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Librodefarmacologia BAand BE
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BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA
DR. ENRIQUE A. FORMENTINI
Introduccin
El principio fundamental de la teraputica farmacolgica, es lograr que el frmaco llegue al sitio de
accin y permanezca en el mismo a concentraciones adecuadas durante el tiempo necesario para
lograr el efecto teraputico. De este principio se deduce la importancia de la cantidad de frmaco
que ingresa al organismo y la velocidad a la que lo hace.
El estudio de la magnitud de estos fenmenos, dio lugar a dos conceptos que si bien difieren en
sus objetivos, comparten un mismo origen. Estos son los de biodisponibilidad y bioequivalencia, y
comparten en comn el estudio de la magnitud y la velocidad de la absorcin de un frmaco a
partir de su liberacin desde la forma farmacutica.
BIODISPONIBILIDAD
Definicin de biodisponibilidad
La biodisponibilidad de un frmaco se define como la cantidad de frmaco que ingresa a la
circulacin sistmica y la velocidad a la cual este ingreso se produce. Como sinnimos podemos
mencionar los trminos: biodisponibilidad biolgica y fraccin biodisponible.
A partir de estos ejemplos, podemos concluir que cuando se habla de biodisponibilidad, se est
haciendo referencia a un fenmeno que ocurre cuando el frmaco es administrado por una va
extravascular.
A B
100 Formulacin A 100 Formulacin A
Formulacin B Formulacin B
80 Formulacin C 80 Formulacin C
60 60
ug/ml
ug/ml
40 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
rea bajo la curva: Este parmetro, se usa para estimar la cantidad de frmaco ingresado a la
circulacin general. Su uso se fundamenta en el hecho que a los niveles de dosificacin empleados
corrientemente, existe una relacin lineal entre el valor del ABC y la cantidad de frmaco ingresado
a la circulacin general.
En el segundo caso, si consideramos dos formulaciones que contengan el mismo principio activo y
ambas presenan idntica cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general, el valor de Cmax
ser mayor en el frmaco que presente una velocidad de ingreso mayor mientras que el valor de
Cmax ser menor en el caso que el ingreso se realiza en forma lenta.
El fundamento del uso de este parmetro se basa en que si el ingreso del frmaco se produce a
gran velocidad, el Tmax ocurre tempranamente. Por el contrario, cuando la velocidad de ingreso
del frmaco es lenta, el Tmax ocurre tardamente.
Tipos de biodisponibilidad
Los estudios de biodisponibilidad se realizan en su mayora durante la fase de desarrollo
farmacutico, a los fines de obtener una forma farmacutica que garantice una cantidad de
frmaco biodisponible y una velocidad de ingreso a la circulacin general de tal magnitud que
aseguren el efecto teraputico. En este sentido, los estudios pueden ser de biodisponibilidad
absoluta (BA) y biodisponibilidad relativa (BR).
Biodisponibilidad absoluta: esta se estima a partir de la comparacin de los valores del ABC
obtenidas tras las administraciones intravascular y extravascular de un mismo frmaco a la misma
dosis equimolar.
En donde ABCev es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular y ABCiv es
el rea bajo la curva obtenida tras la administracin intravascular. El valor as obtenido es el
porcentaje de la dosis administrada que ingres a la circulacin general tras su administracin por
va extravascular.
Biodisponibilidad relativa: esta se estima a partir de la comparacin entre los valores de las ABC,
Camx y Tmax obtenidas de un mismo frmaco que fuera administrado por va extravascular a una
misma dosis equimolar.
4
En este caso, siempre los estudios se realizan tomando como referencia (R) el comportamiento
farmacocintico (ABC, Cmax y Tmax) de una formulacin o una va de administracin determinada,
de manera que los resultados se expresarn en porcentaje de fraccin biodisponible respecto de
estos valores.
Este tipo de estudio se realiza durante la fase de desarrollo de un frmaco como tambin para
cumplimentar ciertos aspectos regulatorios referidos a la comercializacin del mismo, pudiendo
citar los siguientes ejemplos:
60
ug/ml
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
Formulacin A
100 Formulacin B
Formulacin C
80
60
ug/ml
40
20
0
0 50 100 150 200
Tiempo (horas)
En donde ABCT es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin extravascular en el grupo
que se desea estudiar o test y ABCR es el rea bajo la curva obtenida tras la administracin
intravascular en el grupo se considera de referencia.
Diseo experimental
Como mencionramos al principio, el objetivo final de un estudio de biodisponibilidad es el de
establecer diferencias entre las magnitudes de la cantidad de frmaco ingresado a la circulacin
sistmica y sus velocidades de ingreso ya sea entre dos formulaciones de un mismo frmaco o dos
vas o sitios de administracin distintos.
Aqu no importa cual es el grado de la diferencia que se halle entre estas magnitudes, simplemente
se estiman los valores de ABC, Cmax y Tmax y se los compara con test estadsticos
convencionales.
Una vez que las diferencias se han confirmado mediante los estudios estadsticos, se evala el
peso de estas diferencias respecto de aspectos clnicos y comerciales.
Los estudios de biodisponibilidad, son ensayos clnicos controlados, en los cuales participa un
nmero determinado de animales cuya especie y raza son aquellas en las que se emplear el
frmaco como agente teraputico.
Conclusin
Es importante tener en cuenta que a diferencia de lo que ocurre en la biodisponibilidad absoluta, en
los estudios de biodisponibilidad relativa al carecer de datos de una administracin intravascular,
nunca sabremos cual es la fraccin biodisponible real de la dosis administrada.
En este caso, solo podemos afirmar que la fraccin biodisponible obtenida con tal o cual
formulacin o tal o cual va de administracin constituye tal o cual porcentaje del valor de referencia
considerado.
Otro aspecto importante a considerar, es que los procesos patolgicos pueden modificar el patrn
farmacocintico de un frmaco, sea por disminuir la fraccin absorbida como en el caso de
afecciones gastroentricas o de aumentar sus niveles plasmticos y su permanencia en el
organismo como en el caso de una insuficiencia heptica o renal.
BIOEQUIVALENCIA
Introduccin
Antes de tratar el tema y proponer una definicin de bioequivalencia, es necesario tener en claro
algunos conceptos que permitirn una mejor comprensin del tema a desarrollar.
- Frmaco innovador: se entiende por frmaco innovador u original, al que se obtuvo como
resultado un proceso de investigacin que incluy sntesis qumica, desarrollo galnico,
estudios preclnicos y clnicos. Como consecuencia, el laboratorio que lo desarroll obtuvo
una patente que le garantiz la exclusividad de su fabricacin y comercializacin por
espacio de un perodo de tiempo cuya duracin vara de acuerdo a la legislacin de cada
pas. Esto es as para garantizar al fabricante recuperar la inversin realizada, ya que el
desarrollo de un medicamento lleva por lo menos 10 aos de trabajo e investigacin y
varios millones de dlares de inversin.
- Frmaco genrico: cuando caduca la patente del frmaco innovador, este pasa a ser de
dominio pblico y puede ser fabricado por cualquier laboratorio. Este frmaco se denomina
genrico y se trata de un producto que tiene el mismo principio activo en cantidades
idnticas al preparado innovador. Su desarrollo es simplificado y comprende solamente la
etapa clnica.
Definicin de bioequivalencia
Segn la OMS, dos especialidades farmacuticas son bioequivalentes cuando siendo equivalentes
farmacuticos o alternativas farmacuticas sus biodisponibilidades despus de la administracin en
la misma dosis molar son semejantes en tal grado que puede esperarse que sus efectos sean
esencialmente los mismos.
Los medicamentos genricos son por lo tanto especialidades farmacuticas compuestas por
principios activos de eficacia y seguridad bien conocida que mantienen inters sanitario e industrial.
Estos son comercializados por otros laboratorios distintos de los que los desarrollaron y son
comercializados a un precio menor, siempre que su fabricacin cumpla con determinadas
normativas que garanticen una eficacia y seguridad equivalente a la del producto innovador.
Los procedimientos referentes al diseo experimental, metodologa analtica y anlisis estadstico
para demostrar bioequivalencia entre un frmaco innovador y un genrico han sido normatizados
por las agencias de la Unin Europea (EMEA; European Agency for the Evaluation of Medicinal
Products) y los Estados Unidos (FDA; Federal Drug Administration), de tal manera que si se siguen
las pautas establecidas por estos organimos, los resultados se pueden reproducir en cualquier
parte del mundo.
Estas pautas han sido tomadas como referencia por muchas naciones para reglamentar los
estudios de bioequivalencia dentro de las normativas referidas a las buenas prcticas clnicas. En
nuestro pas el organismo que dicta las normativas acerca de los estudios de bioequivalencia de
medicamentos de uso humano es la ANMAT (Administracin Nacional de Medicamentos,
Alimentos y Tecnologa Mdica) que en la disposicin 3185/99 aprob el Cronograma para
exigencias de estudios de bioequivalencia entre medicamentos de riesgo sanitario significativo. En
el caso de medicamentos de uso veterinario el organismo que fija la reglamentacin de los estudios
de bioequivalencia es el SENASA.
- Recetabilidad: en este caso el clnico puede garantizar el xito teraputico optando por
prescribir indistintamente a un paciente tanto el medicamento innovador como el genrico.
80 80
60 60
ug/ml
ug/ml
40 = 40
20 20
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
Formulacin R Formulacin R
700 Formulacin T Formulacin T
700
600 600
500 500
400 400
ug/ml
ug/ml
300 300
200 200
100 100
0 0
0 50 100 150 200 0 50 100 150 200
Tiempo (horas) Tiempo (horas)
La velocidad del proceso de absorcin se estima por dos parmetros. El ms fidedigno el Tmax,
existiendo una relacin inversa entre su valor y la velocidad del proceso de absorcin, mientras que
la Cmax es un parmetro hbrido que es indicador tanto de la velocidad como de la cantidad
absorbida.
La explicacin de este fenmeno, radica en que respecto del principio activo, este puede diferir en
su grado de pureza y en su estructura qumica (caso de los ismeros). Respecto de los
excipientes, estos pueden diferir tanto en el tipo, pureza y cantidad. Asimismo ciertos excipientes
pueden provocar efectos colaterales o txicos en el paciente.
Por ltimo, la calidad de los procedimientos farmacotcnicos pueden afectar la liberacin del
principio activo desde la matriz inerte del frmaco, dando lugar a tanto a una rpida o una lenta e
incompleta liberacin. Este hecho que podra, segn el agente teraputico considerado, afectar
tanto la seguridad del paciente como el xito de la teraputica.
No obstante, tal como ya fuera explicado en el captulo de farmacocintica, se asume que existe
una estrecha relacin entre el comportamiento farmacocintico y la eficacia teraputica de un
frmaco. Por lo tanto, se acepta que si dos preparados presentan una biodisponibilidad muy similar
(cantidad de frmaco ingresado a la circulacin general y velocidad de ingreso a la misma), se
supone que sus efectos teraputicos sern similares.
El grado de variabilidad aceptada depende del tipo de frmaco que se considere, as en general, se
acepta que los valores de ABC entre las formulaciones genricas e innovadoras pueden deferir
hasta en un 20%, mientras que para los parmetros estimadores de la velocidad de ingreso a la
circulacin general (Cmax y Tmax), este margen puede extenderse a 30% segn criterio de la
agencia reguladora correspondiente.
En el caso de Cmax y Tmax, y dependiendo del criterio de la agencia reguladora, el IC90% T-R
puede estar comprendido entre el 70 y el 130% de la formulacin de referencia ( 30% R).
Los procedimientos estadsticos empleados corrientemente son de tipo conservador, es decir, que
parten del supuesto bsico o hipteis nula (H 0) de que los grupos a comparar pertenecen a la
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misma poblacin, es decir que no son diferentes. Por lo tanto, el procedimiento estadstico busca
hallar la evidencia experimental suficiente para rechazar esta hiptesis nula y as poder aceptar la
hiptesis alternativa (H1) de que los grupos son distintos.
Donde H0 y H1 son las hiptesis nula y alternativa para demostrar bioequivalencia y 1 - 2, son los
lmites inferior (- 20% R) y superior (+ 20% R) dentro de los cuales debe estar compredido el
intervalo de confianza de la diferencia de promedios de la formulaciones test y referencia (IC90%
T-R).
No obstante debido a que el valor de esta variable est fuertemente sesgado por la frecuencia de
muestreo plasmtico, se aconseja emplear procedimientos estadsticos no paramtricos como el
test de Wilcoxon y la respectiva aplicacin de los intervalos de confianza correspondientes.
Perodo
1 2
A T R
Secuencia
B R T
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Tipos de bioequivalencia
Actualmente se pueden considerar tres tipos o modalidades de demostrar bioequivalencia, las
cuales no son excluyentes entre si, sino mas bien complementarias, estas son las bioequivalencias
promedio, poblacional e individual.
- Bioequivalencia promedio
El estudio de bioequivalencia al que nos hemos referido hasta ahora recibe el nombre
de bioequivalencia promedio, ya que como su nombre lo indica se basa en la
comparacin del valor promedio de los parmetros farmacocinticos considerando la
varianza de los mismos.
Sin embargo, este tipo de estudios solo establece diferencias entre las medias
estudiadas y no permite conocer otros aspectos de variacin como la intraindividual de
cada una de las formulaciones o la variabilidad de la interaccin sujeto-formulacin.
Ello ha llevado a la FDA a definir y sugerir nuevas estrategias que permitan delimitar
estos aspectos y garantizar el objetivo final de los estudios de bioequivalencia.
- Bioequivalencia poblacional
Se trata de aplicar mtodos estadsticos distintos a los estudios cruzados clsicos que
permitan calcular la variabilidad intra e inter sujeto de las formulaciones T y R por
separado. En otras palabras se trata de demostrar que variabilidad de la poblacin no
afecta la bioequivalencia demostrada en el ensayo
- Bioequivalencia individual
Se trata de diseos experimentales en donde los individuos reciben el mismo
tratamiento (T o R) mas de una vez para estimar la variabilidad intra-sujeto de las
formulaciones T y R.
Surge entonces el concepto de garantizar que el tiempo durante el cual el individuo est expuesto
a la accin de la formulacin T sea el mismo que el tiempo al que estuvo expuesto con la
formulacin R, de manera independiente de los valores de ABC, Cmax y Tmax.
Las metodologas que han sido propuestas por varios investigadores consisten en procedimientos
matemticos y estadsticos que permiten comparar los perfiles de concentracin plasmtica en
forma directa y demostrar que estos coinciden o sea se superponen con un error mnimo aceptable
Conclusin
Los estudios de bioequivalencia son estudios de biodisponibilidad relativa cuyo diseo
experimental y evaluacin estadstica estn rigurosamente normatizados para garantizar la
intercambiabilidad de las formulaciones innovadoras por los productos genricos con un mnimo
riesgo para el paciente.
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Los procedimientos para llevar a cabo este tipo de estudios tienen como finalidad obtener un
resultado que coincida con la condicin real (bioequivalente o no bioequivalente) de los
medicamentos genricos respecto de los innovadores.
REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS
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