcnas Ltteralcs dc Ios aminooariCIOS una larga region helicoidal . Los dominios se emparejan y dap
lugar a una unica lamina 11 de ocho tramos, sobre la clue se
I,flrf. ,:1i . Por cjcntplo, Ids cacicnas latcralcs o los c\trcm(os dc loos
situan las helices u . Se destacan los aminoacidos en los clue
existe un mayor grado de polimorfismo . Cinco aminoacidos de
los tramos It centrales de la lamina Ii u,-u, quedan expuestos
entre las dos regiones helicoidales, y es posible clue establezcan
Dominios extracelulares de una molecula CPH de clase I contactos con los peptidos antigenicos . Otros seis estan
expuestos en las paredes laterales de las helices (rosa) . Hay tres
situados en la cars superior de las helices (amarillo), clue puede
clue entren en contacto directo con el TCR. Los coloreados de
verde no se encuentran situados de forma clue puedan afectar a
la union de los peptidos antigenicos . (Modificado de Bjorkman
y cols ., 1987 .)

HLA-A2 y HLA-Aw68

Fig. 7.7 . HLA-A2 y HLA-Aw68 se diferencian en 13 aminoacidos .


Fig. 7.5 . Esqueleto peptidico de la molecula HLA-A2 . La lt lm Doce de ellos se encuentran situados en los dominios u, y u . Los
establece interacciones con los tees dominios de la cadena pesada . diez aminoacidos diferentes ubicados en el surco de union ai
Se observa claramente el surco clue forman los dominios ox, y (xz. peptido se muestran en color amarillo . (Modificado de Parham,
1989 .)
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

HLA-Aw68 y HLA-A2 Diagramas de cintas de dominios extracelulares de las


moleculas de clase I HLA-Aw68 y de clase II HLA-DR1

bolsillo 45 Met HLA-Aw68 (clase I)


bolsillo 45 Met holsillo 74 Asp

5 156, 159, -156, 159,


160 ' -133, 1,17 60, --- -- ,
133, 147

HLA-Aw68 HLA-A2

Fig. 7 .8 . Diagrams esquenlatico que represents los surcos de


union con el peptido de HLA-Aw68 y HLA A2 . En la figura se
muestran tambien los bolsillos en los que se cree que se acoplan
los aminoacidos de los peptidos antigenicos.

pcptid(tS Sc IIUCCen aCOlll :lt Cn don h(tlsill(ts que sc cncucntran


situad(tS Ibaju la IICIICC CICI tl(nninitt u, 1,;1s lariaCI(tncs dc :uni
n(QCid(ls en cl intcri(n LIcl SLIT- Cot puCCCn m()difiCar las posiCi(>
ncs tir ktss lxtbl(s i;~ . /ir1 . -.1Y, Sicnd(t cst:l la h,ISC CslrtiCtUl"l1 de
HLA-DR1 (clase II)
] .is ditcrcnccls dc ,llinidad (Ic Illllt)I1 C(nl I()S l)chtid((s, t)c la, que
dcpcnde, tl sit \cz, la Callacidad () la incipacidad para dcsarrollar
una resllucsta innnnlit ll- ia .

Estructura de las moleculas CPH de clase II


Las moleculas de clase 11 presentan una estructura
global parecida a la de las moleculas de clase I
h(s produLt',s dc 1(), ;;CitC, (it Au( II A %% I- cn CI rattm; 1)R, 111'
l lX) cn l()s SCI -CS Ilunt,lnt>sY ,()n hctcnxiimcr((s Ctnttpucsttls tie Ca
LICItaS glue( )11r()tCiC as I1CS,ldas ( tr 1 I. l1,10-as i 111. Las CJdenas u I1rc-
scntan tin I1estl nullccular tic ;() 34 kdal . l:.l do la, cadcnas li ()s-
cila cilia 36-3() kdal, scLwn cl ktcus c(,nCret(l . I Ial- tlna srric dc
dattx yuc indican yuc Ias Catlenas u . \ 1i prcwntan una cstructura
gl()hal 11al-CCida . DiClla cstructura csta tcn nl1da p(Ir una party r\-
tracclular, C(m d(IS d(mlini(ls Cu p c (c  a 1i . l. (i_? . unitl,l nlcdiantc
una CtrrtJ sCCUenCia I1el"titiiCa a LAW IC11t~t1 transnlrnil,rana tic
ululs .;t) anlin(laCidos, cn CIIM csucnl() Sc cncucntra, tillalnlentc,
tilld(mlinio Citoplasntatio) d( till(), 10-IS anlin((lCid()s,
hts dOnlinitls u, l, 1i, son parccidos A d()nlini(( cc . dc LIS nlt>-
ICCLILIS d( C1aSe I t . a la ji,nl, presentand(, LIS CaraCtcristic;ts cs-
tructtlral" dc I(ts donlini( ConStanles de la innuln0L;l(lbulillA .
El donlinio 13 C(mtienc till cnlacc diullfur() quo: t1a Itigar a till
l1LICIC dc 6-t amin<>,icid(,s . La ditcrcncia Cn I(), I,cs()S nl(tlccularcs
dc Ias ctdcnas (I \' li do Class II w dcl)c ,()hrc tttdtl ;t ,it ditcrcn- 2
tc grad() de glacosllaciun. Los t1()Illilli(tS u i , cr., l It, cst:in 11uc(I-
sil,ldt), .l ni\cl tic sun at(mlos tic \, Inicntras chic cl d(mlini(11i, not Fig. 7.9 . Diagramas de cintas de los dominion extracelulares de
I() csta . los antigenos de histocompatibilidad HLA-Aw68 de clase I (1) y
I aS Ill(t1000LIS tic class I I se enCtlcntran unid,ts a LlIIJ III(IlcCLII,l HLA DR1 de clase II (2). En los surcos de union se ha dibujado
CoIrCC(httll"t, tlen()Illinad.l ('l)4 . LOS (studios de Illutagcnesis tin peptido acoplado . En estos diagramas se observa el parecido
de Ias estructuras tridimensionales de los antigenos de clase I y
can HI .;1 DR1 sulirrcn clue la uni(in Sc Ilr()dLICC a tlatcs dcl do- It . Reproducido con autorizacion de Stern LJ . Structure,
nlinitt 1i . . Sc CI -CC yuc la asoCiaci(Iu cntrr ( D4 \ cl ct)mplcjo lY R 2:245-51 .
cs ncccsaria para captor I,l nutlccula p56'', yuc sc till( :I la parts
Cit(tplaslnaticl dc ( D-1 e iniCia 1 .1 aCticACicin tie Ids CCI111aN l'.

En el surco de union de las moleculas CPH de close 11


se pueden acoplar peptidos de mayor tamario till dinler() drl Iletcr(ttlinlert, 115 . Al 1111,11 yuc OCLII IC (:[I CI Cas() tic
Ell la aCtu :llidad, Sc C()In,C( Ll cstrtktlira t6dilllensitntal lic la III() It)s antilCIwN tic Close 1, I(), pCptldtls SC Illicit a I :l I1,(tlettlh adop-
ICCLII :I HIA DR I, quo: Il .l rcsultadt> scr parccida a la dc LIS nl()lc- Lantlt> una amlin macion c\tcndida. Sin Cmb;ugo, CI sul-Co dc Ias
CLILIS (TI I tie clan( I f P(7 . .(~' . l'na dc Ias djlcrencias ennc anl- nl(tlcculas dc class II cs ntas abirrt(t yuc (I tic LAS ti( Class I, 1)()]-
bas CS (uc cn LAS fornlas Cristalin :ts dc I I I A DR I Sc Its dctCCtad() N) quc pucdc ac(Inxtdar pq,tidt,s dc ma,\ or tantano +_lias. .lfl
Organizacion genica del CPH

Union al peptido de las moleculas de clase I (H-21K b) Enlaces de hidrogeno con la cadena principal del peptido acoplado
y de clase II (HLA-DR1)
HLA-827 (clase 1)

HLA-DR1 (clase II)

~ Asrn,62 Asnu69
.51b Q ,~53 _ - _ GIn1L9,,0 0"~ Arg(,76

~H 2K (clase 1) - ---- HLA-DR1 (clase III

Fig. 7.10. Vista superior de los surcos de union con el peptido


de antigenos de clase I (H-2K'') y de clase II (HLA-DR1), en la que
se muestra la disposicion de los atomos de carbono (z . Se
aprecia claramente el parecido entre ambos, aunque tambien se
perciben algunas diferencias. Algunas de estas diferencias son
el motive per el que las moleculas de clase I acomodan peptides
mas cortos (8-10 aminoacidos) que las moleculas de clase II
Fig. 7.11 . En esta figura se muestran los enlaces de hidrogeno
(>212 aminoacidos) . Imagen reproducida con autorizacion de L.
que se establecen entre la cadena principal de un peptido y las
J. Stern, Structure, 2:245-51 .
moleculas de clase I (HLA-B27) y clase II (HLA-DR1) . La diferencia
principal entre las dos distribuciones de enlaces de hidrogeno es
que en las moleculas de clase I los enlaces se concentran en los
extremos del peptido, mientras que en las de clase II se encuentran
distribuidos a to largo de todo el peptido. Reproducido con
autoriracion de L. J. Stern, Structure, 2:245-51 .

v ,".I1 i . L:ts caractcristicas estructurales del punto cic union de dogamicas. Los genes de class I codifican los loci H-2 cl sicos,
los antigcnos tic class I I sc 11an (icsciti-ado mcdiantc la dctcrnli Hen (ictiniclos scrologicanlcntc, dcnonlinados H-2K, H-2D v
Lie H-21 . . Sc it nora la iniportancia yur tlenCn la ntivoria do los rcs
n:tciirn do la estructura cristalina un complejo entrc I II .A-
DRI v un pclltido Licrivado del s irus de la gripe (v. 1.111 . Sc tames genes, clue se cncucntrarl situad(rs en las rcgioncs ()a, Tla
hall ohscrvado claranlcinc Ios b()lsill()s Lie] punto cic union cn los v :s'1 (fitj . 7.121, si bicn es posible clue dcsencadencn el proccso Lie
yur sc acoplan cinco cadcnas lateralcs tic] pel)tido, to clue Ira he actin-aci<in dc Ias cclulas T, mcdiante la intenrncion Lie la nlolc-
oho posible explicar la cspccificiciad pcptidica de HLA DR1 . cula ()a-2 .
La orgarlizacion dc la rcgi()n H 2 K cs parecida en todas Las
ccpas clue sc hall estudiado . (onticne do,; genes de class 1, dc-
ORGANIZACION GENICA DEL CPH nolminados K v K2 iv.7.121 . 1-:I gcn H-2K coditica cl anti-
genol H-2K, (title cs expresado per casi todas las cclulas N CS la-
Loci murinos de clase I cil Lie Olctcctar Scroloigicantcntc, mientras clue la expresion del
I I ( 1 , 11 dci rato~n sc dcm),itima locus 11 2 . Las regioncs que co- 'cn H-2K2 cs mucho niSs sariablc v dcpcndc de la cepa cstu-
dific.ln I(~s gcncs .ic class I \ tic clasc II se dcsignan coil Ictras . Por diada.
cjctnplo, las moleculas CPI 1 Lie claw I cst.i n codificadas cn la rc- Los Implotipos f1 2` \ 11 2'' prcscntan un nLinlcro oiitcrcntc
gion H-2K . Los genes (.PI I v los loci i;cnicos SOIL r11uv poli- de genes de claw 1 cn la revi()ii H-21),/H-2I . ".12) . Ell la
morficos, \,triando entire Ins ditercmcs ccpas tanto cn cl n61llcro region D/L del gcnon1 .1 Lie los ratoncs BALB/c i H-2'1 sc cn
do ,cncs c(nn(r cn sit cstructura . Para distinguir los Iraplotipos, sc cucntran situados cinco genes Lie class I . Dos do cstos genes co-
asigna al ( :PI 1 Lie coda cepa 1111 supcrindicc. Por cjcmplo, la ccpa difican los anrigcnos H-2D' v H2L', clue son dctcctablcs me-
BALB/"c poses un llaplotipo H-2" . diantc tecnicas scrologicas .
En la region c(tmprcndida entrc los genes H-21)' proximalcs
El CPH del raton (H-2) contiene tres loci de clase l, pero v los 11-21," distales apareccn otros trcs genes de class 1 . Sc Lie-
el ntimero de genes de clase I depende del haplotipo nominan 1)2 .' , 1)3' \ D4", v no Sc COnOCC su hmcion . En la re
111 1111 t;enOl111 .1 nlurino Imploide existcn unos 30 ,,cncs dc ciase I . gion H-2D de los ratoncs B 10 (112'') solamcntc sc ha cncontra-
Lsrc numero varia se gun el Iraplwipo do las ditcrcntcs ccllas cn- do un gen de class l.
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

Genes de la region de clase I en el raton

H-2K H 7D TI ;i
H-2a
,1U , (clase II)-(clase III) D'I p2-4 L IQ11, 02 Q4-10 Tll-17 737' T18 Tl-10

K2,, K iclase ID-(clase III)


H-2

Fig. 7.12. Organizacion de la region de clase I del CPH de dos intercalados para alinear los alelos de los dos haplotipos . La
haplotipos, BALE/c (H-2") y B10 (H-2 6 ) . La region de clases II y III region Tla contiene el mayor ntimero de genes de clase I, aunque no
separa las regiones H-2K y H-2D . Los parentesis indican espacios se conoce sit funcion.

Las regiones Qa, Tla y Mcodifican moleculas CPH sc cncuctnran otros genes do ilasc I, quc l)Ltcdcn scr la \crsicin
de clase I ((no clasicasn Inun :u1a dC I()s ;(1Cncs ()a, TIa t _\I tntn-intts .
Las rcgi(tttcs ()a, - I'LL ' M u((1itiCan ttntlcculas C(tn una CstrttCtu-
ra parccida a las ntolccul .ts C}c Clan I dcscritas h :uta ahora. En Los genes murinos de clase II se encuentran
algunas 0CasionCS sc ban dcnontinado moleculas dc Class I atipi- en la region H21
cas. El locus La ocupa unas 200 kh del AD\ situado ell cl Cx- Las cadcnas u c jl sic la,s nurlccula. do: class 11 murinas cstan co-
trcntct distal dc H-2D ;'I . trj. 7.12) . Esta rcgicin uxiifica las dific.tdas pctr genes indepcndicntes, situados en la region I del
moleculas (),t-2, 3, 4 V ;i, clue son detcctables serol(Igicantente, cornplejo H-2?.1-1) . Los genes Ab s . Aa codifican las cadc-
C inclusc tin conjunto do cntrc ocho (BALB/c 1 y dicz i B 10 } gc- n;ts 0 y a de la ntolccula A. Dc la ntisnta hunt,, los genes Eh t Ea
ncs dc class 1. codifican las do ,, cadcnas dc la nto1000la E. f La ncmtenclatura dc
Aunquc la region - I'la rnurina file dCSClit)icrta inicialntentc Ios g(!nCS indiCa ell primer lugar CI 1000S en quc SC Cncuentran t
por codificar el antigcno 'FI . i del ingles rbvruus leukaemia, let] a C0rltlntiaei(tn la cadcna quo: codifican .) Sc han clonado otros
cernia timica i, ha rcsultado SCr la quc Co110erlC tin 111,1\01- nuntC- Cuant(ts genes a ~' b dc claw 11, CM-Os productos protcicos no se
ret de genes de claw I, ;tsi como la quc presenta ntavor minter() conoccn . l'no dc doss, Pb, Cs till scu(iogcn, rnicntras quC taros
dc difercncias organizatit as cntrc I(ts haplotipos B 10 v BALB/'c dos, denontinados ()b ' EI,2, son potencialntentc firncionalcs .
{\, hq . -.12) . La region ,b1 esti situada cntrc las regiones K \ A, EstOS 6161110S genes prCSCnt3n tin bajo grado do p0limorfisnw ~-
v contiene una %cric dc ~-enes dc class I, denominados M I son transcritos, aunduc n() SC sabc si soil tradUCidOS .
Est(ts gCnC,s l,rCuin .ut tin baj(( ~rad(t tic lxtlinun (ism(t . Sc ha c(tnstruido tin mapa quc abarca practicarncntc toda la
region H-21, quc Csti ligada a la subrcgi()tt H-2K dc Class 1. Los
En los sere\ humanos existen tres loci de clase I ratoncs dc los haplotipss h, s, f t q no cxprcsan pr()duct0s I -h: do
La region tic claw 1 htinttn .t Conticnc trcs I()CI - tien(rmin ;ttl(ts Class II . Lets haplotipos b v s no transcribcn cl gcn 1 : a, pcro prC-
IILA-A, HI .A 11 t HI-A-(, ( ;ada locus cctdifca la cadcna pest sentatt e(ntecnrraci(mcs Citoplasmaticas rntrntalcs dc cadcnas Eb .
da de tin anti_9Cno CPH dc class I clasico, y la region contpieta l.(n r.u()ncs do: I((s haplotipos fs Cl n() sintctii,ut cadcnas E.t ni Eb .
sc csticndc a to largo dc 1,3 milloncs dc bases tic ADN
U~q . 71 .31 . Sin enth:ug(t, tin analisis ntas dctallado dc esta region Los genes humanos de clase II se encuentran
ha resclado la existencia dc ntitltiplcs genes adicionales tic close 1. en la region HLA-D
I'ucde quC Ios genes HI ..A -1 -:, F \' -G codifiklucn protcinas (- I'I I La re i(nt I ILA 1) t(tnticnc gcncs dc al nutt((s NCis C.tdcnas a
tie ClaSC I, habicndose identificad() cl producto del gen HI .A-G dicz CadCnas (i dC rn(tiCCULts ( PH dc class I I i s. ,jiov 7141 . Los
ell celulas citotrofoblasticas cztrasill(-)sitarias placcrttarias, a las prodUCtcts I,rinCipalcs CIC la rCgi(nt (IC CIdSC II humana SC Cn-
quo: se crec quc Pr(ttege del ataquc dc ],IN celulas \I; matcrnas cucntran codificad(ts Cn trcs locus, DR, DL y DP, pcro tambien
(s . cap. 10 ;1- En las prosintidaLiCS Cic los genes HL :A-( ; t. }{I,:A A SC hall (ICSo:trl)iCl-1,U mr(ts genes adici(tnalcN . La fantilia DR esta

Genes de la region de clase I humana

genes principales
de clase I A
J--1
otros genes 30 J P5 3 70
de clase I
92 80 21

Fig. 7.13. La region de clase I humana se encuentra situada entre HLA-C), se ban detectado otros cuantos genes de clase I, quc pueden
el telomero y la region de las clases II y III . Ademas de los genes quc ser homologos a los quc aparecen en la region Tla/Qa murina . En
codifican los antigenos del trasplante clasicos (HLA-A, HLA-B y esta region tambien se encuentran otros genes quc no son de clase I .
Organizacion genica del CPH

Genes de las regiones de class II humana y murina

region de
class II murina

region de
class II humana ' 1321A2 131'A1' DMA DMB!

DP I
I\TAPL

LMP2 1 LMP7
TAP1
funciones de procesamiento de antigenos

Fig . 7.14. En esta figura se muestra la disposicion de los genes en se muestran en color narania, mientras que los seudogenes se
los CPH humano y murino . Se indican los genes homologos entre muestran en color amarillo .
ambas especies . Los genes de class I y de class II que se expresan

compuesta Por tut unico gcn a i DIU i a . hasty nuevc genes (i En cada naolccula concreta dc class I o II, Icts Polinlorfsmos
f l)RB1 - 9'1, enter los que se encuentran algunos scudogenes . Este estructur,iles sr concentran rn ciertas regiones de la nletlccula .
locus presenta ditersas ordenaciones gcnicas . Las tatnilias 1)Q I .a tariabilidad de la secucncia de aminoacidos en los antigcnos
y DP contirnrn cada una un grn Pare cadenas ct v otro para Ca- sic class I sc conccntra cn tees regiones principales dc los domi-
dcnas (3, yuc son cxprcsados, asi condo Lilt par dc gems adiciot nios a, y ct, . ParcCC yuC Cl donlinitt a ; SC Cneucntra 111LIC110 nals
nalcs quC Puccicn scr funcionalcs o no . conservado.
AI igual yuc ocurrr con sus 11on1ologos merinos, las cade- En Its mctlcculas dc class 11, rl grade dc sariabilidad tic-
nas a DR, DQ \ DI'sc asctcian cn las cclulas principalniciltc coil PCnc1C tic la Subrcgi(in y dc la cadrna poliprptidica . Por cicniplo,
Las cadenas li de su prctpitt locus . I .os Prttductos LIC Icts genes
DPA1 a DPBI SC asocian dando lugar a [as mctlcculas dc class II
HI .A-1)P, que SC Purden tictcctar medctntr anticuerpos csprci-
ficos . Dc la misma tornla, D()A I y D()B l codifican los antigc-
nos HL :1 DQ .
La organizacibn tannafio dc la rcgicin DRB es ditcrrnte rn
los distintos haplotipos flirt . 715 ;, siendo tambicn ditcrrnte CI
numcro dc cadenas fl yuC sc rxprcsm . El IOCLiS DRB2 cs tin seu- El ntimero de loci DRB es diferente en cada haplotipo
dogcn . Lets loci DRB1, DRB , s, DR14 w suCICn CxprcSar . I .os
genes DPA2, DPB2 ~ DQB3 surlcn see scudogcncs, Por ht yuc
no a expresan . Por rl contrario, los genes DNA, DOB, DQB2 DR 1, 10, 103
c DQA2 si quC Purdrn scr tiuaiionalrs . B9 -
(grupo DR1)
l .a region tic class II t :unhicn conticne genes yuc cO difiC ;u1
protcinas yuc intcrticncn en la presrntaciun sic antigcncts, Pcro
yuC no SOIL cxpresadas rn la supcrficir cclular . EStos "Cncs sus DR15, 16
(grupo DR51) B9
productos se cstudian cn cl capitulo 9 .
Sc ha cictcrnlinado Cl ordcn dc todos los genes I-ILA tic cla-
ss 11 yuc sc conocrn nacdiantc tccnicas dc trazado dc maPas ge-
ncticos dc grin tanlaflo . Esta rcgihn aharca unas 1 .(10(1 kh dc DR3, 11, 12, 13, 14
ADN, \ cl ordcn \ la ()I.ientaci()n~Lic Ios ditcrcntcs loci son parc- (grupo DR52)
citios a los sic Ios loci laonldlogos yuc aparcccn cn la region Lic
class 11 tnurina . DR4, 7, 9
(grupo DR53)
El polimorfismo del CPH se concentra en el surco
de union con el peptido y en las proximidades
del mismo DR8
Lt ;a dc Lis caraitrristi : .n h .isi :as dcl ( PH cs cl alto -r .ulct do (grupo DR8) -
polimorfsnlo i; variahilidad Cstructural i do Ids 1ctlcculas yuC cOt
difica . El Polimorfismo no csta rcPartido regularnlente a to lar-
go dc todo cl CPH . Los antigcncts dc class I ()a, '1 'la v iii Prc- Fig . 7.15. El numero de loci DRB es diferente en cada haplotipo .
scntan un polinaortisnlct nlttcho mcnor yuc los antigcnos clasicos Asi, los individuos con el haplotipo HLA-DR1, -DR10 y DR103
dc claw I L, 11 . En el apcndicr I SC inclu)r una lista tic las rspc presentan la disposicion que se muestra en la linea superior . No
cificidadcs do las distintas \ sriantcs alclicas de los antigcnos dc todos estos loci clan lugar a ARNm de cadenas DRIi .
claw h 11 .
Receptores de las celulas T y moleculas del CPH

la, cadcnas mas polin16rficas sun I)R(i y I)()(), micntras quc cl I .a mavoria do his amino,icidos pulintoSrficos do los antigc
polimorfismo do las cadcnas L)pp cs Ago mcnor. I)Qrr prcscn- nus do erase I v I I est5n situaclos cn I :t parts superior do 11 mole-
ta polimorfismo, micntras quc las cadcnas I)Ra sun prbctica cula, cn cl protirndo surco gtrc constitu\c Cl puntu do UIli(')Il Coil
ntcntc inNariablcs, v Serb sc conoccn dus alclos do las cadcnas cl peptido. Asi, la variabilidad SC encucntra concentrada casi to-
I)Ru . 1:,n las prrblacirmcs cxug;imicas, cn Isis quc lus individuus talntcntc cn la hasc do dicho surco o cn ],is parcdcs latcralcs do las
posccn dos haplutipos dcl (~PI 1, SC pucdcn producir 11tolcculls IlCllccs a cxpucstas al interior dcl surco. Las consccuencias de
hihridas do class 11, con ii na cakicna pcrtcnccicntc a coda ha cstn a.u11tu1,16611 .1c antinuicidos polimorficos con rcspectu al
plutipo. Esto genera una di\crsidad 1611 mayor do las ntulccu recrmocinticntu do los antigcnos por h:u- tc do Ids celulas T sc cs-
las cxpresaclas . tudiari con rnis dettllc en CI capitulo 9.

El surco de union con el peptido de una molecula de clase I AI contrario Clue los receptores de las celulas B, los receptores
es capaz de albergar a un peptido de 8-10 aminoacidos. de las celulas T suelen ser de baja afinidad, y solo reconocen
~Existe alguna razon por la Clue la evolucion no haya a los antigenos cuando se encuentran formando complejos
desarrollado moleculas CPH capaces de albergar peptidos con moleculas de clase I o de clase II . Existen moleculas
antigenicos de 3 o de 30 aminoacidos? accesorias en la superficie de las celulas clue tambien son
esenciales para Clue las celulas T puedan interaccionar con las
celulas diana. Estas moleculas ejercen diferentes funciones.
La determinacion de la estructura tridimensional de las
~Que otros procesos, aparte del reconocimiento de los
moleculas de clase I y II ha Ilevado a un conocimiento
antigenos, se producen cuando una celula T entra en
profundo de la manera en Clue se unen a los peptidos. Se ha
contacto con una celula diana infectada por un virus?
sugerido Clue las respuestas inmunitarias podrian ser
estimuladas o inhibidas mediante tratamientos con peptidos En el surco de union con el peptido de una molecula de
capaces de unirse a las moleculas CPH . ZQue utilidad tendria clase II se pueden acoplar peptidos de mayor tamano Clue en
el conocimiento del sistema de union CPH/peptido en el el caso de una molecula de clase I . ZQue ventajas puede
desarrollo de estos peptidos terapeuticos? tener este hecho?

LECTURAS ADICIONALES
Bentley GA, Manuzza RA The structure of the T cell antigen receptor . Lefranc M-P, Rabbitts TH The human T-cell receptor y (TRG) genes.
Annu Rev Immunol 1996 ;14:563-90. Trends Biochem Se~ 1989 ;14:214-18.
Biorkman PJ, Parham P. Structure, function and diversity of Class I ma- Madden DR, Gorga JC, Strominger L, et al The structure of HLA-B27
jor histocompatibility complex molecules . Ann Rev Biochem reveals noran-~er self-peptides bound in an extended conformation .
1990,59:253-88 Nature 199' 353 321-5
Bjorkman PJ, Saper MA, Samraoui B, et al. The structure of the hu- Manolios r, _ctoumcur F, Bonifacino JS, et al. Pairwise cooperative
man Class I histocompatibility antigen HLA-A2 . Nature 1987 ; and inhib tort' interactions describe the assembly and probable struc-
329 506-12- ture of the T-cell antigen receptor EMBO J 1991 ;10 1643-51 .
Bjork ,nan PJ, Samraoui B, Bennett WS, et al . The foreign antigen bind- Neefjes JJ . Momburg F, Hamerling GJ . Selective and ATP-dependent
ing site and T-cell recogritic-r regions of Class I histocompatibility trans ocatlon of peptides by the MHC-encoded transporter . Science
antigens . Nature 1987 ;329512-16 . 1993 ;261769-71 .
Bodmer JG, Marsh, SE, Albert FI), et al. Nomenclature for factors of Pov, is S-1, Trn,^,,sdale J . Human major histocompatibil ty ccn- plex ge-
the HLA system, 1994 T sse.e Antigens 1994,44 1-18 nes, Beh' ng Inst Mitt 1994 :94:17-25 .
Brenner MB . MacLean J, Dialynas DP, et al . Iderti`i~:ation of a putati- Raulet DH, How ,(6 T cells make a living . Curr Biol 1994 :4 :246-51
ve second T-cell receptor . Nature 1986 ;322 1 Salter RD, Benjamin RJ, Wesley PK, et al A binding s to for the T-cell
Brown ,1H, Jardetzky TS . Gorga JC, et al, Three-dimensional structure co-receptor CD8 on the u; domain of HLA-A2 Nature 1990 ;34541-6
of the human class II histocompatibility antigen HLA-DR1 Nature Sloan-Lancaster J, Allen PM . Altered peptide-ligand induced partial T
1993 ;36433-9 . cell act vat o,i : molecular mechanisms and role in T cell biology . Annu
Carosella ED, DaLsett J, Kirzenbaum H : HLA-G revisited Immunol Rev lmmuno~ 1996 ;14:1-27.
Today 1996,17 07-9 Stern LJ, Wiley DC Antigenic peptide binding by class I and class II
Clevers H, Alarcon B, Wileman T, et al. The T-cell receptor/CD3 histocompatibility proteins . Structure 1994,2 245-51
complex a dynamic protein ensemble . Annu Rev Immunol Stern LJ, Brown JH, Jardetzky TS, et al . Crystal structure of the hu-
1988 ;6 :629-62. man class II MHC prote r HLA-DR1 complexed with an influenza
Garcia KC, Degano M, Stanfield RL, et al. An up T cell receptor struc- virus peptide. Nature 1994 :368 :215-21
ture at 2 5A and its orientation in the TCR-MHC Comp?ex Sc~ence Weiss A, Littman DR Signal transduction by lymphocyte antigen re-
1996 ;274209-19 . ceptor . Cell 1994,76:263-74
Garratt TPJ, Saper MA, Blorkman PJ, et al Spec , ficity pr shets 'or the Williams AF, Barclay AN . The immunoglobulin superfamily - dornains
side chains of peptide antigens in HLA-w68 . Nature '98934Z692-6 , for cell surface recognition Annu Rev lm,munoi 1988 ;6 381-405
Green NM . The sem otics of charge . Nature 1991,351 349
Hass W, Pereira P, Tonegawa S. Gamma/delta cells. Annu Rev
Immunol 1993,11 637-85 .
Koop BF, Hood L. Striking sequence similarity over almost 100 kiloba-
ses of human and mouse T-cell receptor DNA . Nat Genet
1994 ;7 :48-53-
La generation de la diversidad 8
El sistema inmunitario as capaz de reconocer a / Los TCR son generados por cuatro grupos diferentes
muchos antigenos (Ag) y de responder ante ellos, de genes : los genes u y Ii son expresados por la mayona
mediante la generation de una Bran diversidad tie Lie las celulas T perifericas; los genes y y ii, por una
anticuerpos (Ab), producidos por las celulas B, y de subpoblacion de celulas T timicas y por una pequena
receptores de Ag, expresados por las celulas T. poblacion de T perifericas .
Las inmunoglobulinas (Ig) constan de cadenas ligeras / La diversification de los receptores TCR se produce
y pesadas . Las cadenas ligeras pueden see K o i . El numero tambien mediante la recombinacicin de segmentos genicos
de posibles puntos de union con el anigeno es igual al V, D y J, existiendo ligeras variaciones que dependen del
producto del numero de cadenas ligeras y el numero de locus implicado .
cadenas pesadas. / La recombination de los segmentos genicos V, D y J
Las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas estin esta controlada, al menos en parte, por dos genes
codificadas por segmentos genicos V y J . Las cadenas activadores de la recombination IRAG-1 y RAG 21, tanto en
pesadas tambien estan codificadas por segmentos V y J, las Ig como en los TCR .
pero la diversidad es aun mayor, debido a la presencia de / Ademas de las combinaciones simples de las
segmentos genicos D. regiones V, D y J, existen otras fuentes de diversidad de
La diversidad se genera mediante la recombination de los TCR y de las inmunoglobulinas, como la diversification
un numero limitado de segmentos genicos V, D y J, en las regiones N, la variation en las junturas y la presencia
que da lugar a tin numero enorme de dominios variables . de multiples regiones D .
Las cadenas pesadas y ligeras de inmunoglobulinas / La conmutacion entre [as diferentes clases de Ig se
sufren modificaciones estructurales despues de la produce mediante la recombination de los genes
estimulacion antigenica, en un proceso denominado VDJ con diversos genes de la region C, y mediante
mutation somatica . Este fenomeno no ocurre en el caso de diferentes sistemas de elimination de intrones isphcingl
los receptores de las celulas T. del ARN .

La capa :idad del sistcma inmunitario para reconoccr a Iris anti-


gcno% dcpcndc do to% anticuerpos productdos por l :ts celulas 11 s,
do los receptores tic antigeno que cxprcsan las rclulas T . Aunquc
la hernia cn que la% celulas l N Lis celulas B reconocen a loos anti
gcnos son bastante diferentes, anibas pohlaciornes cclularcs sort
capaccs tic rccrrno :cr una antplia ganta do anngcnos . Pest a [as di-
fcrcttci:ts cntrc Ices anticuerpos s, los receptores do Ias celulas T,
los proccso . celuhtrcs N' molccularcs Line gcncran la discr%idad tic
antlxn tipo% do ntolcculas son min, parccidos . IM cstc capitulor sc
cstudia la tin- ma en que cl sistcma inrnunitanor genera una enorr-
mc di%crsidad do anticucri "o% y tic rcccpton-c% tic antigeno do las
celulas T (hCR, del ingics T icll receptors), catia throe tic cllos colt
una esprcifi:itlatl ,tntigcnica difcrcntc .
l .o% .utti:uctpo% l,rcscntan una noiahlc divcrsidad, N prorporcio
ran tin numero do puntos do union diferentes suicientc ctmto par.)
rccontrrccr lo% millomcs tic dermas antigcnicas prcscntcs cn cl entrrr -
no . :Adcmas, cada dasc tie anticucrpo prscc una region cte:arra ca-
racteristica, tic tal forma que las IgE . Ixor cicntplo, %orn i .y,aies tic
unirse a los receptores tic F : tic Irr, ntastorcitos, micntras que hts Ig(i
son wpa:es tic unir%c a Irr% tagocitors . Sc ha cstimado que cl numero
do anticuerpos diferentes que produce tin indisidur~ es nta)or que cl
numero tic todas las dcrnas proacinas junta% . 1)c Itcato, cl numero, tic
ant icuCIixrs que I,rerduvimc,% CS tnasor que CI niu11cro tic gcncs (Iuc
conticnc nucstro gcnoma . ;( onlor cs posiblc gcncrar scrnciantc tic
%cnidad? IA)% co):chtors aCCrca do la sintcsis tic anticucilxrs h,tn cam-
biado cornsidcrablcntcntc a lo largo del tiernpo, pcrorc%,Arrprcndcn-
tc Irr 11111(110 Chic %c accr:o Ehrlich cuandor cmutcioi so teoria tic la%
cadenas iatcrales a principios tic cstc siglo qiq. 8'.l ) . Su con:cptor tie
la selection inducida Ixrr cl antigeno %c aproxinta ha%tantc al coil-
ccptcr ntodcrno tic sclcccicin clonal, cxrcpto por cl hc:lto tic que cl Fig . 8 .1 . Teoria de las cadenas laterales de Ehrlich . La
opinaba que cn cada celula cxisnan %anon rc:cptorcs tidcrcntc% . combination de un antigeno IAg) con un receptor sintetizado
previamente por las celulas B (que en la actualidad se sabe que as
un anticuerpo) desencadenaba la production y secretion por parte
de la celula de mas receptores del mismo tipo . Aunque an el
TEORIAS SOME LA SINTESIS diagrama se observa que Ehrlich penso que una misma celula era
capaz de producir anticuerpos capaces de unirse a diferentes tipos
DE ANTICUERPOS de antigeno, es evidente qua previo tanto la teoria de la selection
clonal como el concepto de que at sistema inmunitario puede
Despucs de Ehrlich, la situation sc Inio mas contusa . I .os pror- generar receptores antes de establecer contacto con el antigeno .
blcnt% surgicrrrn dcbido a que sc contcnzarorn a %intctizar machos
La gereracion de la diversidad

ccmrptrcstos or~-anicos nut)-cu, c_ I .andstcincr file dcmostrandco nnitaiic'm son) .itica, xgiin el cual tin numcrco rclatnamcntc pc-
yut cl sistcnta innrtrllitarico cr .t capaz tic rcaccionar trcntc a cada clucno dc genes dc las cclulas gcrminalcs tta lugar a milt )eos ge-
uno dc cllos, producicndo anticucrpos especificos. No o se creia nus nttrtacios a to largo dc la tida cicl indi)iduo . Tambicn sc su-
1)osiblc yuc cl sistcma inmunitario hul)iesc sidco c.tpaz, mcdiantc girio cite podia cxistir tin cicrto nuntrro dc scgntentcos genicos
scltccicrrt natural, tic conscn- ar los genes dc todos estos anti- yuc SC rcconil)inari.tn I).tra dar lugar al gen V completo . I)urantc
cuerpo% dirigiders Irente a compuestos artificialcs sintctizados rc- cl cortc v reconstruction ticl AI)\ sc podian insertar nnCxoS nu-
cicntcmcntc. Ftito Ilcm al dcsarrofo dc la hip6tesis instructi) a, SC- clctitidos cn los cxtrcmos scuicmados aumcnt :utdo .tun nras la
gun la cual una nuolccula dc anticucrpcr flexible scria ntodilicada ) ariabilidad, Icn6meno quc sc cicrnonina dis crsidad cn la region
por cl antigcno, dando lugar :a till punto de union conIPlemen porque la secuencia no once codificada en [as cclulas gcrntinales .
tario. Con cl CSPcctactrlar ticsarrollo do la hiologi.t n10lccular a to Otra po sibilidad cs quc no sc tratc de una nurtacic5n, sinO do la
largo dc ]as dccadas dc 1950 v 1960, la hipotcsis instructix- a sc utilizacilon do tin panel do seutic>genes Para modificar la% secuen-
hizo insosteniblc, )a clue yucdo claro yuc cl mccanismo mcdiantc cias cicntro dc la region variable mcdiantc tin proceso dc Con-
cl yuc sc tcndria quc Ilc) :u- a cabo la su1)ucsta -instruction- scn- ti-sicin genica . Dc csta mantra, sc abrian cinco caminos posiblcs
cillarncntc no c\istia . Los ccmccptos sc imirticron dc nucco, fi -cntc al problcma dc la gcncracion dc di)crsidad :
las tcorias sclectiras x- olx icron t ganar adcptos, proponicndo li " I a nnrltiplicidad dc genes dc la region V to Las cclulas germi
nalrncrttc Icrnc y Burnct la tcona tic la sclccci6n clonal . Scgun nalcs.
csta teoria, cada lint6cito produce tin unioo tipo dc innnrnoglcr " La nrtttaci6n somatica .
l)ulina, y cl antigcno ,clcccioona \ cstimula las cclulas yuc produ- " La rccombinaci6n somatica cntrc Icos clcntcntos qut ccnnl)oncn
ccn cl ti1)o tic in numcrglohulina aciccuado. tin gen dc la region V.
Sin embargo, csta tcoriu no cxplicaba cl problem.( dc la di- " I .a cc)mcrsicin genie:( .
)crsidad dc los anticucr-pos . Una solution consistia cn acimitir " La aciicicin dc nuclc6ticios .
(Iuc txistia till gen independicntc par:( cada :uttitucr1)0 es1)ccifi- En la actualidad, sc sabc yuc cstcrs cinco mecanismos intcr ic-
co . Fsta solution prescntaba tin problenra inntediato . Se subia ncn cn la gencraci6n dc di\crsidad cn lcos rnamitcros l;fH. R. .3) . Es
quo: las caticnas [it eras presentan tint secuencia dc antincoacidos intcrcs.mtc cl Itccho dc yuc cn Icrs tiburoncs la di)crsidad surgt
) Ariabic cn la mitad dc la cadcna, micntras yuc la otra mitad Prc- exclusi)amcnte det)ido a la cxistcnci.t de tin Bran nunxro dc ge-
scnta unit secuencia constants ; tic la misma forma, ]as caticnas nes clue ccxiifican anticucrpos, sin yuc sc produzca cn esta espe-
pcsadas presentan )ariahilidad cn un :t cuarta parte dc la cadcna, cic la recombinaci(rn somatica, micntras yuc cn las axes cl nu-
micntras yuc cl rcsttr cs constants. Fn C.tso do yuc cxisticscn tall- mcro c1c gcncs yuc codifican anticucrl)os CS mtn' I)cyucfo, pcro
Los genes, ~ccinto era posible clue cstas secuencias constantes Iire cl grado dc comersicin genica cs nun clc)ado jx . cap. 15) .
stn imualcs cn todcrs cllcrs? I)rt)er) BCnnett 1)ropusieron una so-
lucicin a cstc problcnta, sugiricrulco yuc las partcs constantcs )
)ariables dc las cadcnas estaban codificadas pcrr genes diferentes, VARIABILIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS
quc cxistian solamente uncr co Limos pcocos genes yuc codificaban
las rcgioncs constantcs i :( :1, micntras clue Ix, rrgicrncs )ariablcs Las illntunoglcobulirras estan compucstas dc cadcnas hgcras 1)t
Iran coditicadas pcrr una gran cantidad dc genes diferentes . sadas; las cadcnas ligcras pucdcn scr tic tipoo h o i.. Conlo practi-
;Altora la tcoriu t'u solo tcnia yuc cxplicar como cr :t posiblc sc- camente cualyuier cadena ligera se Puccie tombinar con cual-
mcjantc multiplicidad dc regiones xariablcs! Para intcnttr solu- yuicr cadcna pcsada, cl ntimcro tic I)osihlcs 1)untos tic union coon
cionar estc problcma tic la di) crsidad, sc ProIrtrso cl conccpto dc cl :urti('cnco Cs igual al 1)roducto (ICI niimtr0 do catitnas I)csadas

Generation de la diversidad de anticuerpos

1 . multiplicidad de genes 2 . mutation somatica 4. Conversion genica 15 . Adicion de nucleotidos

V
+seudorregiones V +J1 12 Jn l
fpn V2 . .OVni +nucleotidos II
recr~ l i recumbmacion
lV I J2

proteinas de la region V

Fig. 8.2 . Se hall propuesto cinco mecanismos mediante los en la ontogenia de las celulas B, y conduce a la production de
cuales el sistema inmunitario genera diferentes regiones V en las una proteina con elementos codificados por diferentes segmentos
cadenas H y L de las Ig : genicos.
1) Multiplicidad de genes . Existe tin gran numero de genes 4) Conversion genica . Se pueden copiar diversos fragmentos de
diferentes (V1-Vn), y cada uno codifica tin dominio V ADN de una serie de seudorregiones V en la region V para
distinto . modificar la secuencia de ADN.
2) Mutation somatica . En la ontogenia de las celulas B se 5) Adicion de nucleotidos . Cuando se cortan las regiones V y J, se
producen mutaciones del gen V initial, clue dan lugar a genes pueden insertar nucleotidos antes de unirlas en las clue se
diferentes en cada clon de celulas B. codifiquen aminoacidos adicionales .
3) Recombination somatica . Existen tin cierto numero de Los cinco mecanismos intervienen en la generation de la
segmentos genicos (J1-Jn) clue se recombinan y se unen a la diverslclad de los Ab de los mamiferos.
parte principal del gen de la region V. Este fenomeno se produce
Variabilidad de las inmunoglobulinas

t cl ntimcro dc cadenas li,~cras . 1'artc tic la c - ariahilidad dc la es- Ioma )Cnr11oreS dC cclulas 11 monoclonalcs productoras dc anti-
tructura dc ],Is ill nrtrn0L;lohulinds SC tlehc a las intcraccioruc Cn cucrpo i . t)bscrc iron yuc la , ariabilidad dc la% cadenas litcrsu i.
ire estas dos cadenas polipepticlicas ditcrcntes . Por cicmplo, si sc co>nccntraba cn tl-CS rcgiomCS hil,cnv- iahlcs, rodcaclas porr una
ezisten 10' cadenas ligcras ojitcrcntcs, cads una (IC Ids cualcs Cs Ca- scric do aminoacidos c,tructuralcs yuc prescntaban pocas saria-
pal. dc unirsc con cuAyuiCra tic la,, Ifl' cadenas pcsaclas ditcrcn- cioncs . Estas rq~iomes hipcrcdriablcs sc cicnominan rcgioutcs dc-
tes, tcoricarncntc son posiblcs 10' anticucrpos coil ditcrcnte tcrminantcs dc la complcn,cntaricdad f R1)( . ) \, Como sc ha
csl,ccificiciad . Para cada Lit)() tic ION tilx>s CIc CICICIMS Csistcn me dCr11oStI- ddo Postcriormentc, spin Ix, yuc cstal,lcccn cl conltactor
canismos t1c diccrsificacio'm indCPCndicntcs, ca yuc cstan codifi- toil cl antigenoo .

cadas cn cromosornas ditcrcntcs i,fq. ,1'..3). Los estudio~s iniciales tirerom Ilex :ttlos a Cabo en ratomes, una
Ell polirnon-Iisnto do Ids innurnoglohulinas sC dcbc a cariacior especie cn la yuc nacnos cicl 5)'%, dc Iors antiCzrcrl,os ContiCllen ca
rtes cn zomas mut discrsts dC 1 .1 m<,Iccula ,411. ,"'.-f) . 1-:n primer clenas -1 ., por lo yuc la di\crsidad cs mcnoor . i Esto cs clebitio al pe
lugar cstudiarcrnos la variabilidad idiootil,icd, Cs c1ccir, la yuc ',it[-- qucfiur n6ntcro dc genes Vi, c1cl raton, s Dc csta tirrma, 12 sc-
-C como consccuencia dc la xariab)lidad dcl Iwnto tic union corn cuencias dc cadenas i. dc entrc ]as 19 yuC SC Cstudiaron resultaron
CI anti ,cno . scr idcnticas, micruras yuc las otras , sol :uncntc ditcrian cntrc Ni
habat \ Wit analizaron las rcgjoncs variables a partir dc las sc- v dc la secuencia pro tortipiCa Cn tutus pocos aminoacidos) hr7 . R-i'i .
cucncia, tic arninoaciclos dc muchas cadenas IiL;cras \ pcs:tdas. 1)c la misma mantra, la variabilidad tic Las cadenas pesadas
Utilizarom comer tircntc dc antictrcrpos itlcrtticos cclulas do snit tantbicn sc conccntra cn trcs rcgiornes hipcrvariablcs, czisticndor
una cicrta \-ariabiliclacl residual a ambors Iado~s do las RI)( :
(fq. S.G1 . l as rcgiomcs cstructurdICS tic las cadCn:ts PCSadas I Ids sc-
cucncias situadas cntrc Ias Rl)( ) sC puCcICn cl :tsificar cn gr - t~ptrs,
localization cromos6mica de los genes del CPH y de los receptores de antigeno
scgirn CI parccido o icicnticiad tic sus sccucncias (;Jiq. ~1'. -) .

peptido rat6n ser humano

IgH 12 14 115, 16)

16 22

r: 6 2

TCRu 14 14
Variabilidad de las cadenas ligeras i.
TCRj3 6 7

TCR ,f 13 7 cambios de bases con respecto a la secuencia 7- prototipica

TCR6 14 14 posici6n 0 25 50 75 100

CPH 17 proteina de mieloma


6 -
SAPC 178 1r -- ---- T- -1--14
b2-microglobulina 2 15 HOPC 2020 L- I 2

Fig. 8.3 . Los numeros indican la localization cromos6mica de los


SAPC 176 / - - I 1
RPC 20 / 1
genes de los diversos peptidos en los seres humanos y en el raton.
Todos los loci estan completamente separados, con la unica Y 5606
exception de la cadena 6 del receptor de las celulas T (TCR), en el Y 5444
mismo loci que la TCR(s .
PC 5060

variabilidad 150 -
Variabilidad de la estructura de las inmunoglobulinas

W; 1 . isotipica 2. alotipica 3. idiotipica


100

0
0 25 50 75 100
posici6n

Fig. 8.4 . Todos las inmunoglobulinas presentan la estructura Fig. 8.5 . Secuencias de aminoacidos de siete proteinas i.1 de
tetracatenaria basica . La variabilidad de las mismas es de tres mieloma murino . Las posiciones amarillas indican identidad con la
tipos: secuencia prototipo (MOPC 104E), mientras que las marcadas en
1. La variabilidad isotipica aparece en la linea germinal de todos rojo corresponden a las diferencias. Derecha: n6mero de
los miembros de una misma especie, dando lugar a las cadenas modificaciones de bases del ADN necesario para que se produzca
pesadas (to . 6 .7. o;, u), a las cadenas ligeras (Igx, i.) y a las regiones la correspondiente alteration en la estructura de aminoacidos. En la
estructurales V (subgrupos). 2. La variabilidad alotipica se debe a parte de abajo se muestra un grafico de Kabat y Wu, en el que se
la existencia de diferentes alelos dentro de una misma especie. representa la variabilidad de las cadenas ligeras, expresada como
3. La variabilidad idiotipica se debe a la diversidad de los puntos el cociente entre el n6mero de aminoacidos detectados en una
de union con et antigeno (paratopos) y, en concreto, esta cierta position y la frecuencia del aminoacido mas reiterado en esa
relacionada con los segmentos hipervariables . misma position (comparese con cap. 6) . Flechas: lugares en los
que aparecen aminoacidos adicionales en algunas de las
secuencias estudiadas .
La generation de la diversidad

Variabilidad de las cadenas pesadas totIJIMCtttC clifcrenCiada, eino yuc Clucthn separadots por UtIOS
1 .500 pares de bases. Enti-C los scgntentos \' t . ( : se cncuentra si-
tuado tin pcclucno tranio dc Al)\ dcnortninado set mcnrot I ticl
variablei- 150
dad inglcs joiuittq, union), que cn ]ON CrOMO-,alma-, rcordenados Cst.i
de las UnidO directantcntc al seg,mcnio \' . ~ El set mcnto> J no sc tlchc
cadenas confundir con la cadcna J clue aparccc cn Ias IgM \ Cn ]ON di-
pesadas 100 tncrOs tic IgA . ;~

50 Estructura del sistema de cadenas ligeras . El scgntcnto gc


niCo \'K Cotdific :t la rrgiottt \' Lie I .ts ctt]Cn .x ligCr;ts Lie ;uttiCUcrp0S,
h.tsta CI :urtimriciCIO 95 inclusitc, Cl scgtncntot gcniCO Ir< codifica
CI rCStt) de la region \' ~flt . 8A, Solo C\Istc lull gctt para la region
constants, pero en los hombre-, dc ION '6 gCncs de \'t;, 35 salt
20 40 60 80 100 120
position potcncialntcnte filnciomalcs, 10 muestran cictcctos Ides t 25
sotn Scud0gcncs . I)urantc cl proceso dc dilercnciacioin tie las cc
Fig. 8.6 . En este grafico de Kabat y Wu se observa que la IUlas linl6idcs sc produce tin rcorcicnamiento del AI)N dc mode
variabilidad se concentra en tres regiones del dominio variable de yuc unot do lo', genCS \' se title coil unit dc ION cincot genes 1, dc
las cadenas pesadas. manes que se puccictt ol,tcner unas I50 reggiones cariablcs dc
Ias cadenas r: 130 > ;,) . Cacia scgmcnto \' \a prcccdido pots Urta
SCCUCnCia SCna1 o hdcr, que COtlSIStC en ttna Corta SCCUCnCia hi-
drottitb.t cncargada tic dirigir la cadcna hacia cl retiCUlo Cntto-
RECOMBINACION DE LOS GENES
ltl:tsnt.iticot . 1 . :t %CCUCnCia IIIICr CS C%Cindid:t ell diCho rCtiCUIO cn-
DE INMUNOGLOBULINAS
dOplasm tit:O V, a Coil till UaCioin, la ntotlccula cs proccsad :t a trascs
dc ht via do %CcrCCio'nt intracclular .
Los segmentos genicos V y J de las cadenas El lOCUs del gin }. ItLiIMttttt ContiCnc tin grupo tic gcnCs \',
ligeras se recombinan para dar lugar a tin gen perct each UIIO Lie JO-, ? genes C: sc acompann de Lilt tinicot gen J.
que codifica el dominio V Sin embargo, cl ltrOCCSO do rccotntbinaciom \'-J cs parccido al clue
(-On la iia ~xi.iccio~~t : c la , tccnicas ~irl - \I)\ rcomthin .tntc, sc sc ha descrito part Ias CadCnas rc ff11 . 5' .91.
pudoi Cntln-cndcr cl anahsis Lie lots genes clue CodifiCan loss anti Tras la rcotrdcnacio'tn, siguc c\isticndo tin intr6n (sccucncia
cucrpos. ,A rain de CStttN Cstudios, se descubrioi que Ias rcgioncs intCl-C:tl :tti :t no codifcadorai cntre lots genes I s. cl gen yuc co
constantcs v sariablcs dc Ias cadenas lit rras est n cotdifiCad;ts pOr difica la region (:. A COntinuaci6n, todo cete scgntcnto c1c AI)N
dots scgntcntos indcpcndicntcs do :'\l)\ . En Ias cclulas que not !oicsdc cl lidcr hasta cl c\trcntot del ;gcn incluidots lots intro-
produccn .tnti000rho%, CNIOS SCgmcntos QCt11COS SC Cncucntran ncs i cs transcritoo t . da IUgar a ARti nuclear hcterotgcnco
ell l)Ouici0 IICS nIUV distantcs dcntro del cronutsontt, nticntras iAR\ltn), cs dccir, AR\m no procesadot . N'US tardC, SC IICta a
yuc ell Ias ccluhs (]Lie Si clue Ion produccn los scgntcntOS Sc cn- Cabot cl proccso do Chntinaci6n tie introncs lsplici ;Jgl, Obtc-
cucntran m.is pro'tsimos . Sin embargo, los dos scgmcntots gcni- niendotSC tin AR\nt clue pucdc scr traducido para dar 1Ugar a
cots not sc llcgan a unir dircctantcntc, ni sigUicra cn Una Cclula 11 protcinas.

El grupo VHIII de cadenas pesadas humanas

estructura RDCI estructura RDC2


position
1 1 ^~ 20 30 35 36 40 50 52 53 65
L i I 1 il_i I - I ! I I
TEI
EV0LVES000LV0PGGSLRLSCAASGFT F S T S A V' Y
wLvR QI AI PI GI K G L E W! V G W R Y E G S S L T H Y A, V S V Q G
BRO

YYNIMN SIA I G-TIIAIGjDj~Y,


TUR
IR V L S S Sjik
POM
L GI K,
1"" SL NI Di ~! DI
TIL
V I , Z G LL
_S -! V_ S Z SI
Mu
TRGGLE ~,LVFS , VT ! FYTE L
WAS
K - IQ F,
DI IM! E'A IN SI
AI

Fig. 8.7 . Esquema en que se comparan los 65 aminoacidos del muestran en rosa oscuro . Dentro de tin mismo grupo, la mayoria de
extremo amino de seis mielomas humanos del grupo VHIII con la las diferencias se concentran en las regiones determinantes de
secuencia prototipica TEL Los aminoacidos identicos a los clue complementariedad RDC1 y RDC2 . La tercera region hipervariable
aparecen en TEI se muestran en color amarillo ; los aminoacidos clue no se muestra en la figura .
difieren de los que aparecen en la misma position en TEI se
Recombinacion de los genes de inmunoglobulinas

Los segmentos genicos V, D y J de las cadenas uno discrsidad adicional, dchido a la csistencia do un tcrccr scg-
pesadas se recombinan para dar lugar a un gen mcnto gcnico 1) (dis crsidad ) i;/itf. N .10) . El ugmcnto 1) Cs nntr s a-
que codifica el dominio VH riahlc, canto cn to rclatiso .tl nuntcro do codoncs coma a la sc-
r~ ir,>> I-rri .thlc do Ltti ' .xlci .u pcsldas tambicn csti codificada cucncia do }arcs do bascs. En los anticucrpos quc SC UnCn al
pr~r ~cgntcnurs'i, nii<~s din embargo, cn cstc caso sc gcncra dc .\trano, cste segntcnto csti compucsto por dos aminr~:icidrrs ; cn

Produccion de cadenas ti en humanos

Fig. 8.8 . Durance la diferenciacion de


CK las celulas pre-B se produce la
recombination de uno de los diversos
ADN de genes Vrc del ADN de la celula germinal
V2 V3 Vn 1 2 13' ;4'.5 la linea (V1-Vn), que queda apuesto al segmento
germinal Jr< (Jr<1-JK5) . La celula B transcribe un
segmento de ADN a un transcrito de
ADN de la ARN primario, que contiene uno
V2 '114 J5] secuencia interpuesta de gran longitud
celula B
con segmentos J adicionales e intrones .
Este transcrito se procesa a ARNm
mediante la reunion por elimination de
LV2 41[J5 [_ Ca intrones (splicing) de los exones y es
por-A primario
traducido por los ribosomas a cadenas
kappa (k). En la imagen el ADN de la
celula B se representa en marron claro,
' V2 4 Gc ARNrn el ARN en verde y los peptidos de
poh-A inmunoglobulinas en amarillo . Sdlo se
muestra uno de los multiples
cadena reordenamientos posibles .
VK CK kappa

Produccion de cadenas i. en humanos

:01r . I , 11-'-

Vt I Vn J1 C1 I J2 C2 I IJ3I''~ C3 LJ4 C4 J5 C5 JG [C6 J7 C7

~ 1 J2 C2 ADN de la celula B Fig. 8.9 . En la diferenciacion de las


IV celulas B, uno de los genes Vi. de la linea
germinal se recombina con su
correspondiente segmento J, originando
I - ~V1 J2 C2 ARN primario uno combination V-J . El gen reordenado
es transcrito, dando lugar a un ARN
primario que contiene intrones
(segmentos no codificadores intercalados
V1 J2 C2 ARNm
entre los genes), exones (que codifican la
proteina) y uno cola de poli-A . Este ARN
es sometido al proceso de elimination de
intrones y da lugar al ARN mensajero
V1 i C2 cadena lambda (ARNm), que es traducido posteriormente
para formar la proteina correspondiente .

Recombinacion V-D-J en humanos

V- D1-D30 JO J116
t - genes
CH de Fig. 8.10. En el loci genico de las
V3 -- !, Vn V~ 3 ADN de cadenas pesadas se recombinan tres
I ---j L--
la linea segmentos, para dar lugar a un exon
germi- (gen V-D-J) que codifica el dominio VH .
nal De los mas de 80 genes V, unos 50 son
funcionales, mientras que los restantes
son seudogenes. En las celulas B uno de
ADN de la celula B
los genes V se recombina con uno de los
treinta segmentos D y uno de los seis
segmentos J, produciendo un gen V-D-J
gen V-D-J funcional.
funcional
La generaci6n de la diversidad

los que se linen a fostitrilcolina se insertan Itasta oclto antimr,tci son actnos carcccn tic cclulas T y It maduras, t- a yuc no son ca-
dots, los anticucrpos antilcuno ctreccn dc "to: scgntcnto . Atictnis, paces tic sinteticar rcceptores tic ]as cclulas T ni innnutogh)btrli-
NC I)ucdc f6rrnar una rctioin 1) do ntat()r tantano motlianto la in nas, rcspectkamcntc . Sc ha demostrado quc la intcrleucina-7
scrviorn do multiples segmentos 1) . l.a region 1) I)ucdc scr Icida se 11 .-7 'l, una citocina quo: produccn algunas cclulas tic] cstronta tic
grin trcs pautas tic ICCtUra ditcrcracs, sin yuc se gcncrcn codoncs de la ntctiula ()sea, rclula of grado) tic c\prcsion tic los ;~cncs R;\G
intcrrupcion do la Icctura, to yuc hacc yue Sit al, (n- Mcion a la di- I y It-W-2 . Loos cstudios con sustratos tic A1)\ sintctico)s quc
ccrsidad sea atin nt .ttor. Vista la tcclta se hall dctcctado .;ll scg- conticncn sccucncias Itcl,ta V nonatttcr'lcas, junta) corn sccucncias
rncruon 1) ell la ,, lincas gcrrninales . En el cromosonta 14 So: cn- no crnp,u- cjaxias tic 1 2 c 2 .3, l,asos t. I( .-\(i 1 s 1t-\G2 purific ;ttios,
cuontran 87 scgntcniw V1t, do los yuc al menos 32 con-rcsl)ondon hall dcnaostrado yuc cstas I,rotcinas intertiencn ell la toWmacion
.t scudorgcncs . Rcsulta intcrcsantc yuc, adcntas, sc cncucntrcn go tic] complcjo sinaptico cntrc dons RSS. La printcra fasc dc cstc
tics VI I y I) adicitmalcs en Ion cromosontas 15 y 16, alguIM de los I)roccso consists cn la union dc R,A(i-I con la sccucncia nona-
cuales poxiria scr tiutcio)nal, atrnyue todasia nor existen c\- idcnci ;n do ntcrica para yuc postcriorntcnto Io Raga RA(;-2, yuc no SC pue
yuo ct)ntril)ut .ut ntas a la di)crsidad . La unittit ntcdiantc rccotntbi- tic ligar al ADN po)r si solo, cerca tic la sccucncia no cntparojada
nacioin tic los scgntontos V, D v I do Ias cadcnas pcsadas CS una do (do: scparacion Y dc 12 bases. Dcspucs SC prodLICC la sinapsis cntre
]as tircntcs principalcs do tariabilidad cn la region tictcrntinantc Ias sccucncias not cntparcjadas dc 12 v 23 bases. Este prtrccso ptre-
tic la contplententaricdad lil)C3, yuc CS una parts esmcial del pun de set- mcdiado poor cl complcjo 1Z'\(i I RAG-2 en la sccucncia net
to) tic union con cl antigcno . En algtutos sistcntas, coma la fantilia cntparcjada do 12 bases del no)ttantcro of por cl contl)Icjo 1L\G 1
tic los anticuorl)os antidcxtrano, cast today Ias difcrcncias cntrc Ions ell la sccucncia do 23 bases del nonantoro. Dcspucs do la union, sc
:utticucrpon so cornccntran en dicha region . produce la cscision dirigida por Ias secuencias heptantcricas en los
hntitcs cntrc [as rc ,ioncs codificadoras V (1)j-j v los hcptarltcros .
Las regiones V se reordenan y expresan de forma La cscision comicnza introducicndo una pcyucria soluci6n
programada, durante la primera fase de la vida fetal do continuidad en Ias pro)xintidadcs del cstrcmo ;' del hcptantc-
( :uando so : inrnuniza a ditcrcracs anintalcs coon cicrtos antq cru)s ro scital y do la region codificadora . Esta zona se cam ierto lucgo
durantc la s At octal o al poco ticntpo Lie[ nacinticnto, la capacid:td
do rcspucsta frcntc a cada antigcno aparcco cn till montcnto) de
tcrntinado, for quo: sugicrc la cxistcncia tic till proccso de dcsarror Secuencias de recombinaci6n
Ilo prograntado . Ell la actualitlad, sabcntos title CIL ]()S 1101111,11-0 C11
primer lugar cntran on jucgo Ias rcgioncs V may prtiximas a Ias rc- 2
gioncs 1, sicndo notable cl Itcclto dc quo: la sccucncia do V6-1, cl cadena kappa cadena pesada
gcn V tnas pro')sintor, cs tinica )- csta Neil conscr ada . En Codas Ias
espccics do primates estudiadas csistc una irnica copia dc estc gcn,
t, dcntr() do una misnta cspccic no sc ohscr)an tariacio)nes de la sc-
cucncia. Entrc los sues hunwnors Y taros primates solantcntc )a-
rias Lilt 2"i, dc l()s nucloo)tid()s,
Este rcpcrtorio total c()titiClIC una clotada cantidad tic auto:ut
ticucrpos, lo) quo: sugicrc yuc la autOinnutnidad podria scr dcbida,
al men(),, ell parts, a anonnahas cn cston protccso)s prcliminarcs . En
lots tuntorcs tic Milks 11 inntaduras tantbic SC ohscrt a una abun-
tiancia :utorntal do deterntinados segmentos V, aparccicndo 20 seg-
rncnto)s V cn cl S5"'i, dc ],is Icuccntias lint6citicas cronicas .

La union de los segmentos genicos esta


controlada por secuencias situadas en los flancos
de los genes V, D y J
I .) rc :~nt~l)itr,r~it;n do Ion scgntctttos gcnicos CS tin aconttc :itttirtr
to, cscnoal l) .rra la e.cncracioin dc genes futtcionales dc ] .is regl(mcs
tArial,lcs Lie Ias cadcnas ligeras v pcsadas. Sc cntpieza t conoccr cl
ntecanisnto exacts) mcdiantc cl cual se Ilct a :t caho esta rcconnbi-
n.tciiin, ;tl ltaherse descuhicrto secuencias yuc IMI- 000rt actuar
c()nur schalcs dc rcconthinacibn (fiq . 8'.11) .
1'na do cstas sccucncias se cncucntra -corricnte abajw" (3'j
Lie lots scg,ntcntos gcnicon V 1) . (~onsisto ell cl hcptantcr()
(ACA(i IY; of tin analogo tic] ntisnto, scguido por till cspaciador m exones r adenosina
CLIVA sccucncia tit.) NC Ila cortiSCI-Vado )-, a continuaci6n, cl non.intc-
. intrones : secuencias no
E c-t guanosina
ro) ACAAAAACC () tin analog( del mismo . Inntcdiatantcnte emparejadas
-Cotrncntc arriba- i; 5'~ do todon Ion scgntcnto', 1) \ I do Ias lincas gcr
z citosina o timosina
minales, sc cncucntra la sccucncia scnal corrcsporndionte, forntacia
tanthicn por tin nonantcro v till hcptantcro scparados por una sc-
cucncia no Comer\ada (23 bases'). la sccucncia heptantcrica t. nor Fig. 8.11 . Se ha propuesto que los acontecimientos
recornbinatorios que se produces al unirse los segmentos V y J
nantcrica quo: se cncucntra a continuaci6n dc till scgntcnto VI-, \'11 (cadenas ligeras K) (1) y V, D y J (cadenas pesadas) (2) son
o 1) cs complcntcntaria corn la quo: precede al scgntcnto) It , 1) o /H facilitados por el reconocimiento por parte de RAG-1 y RAG-2 de
con cl yuc sc recombina . Los trantos do bases no cmparcjatias, una lay secuencias de bases de los intrones que se encttentran a
Lie 12 bases do lontgitud t, cl ()it- () dc 23 bases, 10 title corl-cspoliclo: continuaci6n de los extremos 3' de V y de D y lay que precedes al
extremo 5' de J y de D. La secuencia de los espaciadores de 12 y
a una v don \trcitas coniPlotas tic la doble ltclice, rcspccti\'atncntc . 23 bases no esta conservada, pero si to esta su longitud, que
EI proceso do rccornbirlaci6n csti controlado, al ntcnors ell corresponde a una o dos vueltas de la helice del ADN, de forma
parts, poor dots genes acti,adores de la reco)ntt,inacion i RA(i-I c que lay secuencias hepta y nonamericas aparecerian en el mismo
lado en lay dos helices del ADN, permitiendo la interacci6n de lay
RAG-2, del inglcs rccomhinrttiort raclirottin~7 i7crrc~) . Sc ha ticntos-
proteinas RAG.
trado yuc Ias ratones ell Ion yuc Ias genes IL\(i-l v IL,W-2 no
Recombination de los genes de inmunoglobulinas

por action tic las protcinas ICNG en una rotura tic doblc cadcna, acs tic] intrtin contiguu al cstrrmo ;' dcl scgmcnto genies) \''
yuc genera una zones pares tinalizar la codificaci6n . In vitro sc I`Ji i . 8.13'1. Esic tcnointcno pro\ oca t ariacioncs dc la sccucncia dc

pucdc tisualizar cstc teno)ntcno dc torte con t;tcilidad, micntras anunoacidos . Es cs idcnte yuc pares quc sc prt)duzca una cadcna
quc in riro sc tc con mat-or dificultad, aunyuc tambicn SC pro- ligcra tiutcional, no sc dchcn proxlucir dcsplazanticntos do la pall
duce, dada quc se introtiuccn ntas nlOdlfieaeionCS cn la Z011 .1 an- to tic Icctura; si Ios segmentos sc ttncn fucra dc fast, los anti
tcs dc la union iJia. 8'-1Zi . cucrpos yuc sc producer no SOIL fil.1116011,11CS.
En less cadenas pesadas Sc pucdcn producir imprccisioncs pa-
El punto en que se unen los segmentos genicos V rccidas .tl unirsc Ios scgmcnttx gcnicon 1) t . Ill, pudicndo) rcsul
y J puede variar ligeramente tar atcctados hasta 10 nuclctitidos . ./in 8.14) . Adenaas, czistc una
i
l .a cnstcntia do ligeras tarrtciontcs cn cudnto) .t Los I)()sicio)ncs vii cnAnta, la tlesozinudcotidil transferasa terminal, yuc CS capaz tic
quc sc rcctnnl)inan Ion segntci)u)s genera aun n)as ditersidad . inscrtar unos cu .tntos nucle()tidos entrc los segmentos 1) t . III o
Por cicn)plo, cl antinoacido 9; de una cadena ligera n suck estar \'I I t . 1), sin la colaboraciom dc un ntt)Idc ifrt. ,").1Z) do ADN . La

codificado por cl ultimo codbn dc[ scgmcnto ,,ci ico \' ; cl anai- adiri6n de estos nuclc()tidos \ se (JCtt()ntlna ditersidad de ] .I rc
noacido) 9(i suck cstAr codifie:tdo po)r Cl primer triplctc ticl scg- gitin \ . 1-;n los ratoncs, la acti\idad de la cicsoeinuclcotidjl traps
ntento Ih . Sin embargo, cn algunas ocasioncs, cl antinoacitio yuc tcrasa terminal atmtcnta con la toad, por to yuc cn anintales adul-
oittpa la posici(Sn 96 csta ctxiifitado por un triplctc hibrido, ti)r- tos sc oltscrt an segmentos N tic Bran Itntgjtud . Dcbjdo a esto, la
.
ntado por ht segunda t la tcrccra base, o silo por la tcrccra, dcl t :u'iabilidad dc less rcgiones 1) pucdc llcgar a scr- tan grantic yuc
prin)cr triplctc dcl scgmcnto) Ih, t . la printcra o dos prinxras ba- los scgnxntos genicos 1) originales pucdcn scr irrcconocibles .

Mecanismo de la recombinacion V-D

Escision Escision

v l
91 AIG',A T ITAFCITA
17 I9'12
7 ATGAT
-IT I TI A

13
bAT` T ACITA
7 23 9 1 9 12 7
f~TI. A l ATGAT

formation de la horquilla

1
~!,Aii`, 1~-( IA ~C T'IA~
T1I All IAITJ

rotura en una cadena

resolution de la horquilla
adicion de region N Fig. 8.12 a) Tras la sinapsis de less secuencias de less senales de
recombinacion ISSR), less dos SSR son cortadas con el ADN
interpuesto y se unen en sus extremos terminales para
conformar un ADN circular aislado (b) . c) Los extremos de less
dos hebras de cada region codificadora se unen de forma
irG,ATATATACITA lGAGATATGCC AC;TA covalente para formar una estructura en horquilla, estructura

0
t- _
que se rompe introduciendo un espacio en una de less cadenas,
T T!A~'IT AT A T GAI,TJ IC T',, C' A
C G G T T'GA- T
en un punto aleatorio, mediante la action de una endonucleasa .
d) Los huecos en la secuencia son completados mediante
union y relleno sintesis de ADN y se ligan los dos extremos . e) La rotura del
ADN de una de less dos cadenas determina la formation de
secuencias palindromicas (p), que amplian el tamano de la
region juntural (indicada con un recuadro azul) . Se consigue una
~G',A GI A T A T G CPC A T',, Ai~ TI A diversidad todavia mayor mediante la adicion de nucleotidos
F1 T'C~T A T A C',,,G',,GIT'A TIGtAT (diversidad de la region N) por action de una deoxinucleotidil
transferasa terminal, fenomeno que se produce sobre todo en
los reordenamientos de less cadenas pesadas, pero se puede oar
union y relleno en ciertos subtipos de cadenas ligeras (f).
La generation de la diversidad

Diversidad de cadenas ligeras generada mediante recombination variable Fate coitccpto x ha %i%to rctorzado por lor% c%tudios Ilc%ados
.t cabo ion un .t tamilia do anticucrl)o% capacc% tic unirw al anti-
ADN gcnor f tstitrilcolina . Se hall wcucnciado to talincntc lox wginento%
de la cldck C C 'T G . I \'I I dc l9 anticucrpos tie CstC til)or . 1)ICZ dC Cllr r% I)rCSentall 1111.1 sc-
linea TL G cucniia identica i~~prototipica-1, micntras tluc lox otrors nuccc
germinal diticren dc c%ta sccucncia cntrc unit v ocllo aminoacido%. El gc
ADN noina de la eclula germinal sorlantcntc conticnc la %ccucncia --pro r
T G 'IG
rec ombinado totipica ,, , to yuc indica quo la% otra% sccucniia% dcbcn hahcr sttr-
gidor Como conwtucncia tic nt1itacioncs %olltaticas (fiq . 8 .15) . Es
95 96 95 96 95 96
soa ,prendente yuc toklas lax niutaciones sc dctcctaron ell innuulo-
i
ptoteina Pro tTrp I Pro I Trp FPro I Pro glorbulinas dc 1 .1% clascs Ig.\ c Iv(', for yuc %ugirrr yur la% nutta-
ciotnc% cstan as, rtiadas coil 1,1 tonnu1t .1tion Cntrc lax ditercntcs cla-
PC 2880 PC 661,' .: PC - 1410
%C% t1C illnttrnoglorbulinas . Logicatncntc, %cran sclccciornada% la%
cariantcs sontaticas quo: prcwnten unit mayor atinidad porr cl ,111
Fig . 8 .13 . Las secuencias Vx21 y J1 de la linea germinal se tigcno, conlo sc 11 .1 observador ell cl trio tic Ion anticuct-lurs tfcn-
pueden recombinar de diferentes maneras, dando lugar a lax ic t titstin -ilcorlina, en lox yuC Ias variantcs prcwntan mavorr,tfilli-
tres secuencias de aminoacidos diferentes que aparecen dad yuC lo% Allti"ICrl)oa akiiliCAtlor% Cn la linea germinal .
en lax proteinas PC2880, PC6684 y PC7940. PC2880 contiene
prolina y triptofano en las posiciones 95 y 96, debido a un F\isten algunor% datos tluc indican quo la rcgioht del .-11)\ yuc
proceso de recombination en el extremo del codon CCC . En to kiifita la rcgiorn variable I)uCtie prcuntar una% taws de nnttacioll
PC6684, la recombination una base mas abajo da lugar a la cspccialnlcntc clcvadas . Pctr cjcnlplo, al cxaminar lax SCUtcncias dc
presencia de prolina y arginina . En PC7940, la recombination
dos bases mas abajo del extremo de Vt:21 da lugar a dos nuclcotido rs tir clo ts :tntiiucrhr n :ultitintm ilic rlina I idiotipo 'I1 5 ), sc
prolinas . ha ohservador title prcxntan nuntcrosas nuttaciollc% coal re%pcito
a Lt %rcucncia tic la linen germinal (en la pnrtcula \116 :" %c hall
encontrado nuuaciones ell cl 3,8'% . de lax bast%t . Estas al)arccen
unto ell lox intrones conto cn lots exotics tic la region V, l)cror no
Los r,ttorncs colt inmunrklcficicncia contbinada grave N 'ID ' en lax sccuCntias contiguas, for yuc intplica yuc la region \', cn corn-
del inl;lc% sari n - combined immuut , d(f cirate! no prokiucen cclu juntor, prcscnia una tasa dc nurtacion cspciialmcntc alta IJ?r1 . 8.Ihi .
la%'I III R tmtcionale%, dcl)idor a anonlali .v, cn cl procc%o tic re Sc produce nnitacion sontatica cn lots ccntro% gcrininalcs, tic for
conthinacioin \'-( I))-j . 01,1 yuc sc dctcrnlina la %upcr%I%cncia tic la% cclulas que hall pro-
duodcr anticucrlms dc ntavor atinidad . Este proric%o sc descrihr ell
dctallc Cn cl capitttlo I I v dcl)cntic dc lax cclulas h v de lots ccntros
MUTACION SOMATICA l;crtninales, cantor sc tlctnucura ell lox ratoncs atimicols yuc care
cell tanto dc la% icltrl .1%'I - armor (IC lo% ccntro % gcrininales v ell 1 .1%
Los genes de lax cadenas pesadas rana% yuc Ix)sccn cclulas T, lxror no ccntros gcrminalc%, no nton-
de inmunoglobulina sufren modificaciones trando ninglunt do Io% don inaduracioxt por afinidad .
estructurales despues de la estimulacion Por cantor, la diver%idad (IC Itn Anticucrpos surge a distinurs III
antigenica vrlrs . En primer lugar e\i%trn nliiltiplc% gcnc% \' yuc SC rCCtrIII
I ,it nult .utontrs %onn .ltit.t% yuc ,lununt .lrt .ul la divcr binan eon Ion wgineino% I % l) . La imprccisilm tom yuc %c pro-
~i .i .1 .i .1ntttuCrl)os .t lo largo dc la %ida do un indi%iduo ha ducen cstos Icn6rncno% dc rccorntbinacion introduce iwcvas
%ILItr nlotito dC tliSttl%lort durantr inucho ticnlpo . ('onto sc variacioncs . ()l)%cr%c%c quo: la cstructura dc la printrra \ wgunda
h:1 tisar ,tntrriorrtncntr I v . /irf . 1.,ii, 1 :1 mavon -i:t tic I :u wcurnii .1s ticl region hil)cr%ariahlr cst .i n cordificada% intcgranlcntc p(rr lots gents
%istcnla dc cadenas ligeras II nIttrinas sore idcnticas, c\isticndor tic I .I linen gcrininal . RI)( : 2 Ilene una Bran diversidad corditica
tinicanlcnte pcyuciia% variaciornc% en lax regionc% dctcrnlinantes da Cn cl gcnoma, inicrnr .1s tluc RIX'-I sc (lit crsifica ntctliamc
dc la cornlplcmcntarictlad, yuc (]all lugar t un total dc oelur %c- nuttaci(in %onlatica v RD( -3 coma resultador tic la recorntbuta-
cucncias . Sin cntbart;o, sorlanlcnte %c ha cncontrado ull wgntcn- cioin . ('.onto practicantcntc omalyuicr catlcim ligcra sc pucdc cm-
tor genitor VIA en coda genornla haploitic, yuc coincide corn la parcjar con cualtlt6cr cadena ltcsada, la gran cantidad dc corntbi-
principal sccucncia protortipica cormtin ; larr canto, la apariciortl dc n,trionlc% ,1 slur l)uctlrn d :u lugar :unIICnta catraorrdinarianicntc
codas lax variances do csta sccucncia ha tic scr dchida a nttrtaeior 1 .1 diversidad lfi4 . S .1-i . Prohaldcntcntc, to llil)Crntutacioin scnna-
ties %onlatica%, cn lax quo: rc%ulta su%tituida una %ola haw . Tanthicn tir .1 da lugar solanlcntc al 5" tie la variahilidad total do: lax %c-
%c hall dctcciado mtttaciones sornaticas en lax cadena% ligeras k cuCncias, l)cror ha%ta un 90"  tic la% ielttlaS It prcwtttan gents \'II
en lax cadcna% pcsadas . quo: hall c\perintcntado algun til)o do nttitacion sonlatica .

Diversidad de cadenas pesadas generada mediante recombination variable

VH D

Fig . 8.14. Se muestran la secuencia


,
5101 A AG , AT LT_A LCIT A CIGG- T]A'~ T A' ~TACT I,! GIG1T AC de ADN (1) y la secuencia de
aminoacidos (2) de tres cadenas pcsadas
M603 AC AAAlT TAJTAIC,GIGT~~dTAC C - TGIGTA'ICt cle antifosforilcolina . La recombination
variable de las regiones V, D y J de la
linea germinal produce variaciones (color
M167 A ,GIA iGIA T~GA .rT,, A JGIGI T A A T A G C,, T A C'T~T T G G G T A naranja) en lax secuencias de
aminoacidos . En algunos casos (p . ej .,
2
Tyr
S107 Arg _ Asp
i
- Tyr Tyr Gly Ser-
I I TrP Tyr M167) parece que hay insertados
codones adicionales . Sin embargo, estas
M603 A, ct AM Tyr Tyr e;I, Ser Thr Trp 1$r inserciones siempre son de multiplos de
tres bases, por to que no afectan a la
pauta de lectura.
M167 Arg - Atip I Ala i Asp Tyr C, 1 , , Asn I Ser I Tyr - ) Phe I Gly - Tyr
)gloounnas ae otros vertebrados

Mutacidn somatica

estructural HV1 estructural HV2 estructural


111"'IFiD-1 - 10 20 :10 50 70 80 90 100
r I

EV . KLV.ESGGGLVOPGGSLRLSCATSGFT. FSE)F~MBA'VROPPGKRLEINIAASH^, " :. NU T.'FVt.ASVKGRFIVSRDTSOSILVLOMNA . LRA. E()IAIVYCARD

HPCM1 F-
HPCM2 7
HPCM3 L
HPCM4
HPCM5'1
IgG
HPCG8I
HPCGllI
HPCG121
HPCG13[
HPCG14[

Fig. 8.15. En esta figure se comparan las secuencias de germinal se muestran en amarillo ; los que existen diferencias de
aminoacidos de las regiones VH de cinco anticuerpos IgM y cinco aminoacidos se muestran en color rose . Tambien se indican las
anticuerpos IgG antifosforilcolina procedentes de hibridomas, con la regiones hipervariables (HV1, HV2) . Solamente se observan
estructura primaria de aminoacidos codificada en el ADN de la linea mutaciones en las molecules de IgG, y aparecen tanto en los
germinal T15 . Las posiciones que coinciden con las de la linea segmentos hipervariables como en los estructurales .

0 DIVERSIDAD DE LAS INMUNOGLOBULINAS Mutaciones on el ADN de dos genes VH de T15


DE OTROS VERTEBRADOS
VH D JH Jl12
Los tiburones poseen tin repertorio limitado
de inmunoglobulinas
EI(icsarr(III(,tittlll r:l , rrt(wi(Iamplil,,itanntu:rp"lieshit,nlm
inll)Ort,uttc cn la c\0lucion tic I(rs \rrtcbrad()s, habicndO solo
cionad0 cl problcrna cada grupo tic forma tlitcrcntc . En Ions elas-
mobranquios, cntrc 1()s quc sc cncticntran Ion tiburoncs N las ra- M603
tic
\as, los genes la% cadcna% pe%ada% sc dcsarr()Ilan tic la mjsma
fimna yuc los tic la% cadcn:u ligcr.t% i. tic los ratones. Existc una HV1 HV2 HV3
unidad b:isica \'It l)Iil-Dtl2 1II ('II yuc sc repitc \arias \cces,
Ivro c()nto Ices Icn(')mcnon de rccombinaci(')it SC 1)r(xiuccn 6utica- Fig. 8.18. ADN de dos anticuerpos antifosforilcolina con el
nlcntc dcntro tic cada una tic c%t,t% unidadcs, I()% dilcrcrucs %cg idiotipo T15. Las lineas negras indican las posiciones en las que se
memos gcnicos no %c pucden rccombinar cntrc si. Esto da lugar hall detectado mutaciones con respecto al genoma de la linea
germinal . Existe tin gran nOmero de mutaciones en los intrones y
.) 1111 rL'I'trt(,ri(I I'Ast .Intt IIIIIIIALI(I
exones de ambos genes, pero especialmente en la segunda region
hipervariable, HV2. Por el contrario, no se observan mutaciones en
Las aves utilizan la conversion genica para los genes que codifican las regiones constantes .
diversificar tin repertorio bastante limitado
11 11 utlrarilI LIIIL tl ti11Hr(In-tl 1"III,~ 1""tt u1I IIII11trr(I dC 40lts

0~J111-n1(n- Cl LIL III III Itn(,,I(,i~ ulln .I . tstr.u1111III.IrL11rItnt c pcquc-


iw . Fit cl sisicnla tic iatic0as llgeras sol:uttrntc c\istc till seg-
nunt0 gcnic0 \', till() I \ Lint) ( ; . ('(m las cacicnas pesadas ocurrc Siete mecanismos de generacion de diversidad en los anticuerpos
alga parccido, c\i%ticndo solantcntc till scgntcnto V \ tin() / .
Aunque aparcccrl trn(ts 16 segmentos llti, la% secuencias tic todos 1. multiplicidad de los genes V en las lineas germinales
cllos son mu\ parecitlas, por I() yuc contribu\cn poet a la gcnc-
racion tic dilersitiad . I)csc a cstas importantcs limitacioncs, cl 2. recombinaciones V-J y V-D-J
11()11() I)ucdc dcsarrollar rcspuestas cficaccs tic anticuerpos, di\cr- 3 . adicion de nucleotidos en N
sificando secucncialmente MIS n10IcCULts tic anticuerpo .
(orrientc arriba- dcl gcn \'l se cncucrttra una region yuc 4. conversion genica
c0nticnc 25 secuencias parccidas a VI , pcro yuc carccen tic c\on 5. imprecisiones en la recombinacion
lidcr, rcgi(nt promotora \ la% caracteristicas secuencias tic hcpt5
nlcro-cspaciad()r n()namcro ncccs,uia% pare la rcorticrT,tci(~n \' 1. 6. mutaciones puntuales somaticas
I'Mos scudogcncs n() soil intitilcs, sino que SC utilizan cn till 1)r0- 7. diversidad de las cadenas pesadas y ligeras
ccso tic con\ersion genica cn cl yuc sc inscrtan fragment()% dcl
xud0gcn cn la region \1 . \iablr . Este CS tin proecso continuo, Fig. 8.17. Como cada mecanismo se puede producir en
que siguc ocurricntlo dcspucs tic yuc las MILLts B ha\an al)an- conjuncion con todos los demas, las posibilidades de aumento de
tic
donado la bursa; .t I() largo tic la \ida una cclula B sc pucdcn la diversidad se multiplican en cada fase de la sintesis de
inmunoglobulinas.
pr(xfucir nuiltiples procesos tic con\crsi6n .
La generation de la diversidad

En cl locus gcniuo tic Cadcn:ts 1lcsatias SC l,rtxiucen tincintc' " GENES DE LA REGION CONSTANTE
nos parccidl~s, c\isticndo hastt 1()(1 sc11d11gcncs \'t I yuc .uucn- DE LAS CADENAS PESADAS
t .u1 la divCr51d .1d mcdi .!I :tc nlcc :Imtinu  pit cc+n\crsitin parccidcn.
l'odas I :ts Claws tic illntunoglobulina utilizan CI ntisnuo Cctnjuntc,
Los conejos podrian utilizar la conversion genica do genes tic regiones variables . Cuando una Celula madura pro-
para diversificar su repertorio de anticuerpos ductlrra sic anticuerpos conmuta la class do innrtutoglobufna yuc
I .1~ inmunc+'l++hulinas do lus Cclncills 11,111 ccn1st1tui,ill sicntl,rC tin prcoducc, lus canlhios yuc SC I,rtxiLICCn atcttan scd:unclac a la rc-
nlis(tril ), C I)CCiallnentc cn to rcl:uit rl a la rct;ulati+m tic sus alctti- gicin constants do la, caticnas l,csadas . Esto se Ira dcntostrado
pus . AtutyuC los Ccntcjos POSCett 111LIC110S genes VH, m:is del 80`sl ; ntcdiantC Cl cstudi<r do tniclonras dohlcs, cn los yuc sc Cntucntran
dC Ids ccltlLts B utilizan CI gcn \'1t m :is prozimo al segntcnul D. sinnlltancdnttntc Cn CI SUCrt1 dcts til,os tic antitutrl,os ntum()C111
Iia\ datrrs rccicntcs quo: indican clue los concjos taml,icn podrian nalcs. Sc ha ohscrtado due los anticuctpos IgM C lqG tic utt pa-
utilizar cl ntecanisnto tic comcrsi(in genica para djscrsificar cstc Cicntc coil nticltntta multiple pc>SCcn I :Is nlisntas C:uiCnas [items
.
Un1CO p,Cn \'if . 1 las mismas rcgicntcs x'11 ; ]as iinicas nultiificacicntcs aparcccn Cn
hs regiones constantes, yuC connttitan cntrc It \ ";. 1)c la misnla
Es posible que los seudogenes tambien forma, cn la supcrficic tic los lintiodtos sc suclett cncontrar si-
intervengan en la diversification nn11tancantcnrc IL,M r IgD ; cn cstr C.tso la Csl,ctifitidad tic 111111',11
de los anticuerpos de los seres humanos colt cl antigeno tanthicn es identica, pest :t Lt ditcrtnti .t tic Class.
Al,,;untx scgnuntl ls t;cnitlls It s . j NC hrc'scntan tambien Cn 6111,11111 1OLIOS Ices gCnC" tic la', rci'i0ncs COtlSlalttC, cstan situados
tic sCUd0gCnts .
F:n Lt .t, tu.Ilidad, 1-1 CXistCnCla tic pro ccso>s do con- '<COrricntc abajw, do 1Js scgntcntos , cnicos I. En cl rat61l, C.xis
wrsio'n genica cn la generacicin tic regiones V cn los scrcs htlnta tc tin gcn l,ara cada 111111 tic 1115 isotillus IgM, IgE C IgA I :p . c t .
nos Cs tin ICma csl1CatlatiV0 t. do intcrcs . till gcn Y l,ara Cada uno do loss cuatro tfitcrcntcs isoripos tic IgC,
.
~-el, y2a, .;2t, t y3) 8.IM. "<Corricntc arriba tic los genes p
Las ovejas y otros rumiantes diversifican se cncucntra HIM SCCucntia conntutadora !S, del ingles smitrhl,
sus anticuerpos mediante mutation somatica title tambien ,1parcce ~~corricntc arril,a,, tic cada unoo do Ills dcntas
[,(IN runli:ultcs Csprcsan 1111 .1 I,In1ilia tic 'Cnts \'I 111niC,1 c1ur,ultc genes tic 1-Cggioncs constantes (C\CCpto 8, i, . ,1', M.
t. 111 ci1LI, hCDI01nsi"uCn Ji\Crsid,n1 IIlCdi .u1tC MW inttnsa nut En la Jiqura I1 .33se nttlcstran Ices genes ( : del locus IgH hu-
X'11 ~+~1n,itiC :1 . mano v ]as tormas tic conmutacion tic class.

Genes de las regiones constantes de los ratones

genes de las rer. ii stantes


Fig. 8.18. Los genes de las regiones
constantes del raton estan situados 8,5 lob 5, '!2, 1,,
ID IJ 3,
pcorriente abajoll del segmento V-D-J y YZ6
recombinado . En el inicio de cada gen C

I- M,
(excepto C(i) hay una o varias secuencias
conmutadoras (circulos rojos), que
corresponden a una secuencia situada en el
extremo 5' del gen It. Esto permite que 5', C1i ;C21 C3 C4 M1 C2 -- 3
cualquier gen C se recombine con V-D-J .
Parece que los genes 6 utilizan las mismas
secuencias conmutadoras que los It, pero que
en la production de IgD, el segmento de ARN
correspondiente a la transcription del gen u es intrones que separan los exones de cada region de bisagra (H, del Ogles hinge), y todos
eliminado. Los genes C (que en u y ,,,,2a estan dominio IC1, C2, etc .) . Los genes ,,,, poseen los genes contienen uno o varios exones que
ampliados en la parte inferior) contienen tambien tin exon independiente que codifica la codifican la Ig de membrana (M).

Maduracion de la respuesta inmunitaria y conmutacion de clases

antigeen~o primario ' antigeno secundario IgM maduracion IgG


..
respuesta
genes
de
anticuerpos I+ ~~J perdidos

IgM IqG
ARN primario ARN primario

respuesta primaria respuesta secundaria 2 V-D-J y3 ARNm


tiempo

Fig. 8.19 . 1) Tras una inyeccion initial de antigeno se produce una del ADN, se obtiene ARNrn que codifica IgM de secretion. Durante el
respuesta de anticuerpos que son principalmente de la clase IgM; la proceso de maduracion se produce una recombination de la
respuesta que sigue a una segunda inyeccion de antigeno es conmutacion de clases entre la region de recombination Sp y una
predominantemente de la clase IgG. En la figura se muestra el region de conmutacion situada ,corriente abajoll (C-f3 en este caso).
mecanismo subyacente a esta conmutacion de clases (derecha). Despues se elimina la region interpuesta previa formation de tin
2) Eli la respuesta primaria se transcribe la region V-D-J junto con bucle, con deletion de las regiones interpuestas y union de las dos
tin gen p. Una vez eliminados los intrones durante el procesarniento regiones conmutadoras .
Regulation de la sintesis de inmunoglobulinas

La conmutacion entre clases se puede producir region (; dc las cclulas gcrn1inaIcs f firi . R.?21 . Sc crce quc la se-
por recombination genica o debido a diferentes cuencia do Poli-.A cs imPortantc a la horn dc dctcrnaioar Clue ARN
sistemas de elimination de los intrones (splicing) SC I,ruduce ell cl proceso dc transcripcicin, hero no se conocc cl

del ARNm mccanisnro suba accntc .


la coi~ : :nut :tcicm enlrc cl .tses CS tin aCOntCCInlIClrle~ inapoml .antc Licn-
tro tic. otcso tic rnaduracicin dc Las respucstas innaunitarias, y
Puede it aconnpanada o precedida por cicrtas mutaciones sonaati REGULAC16N DE LA SINTESIS
cas. En Primer lugar se transcribe tin scgmento conrplcto Lic ADN, DE INMUNOGLOBULINAS
quc comprcndc la rcgicin \'it rcconabinada \ quc se cxticntic has-
.
ta las Leeiooncs constantcs S a la ; a ccontinuacion, Sc I,roxiucen dos Es idcntcmcntc, la rcgulacicin tic la sintcsis do innaunoglobulinas
naolcculas ditcrentcs dc ARNna, scgun cl sistcnaa tic elimination dc POI- Parts do I :as cclulas I,roductoras cs till proceso comillcjo.

intrones utihzado ; antbas comtienen la rcgicin \"II, hero una En l,rimcr ILI,;ar sc produce La rcordcnacioSn del gcn 1), yuc sc
do cllas contiene la rcgicin constants la y la otra la ti . P:urcc quc en aproxima al gcn 1, a contill uaci(Sn sc line a ellos cl gcn V. En Las
algunas ucasiones Sc transcril,cn Coil juntantcntc segnacntos mu- Molds lire-13 se Puedcn ohscrsar cadcnas u hicn COnStitUldaS en el
cho ntis largos dc ADN, coil to yuc cl proccso dc clinainacilm dc citolalasnta . Estas cadcnas rccicn sintctizadas pcrnaanccen unidas
intrones da lugar a otros clases dc inllrLmoglohulinas, todas CILas a las prortcinas Bill,%Gltl'-8 del rcticulo cndoplasnaatico> hasty yuc
cull la misma rcgicin VI I (ftrr. S.ZO) . Este tenoimcno sc ha obscraa- se asocian con una cadcna hgera . Las cclulas pre-B no producer
do en cclulas yuc produccn sinnrltancamcntc Igal c IgE . taxicnas ligcras, pero si pcyuerias c:uatidAdes tie cadcnas scudoli
. .
Sin embargo, cs nays frccucntc yuc la connunacioin entrc cla- gcras l,arccidas a Las ligcras 0.5 a V , -, ell ratomcs \ 1-1 1 cta
ses sc dcba a till proccso do rccomhinacicSn cnu-c los punros S, to launaanos), Clue sc asocian con las cadcnas la y lacrntiten yuc se
quc da lugar a la formation do tin 1111CIC V a la 6111111.16011 Lie Lill transpoartcn cantidadcs I,cyuctias dc IgN1 hacia la superficic cclu-
scgnlcnto do ADN, con la consiguicntc aproximacioin tic otra re lar. Sc ignore la tuncio'm tic cstas naoicculns parccidas a leNl, pero
gidn ( : al gcn V-1) j (fps. 8.19v 11 .?3) . los ratones incapaces de producir estas cadcnas acudoligcras Inucs-
tran una marcada disminucioSn ell los hntocitos B. La cadcna la
Las inmunoglobulinas de membrana y de secretion estinrLrla al locus h pare clue cstc tratc dc Ilesar a cabo la rcorde-
son producidas mediante diferentes sistemas de
elimination de intrones del ARN procedente de la
transcription de los genes de cadcnas pesadas IgM de membrana y de secretion : rattin
Lt, in'rIunooi;l()llUlln :as tic nacnahran:t irctchtorrcs tic antigcno)
sum idcnticas a las inrraarno"loohtrlinas tic SCLI -Ctlcna {anti(ucrPos) secretion fps) membrane (tam)
cxccptoo por cl liecho tic yuc I)caWcn tin tram<I adiciomal dc ami-
nuacidos en el cxtrcnao carhoxilicoa dc coda cadcna l,csada . Por T'556
tanto, las inmunoglobulinas do mcmhrana son li ;,cranacntc nay G I ( T) 556
cores yuc las dc secrcciona . Sus aminoacidos adicionalcs atraxic-
K +
san la membrane cclular \ sirccn Para fijar la naoalccula a la bica-
P
pa lipidica . ELL la IgM dc ntcnabrana, [)or cicmplo, exists tin
T
tranao Lie aminoacidos hidro olobos I lipofilos l comprcndido entrc
dos zones tic aminoacidos hicit- 6filos yuc SC sit6an a ambos Lados L
do la naernbrana ifiR. 8.?1 Y. Sc crce Clue Ion aminoacidos hidrci- Y
fbbos adoptan la conformacicin dc una hclicc u. inmcrsa cn cl N 563
scno dc la mcmhrana . Las inmunc>gloahulinas tic mcmhrana SC V
encucntran solanacntc ell Hernia dc cstructura tctracatcnaria b:i
S
sica, sin yuc 601- 11101 mica Polimcros .
L
La sintcsis dc las dons tornaas dc intntuao`;lobulina se Ilcsa a
I
cabo mcdiantc difercntcs sistcmas dc transcription del gcn tic la
M
S
Conmutacion entre isotipos mediante diferentes sistemas de elimination de intrones D

T
ARNm de IgD V-D-J G
G
T
ARN
primario u C 575
enlace
i~YJ 576
disulfuro

Fig. 8.21 . Las secuencias de aminoacidos del extremo carboxilico


ARNm de IqM V-D-J FL de las IgM de secretion y de membrana son identicas hasta la
posicidn 556. A partir de este punto, la IgM de secretion contiene
20 aminoacidos mas. El aminoacido 653 (asparagina) esta unido a
Fig. 8.20. Cada celula B produce Ab de diversos isotipos a una molecule de hidrato de carbono; el aminoacido 575 es cisteina
partir de tin Onico ARN primario de gran longitud . En esta figura y forma enlaces disulfuro intercatenarios . La IgM de membrana
se muestra tin ARN primario Clue contiene to y 6. La posee 41 aminoacidos mas a partir de la posicidn 556. Hay tin
poliadenilacion se puede producir en diferentes puntos, dando tramo de 26 aminoacidos hidrofobos comprendido entre las
lugar a diferentes sistemas de elimination de intrones, con to posiciones 568 y 595, situado entre secuencias de aminoacidos
Clue se obtiene ARNm de IgD (arriba) o de IgM (abajo) . Ademas, cargados . Puede Clue este tramo hidrofobo atraviese la membrana
en esta region existen otros puntos de poliadenilacidn, de los en forma de dos giros de helice u. En el interior del citoplasma
Clue depende Clue la Ig producida sea de secretion o de queda on tramo corto formado por aminoacidos cargados
membrana . positivamente .
La generacion de la diversidad

IgM de membrana y de secrecidn

Fig. 8.22 . Esquema de una region de


ADN que codifica IgM. Se muestran los
exones de los dominios p3 y tt4 (H3 y 144)
y el segmento transmembrana y
citoplasmatico de la IgM de
membrana (M) . La secuencia 3' que no se
traduce estara en los extremos de H4 y de
los segundos segmentos de membrana
(S = codones de terminaci6n) . El ADN
puede ser transcrito de dos formas . Si la
transcripcion se detiene despues de S, el
ARN con la cola de poli-A es procesado
de forma que origina un ARNm
poli-A correspondiente a una IgM de secrecion.
Si la transcripcion no se interrumpe y se
Ilega hasta los segmentos de membrana,
en el procesamiento del ARN se eliminan
los codones de los aminoacidos
terminales y el cod6n de terminacion
de H4, y en la traducci6n se obtiene una
proteina con un extremo carboxilico
diferente .

nation V-/, v cn los casos cn quo cstc proccso no ticnc cxito, esa
misma cadctm Cstintula al locus ~, . SC Suponc quc CSte fcnonun() Resumen esquematico de la sintesis de Ig
SC prOducc rcpcticianicntc tanto en Ios cromosontas ntatcrnors
contor cn los patcrnos, hasty (]tic SC coaisiguC un gcn tintcional o cadena pesada cadena ligera
cl material genctico sc agota, cn tttVY) caso sC aborta la Cclula .
Una srz yuc las regioncs V de una cclula yuedan construidas, to 1 . recombination D ~ J
nor Sc tnoditican, cxcepto por [as sariacioncs tiuc pucdcn intro-
ducir las mutacioncs sont ticas. Sin embargo, aiut SC pucden pro
dttCir conmutaciones entrc Ios ditcrentes isotipos, asi coma Ios
cantbios yuc conduccn t la sintcsis tic inntunoglobulitm tic sc-
crecion Cuando la cclula sc actisa . Ln la liqura 8.?3 sc nutcstr.t un
resumcn do Ios Itcchos c hip()tcsis rclatisos a cstc tettl :t .

Las cadenas de inmunoglobulina son traducidas


y se dirigen al reticulo endoplasmatico
\ntcs tic Ilcc .t r a call( la sintcsis tic I0S ;uitiCUCrlx,s, cs nctcsari(,
clintinar Ios introncs dcl AR\ primario . El principio y cl fin tic
coda uno de Ions introncs prcscnta unas SCCUCnCias tic bases cspc
cialcs, dcnominadas junturas tionadora \ accptora . Sc crcc yuc CS-
primer antigeno
Las junturas intcraccionan ntutuantentc v corn ],IN ribonuCICOpro-
tcinas ticl nudco>, dando lug:u - a la Clintinaci6n do Ios introncs
la rCtntiom tic Ios cxtrentors hbres rcsttltantcs, con to quc se oil 9. IgM de secrecion J
ticnc cl Alt\m . Por supHCstor, Cstc }1r(KCSO LICbC SCI- I1CVA(r a
call() con la precision suticicnte para que I :t pauta tic Icctura del
ARNnt nor Se s- ca atcctada .
El AR\ ntcnsajcro do las itutiuno1-lohttlinas cs truiucido s Ios
pciltidos nacicntcs son transporrtntlos hasty CI reticulo endoplas- 10 . conmutaci6n a IgG, IgA o IgE
matico, asocibndosc ntls tardc ] .is cadenas pesadas coil las ligeras
,1.?4i . Las torntas tic ntcmbrana \ do secrecion tic las innut-
noglobulinaS son proccsadas tic ditcrcntc torma, do tnancrt quC Fig. 8.23. Sintesis de inmunoglobulinas . Las celulas pre-B
intentan recombinar los segmentos D y J de las cadenas pesadas,
a1C.utccn sus ctttplazanticntos correctos, aunque Ios mccanisntos que despues se recombinan con un segmento V para originar un
implications cn cstc proccso, no sc conoccn coil (ictalic . gen funcional de cadenas pesadas V-D-J, que es transcrito junto
con los genes Ft y ti y traducido, con to que se obtienen [as
cadenas de membrana ft yo . La cadena m induce
recombinaciones en los loci de cadenas ligeras . En cada caso, la
GENES DEL RECEPTOR DE ANTIGENO celula intenta construir cadenas funcionales utilizando el
DE LAS CELULAS T cromosoma materno o paterno, hasta que to consigue o hasta que
se agotan los genes no reordenados. Cuando no se consigue
sintetizar una Ig funcional, el clon es eliminado. Las celulas B
La regi611 dcl T( :R yuc se uno al complcjo antigeno-( :I'li cs ge
virgenes expresan IgM e IgD de membrana . Tras la primera
ncrada p(rr cuatro gnu})ors de genes ditcrentcs . Lots grupos do estimulacion antigenica, la celula puede sintetizar IgM de
gates of \ ji son cxprcsati0s por la matona do las celulas T pcri- secrecion; tras la estimulacion por un antigeno dependiente de
tcricas, micntras quc I(ts genes y y S son cxprcsadors por tma Sub- celulas T, y con la colaboracion de estas ultimas, la celula puede
ltoblaci6n tic Cclulas f dcl tintor v por unit poblaci6n minoritaria conmutar la clase de Ig producida, dando lugar a IgG, IgA o IgE.
Este paso suele it acompanado de mutaciones somaticas en los
tic Cclulas T peritcricas . Estas cadenas sc asocian corn las cadenas dominios V.
y, 6, e V ' do la molccula ('l)3 para dar lugar al TCR connpicto
f v. ca}, . 7 ).
Genes del receptor de antigeno'de las celulas T

La dispusicic'm g,cncral do los genes dcl 1( :R Cs nttn' parcci- liasta till scgnlento Jti. da lugar a una rcgi6n variable completa . 1.a
da a la dc I :ts cadenas pesadas dc ill n1tuluglulndina . 1)cstaca Cl dis- crsidad se % c aunlentada considcrablementc debiclo al gran
hcchu dc clue los genes S del f(R cstan Sit uado)s u1 cl ccntru dc nunlcro de scgnlentos / .
los gcncs a t. POSCCn Sus prupios Conjuntos dt SCgnlcntc gcni- Fn el locus li se Cncucntran doe conjuntos dc genes 1), 1 v ( : .
cos 1) . 1 \ C + lit. 8.23S1 la mamria dc los gcncs V(3 cstan agrupados conjuntanlcntc, pcro
uno dc cllos A'P 14) SC cnCUCntra situadu ell el cxtrcmu 3' del to
La diversificacion de los genes de los TCR cue . I a duplicacic)n conjunta do Dl3, Ili v (3 sc dcbi6 producir en
se produce por recombinacion de los segmentos alguna dc las prinlcras tascs dc la cvolttci6n dc lus mamitcrus, t a
genicos V, D y J, con pequenas variaciones clue CSta presents tallto en Icx ratc)nCS coil)() ell Icrs SCI-CS hunta-
en cada locus concreto nc)s . F.n cl pruccso dc (IlliCm SC genera una Bran discrsidad, w
La cadets (t cs aparcntcmcntc scnolla, cxccptu por el hecho dc clue adcnlas dc las rc))rdcnaciuncs V 1)-/ tambicn son pc)siblcs
slue Cntrc Sue I ci V Se encucntra intercalada la Cadcna d. Al ]as unioncs V I v V-1)-1)-I . his scgnlentus 1) sc pucdcn utilizar
set nlcnto Vu. cn cualcltiiera dc sus tl-CS IMutas dc lCCtttra posiblcs, lo yue Ccn1-
igual clue en cl Ic)cus n, sl dcsplazamicnto ds tin
fcrC aiut una macor di\ crsidad a Ias cadenas li .
La disposicic'm dc los loci dc cadenas i en el rat6n y cn Ios se
Sintesis de inmunoglobulina de secrecion
rcs liumanos cs cunsidcrablcnlcntc ditcrcnte . El IOCUS nwrino
nnicstra till sorprendcnte parecido coil cl locus dc cadenas ligeras
do anticucrpo, coil cuatru gcncs (uno dC CIIOS tin scudogcn 1,
cada uno dc cllos asuciado a tin gcn / v cntrc uno v cuatro ge-
nes Vy . No cxistcn genes 1) . 1=.n Icts scrcs hum:utos cxistcll ucho
genes Vy, -currictue arriba ,~ (i'1 dc Ios ctiales se encucntran
trcs genes J-1 Y cl printer gcn (;y ; a suntinuacicin aparcccn otras do,,
genes I,,, y, fnalmcntc, cl gcn (_%2 . I .as imprccisiuncs en la unilm
dare V t. /, junto con las inscrcioncs cn 1aS jullturas, coil trihtocn
a la gcncracicin dc discrsidad .
Fl lows ii file dcscubicrto cuandu Sc cstt)diaba cl Ic)CUS a .
Auncluc cs rclatisantcntc scncillu, sa clue solanlcntc cunticnc cill-
co genes V6, due 1)0 V %Cis Iii, Se calcula c1ttC l,uedc dar lugar a
1 .(114 cadenas o difcrcntcs, dcbido a la inlprccisi6n dc las unio-

Fig. 8.24. El ARN mensajero de una cadena pesada de secrecion


abandona el nucleo y penetra en el citoplasma, en donde se tine a
tin ribosoma (1) . La secuencia lider IL) es traducida y se tine a la
proteina reconocedora del lider (SRP, del ingles signal recognition
protein), con to clue el proceso de traduccion queda
interrumpido (2). El complejo SRP-ribosoma se desplaza hasta el
reticulo endoplasmatico (RE), en donde la SRP se tine a una
proteina receptors clue se encuentre libre en la superficie del RE (3).
Entonces se reanuda la traduccion, y la cadena naciente atraviesa
la membrana y penetra en el reticulo endoplasmatico (4). La
secuencia lider es eliminada y la cadena se combina con otras
cadenas H y L para dar lugar a una subunidad de Ig (5). Entretanto,
el reticulo endoplasmatico da lugar a una evaginacion y,
finalmente, a una vesicula de transporte, mientras clue
determinadas enzimas (E1) anaden hidratos de carbono (azul) (6).
En el aparato de Golgi, otras enzimas lE2) modifican los hidratos
de carbono y, finalmente, la molecula completa es secretada al
exterior mediante pinocitosis inversa (7).

Genes de los receptores de las celulas T

V (-100) V,11-5) D121 J,(6) J(-100)

locus de
cadenas : 1 Va t
u y i1

I-201 D 1 J 1171 D2 J 2(7)

locus de
cadenas D JI J ,1 Cat - V,,14
(9

locus de -J4
cadenas - -- /- V 3 = -- C,3 -/ /- C,2
!-
J.2 '- V,2 -/ /- V11 _
- V4 - Jr1
'l

Fig. 8 .25. El mecanismo de recombinacion de los genes de los TCR incrustados en el locus u, y el locus de cadenas 11 aparece por
es parecido al de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas . En duplicado. Los tiltimos genes de cada grupo Jji y V-,/3 son
la figura se muestran los genes de los polipeptidos cull y yo de los seudogenes . '
receptores de las celulas T marinas. Los loci de la cadena 6 estan
La generacion de la diversidad

nes, la inscrci(in do arninoacidos adicionalcs y la utilizaCi6n LL Inlilt] noglohulinas, ell dcrndc cl rcl)crtoritr posiNc CS yari(rs or
1(rs gene+ 1) en Lts tics I)aut :u tie lCCttrr,t I)osit)Ics . (JCIICS de magnituCJ mayor clue el mrntcro tic celulas 11 Clue I)uc-
Parccc clue loll ruccanism(rs dc rcconthinacion do los genes tic dcn Ilcgar a scr producidas .
Ios 1 - ( It son parccid(rs a Ios tic las cclulas B, ya Clue los genes sc
cncuentran Hantlucados por sctucncias hCptamcro-( 1 2 o 23 ba
,cs)-nonamcro similarcs . I,as cnzinnas Clue catalizan la% rcordc
nacioncs cn las cclulas B \ . 1' son igualcs o mm parccitlas, Sc ha
dcIIIUStr-aCio c\perimcntalmentc quc Ios gCIWS 1)j3 V 1-,' tic 10"
1'C :It transtcctados a cclulas B se pucticn rcordcnar corrccta-
mcntc . I .a rcgi(in \ rsti cspccialmrntc ticsarr(rllada y ctrl :ilun-;t cn
" ~C6mo se puede enfrentar un genoma finito a ulna
gran meclida ell 1 .1 gcncraCiorll Clc diycrsiCiad .
cantidad practicamente infinita de antigenos?
Aunquc cn cl cant tic las ill nttrnogl(rhulinas las nttttacioties
sontaticas gcncran una c(rnsidcrahlc diycreidad, csto no ocurrc 4-Que es una mutaci6n somatica y como puede
cn cl caso dc Ios genes tic los 1('R Esto pucde sc- r dchido al int afectar positiva o negativamente a las respuestas
pcratiyo dc Clue I :ts cclulas 'I' mantcngan la tolerancia hacia Ios inmunitarias?
ail tigcn(is 1)1-01)i( Is y rCC()11(rzcan ]as nt( )ICC111as (PfI .
Compare el polimorfismo de los anticuerpos y el de
las moleculas CPH dentro de un mismo individuo y
MAGNITUD DE LA DIVERSIDAD en el conjunto de la poblaci6n .

La diycrsidad dcl)ende dc las corttbinaciones tic ]as regiones %', 1) 4C6mo pueden haber influido los microbios en la
y I, la c iycrsiticaciorn cn las rcgiones N, [as yariacioncs cn los pun evoluci6n del sistema inmunitario?
tos dc union y la niultiplicidad dc las rcgioncs 1) . La distanci3
r\acta cntrc Ios c\trcmos tic \' y J ell las lincas gcrminalcs CS \-a- 0 Si un animal carece de los genes activadores de la
riable ; ell cl caso dc \'(3 cs tic unos 6 15 aminoacidos, nticntras recombinaci6n (RAG-1 y RAG-2), Zque efectos cabe
Clue cn cl caso tic \'u cs dc 3- ;' arnin(ricid(rs . Hunkal)illcr \ Hood esperar en cuanto a la generacion de la diversidad
hall ettimado quc CS I)(isihle sintctizar unas 4,4 x 10 , ' formas di y en cuanto al sistema inmunitario en conjunto?
fcrcntes do \'ji y units 8, ; x 1(1 . - f6rntas do \*-i . Estos im -cstiga
dorcs indican quc, 31111 ell cl : .is() dc quc solantcntc Cl 1"o do las Tras la estimulaci6n antigenica, iclue
sccucncias codifiqucn protcinas yiablcs, scria posihlc la c\istencia modificaciones de los genes clue codifican los
tic 2,9 x 10=' rccept(rrcs difcrcntcs . Sup(rnicntlo Clue cl 99'%, dc es- anticuerpos dan lugar a la maduracion de la
tos tiltintos tircscn rcchazados por rcconoccr autoantigcnos (r afinidad de los anticuerpos clue se observa en las
por otros (ictcctos, scguiria sicndo posiblc la c\istcncia tic 2,9 x respuestas inmunitarias? ~Como se pueden
10"' - 1-( :R n)1rrin(r" Chtcrentcs . ('onto a ht largo do la yida tic tin seleccionar los genes de los anticuerpos en los clue
rat6n abandonan cl tirno nicnos do 10" tintocitos difcrcmcs, SC se hall producido mutaciones ventajosas? ~Que
plantca I ;t duda tic hasta Clue punto cs alcatoria ht generacion de ocurre con los clones en los clue se producers
rcccl)torcs . Este rnisrno problenm sc prcscnta en cl caso tic las mutaciones perjudiciales?

LECTURAS ADICIONALES

Apoasamy PM, Kenniston TW Jr, Wenq '', et al Interleukin 7-induced Hiom K, Gellert M . A stable HAG 1-RAG2-DNA complex that is active in
expression of specific T cell receptor gamma variable regions in muri- V(D)J cleavage Cell 1997,88 65-72 .
ne fetal liver culture . J Exp Med 1993 ;178 .2201-6 Honjo T, Alt FW Immwroglobufn Genes. London Academic
Austen BM, Westwood OMR Protein Targeting & Secretion Oxford Press, 1995
IRL Press, 1991 Hunkapiller T, Hood L . of the immunoglobulin gene superfa-
Berens SJ, Wylie DE, Lopez OJ Use of a single V . i family and long CDR3s mily . Adv lmmunol 1990,44 1-63
in the variable region of cattle Ig heavy chains Internal lmmunol Leiden JM . Transcriptional regulation of T cell receptor genes . Annu
1997;9 :189-199 . Rev lmmunol 1993,11539-70-
Blackv,ell `K, Alt FW, Mechanism and developmental program of im- Levv s S%1 The mecnanisnn of V(D)J joining : lessons from molecular,
muncgioLUin gene rearrangement in mammals . Annu Rev Genet immunclogical and comparative analyses . Adv lmmunol
1989;23,605-36 . 1994 ;56 27-150 .
Black C, Hiranta M, Lenhard-Schuller R, et al A complete immunoglob- Owen M,J, Lamb JR, Immune Recognition . Oxford : IRL Press, 1988 .
ulin gene is created by somatic recombination Cell 1978 ;15 :1-14 Pascual V, Capra aD HLrilan immunoglobulin heavy-chain variable re-
Chang B, Casali P The CDR-1 sequences of a major proportion of hu- gion gene ; ;t : r~~ation, polymorphism and expression . Adv
roan germline Ig Vn genes are inherently susceptible to amino acid re- lmmunol 199 - :49 ' 74 .
placement- lmmunol Today 1994 ;15-367-73 . Rast JP, Andersor, , .'K, St , ong SJ, et al. u, li, y, and 6 T cell antigen re-
Davis MM, Bjorkman P,1 - -cell antigen receptor genes and T-cell recog- ceptor genes arose early in vertebrate phylogeny . Immunity
nition . Nature 1988 :334 395-402, 1997 ;6-I1 .
Difilppantonio MJ, McMahan CJ, Eastman QM, et al. Schatz DG RAG-1 Spanopoulou E, Zartseva F, 11'ang F, et al . The homeodomain region of
mediates signal sequence recognition and recruitment of RAG2 in Rag-1 reveals the paral el mechanisms of bacterial and VIDIJ re-
V(DiJ recombination . Cell 1996,87 :253-62 . combination Cell 1996 ;87 263-76
Haas W, Pereira P, Tonegawa S . Gamma/Delta cells . Annu Rev lmmunol Wu TT, Kabat EA An analysis of the sequences of the variable regions
1993 ;11 :637-85 . of Bence Jones proteins and myelome light chains and their imph-
Harriman W, Volk H, Defanoux N, et al Immunoglobulin class switch re- cat ons for antibody complementarily . J Exp Med 1970 ;
combinations . Annu Rev If rimunol 1993 .11 361-84 . 132211-50 .
Reco nocimiento de antigenos
" Los anticuerpos son altamente especificos con " Los peptidos qua se unen a [as moleculas CPH de
respecto a la conformacion tridimensional del clase I se producen an el citoplasma, debido
epitopo . probablemente a la actividad de un organulo intracelular, el
" La afinidad de un anticuerpo es un magnitud que indica proteosoma . Los peptidos son transportados a traves del
la fuerza del enlace que se establece entre el punto de union reticulo endoplasmatico por un transportador de la familia
del anticuerpo y un epitopo determinado . La afinidad ((ABC)) . Entonces, el complejo ternario formado por la
funcional o avidez de dicha interaccion depende tambien del cadena pesada de clase I, la l12-microglobulina y el peptido
nbmero de puntos de union que existan en el anticuerpo, se desplaza hasta la superficie celular.
asi como igualmente de la capacidad de este ultimo para " Los peptidos qua se unen a las moleculas CPH de
reaccionar con multiples epitopos del antigeno . clase II proceden de antigenos exogenos que, tras el
" Las celulas T reconocen antigenos asociados con proceso de endocitosis, son procesados an un
moleculas CPH de clase I o 11 y expuestos an las compartimiento endosomico/lisosomico . Las moleculas
superficies celulares . Los fragmentos peptidicos que se de clase II forman un complejo con la cadena invariable Ill) y
producen en el procesamiento del antigeno se Linen a los son transportadas a traves del aparato de Golgi hasta un
surcos de las moleculas del CPH . compartimiento endosomico de naturaleza acida, en donde
" Las moleculas CPH de clases I y 11 presentan peptidos se disocian de li y se Linen al peptido .
procedentes de antigenos endogenos y exogenos, " Los complejos peptido/molecula CPH presentes en la
respect ivamente . Una vez que ha sido procesado, cads superficie celular pueden ser reconocidos por los reccptorcs
tipo de antigeno se encuentra con las moleculas CPH y se especificos de las celulas T. Sin embargo, para que las
Line a ellas en diferentes regiones intracelulares . celulas T se activen son necesarias otras interacciones, en
las que intervienen diversas moleculas accesorias .

1 .0% antictlcrpos y los reccptorcs dc antigeno dc las celulas T rcgloncs lnteracclonan dc tlnrma especifica coin cl antlgcno
JCR, del ingles I'-cell receptor) l,rcscntan mUCIMS caractcristicas i.prf . 9.l). Ions aminoacidos pcrtcnccicntcs a las rcgioncs cstructu-
commies . Ambos posccn rcgioncs variables (V) y constantcs i;C), ralcs no suclcn formal- cnlaccs con cl annimx, . Sin clnhargo, soil
y los prtnccsos dc rccomhinaci6u gcnica que dun lugar a los do- cscncialcs para yuc los dominios V SC phcgucn corrcctamcntc, asi
minion cariahlcs f a l,artir dc Ions srgmcntos gcnicos V, I) t j 'l son como para ntantcncr l :t intcgridad catructural dcl punto dl- union .
similarcs (s . rap . 8) . Sin embargo, cl sistcma clue utilizan las ce- La union cntrc cl antigeno v cl anticuerpo sc dchc a la for-
lulas B p.tr :t rrconxrcrr a lo>s antig,cnos CS nrtls ditcrrntr dcl yuc macioin do nuiltiplcs cnlaccs no cocalcntcs cntrc cl antigeno s- los
utilizan las celulas 1'. Los anticuerpos reconocen a Ions antigenos aminoacidos Lid ptuttcn do union . Si sc considcran aisladamcntc,
en su forms srn1trh1c o cuando SC cncuentran cxpucstols sohrc les cstas fucrzas atractisas (cltlaccs do hicir6geno y tLicrz ;u clcctros
supcrficics cclularcs, pcro sicmprc en su confonrmaci6n nativa, taticas, dc Van dcr 1Vaals c hidr6fohas) son dchilcs cn conm1,ara-
micntras que Ion reccptorcs dc la% celulas T solantente reconocen cion coil Icx cnlaccs cosalcntcs . Sin embargo, conic sc cstat)Icccn
antigenos asociados a moleculas ( :PH s, cxpucstos sohre las su multiples intcracciomcs, la cncrgia total dc union cs clcsada .
Ivrficics cclularcs . Los antil;cnos yuc reconocen IaS celulas T suc-
Icn habcr silo dcgradadon o procesado prcviamcntc, dc tal t6r-
nu que cl cictcrminante que reconocc cl I( - R solamentc
reprcscnta un pcyuciul Iragmento dcl anti gcno om- iginal .
Otra difcrcncia ca,trc Ion anticuerpos s' lox :R
7( cs yuc los an
tietlerpos pueden adoptar don forntas (reccptorcs dc antigeno dc El punto de union de los anticuerpos
[as celulas B c anticuerpos cic secrecion l, micntras que los '1'( : R
sicmprc soil moleculas intcgralcs dc mcmhrana . Los anticucr1,cn
sccrctados soil cscncialmcntc moleculas hifuncionalcs, la funci6n
principal dc Ions dominion V cs unirsc con cl aruigcno, micntras
que los dontinios ( : intcraccionan coil reccptorcs dc los tejidos tic]
hucspcd o con cl complcntcntol .
En cstc cdpitulo SC explica C6111o SC forman los puntos dc
union coil cl antigeno en los dominions corrcspondicntcs dc los ail
fcucrpos ~ Ion T(ai, asi como la fin- ma cn que estas estructuras in-
1135:
teraccionan con antigenos csl)eciticos o coil complejos antigcno-
cadena ' H1
(',f11 . Fstas intcraccioncs scan cl tilndamcnto dc la cspccificidad cic pesada H3 - 1111%
las rcspucstts innuuutarias adaptatisas . - 1 1 05
903 _ 2 / --' 30

Fig . 9 .1 . La molecula de antigeno se aloja en un surco formado


UNION ANTIGENO-ANTICUERPO por las cadenas ligeras y pesadas, denominado punto de union
al antigeno . El ejemplo que se muestra esta basado en estudios
Los anticuerpos establecen multiples enlaces cristalograficos con rayos X de una IgG humana (la proteina del
mieloma NEW) unida a %-hidroxil-vitamina K . El antigeno
no covalentes con el antigeno establece contacto con 10-12 aminoacidos de las regiones
LOS CStudlor5 cic Ion do~minio~s \' do hos .tn6cLirr11oos mcdi .uuC Iris hipervariables de las cadenas pesadas y ligeras . Los numeros
talogratia dc rasons X 11 .111 dcnuostradoo yuc Ids rcgiomcs hipcrsa- indican los aminoacidos que establecen contacto con el
riablcs Is . ca11 . h) SC cncuclurAn :U;rupaclas cn cl c\'trcmo cic Ices antigeno .
lira/o% Fah I s -. cap . 6), cicrtos aminoacidos yuc aparcccn cn cstas
Reconocimiento de antigenos

Las conformaciones del antigeno diana conlplcnlcntarias. I .sta c((mplctncnttricclad sc csticndc alas ally
y del punto de union son complementarias do las regiones IliIlenarial)lcs . Has 1 aminoacid(rs del anticuer-
I .a tucrza tic tm cnl,lcc n(~ c(rt alcrltc dcpcndc cn gran mcdida de la po quc cstablcccn intcraccioncs coil 16 anlinoacidos de 1 .1 lllctlc
distancia f d i yuc scpara a IOS grupos inlplicados ell la interac- cula tic lisozima f iuf. 9.4) . Todas ] .is rcgioncs hipcnaria tiles tor-
cion, Fri cl caso dc las fuerzas clcctrostaticas, In tircrza cs pro- nlan parts del punto tic union, aunque parccc yuc 1 .1 mas
porcional a I /d=, nlicntras gttc ell Cl caso do ]as hrcrzas dc Van inlportantc cs la tcrccra region hipcrlariabic, coditicada por cl
der Waal .s didla hrcrza es proporcional a I/d . P(rr tanto, para tranlo V 1) 1 del gon tie cadenas pesadas. Ester pucdc set debido
yuc ostdS titcrzas Ilcgucn a rcscstir una cicrta inlportancia, los a la major lariabilidad guc genera la rccornbinacion de los seg-
grulxrs cntrc Ices guc sc cstablccc la interaccion sc deben cncon- nlcntos \', 1) N J .
trar situados mill prosirnos cl unit del otro (a cscala nrolccular)
i ;/ia . 9.?) .
Para quo: cl tictcrminantc antigcnico f cpitopo) 1. cl pun- La afinidad de tin anticuerpo indica la fuerza
to de union del anticucrht> IaratOPOi se combinen 9. .i) cs de tin solo enlace antigeno-anticuerpo
ncccsaria la prcscncia do agrupacioncs at(imicas adccuadas ell [as l.a tircrza del cnlacc guc sc cstab1CCC Cn11C tin ,tntlgi~U~ c tin all-
rcuioncs tic] antigeno v del anticuerpo guc cstablcccn la intcrac ticuerpo, sc tlenonlina afinidad del anticucrp() . Es el resultado de
cion, \ cl punto de union debo teller una tornla cn la title cl epi- sumar t(~das las titcrzas dc atraccion v tic repulsion guc sc hall
torp(r cncajc corrcctamcntc, de tal nlancra guc SC pucdan t01-n1,11- mcncionado anteriornlcntc (~fr1 . 9.5} . La interaccion cntrc cl pun-
simultincantcrac \arias enlaces no covalentcs . Si cl antigeno \ cl to tie uniein tie] all tictrerp0 V Cl antigeno SC pucde CSCtrdlar tics-
punto tie union soil complcrncntarios cn cstc sentido, la energia de till punto tic sista tcrmodinamico. Para nadir la alinidad dc till
de union sera stificicnte desde tin punto dc vista tcrmodillinlico unico puma de union cs ncccs;u- io utilizar tin antigeno nlenola-
coma para contrarrcstar la tendencia :1 rompcrsc tic] enlace . Por Icntc, o incluso tin unico cictcrnrinantc antigcnico aislado fun
cl contrario, Si Ids nttbCS clcctronicas del antigeno del anticuer- hapteno) . ( :ono each unor do los enlaces no Cot -alentes guc sc
po sc solapan, aparcccn hrcrzas tic repulsion do naturaleza cs- hn - nlan cntrc Cl anticucrlut y cl epitopo( is reversible, la combi-
tcrica, quc son imcrsanrcntc proporcionalcs a la duodccima po mlcitin global cntre cl anticuerpo ~ cl antigeno tanlbicn debe scr-
tencia tie la distancia guc separa a anlbas nubes clectronicas : lo ; par tanto, SC Iurcdc aplicar a dicha rcaccitin I :1 Icy do accion tie
F u I /d'= . La cspccificidad tic una nlolccula dc antiCLICI-PO Coil maws V detcrnlinar su constants do equilibrio h. F.sta constants
respccto a tin antigeno conlcrcto \ su capacidad para distinguir di- tambicn se dcnomina constants do afinidad f.hq. 9.61.
Icrentcs anti,;cnos (Acpcnticn cn gran mcdida de estas titcrzas, la
quc la mas minima (Ice\-iacion tic la forma ctomplcnlcntaria idti- La avidez de tin anticuerpo indica la fuerza total
nca tcndra coma consccucncia una rCCIuccion do la cncrt;ja total de la interaccion entre el anticuerpo y el antigeno
tic union, dchid(r al Attncnto tic las hrcrzas tic repulsion \1 a la dis- C(nr(I :.t1Lt unidad tic ulticucrpo tic cuatr(( cadenas pcptidit,n
nlinuciol tic las fuerzas do atrlcci()ii f jtr). 9.3). conticnc doe puntos de union con Cl antigeno, los anticucrpos
:11 estudiar las intcracciones entre la lisoAnla v cl fragmcnto pucdcn rcaccionar corn Itts antigenos dc forma polilalcntc .
Fall do till anticucrI,o tirntc a la misma, sc ha obscnadoo quc las Adenris, los antigcnts tarnhicn pticden set monmalcrucs i hap-
supcrficics del epitorpo del anti,cno tie] punto do union stn tenos ;i o polisalcntcs ip . cj ., los microorganismosl . La fucrza
stn la yuc tin :urticucrho pofsalcnte SC LtnC a till antigen() Poll-
ulcnte sc den(ltnina a\idez, para ditcrcnciarla tic la afinidad, guc
sc rcficrc a la union cntrc till solo dctcrnrinantc antigcnico V tin
Fuerzas de atraccion intermoleculares iuliCO I)unto tic
.I .a axidcz tic tin anticuerpo stn
Union
rcspec-
to a tin antigeno dcpende tic la afiniciad do each una do IOS PHIL
anticuerpo antigeno toe tie union par Its dcterminantes del antigeno, t::uando ambos
punt(>s de union del anticuerpo sc pLICCIcn unir al antigeno, la

Buen ajuste y mal ajuste

buen ajuste mall ajuste


paratopo del anticuerpo

i ~exclusioo,
del agua/

Fig. 9.2 . La naturaleza de las fuerzas que Linen el Ag al Ab hace


preciso que los grupos que interaccionan esten may proximos .
Los enlaces de hidrogeno son puentes de hidrogeno que se
establecen entre atomos adecuados. Las fuerzas electrostaticas
se deben a la atraccion entre grupos con cargas opuestas alta repulsion-baja atraccion
situados en las cadenas laterales de doe proteinas diferentes . Las
fuerzas de Van der Waals se deben a interacciones entre nubes Fig. 9.3 . Un buen ajuste entre el determinante antigcnico y el
electronicas (representadas coma dipolos oscilantes) . Los enlaces punto de union del anticuerpo hace posible el establecimiento de
hidrofobos (que pueden aportar hasta la mitad de la fuerza total mochas fuerzas de atraccion intermoleculares, mientras que la
del enlace antigeno-anticuerpo) se deben a la asociacion entre posibilidad de quc aparezcan fuerzas de repulsion es pequena . En
grupos no polares de naturaleza hidrofoba para evitar el contacto cambia, cuando el ajuste no es buueo sucede to contrario . Cuando
con el agua . La distancia entre los grupos implicados en la las nubes electronicas se superponen se generan intensas fuerzas
interaccion quc da lugar a una union optima depende del tipo de de repulsion que son capaces de contrarrestar cualquier fuerza de
enlace . atraccion de pequena magnitud.
Union antigeno-anticuerpo

atidcz es ntator yuc la soma do las afinidadcs . Esto cs dchido a embargo, en una grut cantidad dc actinidadcs hiol6gicas dc los
yuc CS ncccsaria la ruptura sinutlt.inea de todt~s los enlaces anti- anticuerpo,, la cinctica cic la rcacci<in tambicn pucdc scr impor-
genoanticuerpo para yuc sc produzca la disociaci6n I fin. tl.'1. tantc.
En las situacioncs fisiologicas normalcs, la acidcz suck tencr main La cinctica cstudia las constantcs
Ei,_
{tool's i I dc la rcac-
importancia clue la .tfinidad, ca yuc los antigeno,, yuc se en- cicin directa rwlocidad de asociaci6n 1 v h, (s } de la reacciun in-
cucntran cn la naturalcza son polisalemes. Sin embargo, la me t ersa i s clocidad dc disociacioin l . I'M cl cquilibrio, cl cocicntc en-
dicta precisa dc la afinidad Ittptencr :ut6cucrpc~ es nuis titil para trc cstas don constantes CS igual t It constulte Lie cquilihrio 0
comprcndcr la naturalcza inntunctyuintica dc las reacciones an- afinidad del anticuerpo . Sc ha afirmado yuc las ditcrcncias dc afi-
6geno-anticuerpo . nidad se deben principalmente a ditcrencia,, cn la sclocidad de
diso ciacitin, pert t sc ha dcm<~strado reciciuentente yuc la afinidad
Cinetica de las reacciones antigeno-anticuerpo tambicn dcpendc do la tclocidad dc ascaiacil~n.
l.a mcdicla dc la .tfinidad do I()s anti :ucrpos sc Ilct .t t caber en Asi mismo, existen datos recicntes yuc sugicren yuc la se-
ccntdi :i(ntcs dc cyuilibrirr . I a ,tfinidad rcprcscnta la tcndcncia kit Icccion \. la cstimulacicm do las cclttlas B a to largo c1c la madu-
los anticucrpos a ktrmar cotmpicios cstablcs con CI .111tigc1lo. Sill I".6011 do una rcspucsta do anticucrpos dcpcndcn tanto dc la src-

locidad con clue los 111 icucrpos se uncn al antigeno iselecci6n


cinctica) coma dc la 1Lerza de dicha uni6n fsclcccidn tcrnu~di
n:intica I .

Afinidad de los anticuerpo,,


1
buen ajuste mall ajuste

alta atraccion-baja repulsion I alt. repulsion-baja atraccion


afinidad = `_ de fuerzas de atraccion y de repulsion

Fig. 9.5 . La afinidad con la que un anticuerpo se one al antigeno


es igual a la soma de las fuerzas de atraccion y de repulsion que
existen entre ambos. Un anticuerpo de alta afinidad implica un
buen ajuste, mientras que ono de baja afinidad implica un mal
ajuste .

Calculo de la afinidad de un anticuerpo

las reacciones aplicacion de la fey de action de masas


antigeno-anticuerpo son
reversibles a ~u'isla'ite ~ .1e ey, I Lrrv -~ ~' i'iclaal .

viene dada por


Ab Ag AbAg

[AbAg]
K-
Fig. 9.4 . Ell complejo Fab-lisozima . Arriba : La lisozima Iverde) K (Abl (A91
se one a las regiones hipervariables de las cadenas pesadas (azul)
y ligeras (amarillo) del fragmento Fab del anticuerpo D1 .3 . Centro :
El complejo separado, en el que se observa el actdo glutamico en
position 121 (rojo) . Este aminoacido encaja en el centro del surco
que Forman las cadenas pesadas y ligeras . Abajo: Las mismas Fig. 9.6 . Todas las reacciones antigeno-anticuerpo son
moleculas tras una rotation de 90. Se observan los aminoacido,, reversibles . Por tanto, es posible aplicar a estas reacciones la fey
que entran en contacto e intervienen en el enlace antigeno- de action de masas y calcular la afinidad del anticuerpo (que viene
anticuerpo . (Por gentileza del Dr . R. J. Poljak, Science 1986; dada por la constante de equilibrio K) . (Los corchetes significan la
233:747-53, con autorizacion .) concentration de los reactantes.)
Reconocimiento de antigenos

Afinidad y avidez Especificidad, reactividad cruzada y ausencia de reactividad

reaccion especifica ausencia de reaccion

1
Fab IgG IgG IgM

'1'111 x I anti-Y 1  ii

Y
anticuerpo Fab IgG IgG IgM AgC

1 .Sts 10
ti- ausencia de epitopos
valencia efectiva del anticuerpo epitL:rtc% Y comun comunes

4
valencia del antigeno 1 1 n n
Fig. 9.8. La especificidad de los antisueros es debida a la accidn

,
10"
constants de equilibrio ILIMI 10 10` 10 1,
conjunta de una poblacion de diferentes moleculas de Ab (anti-X,
10'
ventaia de la polivalencia - - 10 anti-Y y anti-Z), dirigidos frente a diferentes epitopos (X, Y, Z) de
diferentes moleculas de Ag . Tanto el Ag A (AgA) como el Ag B
definicidn de la union afinidad afinidad avidez avidez (AgB) contienen el epitopo Y. Un antisuero frente a AgA (anti-XYZ)
no solamente reacciona especificamente con AgA, sino clue
afinidad intrinseca afinidad funcional tambien presenta una reaccion cruzada con AgB (ya que reconoce
los epitopos Y y X'). El Ab no reacciona con AgC, ya que no existen
Fig. 9.7 . La union polivalente enlre tin Ab y tin Ag (avidez o epitopos comunes.
afinidad funcional) provoca tin considerable aumento de la
estabilidad, de acuerdo con la constants de equilibrio, en
comparacion con la union monovalente simple (afinidad o afinidad

-
intrinseca, a la que en esta figural se le ha asignado tin valor
arbitrario de 10' UM ') . En ocasiones, esta consecuencia de la
polivalencia se denomina pefecto bonificativo . Como se observa
en la figura, la energia de union de las IgG puede ser 10'veces
mayor cuando se utilizan ambas valencias (puntos de union), y la
de las IgM se pueden multiplicar por 10' cuando se Linen al
antigeno de forma polivalente . Especificidad y reactividad cruzada

radical (R) sulfonato arsenato carboxilato

ESPECIFICIDAD Y AFINIDAD
DE LOS ANTICUERPOS wt-* wt: -0:
Las rcaccioncs an ti'xno-anticuerpo pueden ntostrar ttn alto gra

.
fl
-
do dc especificidad . I'or cjenlj,lo, Ios :ultictlcrpcts cntc al tjrtK
tetraedrico tetraedrico plano
clef saranipiun se uncn a) nlisnu, t cctnficren innuulidad f-cnte a
diclia cifernlctlad, pcro no sc c(tartbinan coil otros tirtrs ip . cj .,
cl dc la poliomielitis)
III
cjcrccn ningun ctccto protector f cntc a -
Icts inisnlos . La especificidad dc tin antisuero cs igual a la SLIIIM
dc Icts ctcctos de coda 11110 do l0s anticucrpcts clue contiene dicho

,
antisuero . La poblacion do anticucrpcts pucdc contencr nitichos

,
IrtrStopos, each 11110 (IC lo , cualcs cs capaz dc rcacciollir coil
iones difcrcntcS. dc till
till epitopo ditcrcntc, ct inclus0 coil rc

mismo epitopo L_/it1 9.8). Sin cnlh,irgo, cuando algunos dc Ices


cpjtoluts do tin antigeno A apareccn tanlbicn cn otro ;uttigcnct 11,
partc do I(ts anticticrpos dirigidos contra A tanlbicn rcacciona-
1- 111 c(r11 li . F.stc fcnonicno w cicnctntina rcactitidad crlrada.

Los anticuerpos reconocen la conformaci6n global Fig. 9.9 . Un antisuero frente al isomero meta del
de los antigenos aminobenceno sulfonato (el hapteno utilizado para la
h.\Ncn yttc 1'1,(X,111 yuc Icts .utticucrlxn rcc(rnocclt la colt inmunizacidn) se mezcla con los isomeros orto y para del
mismo compctesto, asi como con tres isomeros (orto, meta y
figuracicin global LIc till cl,itopo, c 110 grupos quilnicos concictos para) de dos antigenos parecidos pero no identicos: el
qia. 9.91 . Lets anticticrpos scat capaces dc manjtcstar una notahlc aminobenceno arsenato y el aminobenceno carboxilato . El
especificidad, :tsi como dc reconoccr I,cqucitas ditcrencias cn la antisuero reacciona especificamente con el grupo sulfonato en
scclicncia priniaria dc aminoacidos, cn la carga, en la configura posicion meta y presenta una reaccion cruzada (aunque de
menor magnitud) con el sulfonato en posicion orto . Ademas,
ci(in uptica .\ cn la conforniacicin cstcrica dc Icts antigenos pr0
tambien se observan debiles reacciones cruzadas del antisuero
tcicos 9.111'1 . LIna dc las consccucncias dc esta especificidad con los grupos arsenato y carboxilato en meta, pero no en orto
es gttc nttlchos anticuerpos se uncn solanlciac a anti genos Ilatj- ni en para . El arsenato es mayor que el sulfonato y contiene tin
tas o a fragmcntos tic antigeno clue conscrsnn su estructura tcr- atomo de hidrogeno mas, mientras que el carboxilato es mas
pequeno . Estos datos sugieren clue la configuration del
ciaria to suficientc C(tm0 l,ara podcr cstablcccr las multiples in-
antigeno es tan importante como los grupos quimicos clue
tcraccioncs neccsarias para la titrntacic~n dcl enlace . contiene .
Esta especificidad pucdc ser prob1cmatica cuando se prcten-
dc prodtlcir anticucrpcts para la rcalizaci61l do pruebas inmtino-
Especificidad y afinidad de los anticuerpos

16gicas . Para Ilctar a caho unit inntuniZICi(ill, SUClc srr ntas scn Se pueden producir anticuerpos de diseno
Cillo sintctizar antigcnos Polipeptidicos Cortos Con una
estruc- modificando los genes de los anticuerpos
tura primaria ConOCida yuc purifcar la cantidad ncccsaria tic Ia hiologia molecular ha ahisrto cantinos yuc perntitcn pr()(iu-
antigcno nativo . Sin embargo, IOS :utticuerpos ti-snte a Ios poli- cir antiCUcrpos mrnt()CI(malcs fAbin) do una dcterntinada cs-
Pcptidos sint tICOS no se SUCICII unir bien ill dc una ntancra prc- pcciticidad, afinidad c isotipo de ill ntttnoglolnIlina . Es PosibIC
dccible a la forma n:tti\a LiCI antigcno . obtcncr gcncs (IC anticucrp(rs Liuc Contcngan, [Nor Cjcmplo, do
ntinios V nntrillos sobre regioncs (: ltUlttanaS . Esto termite a Ios
ill rttun(ilogos CI dcsarrollo dc anticuerpos Con una cspecificidad
Lictcrntinada cn ratoncs, y la posterior transtrrencia ds diclta es-
l,ccificid :td a anticuerpos humanos. El Abm resultants es poco
anti`,enico tiara Io, ,errs humanos, por to yuc pusdc srr admi-
nistrado a los pacientes. Sc pusdc incluso trahajar a ntcnor esca-
Especificidad de configuracitin la, transfiricndo regiolICS detcrntinantes dc la complcmentaric-
dad ( ltl)C ;de una especic a las regioncs cstructurales do Ios
antisuero antigeno dontillios V de otra . Tanthicn SC Pucdsn ntodificar amino:icidos
CO IICrCt(iti Liel Punt(r Lic uni(Sll Para al1tttenL11 - la afinidad de Un
.~bucle,- peptidico -~bucle,,
lisozima antkucrI, rr _hR.9 .111,
aislado reducida

En los puntos de union polifuncionales se pueden


acoplar epitopos diferentes
Lrr Lrt:-.rr ,ic Lru uitim~  ait)ti SC IhUl ()tIlcnld(r d.1Cr),ti yuc sugic

rcn yuc HIM nIOICCUIa de anti :UCrt)o puc(ie ',Cl- C(nnplctnentaria


anti-lisozima + + + Coil rcspcCto a \ariots antigcnos ditercntes . I.a uniiin de estos all-

+ + tit enos es de tipo compctitiso, y parsec Clue se produce ctt dice


anti-(, bucle)) +
9.12;1 .
rcntcs rcgirmes Licl punto Lie union
Fig. 9.10. La molecula de lisozima posee tin enlace La cspccificidad do una pohlaci(in dc anticuerpos no se debe
intracatenario (rojo) clue genera tin bucle en la cadena a quc C.lda antiCUSrpo rcaccionc CXClusiVamclltc con cl antigcno
polipeptidica . Los anticuerpos frente a la lisozima completa inductor' . Sin cnthargo, si todos Ios integranrcs do: till Cmjuntu
iantidisozima) y frente al bucle aislado (anti-abucle))) son numeroso dc anticuerpos polifuncionales diterentcs tienen cn co-
capaces de distinguir entre ambas estructuras . Ninguno de los
dos antisueros reacciona con el bucle aislado en su forma ntain tin I,untc~ do union a till cicterminado antigcno A, la rcac-
reducida lineal . Esto demuestra la importancia de la tividad ncta trente a A de este conjunto de anticuerpos es clc\'a
estructura terciaria con respecto a la especificidad de los da, micntraS yuc frcnte al rcsto dc antigcnos es baia . Por Canto,
anticuerpos.
la cspccificidad I)ucdc scr till tcn(mtcnrr poblacional, cs decir, till
parintetro medio caractcristico del C(rnjunto dc antictici-pos Clue
conticnc tut antisuero (/iq . 9,13 .

Anticuerpos de diseno

3
RDC
rnurinas

fenila-
lanina

dominios
estructurales
y C humanos

Cr2

~ ;orninios C
humanos

C,3 Crl3

Fig. 9 .11 . Es posible separar los genes de tin dominio V de raton estructura( (2) . La afinidad del punto de union se puede
e incorporarlos a genes C de origen humano, y transfectarlos modificar provocando mutaciones puntuales en el ADN de los
despues a una celula clue, a partir de ese momento, produce bucles hipervariables (en este caso se muestra tin cambio
anticuerpos quimericos murinoihumanos (1). Tambien se pueden Phe por Lys) (3).
transferir exclusivamente las RDC clue se desee a otra region
Reconocimiento de antigenos

Puntos de union polifuncionales Especificidad de los antisueros

receptores eel. B especificidad de especificidad


punto de union polifuncional antigeno se unen al Ag los anticuerpos antisueros

anti C
Lanti-A anti-A
anti D

estimula la anti E - I anti-C


'" production anti-A L I anti-D~
de Ab anti-E anti-E
anti-G a~
anti-A L_ anti-G
anti -H anti-14-

exclusion de la menadiona exclusion del DNP Fig. 9.13. La especificidad como fenomeno poblacional . Un irnico
antigeno (AgA) se puede unit a molecules de Ab de celulas B
diferentes, especificas no solamente de A, sino tambien de otros
Fig. 9.12. El punto de union de un anticuerpo se puede unir a Ag (C, D, E, F, etc .) . Por tanto, los receptores de las celulas B
mas de un determinante antigenico . Por ejemplo, el Ab 460 poseen puntos de union polifuncionales. Cada celula B estimulada
presenta dos regiones diferentes en el surco de union, que se pot AgA produce un Ab que no solamente es especifico de AgA,
encuentran a una distancia de 1,2-1,4 rim. El Ab se Line al hapteno sino tambien de otros Ag . Como todas las celulas B estimuladas
menadiona o al hapteno DNP. La union es competitive, es decir, la son especificas de AgA, pero no todas son especificas de los
union de uno de ellos impide la union del otro . Los puntos demas antigenos, la concentracion de Ab frente a AgA sera
de union que son capaces de unirse a mas de un determinante elevada, pero no asi la concentracion de Ab frente a los demas
antigenico se denominan puntos de union polifuncionales. antigenos.

Un anticuerpo de alta afinidad suele set I .,a afinidad dc Ios anticuerpos frente a la ntaNoria tic Ioos an-
mas eficaz que uno de baja afinidad tigCnors tiependicnies dc celulas 'I aunlCllt .1 a lo largo dc la rcs-
I .a :tliniti .td tic 1 .1 union nor C(m,titMC s(rLtrt1CrrIC una Cucstioin tie pucst :t inmunitaria, \ CSte CtcCto SC pucdC ConSeguir tambien me
inlCrcs JC(rritor, t ;t yuC la tfinidaci \ la asi(icz afcctan a las pro- diantc cictrrminados protocolos dc inniunizacion . for cicntplo-
pictiatics fisjologicas s, patorlogicas do lo% anticticrpos . Los :uui- se puCdC potCnuar I :t aP :UleIO ll de urbpohlacioncs dC antiCUerpos
cticrpos tic alta afinidad son na :is CficacCS yuC los dc baja afinidad dc alta afinidati mcdiante la innaunizacion coil antigeno t: IF\
cn ditcrsas rcacciornes hiol(yicas ifo. 9.141 . En anina,alcs dc Cs- 9.151 . E.Clslen kii\Crzors adsu\antcS capaccs dc .aumCntar la
pcrimentaci(in, sc ha obscn- .trio clue Ios ConnPICjox antigeno-an- cantidad dc MaticuCrpos pr(xIuCida, pero porn% dc cllos prcscntan
tiCUCrpor (iuc ContiCnen antiCUCrpos dc baia afinidad perm :uaCCCn la prorpicdad dc aunacntar tambien la atini&td . ('01110 la afinidati
mas ticntpo en 1,1 Circul :tcion, sc acunrtfan cn la mcnahrana basal inflate notahlCnacnte en la eficacia hiologiCa tic los anticuerpos,
tic los glonicrUlos rcn:ilcs s, pro\-ocan anomalies tic to fiuacion re cl lF\y pucdc scr un adt Lit .site inap(rrtantC ell Ios procedimicn-
nal . Los coniplcjoa do alts afinidad son chminados ni .i s r:ipida t()S CIC \- acunaC10n .
mentc dc la circulacioin, se acuntulan en cl ines,tngior renal \ nor
afcctan practicanicntc a la funcion renal . Determination de la afinidad de un anticuerpo
Esistcn tarioa nwt((d(rs pare tlrtrrntiir:tr la ;atjnidati s, la atitlcz .
]'*n todos los hr((cCdiiuICiru(s sr Utilize Algiin sistertta cot cl que
Ventajas de los anticuerpos de alta afinidad CI :uatjgeno y cl anticuerpos Sc encucntran en cyuilibrio : Ab +
Ag AbAg . Sin Atcrar cl cyuilihrio dc tlicho sistenm, sc rnidcn
hemaglutinacion las cantidades dC antigeno librc s . dc antigeno aconaplCiatio . Esto
sc pucoic lacer tic t arias ti antes. Sc pucdc scparar cl antigeno, librc
hemolisis
del antigeno Unido mediante nictosdos fisicos, como la di :disis, la fil-
fijaci6n del complemento traci(in a tra\cs tie un gel, In CCntrihrgaci()n o la prccipitaci(in se-
anafilaxis cutanea pasiva : Iccti\a . I-anibicn sc puetien mcdir las modificaciosncs dc las pro-
Icicdadcs dc fluorcsccncia del antigeno ic(rraaplCjldO o LICI
" actividad bactericide
:uaticucrpo.
" neutralization de toxinas Los datos ohtcnitios ntctiiantc cStos sistemas Sc analizan nac
" actividad opsonizante diantc la aplicacion dc la Icy de accio'in dc masas, con to clue se ob
time la constants de equilibrio f afinidad} h:
elimination inmunitaria del antigeno
lesiones a las membranes IAbAgI

neutralization de virus IAt, IIAgI


capacidad de protection frente a bacterias y virus ell donadc IAb:1gj CS la CornccntraCi(in tic antigCllo Cn derma (ie
.
in activation de enzimas complejo, IAg] cs la conccntraci()n dc antigeno Mire a JAI, I cs la
concentracion dc puntos tie union Coil CI :uatiV,cno yuc SC en-
destruction in vivo de eritrocitos D'
cucntran lihrcs cn cl cquilihrio . ('candor la rnitad tic los puntos de
Urtio)n sC Cnulcruran ocupadoss pot cl antigeno, IAh1 = IAbAgI,
Fig. 9.14. Reacciones biologicas en las que los anticuerpos de
alta afinidad son mas eficaces que los de baja afinidad . pot for yuc K - l ;"I Ag I . Fn otros palabras, CUando un ut6CLierpo
cs dc alta atiiitiad (tom nn talor tic h cletadoi, Lt naitad tic sus
Estructura de los antigenos
-

puntos tic uni(in tiucdan ocupacl(s potr molcculas tic antigeno cn concreto rs normal, scsgatla, binuxial o I,olinxtdal . fara cl CAL-
prrsrncia tic una pcyticfta conccntraciom tic cstc ultimo, nticntr.ts dio tic ha ltctcrogencidad sc hall utilizadot sofisticatfts analisis in
yur para quo: ocurra to mistno cn CI iastt tic tin anticucrl,o tic haja htrnuticos tic las cur%as tic asociaciom, hero toalas cstas aproxi-
afinidad, I :a concentraci(in tic tnugcnot debc scr nnIClut tnaN(r. tnaciolncs sc han h:tsatio, cn cl sul,ucstot tic yuc 1,1 tiistrihuci6n CS
normal . Sc ha prolntesto l till scncillo sistenta experimental para cl
La distribucion de las afinidades de los diferentes cstudio o tic la hetcroL,CnCldad yuc not sc basa cn dicha stil,osiciun .
anticuerpos que contiene tin antisuero (()nsistc cn naezdar, cn unas placas tic microtitulaciotn re%cstidas
no es de tipo gaussiano tic antigeno, una disotlucioin tic anticuerpo a una dilution adc-
( u .and() has Cniinlas IM craccioll,ul corn stts sustrauts, la C(tnStattIC tic cuatia cons una scric tic tiisoluei(nlrs tic antigeno librc thluidas tic
cyuilibdo (K I tic la rcaccion cs indcl,rntfcntc tic I :t contccntr :tcioin litrnta scriada . I1?I alnigeno libre intl,i(lr la uni('ul (id antiCUcrl,()
tic sustrato . Esto not es cicrto en la rcacci(in cntrc till antigcno N, till t . rl ,antigeno tic las I,Iacas . 11)c esta mantra se hurtlr calcular cl
antisuero . Por cl c(nttrario, la cotnstantc K tic una potblaci(nt tic porccrnaic tic inhibicioin a each una tic [as concctttracioncs tic all-
anticuerpos cs tic naturalcza hctcrotgcnea . t)urantc tnucho tictnlxt tigcnot librc r dctcrtninar la concrntracion molar yuc I,roc()ca una
u stll)uso yuc las afinidades tic ](is anticuerpos hrrsrlltes cn cu :at inhibiciotn Lid 50'%, I1, ; i . A continuacion, sc calcula cl I,crccntil
yuicr :uttisuero sc :ajust ;th :tit a MIA (iistrihuciotn gaussiana i normal) . tic inhibiciom corrcspondicntc a cada cotnccntracio'tn tic :antigeno It
Esta suposicion Ita rcsultatio wr 1 .11" . Sin ctnhargo, tic lilrtna brc, \ Ills \alorcs ohtcni(lo>s se traslatian t till histotgranaa I,ara ana-
allroxintada, sc t1clinc la atinitlati nlctiia tic la l,otblaciun tic anti- lizar la hctrrogcnridatl . A partir tic cston \ alorcs so: I)uc(ic calcular
cucrlxts tic tin sucro , i~,) contot la inscrs .l tic la conccntracion tic till paralnctro matenlatlco (indicc tic Shannon) yur Inidc la hctc-
antigeno libre en cl cyuilihrio cttantlo se encucntran ocupados 1 .1 rogrnriti,ttl . I,os talorcs clc,ados indican unit Bran disl,crsi()n tic has
tnit .ui tic los punt(ts tic uniiin colt Cl antigeno : K1( = I/jAg,,1  ,1 . afinidatirs, micntras Clue Ion s :alorcs bajos indican I() contrario .
(11 .1101 SC rstutii,a Lt constantc tic cyuilihriot tic la rcaccictn entrc
tin antisuero t . till antilwno, sc obticne una distribuci(in tic sal()rcs
tic K i afinidades ( not gaussiana ( . /iq. 9. 1())- ESTRUCTURA DE LOS ANTIGENOS

La heterogeneidad de la afinidad es dificil de comprobar I;I niuncro total tic anticuerpos (iitcrcntes esl,ctificots para tin
de forma experimental ntisnlot :ultIgeno yuc SC I)ucdc I,r()ducir CS clcs :ui(t, to yuc lots
\(i is p(siblc ticstnbir ntatcnutitanWill C tic to lnaa cucta 1 .1 It(, antigcnos son cstrutturas tridinacnsiotnales yur I,rrscntan not
trr,(cncitiad (it- la atinitiad, to titir no sabrnaots corn certcza si la Chas conhguracloncs t1ilcrcntcs a las cclulas B . Nluchas s-ecrs, Its
distribucion tic Las afinidades tic his anticucq)os tic tin antisuero ditcrentes anticucrlxts trente a till tnistno antigeno sc uncn a cpi
tic dicho antigeno . Por
Willis, tlur so: superponrn rn la sulpcrficir
Ianto, exlstcla (iifct - clltcs antictlcrp(ts ttllc reconoccll tllla region
alltigcnica drtcrntin :ttha tic la m(tlccula, hero yur not SC uncn rxaC-
Maduracion de la afinidad in vivo talllcntc al ntisnto cpitol,o .

extraction de sangre on la faille initial Los epitopos inmunodominantes aparecen


en regiones expuestas y flexibles del antigeno
afinidad 50
1~1 Auntluc Cs ll((sil,IC hr,011cir IlltiCLICrh(os fCntC .a lu .trIIC ;unCnIC
cu,ahlt11t r h .trtC tit 1111 JIntUCn(), Cst(1 no) Cs I((tluC s11Clc (K Urrir cn

25
Heterogeneidad de la afinidad

afinidad creciente - afinidad creciente


porcentaje 100
del total de anticuerpo
anticuerpos monoclonal
extraction de sangre on fases tardias 1%1
(escala
afinidad 50 logaritmica)
. IFN
1%1
15

25

afinidad creciente s afinidad creciente

Fig. 9.15 . Se inmunizaron ratones con antigeno IAg) solo o con afinidad del anticuerpo (K)
una metcla de Ag y 30 .000 unidades de IFNy (Ag . IFN ;,,) . La
afinidad de los Ab se midio al poco y transcurrido cierto tiempo de
la inmunizacion . Los ratones a los que se administro IM,, Fig . 9 .18 . En este histograma se muestra una distribucion tipica
produjeron Ab de mayor afinidad (barras oscuras) que aquellos a de las afinidades IK) de los Ab de tin antisuero frente a tin
los qua solo se administro el Ag, tanto en la fase initial de la detern,inante antigenico, en comparacion con la afinidad unica con
respuesta como en las fases tardias. (Adaptado de Holland, la que se tine tin Ab monoclonal a su determinante antigenico .
Holland & Steward (1990), Clin Exp Immunol82121-26 .) Observese que las afinidades de los Ab del antisuero no se ajustan
a una distribucion normal .
Reconocimiento de antigenos

el curse dc unit respuesta inmunitaria . 1 .(1- habitual cs yue cxistan CStUdiaban las respuestas C1c Ids CcluldS T Cit0t(rxiCas murinas fren-
cicrtas rcgioncs del anti gcno cspccialmcntc anngcnrcas, a las yuc tc :t celulas diana infectadas por Virus 9.l _i . Iran cstc cxpcri-
SC Line Ia nt :noria dc IOS :utticucrpos . Estas regimes, denomina- mcnto sc dcmostrci yuc las celulas T citot(ixicas (T( i de un ani
das rcgi0ncs inmunOdomin.uttCS del antigcno, SUCICn cstar si- mal infectado Con un Virus pucdcn dcstruir CelUlas del mismo
tuadaS ell zonas cxpucstas dc la supcrficic exterior del antigcno, Irtplotipo H 2 intcctadas corn cl Virus, pcro no soil capaccs dc
V cspccialmcntc cn zonas en las yuc cxistcn bucks polipcptidicos dcstruir celulas do otro haplotipo, aunyuc cstcn intcctaclas con cl
clue carecen de Mid cstructura tcrciaria rigida . mismo virus .
lat algunas ocasioncs, las rcgioncs inmunodominantcs del l!na tie [as Vcntaias clue proporciona estc sistcma dc recono-
anti gcno coinciden con las R0r1aS supcrficialcs tic la niolccula clue cimiento dohlc cs yuc, al reconocer al antigcno virico solamen-
presentan mayor mOVilidad . Esta obscrVaci(in ha Ilcxado a Ios in- tC tUMICIO SC CnCUCrnra asociado Corn un uttigcno (TH, los rc
nTtrnfllogos a sospcchar yuc la intcrdCCi(in Cnn'c CI anticucrpo y CI ccptorcs dc Ins Cclulas * 1 * ( nor ciucdan bloqucados por cl Virus
antigcno no implica un acoplarnicnto rigido con una C0lttplc- libre . Ann ntas importante cs cl hecho tic yuc, mediante Cstc SiS-
ntcntariedad perfecta cntrc Ids firrntas del anticucrpo v cl antigc tcma, las celulas I pucdcn distinguir cntrc antigenos intracclu
no . I'ucdc yuc C.xista una cicrta f1cxibilidad, tanto cn el cpitopo larcs V cxtracclularcs .
del antigcno C(>mo cn Ios bucks hipervariables del anticucrpo, En cl case tic I:tS celulas T colaboradoras ) -h) r, del inglcs Thel-
yuc optimizana la cncrgia C1c unidn. Esta posihilidad ha Sido con- prr}, yuc rce(ntocen a I(IS :mtigCnos asoCiados Coil 11101cCUlas
firinada rotundantcntc It1Ct1i :uttC CI Cstudio cristalogralico coil 1-a (TI I dc clase I I en celulas comp Ios macrofagos s. Ids celulas B.
yon 1 del complcjo yuc I'Orntan Fab y el antigcno ncuraminida- Ios principios dc reconocimiento rcstringido por cl (11'i I son pa-
sa . Los diVersos factores implicados en la complemcntaricclad se rccidos. En cStc case, las Inolcculas dc class II C()nStitLIVCn un
han cxplicado anteriormcntc (V. J=rfs . 9.2, 9.3V 9.41 . sistcma dc C(nnuniCaci(in more las cclul:u 1,rcscntadoras tic anti-
genos (come Ios rnacr(ifay;os ) V las Cclulas Ti i .

RECONOCIMIENTO DEL ANTIGENO


POR PARTE DE LAS CELULAS T PROCESAMIENTO Y PRESENTACION
DEL ANTIGENO
Las celulas T rcconoccn a Ios anti,;cnos unidos a las Cclulas y aso
citdos coil ntolcculas (TH. LAS nt01cCUlas (TH do class I y l I ac- Los antigenos son procesados antes de ser
tuan conx~ sistcmas orientaciorcs tie las CelUlas T. Este fen()meno presentados a las celulas T
sc dcn(anina rcstriccirin (-PI I . El cxperimcrno claye Line dcnu)s- Lds rcSpuCataS CIC antiCUCrpos \ I :ts rcao i(mc . inmunitarias mc-
tr(') la c\istrncia dc la rcstriccidn (PH SC 1100 a Cab(( Cu .uid(( tic diaclas p(Ir celulas suclcn it dirigidas h- cnte a dctcrrninantcs del
antigen(, distintos . Por ejcmplo, las Cclulas B Inurinas rcconoccn
un cpitopo del cxtrcmo amino del glucagon, Inielnras yue ]as
celulas T rcconocen deterrninalnes proximos al extreme car-
boxilic(~ dc esc mismo c(>mpucsto i_fi(f . 9.M . Esto cs debido a
que I(rs antigenos no son prcsentados por las molcculas (:PH de
Restriction CPH de las celulas T citotoxicas la supcrficic cclular coma protcinas intactas, sine coin(, pcptidos
pr000Sad0s . Las Cclulas clue proccsan cl antigcno dc esta forma
pucdcn scr Cclulas espccializadas prescntadoras do antigenos
[as Cclulas T, o celulas
i CPA,', capaces dc estimular la tliVisi()Il do
del organismo infectdddS 1101- 1111 Virus, en CUVO case se comier-
ten en lianas para [as celulas 'f( .
El procesalnicnto del antigcno consiste en su reducci(in a
tragmcntos PCIltidicos . Asi, la `;ran nunoria dc cpitopos yuc rc-
conoccn I :IS celulas 1 - soil fragmctnos proccdcntcs tic una cadc-
na pcptidica, clue 1labitualmcnte no son rcconocidos por cl sis-
tcma ininunitario cuando torman parts do la protcina intacta .
celula infectada celula infectada
per un virus por un virus

Los epitopos de las celulas T y B son diferentes


ausenCia de
reconocimiento
L11 .1 , (; ,[ , rd',1 17 18

reconocimiento destruction respuesta de +++ +


anticuerpos

Fig. 9.17. Destruction de celulas diana infectadas por un virus y estimulacion


restriction segun el haplotipo. Se infecta a un raton del haplotipo de linfocitos
H-2' con un virus y se aislan las celulas Tc producidas . Se
determina la capacidad de estas celulas T para dcstruir celulas H-2 respuesta + +++
y H-2" infectadas con el mismo virus . Las celulas Tc destruyen las (ie HTR
celulas H-2',, pcro no las H-2` . La celula T reconoce una cstructura
especifica formada por la asociacion del producto H-2K (o H-2D) de Fig. 9.18. En esta figura se muestran las respuestas inmunitarias
clase I y el Ag virico (es decir, un complcjo virus/H-2K) . Como frente a dos peptides del Ag glucagon . Los Ab (respuesta de
control, se somete a ambos grupos a un tratamiento con Ab anti- celulas BI se dirigen fundamentalmente a epitopos situados en el
virus, que no estan sometidos a restriction por el haplotipo, sino extreme amino, mientras que el peptide 18-29 del extreme
que reconocen a los virus en proceso de gemacion : las celulas carboxilico estimula las respuestas de celulas T, entre las que se
infectadas de ambos haplotipos son destruidas en presencia de Ab encuentran la estimulacion in vitro de linfocitos y la respuesta de
anti-virus y complemento . hipersensibilidad de tipo retardado (HTR) in vivo .
Procesamiento y presentaci6n del antigeno

Solanlentc una peclucila parts dC Ios fi-agnrcnios pcptidicos pro posibilidad do utilizar peptidos do secuencia conocida listos
ccdenres de un antigenr> protcico sc pucden unir a una mo1ectr- para cl uso- ha pcrntitido a Ios imcstigadorcs idcntificar Ios
Ia CPH dctcrruinada . Adcmas, las diferemes molcctdas CPIs sc cpitopos clue reconoccn celulas f con ditcrcntcs espcciticida-
Linen t difcrcntcs grupos dc peptidos . Por cicnlplo, cn cstudios tics IAq. 9.211 . Tambicn cs posihlc im- cstigar la inlportancia rc-
cn quc sc ha utilizado un antigeno, 1 - irico quc cs rcconocido por latisa dc Ios ditcrcntcs anlinoacidos de un cpitopo concreto,
cepas dc ratones dc ditcrcntcs haplotipos (es decir, quc poseen di sustituycndo Ios aminoacidos de ]as difcrcntcs posicioncs .
tcrcntcs n101CCU1as C :PH I, sc Ita obscr\'ado quc [as celulas TH do Mcdi,tntc estos tccnicas sc ha conscguido dcrnostrar quc Ios
each uno de Ios haplotipos reccrnlcen difcrcntcs peptidols procc- peptidos 1, Ios antigenos (PH dc class I s II a Linen directa-
dcrltes del antigeno (fib. 9 .191 . Esto dcpcndc en gran nlcdida de mcntc . La conlparacion cntrc Ios ctectors do la sustitucicin sic
la capacidad dc coda peptido Para unirsc a una n101ecula CPH anlinoacidos sohrc la unicin a las moleculas CPH y la reactisidad
de class l l concreta . do Las celulas t 11a pcrtnitidor dckiucir quc aminoacidors cstablc-
cen contact) con la nlolcctda CPH \ cu :ilcs 10 llaccn con cl rc-
Antes de unirse a las moleculas CPH, los antigenos son ccptor dc ]as celulas T. Por cicnlplo . un peptido formado por Ios
degradados parcialmente y dan lugar a peptidos anlinoacidos 52 61 do lisozinla dc clam dc lluc\o dc galling cs
EI proccsamicnto dc Iris anrigcno>s para dar lugar a peptidos ca rcconocid0 por celulas T restringidas poor H-2-IAA . Este pcpti
paces do unirsc a las moleculas CPI I se produce en cletermina- do se Line a ] .is moleculas IA", v Ios datos ohtcnidos indican quc
dos organulos intracclularcs (_i q . ) .20i . Para Iles ar a cab) cstu- cxisten trcs aminoacidos de este peptido quc interaccionan con
dios dc luboratorio n0 cs nccesario yuc las CPA dcgracicn los la n101ccula CPH dc class Il 1 . otros trcs quc CstaI1ICCCn contact)
anti genos, sine quc se pucden utilizar peptidos sintcticos . Esta con cl WIt .

Peptidos antigenicos frente a las celulas T en la proteina represora i.

N
i -iH
1 10 20 30 40 50 60 70 80 90 102

Fig. 9.19. Diversidad de peptidos


antigenicos con respect) al CPH de
clase II . Los ratones fueron inmunizados
con la proteina represora i. . Se estudi6 la
reactividad de los hibridomas de celulas T
generados a partir de celulas de estos
ratones frente a un panel de peptidos clue
abarcaban la proteina completa y se
solapaban unos con otros . Las posicioncs
810 s de los peptidos antigenicos se muestran
en azul oscuro . En todos los casos existia
un peptido inmunodominante, aunque en
SMiJ v algunas cepas de ratones se detectb mar
de un peptido antigenic) . Adaptado
va = % d e hibridomas clue reconocieron tanto la proteina corn) el peptido
o segun los datos de Roy y cots . (1989) .

Procesamiento de antigenos Peptidos proteicos clue estimulan las celulas T

peptido secuencia de aminoAcidos

102-118
132-145

hemaglutinina del 109-119


virus de la gripe 130-140
302-313

Ag de superficie del 38-52


virus de la hepatitis B 95-109
140-154

pre-S del virus de 120-132


expresi6n del la hepatitis B
antigeno en la
superficie celular FMDV VPI 141-160

precursor de la espicula 32-44


del virus de la rabia

Fig. 9.20. Los antigenos ex6genos son ingeridos por las celulas Fig. 9.21 . Serie de peptidos clue se sabe clue estimulan a
presentadoras de antigeno, siendo degradados despues en las celulas T, procedentes de diversas proteinas . Para estimular
compartimientos intracelulares especializados por un conjunto de celulas T especificas se pueden utilizar peptidos sinteticos clue
enzimas proteoliticas . Los peptidos antigenicos se asocian con correspondan a una parte de la secuencia completa de
moleculas CPH de clase II en vesicular clue se Linen al sistema aminoacidos de un Ag proteico . Generalmente, solo uno o unos
endocitico en su camino hacia la superficie celular. pocos peptidos de una proteina poseen propiedades estimulantes .
Reconocimiento de antigenos

ESTRUCTURA Y ENSAMBLAJE aminoscidos . Estos pclpticios "naturales sc lian podido dcfinir


DE LOS COMPLEJOS con mayor precision dc la clue se espcraba . Se 11an secucnciado
una scric dc pcptidcts yuc SC Linen :a dctcrminacfas moleculas
MOLECULA CPH/PEPTIDO
(TH, Y tic ha detectado cn cllos la prcsencia dc aminctacidos ca-
F; I punto de union coil Cl pcptido de 1111 .1 molccula (I'H pre- ractcristiccts f unct cn cl cxtrcnto carboxilico del pcptido s- caret
sents dixcrsos bolsillos, lacmiiduras, crestas, protuberancias c dc- cn las proximidades del cxtrcmo amino) . Estos atninoacidots per
prcsioncs . Su tctpctlogia concreta dcpcndc ell parts tic la n :uura- mitcn clasificar a ION pcptidcts scgtin las ntctlcculas ( :1'H dc claw 1
Icza do ION aminoscidos prcscntcs en cl interior tie] surco, pear to coil las yuc NC pueden unir (Jiq. 9. 2r~ .
yuc It() Cs la nlisma en ION dltCretttCS hnplctril1cts . La union del El analisis dc la Cstructura tridintensictnal tic x arias nutlcculas
pcptido ticpendc dc I .1 naturtleza dc las cadcnas latcralcs del mis- tic close I ha pcrmiticio ticternlinar la signification de estos rcsi-
mct x do su cotnplcntcntaricciad Coil Cl surco tic union dc la nlct- duos cctnser, -adots ohtenCr una images nitida dc la situacicin
Iccula ( :1'H . Algunas dc las cadcnas latcralcs do ION atninoacidos del pcptido ell CI surco dc union . Los cxu-cnuts del surco do
del pcptido cluccian oricntacias hacia cl exterior Lie] surco, tic tal union del pcptido cstan ccrrados . hiclao pcptido SC Cncucntra
turns, yuc puedcn cntrar en contacto con el T( :R i ~ . cap . .' l . en titrma tic tadena extentiida dc nuexe amin<riciLlcts I; sin adop-
l,a a-Ciacioin pcptidct0'(TH sc Ilex :, a caho cn organulos in- tar, una cstructura dc 11elicc o 1, con sus cxtrcmos dirigicios hacia
tracclulares espccificos, \ la interaccicin dc Icts peptidos Coil ION an- amhos extrcnaos del surco . Algunas dc las cadenas latcrales se
tigenos tic claw 1 s' 11 sc produce en ditcrcntcs zonas dc la celula . proycctan hacia los bcalsillos prcscntes en la region xariable dc la
cadCna pesada dc class 1 v se torntan nuntcrosos enlaces dc hi-
Los peptidos se fijan al surco de union de las cirogenot cntre ION amirioacidos dc la molccttla de close I e Ins de
moleculas CPH mediante aminoscidos de amarre ION pcptidcts IocalizaLlcts a lo largo dc la naisma . En conct-ctct, la ti-

caracteristicos rosina yuc se SUCIC Iocalizar en cl extrenut \ terminal tlel Itcpti-


1-.11 i .t attualid,td, cs posihlc Itttriticar sccucnci .11 Icts pCptidon dct V una lisina cc nscrxacia cn CI surco dc union dc claw 1 cstahi-
yuc Iran sidct gcncrados pear un .1 celula, a hall unioo a molccu lizan la union del pcptido . La zona central Liel pcptido protruyc
I :ts ('I'1 I V 11 .111 ducdado cxpucstos en la supcrficic cclular . F.ntrc hacia cl cxtcrictr del surco, prcscmando cstructuras distintas al
cstos peptidos no solantcntc sc cncucntran peptidos cxcigcnos TCR. Esta imagcn cs concordantc coil las cstructuras caractcris
procccicntcs tic antigcnos ingcricios o dc particulas x iricas, sino ticas clue se hall obscrvado cn ION cxtrcmos dc ION pcptidcts clui-
tatnbicn mctlcculas propias producidas en cl interior dc la celula dcts a partir do nutlcculas tic class I .
et ingcridas mediante endocitosis a partir dc ION liquidos extract El analisis de la cstructura tridimensional ha cicntostrado clue
lularcs . Sc hall purificado y sccucnciado pcptidcts propios Clui- cl surco tic union al pcptido do ION antigcnos dc Base I I cs parc-
dcts a partir tic tnolcculaas Cl'l I do class 1 . Medi.utte este sistema, cidct al anterior. En cstc surco tanihicn aparcccn una scric dc bctl
cc ha cicmostrado yuc cstos peptidos csran lormados pctr nUCt'C sillos dc union, aunquc la localizaciitn dc Ices mismos cs algo dis-
tinta quc en las mctlcculas dc class 1 . Una ciitcrcncia fundamental
cntrc anabas Cs quc Cl surco dc class 11 no csti cerrado cn su cx-
trcnto, do forma yuc ION peptidos ligados al mismo sobresalcn
por los extrcmos del surco . Este dato cxplicaria quc ION peptidos
cluidos a partir dc las mctlcculas do class 11 suclan scr mss lar-
Peptidos quc se unen a las moleculas de close I gos, coil ntas dc I5 anainoacidos . Sc loan idcntificado aminctici-
dcts conscrxados tie atnarrc ell ION pcptidcts tic class 11, aunque rc-
sulta mass diticil reconetcerlos yuc ell ION dc class I petr ION
cxtrenuts irrcgul:ares la disrrihucioin mass regular tic lets enlaces
clue anclan cl pcptido coil CI surco tic union dc class III:l c1 . 9.?3'I .
()tra ditcrcncia cscncial sc Iocaliza cn Icts cxtrcntos del surco dc
union del pcptido, ya quc en Icts antigcnos tic class I las intcrac-
cictncs entre ION cxtremos tcrminalcs amino \ carhoxilico hacen
clue cl pcptido qucde dentro del surco, micntras quc cn las nto-
lecUIas dc chase I I ION pcptidcts Ituccicn sobrcsalir del surco .
surco de union
en clue se alojan
los peptidos antigenicos Las moleculas de close I se asocian con peptidos
sintetizados endogenamente
1)i\Crsos cstudios 11,111 dcmctstradct yuc las cclulas 1 rr~u-ingitia,
[lot- ntctlcculas dc ciasc 1 f cclulas '1*( ' ) rcconoccn :t los aulngcnos
cndoigenos sintctizados cn cl scno do la celula diana, micntras
clue ]as cclulas T restringidas por mctlcculas dc close 11 f cclu
Las TIt } rcconoccn antigenos cxogcnos . Sc pucdc inducir una
rcspucsta rcstringicia por moleculas do class I o Lie ,last II n1c-
diantc la ntanipttIAcicin tic la Localization do una proteins . heir
cictnplo, la laentaglutinina del xirus tic la gripe i I IA i, 1111 :,
Fig . 9 .22 . Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos a
partir de moleculas CPH . Se inmunoprecipitaron moleculas de glucoprctteina asociada a lass n1en11traalas Lie las cclulas del 11ucs-
close I de los haplotipos H-2K1 y H-2K'. Los peptidos unidos a estas ped, solanacntc SuCle inducir una Licbil rcspucsta dc cclulas Tc .
moleculas fueron purificados y secuenciados . Los aminoscidos Sin ctnbar-c t, Ni sc induce la sintcsis de I IA citoplasmatica n1c-
habituales de una position determinada se hall denominado diantc la clCICCicm do la sccucncia del A1)\c yuc cctdifica cl pcp-
aminoscidos de amarre dominantes. Los clue aparecen con una
cierta frecuencia en una position se hall denominado afuertes . tido lider Lie] cxtrcmo amino dc la n1etlcrul .a, se produce una in-
Las posiciones en las clue no se muestra ningun aminoscido son tensa rcspucsta dc cclulas *1*( . De la misnm titrma, la introduction
las clue ocupan diversos aminoscidos con frecuencias parecidas dc ox-ctalhuntina en cl citoplasnta tic una celula diana lmcdiantc
entre si . Se ha utilizado la nomenclatura de aminoscidos de una tecnicas tic shock osmc'>tico ;l da lugar a la apaticion dc cclulas fc
sola letra . En el diagrams se representa una vista superior del Lie 0x-c-
surco de union CPH de close I, y se indican las posiciones de quc I-CCOIIOCC11 la oxoalbuntina, micntras quc la adici(Sn
amarre de cads haplotipo . albuntina cx(Sgcna d :t lugar cxclusixanuntc a una rcspucsta do
cclulas'III .
Estructura y ensamblaje de los complejos molecula CPH peptido
-

tic cstc proccso. Esta cstructura cs tin complcjo constituidoo poor


Estructuras especificas de alelo en peptidos eluidos
12-11 al1bt1lllclatICs dlstlntas \' en cl sc produce la acti\clod pro-
a partir de moleculas CPH de class II
tcolitic .l nlas impoortante a nivcl citoscilicoo . Los prooteosomas
pressman di%crsas acti\idedcs tic tipo Cndoopcptidase y dcgra
dan prootcinas dcSllallll- aIIZadas 0 ligadas a ubiquitinas haste Ii-
DRB'0401 DR81'1101
hcrar l,cl,tidos tic S IS anlinoacidos ila ubiquitina Cs una prol-
tcina title sir\ -c para marcar a ootras protcinas (]Lie ticncn que ser
degr,aiadas i . Los coomponentes tie] pro>tcoostrn,l SC c0difican cn
dos genes, IAII'2 \ IAll'7, loocalizados en cl (TH \ cu\a c\
prcsicon sc VC eunlemade poor 11'\y . Los prooductos protcicoos
dcsl\Llzan %ubunid,ldcs estructurales dal prootcos .onl,l . Vila sc-
rlC tie datos ohicnldo% a partir tie Cattldlo~s toil dlanas gcnlcas \
coil inllibidoorCs tic loos protcoosoril,ls h,ln cstablccidoo tluc IAil'2
\ IAlP7 inter\iCnen en Cl prootesanliclltoo tie loos peptidos para 1 .1
\ia tic class 1 .
posieidn
:( - oonioo atra\icsan los peptidos producidoos poi loos protcoosc_
-1 2 3 4 _5 6) T8 9 i1 2 3 4 5 6 7 8 91 ntas~cl REIQ Los prooductos tic dogs genes, TAM \ TAP2, ad\e
vV M T L aminolcido de M R
ccntcs a Lo\II'I \ IAII'2 (/ir7. 9 .24), ftinci0nall conloo till hctcroo
amerre dominants L
dinlcro tic transports, gtlc trasloca los pcl\tidos llacia la luz dal
V K
aminoacldo de RER. TAI'I \ TAN pertcncccn a la tamilia tic transpoortadorcs
amerre fuerte AB(' % K locahzan cil CI REAR . Sc Ila demostrado que microsonlas
eislados pueden transporter pchtidos IlaCia la luz dal RE R, pcro
csta capacidad tic transports noo se oobscr\a en \esiculas prcp,lra-
Fig. 9.23. Se purificaron e incubaron moleculas HLA-DR de dos das a partir tic Cclulas dcficitarias pare TAN o hAI'2 . 1 .:1 trans-
haploopos (DRB1'0401 y DRB1'1101) con una biblioteca de portc alas cficaz sc rcaliza ion peptidos tic ti -l ; aminoacidos \-,
peptidos (generados en el fago M13) . Tras varias fases
aunque estc tanrailo sc partir al ideal pera loos sitios tic union de
de selecci6n se identificaron y secuenciaron los peptidos que se
unian eficazmente a las moleculas de class II . Los aminoacidos que CIeSC I, indica que SC nCCcsitan retoortes adicioonales .
aparecian con una frecuencia superior al 20% se muestran como 1lato % recientcs indican title Ills distintos conlponcntcs de
aminoacidos de amarre dominantes . Otros aminoacidos que Csta \ i,l tic proccsamicnto cstan asociadoos canto tisica conloo filn-
aparecieron con bastante frecuencia se muestran como ~ , fuertes~, .
Los datos hall silo extraidos de Hammer y coos . (1993) . En el punto tion,llntcntc . 1'or cjrmplo, los coanplrjon 43,-mitroglobulina-cla
de uni6n de las mol6culas de class II se pueden acoplar peptidos se 1 reticn sintetizados se esocien coil TAI' cn cl RER \ la disc_
de mayor tamano qua en el de las moleculas de class I . ciaci6n sc produce cuando se transpoorta el ris-Goolgi . Cabs
suponcr que esta coompartintcntalizacioin tic los clcnlentoos dal
proccsamlcnlo aunlcnlc la eflcacia tic la cargo dal l.cpllcloo sobrc
tic
la Cclula prcsent:uloora antigeno .
I)espltcs tic set- transpoort,uloos al RER, Ion peptidos sc aso
cian coon inoolcculas tic class I i. /ut, 9.25! . Fsta tllll()ll cs corllpllca
da \ cn cola cstan iniplicado s th,tl"cromcs, tocllioo la calncsina. Loos
Los proteosomas son organulos citoplasmaticos cllallcro ones tacilitan \ dirigen la li orniacion tic tin contplejo caticna
que degradan las proteinas citoplasmaticas pesada tic class 1 (1, nlicrogloohulin;l-llcptitloo estahle, title se [)Lie
tic trenspoortar Ilacia le superfiCie Cclular . Los complejoos
Auilyuc CI Cns:unhIajC tic loos tlltigCIIOS tic class 1 se hroodtlCt to tic class
cl rcutuloo cndooplasntatico rugoso i RERI tie la CCIUIA, los Pcl,- 1 sin pchtidoo sort incstahlcs, loo title permits asegurar yue solo loos
tic I .ls prootcinas citosolicas.
tit]oos tic class I sc gcncran ,l partir Cttmplcios ionic, .I ni\C1 tilluiorl,tl huCd .ln intCl'Attuar coon
Fl prootcosonla cs tin organul0, que partitipa cn cl peso initial los T(R .

Genes CPH relacionados con el procesarniento y presentation de antigenos

H-2 Ob Ab Aa'Eb! Eb2 Ea

ILMP2 'TAP1 I LMP7 TAP2 --~

LMP2 JAP1 LMP7 TAP2 D~

Fig. 9.24. Los genes qtie codifican el


peptido transportador (TAP) y los
HLA 82'A2 B1 A1, ADN DOB B2 A2' 8,3 B1 A1 B1 82 83 A - componentes dal proteosoma (LMP), tin
organulo compuesto de multiples
subunidades, se encuentran situados en las
regiones de class II, tanto en los _atones
DP DM DO DR como en los sere, humanos.
Reconocimiento de antigenos

Ensamblaje de los peptidos enddgenos y los antigenos CPH de class I

Fig. 9.25. Via propuesta para el


ensamblaje del complejo antigeno-CPH .
Los antigenos citoplasmaticos son
procesados por los proteosomas, dos de
cuyas subunidades estan codificadas en
proteosoma los genes LMP-2 y LMP-7 del CPH. Los
peptidos son transportados por dos
reticulo endoplasmatico miembros de la superfamilia de
proteina transportadores ABC, codificados
rugoso -
r tambien en el CPH (TAP-1 y TAP-2) . En el
l; -

micro- I
RER, los peptidos antigenicos se asocian
globulina
con las cadenas pesadas de class I y con
la 02 m. Los chaperones moleculares,
como la calnexina, se asocian con
complejos de class I ensamblados
parcialmente . A continuation, las
moleculas de class I estabilizadas son
transportadas hasta la superficie celular
(fig . 9.26) .

Las moleculas de class II se unen a peptidos Itinerarios intracelulares propuestos para las moleculas
exogenos en tin compartimiento endosomico CPH relacionadas con la presentation de antigenos
Its taticnas u \- 11 tic lost 11 sc cncticittran cn cl Rh.R unidas a
till polipcptidc( tlcnontillado caticna inc,triahlc i Ii i, Esta protcina expresion on antigeno superficie
csta codifictdd Iu0r tin g,cn ajcno al (TI I . 1 :.1 c()nnl)lcjo (fl5-li Cs la superficie eel(: ar
tr;utsportad(r a trascs dcl aparato tic Golgi hasta tin comparti-
endocitosis ' !,-
micnto cndosomic(( o lisosumico dc naturaleza acida, c- n dcntdc r --endosoma
` !FVesicula MIIC
sc dis(uia Ii . El contplcjo ull pcrmanccc cn cstc compartinticnto primario
durdntc 1 3 horas, antes de alcanzar la superficie celular. Hat- da- el antigeno
t(~s czpcrintcntalcs yuc stigicrcn yuc la disoci :xi6n dc Ii ticl com- vesicula dg `, procesamiento " ~ desplaza
transports - del antigeno .. /,i a li de la
plcjo u(i cn cl cntorno acido dcl compartimiento cndo,unti-
14 , endosomailiposoma molecula
co/li>0s(intico tatilita la union tic] peptido. ~M
tardios urn
A-(mto cncucnn-all I(rs peptidos antigcnicos proccdcntcs dc
vesicula de
hcI)tId(is cxlrgcnos a las moleculas (TH do class II cn cl tom
almacenamiento de la'
partinticnto ,tdecuado- I'ara contcstar a csta prcgunta CS ncccsa- Clase 1 molecula de class Il -, Clase If
ricr considcrar cl itincrario intracclular quo: sigticn la, moleculas
(I'll . L'na tcz sintctizadas cn cl RER, tanto las nurlcculas tic s reticulo de la card trans
del aparato de Golgi !
class I c(nno las do class II son tramp(n'tatias a traces del apara-
to tic G(>Igi, las primcras tmidas a till peptido antigenico y las sc
gundas a la cadena invariable . Las moleculas dc class II sc Wild
tan tic has tic class I cn cl reticulo de la card mans dcl aparato dc
Go~lgi . A cuntinuaci(m SC uncn al c(>ntpartin)icnto cnd(rmSnti-
co/lisos(mtico, nticntras cstc Sc ticsplazd hacia la mentbrauta I,I;ts
ntatica . Fstas \csicuhts son difercntcs tic los end(>s(rmas ~' lisoso-
mas convcncionalcs, pal- ccc que cstin cspccializadas cn cl
transpot-tc c incorpo raci6n tic Ids moleculas tic class I I ~,,/p . 9.?61 .
I'll impcn- tantc atancc ha side la rccicntc idcntificaci(in tic]
c(rmpartimicnto srsicular cn cl yuc SC pr()Litiic la carga tic pep
tidos cn los antigcnos tic class II . Las tcsiculas dcscritas, dcno-
minacias \III( ., comp :u-tcn caracteristicas tic cnd(rs(nrt :u \ liso-
sontas . I)rcscntan tin tsI)ccto cn cdpd tic ccholla c(m Cl
nticroscopio clcctrlmico, Ixn- la prcsencia dc multiples cstructu-
ras tic ntentbrana .
Sc ha dcntcrstratio yuc la molecula Hl ..\ l)\I dcscnlpcna till
papel fundamental en la carga tic pchtitlcrs sabre [,is nu(ICculas Fig. 9.26. Las moleculas de class I recien sintetizadas se unen al
peptido 111. Las moleculas de class II se asocian con Ii en el
tic class II . La r