PATOGENESIS Y FISIOPATOLOGIA DE LA MENINGITIS PNEUMOCOCICA

Uwe Koedell, William Michael Scheld, and Hans Walter Pfister

Hasta la introduccin de antibiticos en 1930 y 1940, la meningitis

bacteriana aguda era fatal en la mayora de los casos. Desde
entonces se ha vuelto curable con una variable tasa de mortalidad y
morbilidad para patgenos individuales y pacientes. Estudios
neuropatolgicos y clnicos han mostrado que un desenlace fatal de la
enfermedad es a menudo debido a complicaciones en el sistema
nervioso central (SNC) incluyendo participacin cerebrovascular ,
formacin de edema cerebral, e hidrocefalia que compromete un
aumento de la presin intracraneal y actividad convulsiva. Durante
los recientes aos, estudios experimentales con modelos animales
han aumentado substancialmente nuestro conocimiento de la
interacciones de patgenos bacterianos con clulas mamferas y su
entrada al SNC, y los mecanismos fisiopatolgicos complejos de
disfuncin cerebral durante la meningitis bacteriana aguda. Existe
ahora una substancial cantidad de evidencia de que citoquinas,
quimioquinas, enzimas proteolticas, y oxidantes estn envueltos en
la cascada inflamatoria que lleva a una destruccin celular en la
meningitis bacteriana. Sealamiento genticos y/o bloqueo
farmacolgicos de estas vas fue beneficioso en la meningitis
bacteriana experimental. A parte de dexametasona, estas estrategias
de tratamiento mantuvieron una mejor promesa para la terapia
adyuvante de meningitis bacteriana aguda en la prctica clnica.
Desde su primera descripcin por Vieusseux en 1806 hasta los
comienzos del siglo 20, la meningitis bacteriana aguda fue
uniformemente considerada a ser una enfermedad fatal. Aunque la
introduccin de sulfonamidas y penicilinas hicieron a la meningitis
bacteriana curable, la mortalidad y morbilidad de la enfermedad
permanece inaceptablemente alta. Secuelas neurolgicas y
neuropsicolgicas se reporta afectan a la mitad de los sobrevivientes.
Mientras que la meningitis bacteriana epidmica permanece como
una enfermedad relativamente rara, especialmente en pases
desarrollados, la potencial incidencia de meningitis bacteriana
epidmica en cualquier parte del mundo aumenta su perfil como una
enfermedad infecciosa mayor. Epidemias explosivas de meningitis
meningococica han continuado peridicamente hasta devastar
territorios sub-Saharanicos de frica, el tan conocido cinturn de
meningitis. La meningitis meningococica epidmica ms reciente
comenz en 1996 y ha resultado en ms de 300 000 casos y 30 000
muertes reportadas a la Organizacin Mundial de la Salud. A parte de
epidemias, por lo menos 1-2 millones de casos de meningitis
bacteriana son estimadas a ocurrir cada ao; 135 000 de ellas son
fatales. Estos nmeros han hecho a la meningitis bacteriana entrar a
la lista de las diez causas infecciosas de muerte alrededor del mundo.
Estudios clnicos y neuropatolgicos han claramente mostrado que un
fatal desenlace de la enfermedad est causado a menudo por
complicaciones neurolgicas secundarias a la meningitis bacteriana
(p.e. isquemia cerebral, formacin de edema cerebral, hidrocefalia, o
aumento de la presin intracraneal). Durante los pasados 15 aos la
investigacin se ha, por lo tanto, enfocado en la fisiopatologa de la
meningitis asociada a disfuncin cerebral. Se volvi evidente que los
mecanismos de defensa del husped dentro del cerebro son
notablemente inefectivos al eliminar mayores patgenos de
meningitis, y que la reaccin inflamatoria a el patgeno, ms que el
patgeno por s mismo, es de vista responsable por el dao que
resulta de la meningitis bacteriana. Una serie complicada de
interacciones entre el sistema inmune, vascular y, clulas del sistema
nervioso central (SNC), como las citoquinas, quimioquinas, enzimas
proteolticas, y oxidantes parecen ser ltimamente responsables por
la disfuncin cerebral asociada a meningitis. Como resultado, el
enfoque teraputico de la meningitis bacteriana tiene que ser
ampliado desde la erradicacin del patgeno con antibiticos hasta la
prevencin de efectos perjudiciales de la respuesta inmune del
husped. En este artculo resaltamos las tendencias epidemiolgicas
y aspectos clnicos esenciales de la meningitis bacteriana aguda.
Revisamos ms nociones presentes de la patognesis y fisiopatologa
de la meningitis bacteriana aguda, con un nfasis en objetivos
prometedores para terapia adyuvante en la meningitis bacteriana
aguda.

Epidemiologia cambiante de la meningitis bacteriana aguda

Durante los pasados 15 aos hemos sido testigos de cambios

significantes en la epidemiologa de la meningitis bacterial aguda. El
cambio ms importante es la marcada disminucin en la incidencia de
meningitis debido a Haemophilus influenzae en pases que han
introducido programas para la inmunizacin de infantes con vacunas
Hib conjugadas, especialmente en Norteamrica y Europa occidental.
En estos pases, Streptococcus pneumoniae y Neisseria menigitidis
son las causas ms comunes de meningitis bacteriana aguda, y
meningitis bacteriana es ahora un enfermedad predominante en
adultos ms que en infante y nios. Los pases ms desarrollados, sin
embargo, no han aadido la vacuna Hib a su inmunizacin de rutina a
programas infantiles. Consecuentemente, un estimado de 350 000-
700 000 nios alrededor del mundo aun mueren por enfermedad Hib
invasiva cada ao. La principal barrera para adoptar la vacuna Hib es
su alto costo relativo a otras inmunizaciones de rutina (por los menos
US$6, comparados con slo centavos para vacunas tradicionales tales
como difteria, ttanos, y pertussis [DTP]). Igualmente importante,
oficiales de la salud en muchos pases no han visto evidencia
convincente para la carga de enfermedad Hib en sus propios pases.
En 1999, la Alianza Global para Vacunas e Inmunizacin (GAVI) fue
formada con la misin de asegurar que cada nio en el mundo est
protegido contra las enfermedades prevenibles-con-vacuna. Durante
los primeros 18 meses despus de su fundacin, GAVI entreg
US$600 millones del Fondo de Vacunas a 36 programas de salud del
gobierno en pases de desarrollo por 5 aospara ayudarles a pagar
por nueva y sobreusadas vacunas y/o para mejorar sus servicios
actuales de inmunizacin en pases.
Otra direccin epidemiolgica es la aparicin de resistencia
antimicrobial entre patgenos causando meningitis bacteriana aguda.
El asa de incremento de resistencia a penicilina y otros antibiticos b-
lactamicos es de partculas importancia para el manejo clnico de
meningitis. Las notables discrepancias en la susceptibilidad a
penicilina y otros b-lactamicos entre varios pases desarrollados
sugieren que condiciones locales pueden afectar la propagacin
clonal o seleccin de Novo de cepas resistentes. La tasa en la que
organismos resistentes se desarrollan parece estar relacionada a su
exposicin a agentes antimicrobianos. A parte de su presin selectiva,
otros factores contribuyen al desarrollo y propagacin de patgenos
resistentes, incluyendo mutaciones en genes comunes que extienden
su espectro de resistencia, y transfiere de genes resistentes en
microorganismos diversos. Por ejemplo, los mecanismos de
resistencia a penicilina y otros b-lactamicos en S. pneumoniae
involucran alteraciones en una o ms protenas que se unen a
penicilina (PBP) as como reducen su afinidad para penicilina y
antibiticos relacionados. Mutaciones que llevan a resistencia a
penicilina estn usualmente presentes en el dominio unido a
penicilina transpeptidasa. Para afinidad disminuida a penicilina, una
protena enlazante a penicilina tiene que adquirir mltiples
mutaciones para que el alto nivel de resistencia sea alcanzado por la
adquisisin de ms de una variante PBP de afinidad baja. Los genes
que codifican para las protenas alteradas que unen a penicilina son
llamadas mosaicos debido a su consistencia de ADN pneumococcico
nativo mezclado con fragmentos de ADN extrao, probablemente de
otro comensal, mas especies de Streptococcus resistentes a
penicilina. El ADN extrao ha sido tomado por pneumococcus y ha
sido incorporado en su cromosoma. La propagacin mundial en
penicilina resistencia parece ser debido a diseminacin de muchos
clones que llevan genes PBP alterados.

Factores predominantes pronosticables de meningitis

bacteriana

El resultado clnico de la meningitis bacteriana aguda vara de

acuerdo a sus aspectos socioeconmicos (pases desarrollados o en
desarrollo), edad, y el patgeno causante. En pases desarrollados,
meningitis por S pneumoniae tiene la ms alta tasa de fatalidad
(cerca de 20%) para meningitis adquirida en la comunidad. De los
sobrevivientes, hasta un 30% desarrollan secuelas a largo plazo
incluyendo prdida auditiva, dficits neurolgicos, y discapacidad
neuropsicolgica. En ancianos, un resultado clnico desfavorable esta
marcadamente ms frecuente que en nios; la tasa de fatalidad de
casos entre adultos mayores es de 40%. Este resultado adverso
puede ser atribuible a enfermedades pre-existentes subyacentes. En
pases desarrollados las tasa de mortalidad y morbilidad estn
dramticamente ms altas que en pases industrializados. Cerca del
50% de los nios con meningitis pneumocccica mueren durante su
estada en el hospital y hasta un 60% de los sobrevivientes tiene una
secuela clnica, mientras que las tasa de mortalidad y morbilidad de
este grupo de edad en pases industrializados son de 10% y 30%
respectivamente.
Esta informacin de mortalidad y morbilidad ha sugerido estudios que
se han enfocado en la identificacin de factores de riesgo para
resultados adversos de meningitis bacteriana. El riesgo para la
secuela o muerte es mayor para, pero no limitado a, aquellos
pacientes que tienen convulsiones, signos focales neurolgicos,
estado de la conciencia en deterioro en el hospital, hipotensin, e
infeccin por S. pneumoniae. El alto riesgo para resultados adversos
de meningitis pneumocccica puede ser, por lo menos en una parte,
debido a la relativamente baja esterilizacin de fluido cerebroespinal
(LCR). En un estudio, con meningitis pneumocccica, los primeros
cultivos negativos en LCR ocurrieron a las 4-3 h, mientras que todas
las punciones lumbares en pacientes con meningitis meningococica
fueron estriles por 2h. Seguramente, retrasos en diagnsticos y
terapia son responsables de afectar el pronstico adverso, pero la
informacin clnica es inconclusa. Ms de 20 tipos de estudios han
sido publicados; en al menos la mitad, haba ninguna correlacin
entre la duracin de los sntomas y el resultado. Por contraste, en una
prueba aleatoria comparando ceftriaxona con cefuroxima en la
terapia de nios con meningitis bacteriana, deficiencia auditiva fue
ms leve en el grupo tratado por ceftriaxona que en el grupo tratado
con cefuroxima. Este efecto benfico fue asociado con una
esterilizacin ms rpida de LCR. La interpretacin de estos estudios,
sin embargo, es difcil porque la duracin sabida de los sntomas
puede no exactamente indicar la duracin actual de meningitis, y el
resultado clnico est afectado por muchas variables. Para resolver
este problema, anlisis multivariados apropiados para evaluar los
efectos independientes de diagnostico retrasado, terapia y
esterilizacin son necesarios. Hasta que estos se realicen, una terapia
pronta deber ser el criterio de cuidado.
La precisin de mortalidad reportada para la meningitis bacteriana
puede ser obstaculizada por la medicin cruda de la mortalidad
hospitalaria y por el asumir que todas las muertes hospitalarias son
atribuibles en el caso de meningitis que tienen una admisin rpida.
La incorrecta determinacin de la causa de muerte hospitalaria, sin
embargo, es comn. Recientemente, McMillan y colegas publicaron un
estudio diseado para caracterizar y correlacionar las causas y
tiempo de muerte hospitalaria en un grupo de adultos (n=74)
hospitalizados por meningitis bacteriana. En una proporcin
substancial (23%) de los pacientes con meningitis bacteriana que
murieron en el hospital, meningitis no fue la causa de muerte. Todos
estos pacientes murieron despus de 14 das en el hospital. De esos
pacientes en los cuales meningitis fue por lo menos la causa
subyacente de muerte, 50 de 57 (88%) pacientes murieron dentro de
los 14 das de admisin hospitalaria. As, el tiempo de sobrevivencia
de 14 das parece ser una buena significacin de discriminacin entre
muertes atribuidas a meningitis y de aquellas en la que tiene otra
causa. El espectro de causas de muertes atribuidas a meningitis ser
luego expandida, oscilando de complicaciones sistmicas (pe. Shock
sptico) a complicaciones neurolgicas severas (p.e. edema cerebral,
hidrocefalia, participacin cerebrovascular, y conclusiones intratables.
(Figura 2). As, en estudios futuros de meningitis bacteriana, debera
ser revisado si el uso del punto final simple de 14 das de
sobrevivencia facilitar una mayor precisin de estadsticas
epidemiolgicas y ser una buena medida de investigacin del efecto
de estrategias nuevas teraputicas.

Nuevas revelaciones acerca de la patognesis de la meningitis

pneumocccica.

El SNC est protegido contra invasin patgena transmitida por la

sangre por una efectiva barrera Hematoenceflica/LCR y por una
cubierta externa de leptomeninges y esqueleto. As, el patgeno
efecto en SNC necesita o un defecto en la barrera externa (p.e.
mastoiditis purulenta, fuga dura post-traumtica o postneurociruga)
o debe correr una serie de defensas biolgicas del husped para
lograr un acceso al CSN. La invasin efectiva del SNC envuelve
interacciones mltiples entre el patgeno y el husped que
secuencialmente resulta en colonizacin de la mucosa, en invasin, y
sobrevivencia dentro del espacio intravascular, y transversal de la
barrera hematoenceflica/LCR (figura 2)- esta seccin se concentrar
en la nociones recientes de la patognesis de meningitis
pneumocccica. Para informacin detallada en la patognesis de H
influenzae y/o N meningitidis muchas revisiones recientemente
publicadas podran ser de gran ayuda.

Colonizacin de la nasofaringe por el patgeno

Un prerrequisito para el desarrollo de meningitis bacteriana es la

adherencia a y la colonizacin de la nasofaringe por un
microorganismo. Todos los patgenos bacterianos menngeos parecen
expresar una gama de protenas de superficie que facilitan la
interaccin patgeno-clula husped. Es estimado que el
pneumococco posee ms de 500 protenas de superficie. La funcin
de alguna de estas protenas en la patogenicidad y virulencia ha sido
recientemente explorada o est en investigacin.
Estudios previos mostraron que S pneumoniae une inicialmente a los
carbohidratos dispuestos en las clulas epiteliales tales como GalNAc
(1-3)Gal, GalNAc(1-4)Gal, y acido sialico. Una estructura clave de la
superficie pneumocccica parece ser la fosforilcolina. Hay dos
variantes qumicas distintas de la fosforilcolina, una de las cuales
tpicamente tiene protenas unidas a ellas (las llamadas protenas que
unen a colina o Cbps), y las otras son libres. Cbp A, la ms abundante
Cbp, es un importante factor de adherencia para S pneumoniae.
Mutantes que no poseen esta protena no colonizan la nasofaringe en
un modelo infante de rata. Otros miembros de la familia Cbptal
como CbpD y Cpb Etambin parecen estar involucrados en la
adherencia, mientras que Cbp G, una proteasa serina putativa, puede
tener un rol en los factores de adherencia y tambin en los de
virulencia durante la sepsis. La colonizacin de la nasofaringe es
apoyada por adems protenas pneumococcicas tales como
neuraminidasa NanA y proteasa IgA1. Las neuraminidasas
enzimticas pneumocccicap.e. NanA, la cual separa acido N-
acetilneuraminico de la mucina, glicolipidos, glicoprotenas, y
oligosacararidospueden permitir colonizacin por una disminucin
de la viscosidad de la mucosa o por exponer a los receptores de
clula de superficie al pneumococco. La proteasa IgA1 que inactiva
las especies predominantes humanas IgA por separacin de la
molcula de inmunoglobulina en la regin eje de cadena pesada,
puede permitir al pneumococco oponerse a la defensa del husped;
IgA secretoria es el componente efecto mejor definido del sistema
inmune mucosal.

Invasin microbiana del espacio intravascular

Despus de la adherencia y colonizacin, la invasin mucosa es

necesaria para la propagacin bacteriana. La habilidad de invadir se
correlaciona con la presencia de receptor de inmunoglobulina
polimerico (pIgR) en la superficie de clula humana y CbpA en el
pneumococco. La pIgR es importante en la defensa del husped,
transportando anticuerpos a travs de las clulas epiteliales
mucosales. Un trabajo reciente ha mostrado que, usando CbpA que
une directamente a la pIgR, s pneumoniae puede co-operar la
maquinaria transcitosis del pIgR y cruzar la barrera mucosa. La liasa
hialunosada pneumocccica puede contribuir a extensin bacteriana
dentro del husped, por catalizacin de la degradacin de
hialuronasa, un importante constituyente de la matriz extracelular de
tejidos conectivos.

Sobrevivencia dentro del flujo sanguneo

Despus de iniciar la bacteriemia, el patgeno debe superar

mecanismos de defensa del husped adicionales para lograr
sobrevivencia intravascular y facilitar la penetracin en el espacio
subaracnoideo. El polisacrido capsular es considerado a ser el ms
importante factor de virulencia permitiendo al pneumococco
sobrevivir dentro del flujo sanguneo. Todos los aislamientos frescos
de pacientes con infecciones pneumococcicas estn encapsulados. La
capsula polisacarida es conocida por tener unas propiedades
fuertemente antifagociticas en huspedes no-inmunes. Parecer actuar
como un escudo interno, previniendo la activacin de la ruta alterna
del complemento, y tambin previniendo la interaccin entre alguna
unin C3b con las protenas de superficie y receptores en las clulas
fagociticas. Estudios en ratones indican que diferencia en la virulencia
con tamao de capsula dispares son el resultado de cambios en la
composicin de la capsula y de los componentes base de la pared
celular (p.e. concentracin de acido teicoico) ms que por el grosor de
la capsula. En aadidura a la capsula polisacarida, muchas otras
protenas han sido implicadas en la virulencia absoluta de s
pneumoniae. Dos de estos factores de virulencia nuevos son las
protenas de superficie pneumocccica (Psp) a y C, miembros de las
familia Cbp. La funcin aparente de PspA es prevenir el hecho y
procesamiento (activacin) de protenas de superficie C3b por
interferencia con factores de complemento B. PspC que es
estructuralmente similar a PspA se une al factor regulatorio del
complemento H. cuando el factor H, la protena de control de
complemento dominante, se une a C3b, la unin C3b es catabolizada
para inactivar su forma. As, la PspA y PspC estn involucrados en la
resistencia de pneumococco para la activacin del complemento y
opsonofagocitosis dependiente del complemente, lo cual es una parte
esencial de la defensa del husped contra su patgeno.
El tiol activado por toxina pneumolisina parece tambin tener un rol
en mejorar la sobrevivencia de la bacteria in vivo. En un modelo reto
intraperitoneal de ratn, las mutaciones deficientes de pneumolisina
de S pneumoniae fueron menos virulento que en la cepa de tipo
salvaje, como se evidenci por una tasa de sobrevivencia ms alta y
menos ttulos de bacteria en sangre y todas las muestras de tejido
investigado tales como el cerebro. Penumolisina es una toxina
bifuncional, y en aadidura a sus propiedades citotxicas, es capaz de
activar la va clsica de complemento en la ausencia de anticuerpos
especficos, con una reduccin concomitante de actividad opsonica en
suero. Esta activacin es mediada por la capacidad de pneumolisina
para unir la regin Fc de IgG-
Las contribuciones relativas de varios protenas de virulencia putativa
tales como pneumolisina, CbpA, NanA, PspA, y liasahialunoasa en la
patognesis fue recientemente examinado por mutaciones
especificas en los respectivos genes en los cromosomas
pneumoccicos y comparando el efecto en la virulencia en ratones
despus de desafos intraperitoneales e intranasales. La mutagnesis
de ya sea la pneumolisina o gen pspA redujo la virulencia (como se
determin por el tiempo de sobrevivencia en ratones infectados)
relacionado a los de la cepa de tipo salvaje. Una atenuacin aditiva
significantes en la virulencia fue vista por cepas pneumococcicas
transportadoras de mutacin depletiva de pneumolisina en
combinacin con una mutacin ya sea CbpA, pspA, o el gen
liasahialuronasa.

Entrada microbiana en el SNC

Una bacteriemia sostenida (en ato grado) es sabida a ser necesaria,

aunque no suficiente, para entrada microbiana en el espacio
subaracnoideo. Para invadir la meninge, el patgeno en sangre debe
cruzar las barreras fisiolgicas entre el flujo sanguneo y el SNC.2
estructuras diferentes separan el flujo del SNC: la barrera
hematoenceflica y la barrera sangre-LCR.
La barrera hematoenceflica, por imponer al sistema circulatorio y el
SNC, esta formado por clulas endoteliales cerebromicrovasculares.
Estas clulas se diferencias de contrapartes perifricas en 3 aspectos
importantes: (1) uniones estrechas con resistencia extrema a
corrientes altas, lo cual limita una cantidad de flujo paracelular; (2)
actividad pinocitica escasa, la cual limita la cantidad de flujo
transcelular; y (3) transportadores especficos y sistemas de
transporte. En combinacin, estos rasgos restringen los
transportadores no especficos de iones, protenas, clulas y
patgenos en el microambiente del SNC. La permeabilidad de la
barrera hematoenceflica en la situacin fisiolgica est regulada, al
menos en una parte, por factores derivados de astrocitos que
controlan las propiedades de transporte y la organizacin de uniones
estrechas.
La barrera sangre-LCR est localizada en el plexo coroideo y en la
membrana aracnoidea que est situada entre la dura y el fluidos
subaracnoideo. Los plexos coroideos, con su relativamente rea ms
larga vascular, son la de mayor interface entre la sangre y el LCR. Los
plexos contienen capilares fenestrados (permeables) y vnulas. La
cubierta externa de los plexos es el sitio de la barrera entre sangre y
LCR y su compuesto de clulas parecidas a epiteliales que son
continuas con el revestimiento ependimal de los ventrculos. El
ependimalcoroide se parece de cerca a un transporte de epitelio. Un
ocluir soso de uniones estrechas cerca a lado LCR de estas clulas
restringe la va de transporte por la ruta paracelular, aunque las
uniones son un poco ms permeables que aquellas de la barrera
hematoenceflica.
Para la mayora de patgenos menngeos, el sitio precioso de entrada
dentro de la LCR es no tan claro aun. En el caso de H influenzae,
informacin experimental obtenida en modelo mono muestran alta
cantidad de bacteria en LCR ventricular comparado con LCR lumbar,
sugiriendo que la bacteria entra al LCR por el plexo coroide. En un
modelo infante de rata de meningitis pneumocccica hematgena
(inyeccin intraperitoneal de 108 unidades formadoras de colonia de S
pneumoniae por 3 das), tejido cerebral teido con hematoxilina
eosina de ratas con cultivos LCR positivos (43% de todas las ratas
infectadas) mostraron inflamacin en las meninges. Secciones
cerebrales teidas con Gran mostraron organismos en las meninges.
Despus de inyecciones intranasales de 5x104 cfu a 5x105 cfu de S
pneumoniae con hialuronidasa, 50% de ratones inoculados
desarrollaron meningitis. Examen histopatolgicos de estos ratones
mostraron un infiltrado inflamatorio significantes en las meninges con
una concentracin preferencial alrededor de vasos sanguineos
leptomeningeos. Combinados estos estudios sugieren que el
endotelio cerebral (pero no el ependimacoroidal) es el sitio primario
de entrada pneumocccica en el LCR.
Cmo es que un patgeno puede cruzar una monocapa de clulas
endoteliales (o epiteliales) que expresan uniones estrechas? El
patgeno puede usar muchas estrategias incluyendo (1) pasada
paracelular por disrupcin de uniones estrechas o de dao endotelial /
epitelial, (2) transporte transcelular por transcitosis activa o pasiva, y
(3) recorrido de la barrera junto con o dentro de leucocito. La ruta
preferida por los cuales S pneumoniae cruzan la barrera
hematoenceflica es la de a travs las clulas endoteliales ms que
alguna de las otras, se piensa. La invasin requiere adhesin previa
del patgeno a las clulas endoteliales de superficie. Fijaciones
simples ocurren a muchos glicoconjugados. Invasin pneumocccica y
transmigracin es promovida por una activacin de clulas
endoteliales, la cual aumentan la cantidad de receptor de factor
activador expresante de plaquetas de superficie (PAF) que en
momento une la fosforilcolina a la pared celular pneumocccica. El
receptor del PAF es conocido por ser rpidamente internalizado
despus de la interaccin con su ligando natural. En concordancia, los
pneumococos parecen invadir la celula endotelial en una vacuola
junta con su receptor de PAF. Dentro de la clula endotelial, el
patgeno sufre diferentes destinos incluyendo la muerte dentro de la
vacuola u la transmigracin dentro de la clula. Solo pneumococo
transparente parece ser adecuado transporte a travs de la
monocapa endotelial en una proporcin significante.
Los fenotipos morfolgicos denominan opaco y transparente debido a
su apariencia cuando se ve con oblicua transmitida luz sobre
superficies de agar transparentes son el resultado de un proceso que
se denomina variacin de fase .variaciones de fenotipo estn
asociados con diferencias en la expresin de varios determinantes de
la superficie que contribuyen a la capacidad del patgeno para
interactuar con el husped .En S pneumoniae , las variantes
transparentes producen cantidades de cido teicoico y CbpA
aumentaron , mientras que la variante opaca se asocia con una
mayor cantidad de polisacrido capsular y PspA .
Como resultado de los patrones de expresin de las variantes de
fenotipo , variantes transparentes son ms adecuadas que las
variantes opacas para la colonizacin y la invasin , mientras que las
variantes opacas sobreviven mejor que las variantes transparentes
una vez en el torrente sanguneo . Por lo tanto, la variacin de fase es
un mecanismo importante que permite que el patgeno menngeo
para adaptarse a los cambios drsticos en el entorno de acogida
(entre las superficies epiteliales y endoteliales, intracelular y los
espacios intercelulares, y el torrente sanguneo) en su camino hacia el
SNC.

Sobrevivencia dentro del espacio subaracnoideo.

Una vez que los patgenos alcanzan el LCR, parecen sobrevivir por la
defensa del husped debido a defensas del husped en el LCR
parece ser inefectivo contra patgenos encapsulados tales como S
pneumoniae. Antes de la infeccin, los mecanismos dominantes de
defensa del husped incluyen leucocitos polimorfonucleares,
componentes de complemento, e inmunoglobulinas, estn
virtualmente ausentes en el LCR. Con multiplicacin bacteriana y/o
presencial de componentes bacterianos, transmigracin de leucocitos
dentro del LCR sucede. Sin embargo, leucocitos no logran xito en
fagocitar y matar S pneumoniae en el LCR. Las razones para este
dficit funcional han sido aclarecidas en parte. Una es la falta de
concentraciones de complemento suficientes para lograr actividad
opsonica. Las concentraciones de otra mayor opsonina, anticuerpo
capsular especifico; son tambin bajas en normal opsonina,
anticuerpo capsular especifico, son tambin bajas en LCR normal con
un radio de igG sangre/LCR de cerca 800/1. Aunque concentraciones
LCR igG aumentan en la presencial de meningitis bacteriana, ellas
permanecen simplemente debajo de las concentraciones optimas
para actividad opsonica. As, la LCR puede ser conceptualizada como
un rea localizada de inmunodeficiencia del husped facilitando
desenfrenada proliferacin de pneumococco el cual, si no se trata,
supera al husped hasta que muera.

Factores del husped que contribuyen a la susceptibilidad

para invadir enfermedad pneumocccica.

A parte de determinantes de virulencia innata de los patgenos

menngeos, factores del husped tambin contribuyen a la
susceptibilidad para enfermedad invasiva (versus al portador
nasofarngeo asintomtico). Estos factores incluyen falta de
anticuerpos especficos a patgeno, la ausencia de opsoninas no-
especificas (deficiencia de complemento, homocigotos para variantes
de codones lectina unidos a manosa), y defectos de los sistemas
fagociticos (p.e. asplenia). En aadidura, el fumar, e infecciones
virales son sabidas predisponen enfermedades invasivas debido a
patgenos menngeos mayores. Por ejemplo, estudios en ratones y
voluntarios humanos mostraron aumentada unin de S pneumoniae a
superficies del epitelio despus de infeccin por el virus de la
influenza. Productos virales (p.e. neuraminidasas) y la respuesta
inflamatoria al virus puede crear un medio favorable para la
adherencia pneumocccica y la invasin a travs de la exposicin y/o
sobre regulacin de receptores, tales como el receptor PAF. El virus
puede tambin actuar por supresin de la respuesta inmune local y
disminuyendo fagocitosis. Estudios ms recientes discuten los
mecanismos exactos involucrados en la sinergia bacteriana-viran que
es necesitada.

Concepto actual de la fisiopatologa de la meningitis

bacteriana

Las bacterias como S pneumoniae sufren autolisis si estn daados

por un ambiente duro (por ejemplo, la exposicin a antibiticos) o
llegan indemnes en fase estacionaria. La autolisis es un auto-
digestin de la pared celular de peptidoglicano hydrolysases
autolisinas llamados. La autolisina neumoccica importante es la
amidasa de N-acetil-muramil-L-alanina LytA; los otros dos hidrolasas
de pared celular son conocidos LytB, un glucosamidasa, y LytC, una
lisozima. La activacin de LytA y resultados de autolisis en la
liberacin de componentes bacterianos subcapsulares incluyendo
peptidoglicano, cido lipoteicoico, neumolisina, y ADN bacteriano.

Mecanismos de activacin inmune en la meningitis bacteriana

Productos de la pared celular son inductores conocidos de la

respuesta inflamatoria del hospedador (figura 4). Por lo tanto, la
respuesta inflamatoria caracterstica de la meningitis neumoccica
adquiridos naturalmente puede ser reproducido por reto
intracisternal, con cepas enteras muertas por calor no encapsuladas,
sus paredes celulares aisladas, cido lipoteicoico, peptidoglicano o,
pero no por las cepas encapsuladas muertas por calor o aislado
polisacrido capsular. Aunque el mecanismo exacto de la activacin
inmune por los productos de la pared celular de neumococo sigue
siendo desconocida, recientes estudios in vitro proporcionan una
pista. El primer paso en la activacin inmune se piensa que es la
unin de peptidoglicano (y / o cido lipoteicoico) al receptor de
reconocimiento de patrones de membrana CD14 (mCD14).
Sin embargo, CD14m es un glicosilfosfatidilinositol-vinculada en lugar
de una molcula transmembrana, y CD14m por s mismo no puede
transmitir la seal de activacin en la clula. Por lo tanto, el segundo
paso en la activacin inmune tiene que ser la transmisin de la seal
de activacin del receptor en la clula, que potencialmente se
produce a travs de la Toll-like receptor 2 (TLR2). En consecuencia, la
coexpresin de CD14 y TLR2 en el ovario de hmster chino (CHO)
fibroblastos confieren la capacidad de respuesta a peptidoglicano
neumoccica y S pneumoniae muertas por calor (como se evidencia
por translocacin inducible del factor de transcripcin nuclear factor
[NF]-KB).
Bacterias de calor-matado tambin se muestran para activar en parte,
las clulas CHO que expresan slo CD14 (pero no de TLR2), lo que
sugiere que S. pneumoniae estimul tanto una TLR2-dependiente y
una va independiente-TLR2. El papel de TLR2 como un sensor de la
infeccin neumoccica SNC y un disparador de la inflamacin
menngea se encuentra bajo investigacin. En un modelo de la
meningitis neumoccica, los ratones deficientes en TLR2 responden a
vivir patgenos a casi la misma medida que los ratones de tipo
salvaje (Koedel et al, datos no publicados). Ni la expresin de ARNm
de cerebro de citocinas proinflamatorias y quimiocinas ni la
infiltracin de leucocitos en el espacio subaracnoideo difieren entre
los ratones de tipo salvaje TLR2-deficientes y sometidos a la
meningitis neumoccica. Por lo tanto, mecanismos distintos de la
unin de productos de la pared celular de neumococo a TLR2 parece
ser central en la induccin de la respuesta inmune del husped
durante la meningitis neumoccica. Ni la expresin de ARNm cerebral
de citocinas proinflamatorias y quimiocinas ni la infiltracin de
leucocitos en el espacio subaracnoideo difieren entre los ratones
TLR2-deficientes y tipo salvaje sometidos a la meningitis
neumoccica. Por lo tanto, mecanismos distintos de la unin de
productos de la pared celular de neumococo a TLR2 parece ser
central en la induccin de la respuesta inmune del hospedador
durante la meningitis neumoccica. Se ha planteado la hiptesis que
la activacin inmune TLR2 independiente es, al menos en parte,
mediada por la neumolisina neumoccica toxina. In vitro, la
neumolisina puede estimular la produccin de mediadores
inflamatorios, incluyendo el factor de necrosis tumoral (TNF) ,
interleucina (IL) 1, IL-6 y. In vitro, la neumolisina tambin acta
como un inductor / activador de enzimas que participan en la
respuesta inflamatoria del hospedador, tales como la fosfolipasa A2,
la ciclooxigenasa 2, y xido ntrico sintasa inducible (NOS). En un
modelo de meningitis conejo, neumolisina result en la inflamacin de
las meninges cuando se inyecta en el lquido cefalorraqudeo. Sin
embargo, la inoculacin de una cepa neumoccica-neumolisina
deficientes dio como resultado una respuesta inflamatoria similar a la
inducida por la infeccin con la cepa de tipo salvaje, lo que sugiere
que la neumolisina no es necesaria para la patognesis de la
inflamacin menngea.
El ADN bacteriano liberado durante la autolisis bacteriana puede ser
otro factor desencadenante de la activacin inmune durante la
meningitis aguda. Fue informado de que ADN bacteriano tener efectos
estimulantes inmunes sustanciales sobre las clulas B, clulas
asesinas naturales (NK), clulas dendrticas, y monocitos /
macrfagos. Esta actividad de ADN bacteriano es debido a la
presencia de dinucletidos no metilados de citosina-guanina (CpG) los
motivos en particular contextos de base. Cuando los ratones y las
ratas se inyectaron intracisternal, ya sea con ADN bacteriano en
oligonucletidos generales o CpG no metiladas, en particular, la
meningitis desarrollado dentro de 12 h. Los macrfagos y sus
productos tales como TNFa fueron asignados a ejercer un papel
importante en la iniciacin de la inflamacin del SNC desencadenada
por el ADN bacteriano. han demostrado que se necesita TLR9 para las
respuestas celulares a ADN con CpG. los autores han demostrado que
los ratones con deficiencia de TLR9 no mostraron ninguna respuesta a
ADN con CpG, incluyendo la proliferacin de esplenocitos, la
produccin de citoquina inflamatoria de los macrfagos, y la
maduracin de las clulas dendrticas. Los ratones con deficiencia de
TLR9 tambin mostraron resistencia al efecto letal de ADN con CpG
sin ningn aumento en las concentraciones de citoquinas
proinflamatorias en suero. Estos datos subrayan la importancia de
explorar el papel de la va CpG de ADN-TLR9 para la activacin
inmune en la meningitis bacteriana aguda. Tomados en conjunto,
aunque no hay pruebas de que dichos componentes bacterianos
subcapsulares actan como inductores de la respuesta inflamatoria
del husped en la meningitis bacteriana aguda, los sistemas
receptores del hospedador y elementos corriente abajo del sistema
de transduccin de la seal an no se conocen.

Las vas de transduccin de seales intracelulares de la

meningitis bacteriana

El cuarteto habitual de transductores de seales para estmulos

inflamatorios tales como lipopolisacrido ( LPS ) y peptidoglicano son
la va de la I- kappa B quinasa NF - kappa B y tres protena quinasa
activado por mitgenos (MAPK) vas : quinasas reguladas por seales
extracelulares ( ERK ) 1 y 2 , c -Jun N-terminal quinasa (JNK ) y p38
(figura 4 ) . Estas vas de sealizacin a su vez activan varios factores
de transcripcin que incluyen NF -kB ( p50/p65 ) y la protena
activadora 1 ( c-Fos/c-Jun ) , que coordinan la induccin de muchos
genes que codifican mediadores inflamatorios. En la lnea celular de
macrfagos de ratn RAW264 7 , peptidoglicano soluble en ERK1 y
ERK2 fuertemente activada , la JNK activada moderadamente , y
dbilmente activada MAP de p38 , por contraste con LPS , que
activan fuertemente todas estas quinasas sugiriendo la activacin
similar pero no idntico de las vas de transduccin de seales por
peptidoglicano y LPS. Se inform que la liberacin de mediadores
inflamatorios por la microglia de ratn expuestos a los componentes
de la pared celular de neumococo a depender tanto de p38 y
actividades ERK2/ERK1 MAPK . Estos MAPKS tambin se activan
cuando rata o astrocitos humanos se estimularon con fragmentos de
pared celular de neumococo. Adems, puso de manifiesto que los
neumococos activar NF-KB en humanos indiferenciados y monocitos
murinos maduros . Las vas de sealizacin implicadas en la
activacin inmune durante la meningitis bacteriana aguda apenas
estn comenzando a ser dilucidado. En un modelo de rata, la
meningitis neumoccica se asoci con un aumento marcado en la
actividad de NF-KB. La inhibicin farmacolgica de NF-KB provoc una
reduccin significativa de la respuesta inflamatoria del hospedador,
como lo demuestra significativamente ms bajos recuentos de
leucocitos en LCR y concentraciones IL6 en LCR. Por lo tanto, el NF-KB
parece ser un activador transcripcional central de muchos genes que
codifican factores de protenas / hopedador implicados en la
patognesis de la meningitis neumoccica, incluyendo citocinas,
quimiocinas y molculas de adhesin.

Las citoquinas proinflamatorias en la meningitis bacteriana

Las citoquinas tienen un papel regulador importante en la iniciacin,

mantenimiento y terminacin de las reacciones inflamatorias. TNF,
IL1, and IL6 se consideran como principales citoquinas de respuesta
temprana, que luego desencadenan, a menudo en sinergia, una
cascada de mediadores inflamatorios, incluyendo otras citocinas,
quimiocinas, metabolitos del cido araquidnico, el nitrgeno
reactivo, y productos intermedios de oxgeno Todas las tres
citoquinas pueden ser producidos por varios tipos de clulas en el
SNC, incluyendo las clulas cerebromicrovascular endoteliales,
astrocitos y clulas microgliales. Aumento de la IL1 , IL6, TNF-a y los
niveles podran ser detectados en muestras de LCR de pacientes con
meningitis bacteriana aguda, y la concentracin de IL1 , pero no de
IL-6 y TNF-a se correlacion significativamente con el resultado
adverso de la enfermedad y / o gravedad de la enfermedad. En
modelos de roedores de la meningitis neumoccica, ARNm cerebral y
la expresin de la protena de IL1b, IL6, TNF-a son regulados
notablemente durante la fase aguda de la enfermedad. En los ltimos
aos, los estudios que utilizaron ratones modificados genticamente
han proporcionado una visin ms profunda del papel de las
citoquinas de fase aguda en la patogenia de la meningitis
neumoccica. En la infeccin neumoccica SNC murino, los ttulos
bacterianas cerebrales no fueron afectados por cualquiera de TNF-a o
la deficiencia de receptor de TNF. Adems, la deficiencia de TNFa no
inhibi el reclutamiento de leucocitos en el espacio subaracnoideo.
Por el contrario, los ratones con una alteracin dirigida de ambos
receptores de TNF (p55 y p75) mostr disminucin de la inflamacin
menngea Por lo tanto, otros ligandos de receptores de TNF (por
ejemplo, linfotoxina ) de TNFa parecen contribuir a la induccin y / o
mantenimiento de la respuesta inflamatoria en la meningitis
neumoccica.
En ratones-IL6 deficiente, la infeccin neumoccica intracisternal
caus un aumento de tres veces en el recuento de leucocitos en LCR
en comparacin con la de los ratones de tipo salvaje. Este aumento
de la pleocitosis del LCR probablemente se debi a la mayor
expresin de la protena del cerebro potente quimioatrayente de
neutrfilos y macrfagos inflamatorios (MIP) 2. Por lo tanto, similar a
los hallazgos recientes en modelos animales de lesin pulmonar
endotxico y endotoxemia, IL6 parece estar implicado en el control de
la magnitud de la respuesta inflamatoria por la regulacin negativa
de la expresin de quimiocinas y / o citocinas proinflamatorias Los
datos sobre el impacto de la deficiencia de IL1-receptor and IL1-
receptor en la patogenia de la meningitis bacterianas agudas siguen
faltando. Sin embargo, los datos sobre el papel de la caspasa 1 en la
patognesis de la meningitis neumoccica estn disponibles. La
caspasa 1 juega un papel fundamental en la generacin madura,
biologically active IL1 (and IL18). La expresin de la caspasa 1 mRNA
y de la protena se observ que se sobreregul en el cerebro durante
la meningitis neumoccica experimental (figura 5). La regulacin
positiva / activacin de la caspasa 1 se asoci con mayor
concentraciones de IL1. El agotamiento del gen de la caspasa 1 y el
bloqueo farmacolgico de la caspasa 1 atenu significativamente la
meningitis inducido por el incremento en IL1. Esto era paralelo a
una significativa reduccin de la respuesta inflamatoria del
hospedador a los neumococos . Esto era paralelo a una respuesta del
husped inflamatoria reducida de manera significativa a los
neumococos, segn lo evidenciado por una reduccin en la actividad
de NF-KB, TNFa cerebral, expresin MIP1 y MIP2 y pleocitosis del LCR
(figura 6)., Tomados en conjunto, estos datos son indicativos de un
papel crucial de la caspasa va 1-IL1-de sealizacin en la induccin
y amplificacin de la respuesta inflamatoria del hospedador durante
la meningitis neumoccica. Las citoquinas IL1 y TNFa son
especialmente eficaces en la estimulacin de la expresin de
quimiocinas y molculas de adhesin, ambos facilitar el paso de
leucocitos de la circulacin en el espacio subaracnoideo.

Las quimiocinas en la meningitis bacteriana

Las quimiocinas se subdividen en cuatro subfamilias distintas de

acuerdo con el nmero y el espaciamiento of the conserved N-
terminal cysteines: the CXC or , CC or , CX3C or , and C or
subfamilies. La subfamilia C, que se presenta actualmente por
linfotactina, se distingue estructuralmente como que contiene slo
dos de las cuatro cistenas conservadas que se encuentran en las
subfamilias CXC, CC, o CX3C. Las quimiocinas CXC se subdividi
adems en dos grupos en funcin de la presencia del motivo ELR
anterior a la primera cistena.
Dentro de cada subfamilia de quimioquinas, los miembros
individuales a menudo tienen actividad quimiotctica de
superposicin. Por lo tanto, las quimioquinas ELR-CXC tales como IL8
y la protena relacionada con el crecimiento (Gro) son
quimioatrayentes eficaces para neutrfilos pero no monocitos .Por el
contrario, quimiocinas no ELR-CXC (por ejemplo, interfern-) y las
quimiocinas CC (por ejemplo, protena quimiotctica de monocitos
[MCP] 1, MIP1, y MIP1) son pobres quimioatrayentes de neutrfilos
pero atraen monocitos y linfocitos. En los seres humanos, las
concentraciones muy elevadas de quimiocinas IL8, Gro, MCP1,
MIP1, and MIP1 se observa en el LCR durante la meningitis
bacteriana. En un ensayo de quimiotaxis in vitro, el LCR de
meningitis bacteriana era quimiotctico para los neutrfilos y
leucocitos mononucleares. Una reduccin significativa de la
quimiotaxis de neutrfilos se obtuvo por anticuerpos IL8 y GRO, y
una reduccin de la migracin de clulas mononucleares se logr
mediante una combinacin de MCP1, MIP1, y anticuerpos MIP1. En
un modelo de ratn de la meningitis neumoccica, el ARNm cerebral y
la expresin de la protena de quimiocinas-quimioatrayente de
neutrfilos MIP2 y de queratinocitos derivados de citoquina (KC), y de
queratinocitos derivados de citoquina (KC), dos homlogos
funcionales para IL8 humana, se increment notablemente durante la
fase aguda de la enfermedad.
La neutralizacin de la bioactividad del MIP2 result en una reduccin
significativa de la afluencia (entrada)de neutrfilos en el LCR en
modelo de rata infantil de la meningitis H influenzae type B.

La migracin de leucocitos en el espacio subaracnoideo

La migracin de leucocitos desde la vasculatura se produce como un

proceso de mltiples pasos, dictada por la activacin secuencial de
los receptores de adhesin y sus ligandos en ambos leucocitos y
clulas endoteliales. La cascada de adhesin se puede dividir en
cuatro etapas secuenciales de la inmovilizacin, la activacin, la
adhesin firme, y la emigracin. Anclaje est mediada por la familia
selectina de molculas de adhesin (P-selectina, E-selectina, y L-
selectina), cada uno de los cuales promueve leucocitos rodando en
condiciones de flujo. Fuerte adhesin de leucocitos al endotelio est
mediada por integrinas. Porque las integrinas en leucocitos no se
unen bien a menos que se active, es necesaria una etapa de
activacin. Factores desencadenantes de la adhesin de neutrfilos
incluyen citoquinas proinflamatorias (por ejemplo, IL1), quimiocinas
(por ejemplo, IL-8),los productos de complemento y componentes de
la pared celular bacteriana. Integrinas de leucocitos activados se
unen a sus receptores de contador endoteliales. Antgeno de
macrfago 1 (Mac1; CD11b/C18) es la integrina predominante usado
para la unin de neutrfilos al endotelio activado. El ms importante
ligando endotelial complementaria para Mac1 parece ser la molcula
de adhesin intercelular 1 (ICAM1), una molcula de Ig que tiene una
baja presentacin constitutiva en la superficie celular del endotelio en
reposo, pero es notablemente inducida por la exposicin al endotelio
a los estmulos inflamatorios . Despus de una fuerte adhesin al
endotelio, leucocitos migran hacia el tejido / espacio subaracnoideo a
lo largo de un gradiente quimiotctico, principalmente dependientes
de las quimiocinas. En un modelo de meningitis aguda inducida por
citoquinas, la inhibicin parcial de la acumulacin de leucocitos LCR
se observ en ratones P-selectina deficiente. Ratones doblemente
deficientes en P-selectinas y E-selectinas mostraron una inhibicin
casi completa de la extravasacin de leucocitos en el espacio
subaracnoideo. Adems, la afluencia de neutrfilos durante la
meningitis bacteriana experimental se atenu radicalmente por
anticuerpos dirigidos contra las molculas de adhesin Mac1 o ICAM1.
Ambas estrategias de interaccin anti-leucocitos-endotelial fueron
acompaadas por una reduccin significativa de las complicaciones
de meningitis inducida intracraneal tales como la formacin de edema
cerebral, lo que sugiere leucocitos son un potente motor de dao
tisular en la meningitis bacteriana.

Los mediadores de dao cerebral en la meningitis bacteriana

Leucocitos activados liberan una compleja variedad de agentes

potencialmente destructiva de tejidos incluidos los oxidantes
reactivos y enzimas proteolticas (figura 7). De las muchas enzimas
proteolticas secretadas por leucocitos activados, slo
metaloproteinasas de la matriz (MMPs) han sido objeto de intensas
investigaciones en modelos animales de la meningitis bacteriana y en
pacientes con la enfermedad.

Las metaloproteinasas de matriz en la meningitis bacteriana

Las MMP son una familia de endopeptidasas dependientes de cinc

cuya funcin es la remodelacin de tejidos a travs de la degradacin
de componentes de la matriz extracelular. Protenas de la matriz
extracelular tales como colgeno IV y fibronectina son componentes
cruciales de la lmina basal subendotelial de los vasos cerebrales y
contribuyen a la integridad de la barrera hematoenceflica. De
acuerdo con eso, la inyeccin intracraneal de MMPs causaria
interrupcin de la barrera hematoenceflica. Tambin se ha
especulado que los neutrfilos de uso de las MMP para digerir la
matriz subendotelial a medida que migran del torrente sanguneo; Sin
embargo, la evidencia directa de la implicacin de MMPs en la
migracin transendotelial de neutrfilos es deficiente.
Correspondientemente, en un modelo de rata de la meningitis
meningoccica, el amplio espectro inhibidor de MMP BB-94
marcadamente atenuada barrera hematoenceflica interrupcin, pero
no redujo significativamente pleocitosis del LCR. Similarmente, en un
modelo de rata infantil de la meningitis neumoccica, el tratamiento
con inhibidores de MMP condujo a una reduccin significativa de las
concentraciones de TNFa LCR, permeabilidad de la barrera
hematoenceflica, y el grado de lesin neuronal. En las personas, dos
metaloproteinasas de la matriz, MMP9 y MMP8, se sobreregularon en
el LCR durante la meningitis bacteriana. Concentraciones en el LCR
de MMP9 fueron significativamente mayores en los pacientes que
desarrollaron dficits neurolgicos que en los que se recuperaron
completamente, lo que sugiere que las concentraciones MMP9 alta
LCR son un factor de riesgo potencial para un resultado adverso de la
meningitis bacteriana.
 Oxidantes en la meningitis bacteriana

Al lado de las enzimas proteolticas, especies reactivas de oxgeno

(ROS, tales como superxido) y productos intermedios reactivas de
nitrgeno (RNI como el xido ntrico) son las principales molculas
efectoras en el arsenal del fagocito. Durante la ltima dcada, los
estudios en animales han aportado evidencia sustancial para un papel
central de ROS en la patogenia de la meningitis bacteriana aguda. Por
lo tanto, la generacin de ROS se ha detectado (a) en secciones de
cerebro de ratas infantiles con el grupo B la meningitis estreptoccica
por el mtodo de manganeso / diaminobencidina, y (b) in vivo en un
modelo de rata de la meningitis neumoccica por la tcnica de
quimioluminiscencia de lucigenina mejorada. Adems, se observaron
los antioxidantes para atenuar (o incluso impedir) las complicaciones
intracraneales de meningitis asociada incluyendo hipoperfusin
cerebral, aumento de la presin intracraneal, la formacin de edema
cerebral y la lesin neuronal en la meningitis bacteriana
experimental. Ms recientemente, RNI han sido implicados como
mediadores en la fisiopatologa de la meningitis bacteriana.
concentracin elevada de nitrito / nitrato, metabolitos estables de
xido ntrico (NO), fueron detectables en el LCR durante la etapa
aguda de la enfermedad. Aumentado consistentemente la produccin
de NO se report en modelos animales de la meningitis bacteriana.
Sin embargo, resultados contradictorios que van desde la mejora a
deterioro de complicaciones del sistema nervioso central y dao
cerebral se han reportado despus de la administracin de inhibidores
de la NOS en la meningitis bacterianas experimentales. Las
principales limitaciones de este enfoque son que los inhibidores de
NOS no son selectivos para una sola isoforma de la NOS y pueden
tener efectos farmacolgicos adicionales no relacionados con la va
NO.
Ratones con una alteracin dirigida de isoformas individuales de NOS
se han convertido en herramientas imprescindibles en la definicin
del papel del NO de diversas fuentes enzimticas en el SNC. En la
meningitis neumoccica experimental, los ratones que eran
deficientes en la isoforma NOS inducible mostraron concentraciones
cerebrales significativamente ms bajos de mediadores inflamatorios
(por ejemplo de IL1, TNFa, y MIP2) que los ratones de tipo salvaje.
Este efecto era paralelo a una significativa reduccin en la meningitis
inducida por interrupcin de la BHE. Por el contrario, la falta de la NOS
endotelial se asoci con un empeoramiento de las complicaciones of
meningitis-induced intracranial (of the endothelial NOS was
associated with an aggravation of meningitis-induced intracranial
complications such as blood-brain barrier breaching.) Este efecto
parece ser debido a un aumento de la expresin cerebral de factores
proinflamatorios de hospedador tales como IL1, KC, MIP, and P-
selectin. Mientras NO derivado de NOS inducible parece contribuir a
algunos de los perjudiciales cambios fisiopatolgicos de la
enfermedad, NO derivado de la NOS endotelial parece tener un papel
protector en la meningitis bacteriana-posiblemente a travs de su
efecto inhibidor sobre la interaccin de leucocito-endotelio y la
produccin de citoquinas / quimiocinas.
En la actualidad existe evidencia sustancial de que la produccin
simultnea de ambos radicales libres centrado en oxgeno y centrado
en nitrgeno favorece la produccin de un producto de reaccin
txico, el oxidante peroxinitrito, como se muestra en las diversas
formas de la inflamacin y la lesin por isquemia / reperfusin. En el
LCR de pacientes con meningitis bacteriana aguda, las
concentraciones de nitrotirosina, un marcador ampliamente utilizado
para la formacin de peroxinitrito, se han aumentado
considerablemente en comparacin con los controles.
Concentraciones de nitrotirosina alta LCR se asociaron con un
resultado clnico desfavorable. Adems, los residuos de nitrotirosina
en las protenas se detectaron con las tcnicas inmunohistoqumicas
en leucocitos en el espacio subaracnoideo y en leptomenngeo,
cortical penetrante, y ocasionalmente en los vasos sanguneos
profundos del parnquima. Un patrn de tincin igual se inform en
cerebros de ratas adultas con meningitis neumoccica. En este
modelo experimental, el tratamiento con el cido rico eliminador de
peroxinitrito atenu significativamente la inflamacin menngea y la
meningitis asociada a complicaciones del sistema nervioso central.
Combinados, estos datos sugieren que el fuerte oxidante peroxinitrito
es un mediador central de las alteraciones fisiopatolgicas en la
meningitis bacteriana.

Mecanismos moleculares de dao cerebral inducido por

oxidantes en la meningitis bacteriana

Los oxidantes tales como peroxinitrito pueden contribuir al desarrollo

de dao cerebral durante la meningitis bacteriana a travs de varios
mecanismos independientes. Una de estas vas implica ataque a los
cidos grasos poliinsaturados, iniciando as la peroxidacin de lpidos,
que finalmente puede conducir a la prdida de la funcin e integridad
de la membrana celular. Los niveles elevados de ambos marcadores
de la peroxidacin lipdica malondialdehdo y 4-hidroxi-2 (E)-nonenal
(4-HNE) se observaron en muestras de LCR de pacientes con
meningitis bacteriana y en homogeneizados de cerebro de ratas
infantiles con grupo de estreptococos B y meningitis neumoccica. En
las muestras de cerebro de pacientes con meningitis bacteriana, 4-
HNE ti positivo en las clulas inflamatorias, as como en la pa
madre y vasos sanguneos corticales penetrantes. Por otra parte, el
tratamiento con aminoesteroides, inhibidores de la peroxidacin de
lpidos, atena las alteraciones fisiopatolgicas y lesin neuronal en
modelos de rata de la meningitis neumoccica. En combinacin, los
datos actuales apuntan a una participacin de la peroxidacin de
lpidos en la lesin cerebral asociada a la meningitis. Los patrones de
tincin similares de 4-HNE y nitrotirosina sugieren que RNI como acto
de peroxinitrito como iniciadores de la peroxidacin de lpidos durante
la meningitis.
Una va alternativa implica ruptura de la cadena de ADN inducida por
oxidacin y la posterior activacin de la poli ADP ribosa polimerasa
(PARP), dando as inicio a un ciclo intracelular que consumen energa
que finalmente puede resultar en el agotamiento de la energa celular
y la muerte. La formacin de polmeros de ADP ribosa es un marcador
para la actividad cataltica de PARP. La extensin de la poli (ADP
ribosil) ated protenas se increment en ratones y ratas cerebros 24 h
despus de la inoculacin neumoccica en comparacin con los
animales control no infectados. Ratones con disrupcin gentica del
gen de PARP-1 estaban protegidos contra el desarrollo de
complicaciones del SNC meningitis-asociado.
Este efecto fue acompaado de una reduccin significativa de la
respuesta inflamatoria del hospedador. La inhibicin farmacolgico
de PARP tambin mejor la evolucin clnica de la meningitis
neumoccica. Estos resultados proporcionan evidencia convincente
de un papel crucial de la activacin de PARP en la fisiopatologa
cerebral durante la meningitis bacteriana.

Crculo vicioso de las alteraciones fisiopatolgicas en la

meningitis bacteriana

Ambos mecanismos, la peroxidacin lipdica y la activacin de PARP,

se cree que contribuyen sustancialmente a la lesin endotelial celular
durante la meningitis bacteriana (figura 8). La disfuncin endotelial
conduce a la prdida de (1) la autorregulacin cerebrovascular, (2) la
reactividad del dixido de carbono de los vasos cerebrales, y (3) la
integridad de la barrera hematoenceflica. La "abertura" de la barrera
hematoenceflica constituyentes de plasma para escapar en el
cerebro, lo que resulta en EDEMA CEREBRAL VASOGNICO y,
posteriormente, en un aumento de la presin intracraneal. Otros
elementos que conducen a la presin intracraneal en la meningitis
son el EDEMA CITOTXICO, EDEMA INTERSTICIAL y el aumento de
volumen de sangre en el cerebro. Edema citotxico resultado de un
aumento del agua intracelular seguido de alteraciones de la
membrana celular y la prdida de la homeostasis celular, inducida
principalmente por bacteriana citotxico y / o factores del husped,
as como la isquemia cerebral. El edema intersticial se produce por un
aumento en el volumen del LCR, predominantemente debido a un
bloqueo de la resorcin del LCR a travs del sistema de vellosidades
aracnoideas inflamadas del seno sagital. Finalmente, el aumento de
volumen de sangre puede resultar de hiperemia o congestin venosa,
causado por la oclusin venosa trombtica como resultado de la
participacin inflamatoria de las venas. Un marcado aumento en la
presin intracraneal puede ser perjudicial para los pacientes con
meningitis bacterianaya sea causando la hernia cerebral o por la
disminucin de la perfusin cerebral (debido a una reduccin en la
presin de perfusin cerebral y / o una prdida de la autorregulacin
cerebrovascular), que finalmente puede conducir a lesin cerebral.

Neuropatologa de la meningitis bacteriana

Los estudios histopatolgicos documentan un amplio espectro de la

lesin cerebral asociada a la meningitis bacteriana en los seres
humanos, incluyendo vasculitis, necrosis focal de las neuronas
corticales, muerte celular neuronal apoptotica en el circunvolucin
dentada, y una prdida de fibras mielinizadas en la sustancia blanca
subcortical, cerebelo y tronco cerebral. Sin embargo, hay que tener
en cuenta que los estudios en seres humanos se limitan a los casos
mortales, lo que representa una seleccin de los casos ms graves
con caractersticas clnicas muy variables. Durante los ltimos aos,
varios estudios en animales se han realizado para caracterizar el
patrn de lesin neuronal asociada a la meningitis bacterianas
experimentales. Apoptosis neuronal en la formacin del hipocampo
era la nica forma de dao neuronal constantemente presente en el
modelo de conejo de la meningitis neumoccica. La apoptosis de las
neuronas en la circunvolucin dentada tambin se observ en la
mayora, pero no todas, las ratas infantiles con meningitis ya sea
debido a Streptococcus agalactiae o pneumoniae. Adems, en estos
modelos necrosis focal se detect con regularidad dentro de la
corteza cerebral. Estos focos mostraron rasgos histopatolgicos
indicativos de dao isqumico. En la rata adulta y modelos de ratn
de la meningitis neumoccica, dao neuronal fue slo raramente visto
en la corteza superficial, pero casi nunca en las estructuras cerebrales
ms profundas, tales como el hipocampo. La heterogeneidad de los
hallazgos patolgicos obtenidos en modelos animales de la meningitis
bacteriana puede ser en parte debido a diferencias en la
configuracin experimental, incluyendo el punto de tiempo de
examen, el patgeno, las especies animales, y la edad de los
animales. Por ejemplo, es ampliamente aceptado que la medida en
que eventos como la hipoglucemia, la hipoxia y la isquemia afecta el
cerebro est profundamente influenciado por la edad. Alteraciones
complejas y pleiotrpicos en el sistema inmunolgico tambin se
producen durante el envejecimiento. Por lo tanto, el efecto de la edad
sobre la patologa del cerebro en la meningitis bacterianas
experimentales debe ser aclarada en detalle.

Limitaciones de los modelos animales de la meningitis

bacteriana

La informacin obtenida a partir de un modelo animal de la meningitis

bacteriana depende en gran medida en el sitio de la inoculacin
bacteriana. Principalmente, se puede diferenciar entre dos sistemas
de modelos animales. En el sistema de uno, el patgeno se inocul en
los animales por va intranasal, intravenosa, o intraperitoneal. Este
sistema modelo permite el estudio de la patognesis de la meningitis
hematgenas. La fortaleza de este modelo de sistema radica en la
capacidad para estudiar los mecanismos de la colonizacin
microbiana de la nasofaringe (slo despus de la inoculacin
intranasal), la invasin microbiana en el espacio intravascular (slo
despus de la inoculacin intranasal), la supervivencia microbiana en
el torrente sanguneo, y la entrada de microbios en el SNC (figura 3).
La debilidad de este sistema de modelo es que (1) slo una parte de
los animales inoculados (normalmente menos de 50%) desarrollan
meningitis, (2) el intervalo de tiempo para el desarrollo de la
meningitis es variable, y (3) animales mueren predominantemente de
sptico choque (pero no la meningitis). Por lo tanto, este modelo de
sistema parece apropiado para el estudio de la fisiopatologa de la
meningitis. En el otro sistema modelo, los animales son infectados por
inoculacin directa del patgeno en el lquido cefalorraqudeo. Este
sistema modelo se asemeja a meningitis causadas por propagacin
contigua de un foco intracraneal o infeccin paranasal o por
inoculacin traumtica de bacterias en el sistema nervioso central. La
bacteriemia se desarrolla secundaria a la infeccin del sistema
nervioso central, y los animales mueren a causa de complicaciones
tanto neurolgicas y sistmicas Este modelo de sistema no puede ser
utilizado para la investigacin de patgenos pasos que conducen a la
meningitis. Sin embargo, es ms adecuado para el estudio de
pathogen/host factors (host=hospedero) induciendo inflamacin
menngea (Figura 6), para el estudio de las complicaciones
resultantes de la inflamacin menngea (Figura 7), y para la
evaluacin de agentes potencialmente tiles para el tratamiento de la
meningitis bacteriana.

conclusin

Durante la ltima dcada, ha quedado claro que la lesin cerebral

asociada a la meningitis no depende simplemente de la presencia de
bacterias viables, sino ms bien se produce como consecuencia de
reacciones del husped a componentes bacterianos.
Los estudios experimentales han identificado una amplia gama de
factores del husped inflamatorios involucrados en la compleja
cascada fisiopatolgica de la meningitis bacteriana.
En la meningitis neumoccica la va de la caspas 1-IL1 parece tener
un papel crucial en la induccin y amplificacin de la respuesta
inflamatoria del husped al patgeno, mientras que las MMP y
oxidantes tales como peroxinitrito son molculas efectoras
importantes que contribuyen a la interrupcin dela barrera
hematoenceflica y la lesin neuronal.
Los mecanismos centrales de dao cerebral inducido por oxidantes
incluyen la peroxidacin de lpidos y la activacin de PARP1. Hasta
ahora, la interferencia farmacolgica con estas vas bioqumicas
parece ser la estrategia teraputica coadyuvante ms prometedora
(tabla) para limitar el dao cerebral asociado a la meningitis y, por lo
tanto, para mejorar el resultado de esta grave enfermedad.

Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin

Para esta revisin se realizaron bsquedas en Medline / Pubmed,

archivos de referencia personal encargado, las referencias citadas en
los artculos pertinentes y los informes publicados en Internet por las
agencias de salud pblica. Fueron favorecidos publicaciones en
idioma Ingls de los ltimos 6 aos. Los principales trminos de
bsqueda fueron "meningitis bacteriana", "meningitis neumoccica",
"meningitis meningoccica", "B meningitis por Haemophilus
influenzae tipo", "grupo B-strep tococcal meningitis", "Streptococcus
pneumoniae", "Neisseria meningitidis", "Haemophilus influenzae" , "la
inflamacin del SNC", "inmunidad innata", "citoquinas",
"quimiocinas", "molculas de adhesin", "metaloproteinasas de la
matriz", y "oxidantes".

Control de la infeccin

El descubrimiento de que las quimiocinas RANTES, MIP (protenas

inflamatorias de macrfagos) 1 y 1 (ahora conocidas como CCL5,
CCL3 y CCL4 respectivamente) suprimen el VIH-1 proporcionaron la
conexin inicial en indicaron que esas molculas podran controlar la
infeccin como parte de la respuesta inmunitaria in vivo.4 La
asociacin de la produccin de quimiocina con las respuestas
proliferativas inducidas inducidas por antgenos, el estado clnico ms
favorable en cuanto a la infeccin por VIH, as como un estado de no
infeccin en sujetos con riesgo de infeccin sugiere un papel positivo
de estas molculas en el control del curso natural de la infeccin por
VIH (WIKIPEDIA )

Poli (ADP-ribosa) polimerasa ( PARP ) es una familia

de protenas implicadas en un nmero de celulares procesos que

implica principalmente la reparacin del ADN yla muerte celular
programada .

Figura 8. Un crculo vicioso de las alteraciones fisiopatolgicas que

conducen a la lesin neuronal durante la meningitis bacteriana. BHE
= barrera hematoenceflica, VSC = volumen sanguneo cerebral.
Figure 6 La activacin de NF-KB en meningitis pneumocococcal
experimentales. Los cerebros se tieron con un anticuerpo generado
contra la seal de localizacin nuclear (NLS) de la subunidad p65 de
NF-KB. Este eptopo no es accesible en la forma inactiva de NF-KB en
el citoplasma. Se detect una tincin nuclear fuerte para p65 en las
clulas inflamatorias dentro de la subaracnoidea y el espacio
ventricular (flecha) y tambin a lo largo de penetrar vasos corticales
en ratas adultas infectadas con S pneumoniae (A), pero no en ratas
control no infectadas (B). El tratamiento con un inhibidor de caspasa
de amplio espectro se asoci con una reduccin pronunciada de la
inmunorreactividad de p65 (C). Este hallazgo sugiere que la caspasa 1
tiene un papel crucial en la activacin exagerada de NF-KB durante la
meningitis neumoccica, que conduce a la expresin no controlada de
mediadores proinflamatorios. Magnificacin X200.

Figure 7 Mecanismos de dao cerebral en la meningitis neumoccica

experimental. NF-kB es un activador de la transcripcin de muchos
genes que codifican los factores del husped implicados en la
patognesis de la meningitis bacteriana incluyendo citocinas
proinflamatorias, quimiocinas y molculas de adhesin. Las citoquinas
proinflamatorias IL1 y TNF se sintetizan como precursores inactivos
que deben ser procesadas para madurar, Las citoquinas
proinflamatorias IL1 y TNF se sintetizan como precursores inactivos
que deben ser procesadas para madurar, formas activas por
proteasas-es decir por la caspasa 1 (CASP1, tambin conocida como
enzima convertidora de IL1) y por TNF enzima convertir (TACE).
IL1 maduro y TNF son disparadores potentes de la activacin de
NF-kB. Por lo tanto, CASP1 y TACE mediante la activacin de IL1 y
TNF, respectivamente, pueden contribuir a una activacin
exagerada de NF-kB conduciendo a la expresin no controlada de
mediadores proinflamatorios. Este proceso es paralelo al aumento de
la expresin de molculas de adhesin, tanto en el endotelio y en los
 neutrfilos, lo que
resulta en las
interacciones de
leucocitos endotelial
y posteriormente en
afluencia masiva de
leucocitos en el LCR.
Leucocitos activados
liberan un complejo
variedo de agentes
potencialmente
citotxicos
incluyendo
oxidantes, tales
como peroxinitrito, y
enzimas
proteolticas, tales
como
metaloproteinasas
de la matriz (MMPs)
8 y 9. MMPs pueden
contribuir a la
destruccin del
tejido
(especialmente la
interrupcin de la
barrera
hematoenceflica ) a travs de la degradacin proteoltica de matriz
extracelular (ECM), protenas tales como colgeno IV y laminina. Los
oxidantes tales como peroxinitrito puede causar dao cerebral a
travs de varios mecanismos independientes. Una de estas vas
implica ataque a los cidos grasos poliinsaturados, iniciando as la
peroxidacin de lpidos, lo que finalmente puede conducir a la prdida
de la funcin e integridad de la membrana celular. Una va
alternativa implica ruptura de la cadena de ADN inducida por
oxidacin y la siguiente activacin de PARP. Ambos mecanismos
pueden contribuir a la lesin celular durante la meningitis
neumoccica.

NAD = nicotinamida adenina dinucletido, ATP = trifosfato de

adenosina.
Figure 5 La deteccin inmunohistoqumica de la caspasa 1 en
secciones de cerebro de ratones (A, B) y pacientes (C, D) con
meningitis neumoccica. La caspasa 1 inmunotincin se puede ver en
la subaracnoidea y el espacio ventricular (flecha, B, C) y dentro de
penetrar vasos corticales (flecha, D). La caspasa 1 expresin fue
virtualmente ausente en la muestra de cerebro de controles (A). X400
Ampliacin.

Figura 4
 Mecanismos de
activacin inmune
durante la meningitis
neumoccica. La
respuesta inmune del
hospedador a
neumococos puede
ser inducida por la
interaccin directa de
los componentes de
la pared celular
subcapsulares, como
peptidoglicanos y
cidos lipoteichoid,
con receptores de
tipo Toll (TLR) de
acogida,
especialmente con
TLR2 (sinrgicamente
con CD14) y TLR9.
Toxinas microbianas,
como la neumolisina,
pueden actuar como
desencadenantes de
gran alcance de la
respuesta inmune del
husped.
Componentes y las
toxinas de la pared
celular subcapsulares
estimulan la activacin de varias protenas quinasas activadas por
mitgenos, incluidas las cinasas reguladas por seales extracelulares
(ERK) 1 y 2, c-Jun N-terminal quinasa (JNK), p38. Las vas directa o
indirectamente fosforilan y activan diversos factores de transcripcin,
tales como la protena activadora (AP) -1. Fragmentos de pared
celular neumoccicas activan la quinasa de IKB a travs de MyD88,
que a su vez fosforila IKB. La degradacin posterior de IKB permite la
translocacin nuclear de NF-KB. La forma tpica de NF-KB es el
heterodmero de subunidades p65 y p50. MAPKKKs = activadas por
mitgenos protena quinasa quinasa quinasas, MAPKKs = protena
quinasa quinasas activadas por mitgenos.
 Figura 3

Patgenos pasos que

conducen a la
iniciacin de la
meningitis
neumoccica. (A) El
neumococo coloniza y
se adhiere a la
nasofaringe. La
protena de unin a
colina (CBP) A es un
factor importante para
la adherencia del
neumococo; Los NanA
neuraminidasa puede
aumentar la
adherencia mediante la
exposicin de los
receptores de la
superficie celular. IgA1
proteasa puede
proteger el neumococo
de anticuerpos de tipo
especfico durante la
colonizacin. Receptor
de inmunoglobulinas
polimricas (IgR) est
tpicamente implicado
en la translocacin de
inmunoglobulinas a travs de clulas epiteliales. (B) Despus de la
iniciacin de la bacteriemia, el neumococo debe evadir
opsonofagocitosis. Protenas de superficie de neumococo (Psp) A y C
estn implicados en la inhibicin de la activacin del complemento. La
actividad del complemento neumolisina puede reducir la actividad de
opsonizacin de suero. (C) Invasin en el LCR requiere la adhesin
antes del patgeno a la superficie endotelial, que es promovida por la
activacin de las clulas endoteliales. Cambio secuencial de
componentes de la superficie de fase variable ( variacin de fase)
parece ser un requisito previo para el neumococo para adaptarse a
los cambios en el entorno de acogida. El neumococo es probable que
sobreviva una vez que llegue a la LCR ya que las concentraciones de
inmunoglobulina en el LCR son bajos y componentes del
complemento estn prcticamente ausentes. La autolisis del
neumococo (as como el tratamiento antibitico) conduce a la

liberacin de los productos bacterianos subcapsulares que son

estmulos para la liberacin de los factores del husped
proinflamatorias.
Figura 2 Las principales complicaciones del SNC secundaria a
meningitis bacteriana aguda. (A) El edema cerebral. (B) La
hidrocefalia. (C) vasculitis cerebral con mltiples infartos cerebrales.
(D) la trombosis sinusal con infarto venoso y hemorragia cerebral leve
(flecha negro). El edema cerebral e hidrocefalia se producen,
respectivamente, en 15.5% y aproximadamente el 10% de los
pacientes con meningitis bacteriana adquirida en la comunidad.
Acerca de 5-25% de los pacientes con meningitis tiene infarto
cerebral. Figura 1

La mortalidad vara segn el agente causal (A), la edad (B), y

aspectos socioeconmicos (C). (A) La meningitis por S pneumoniae
tiene una notablemente mayor tasa de mortalidad que la debida a H.
influenzae tipo B y N. meningitidis.
Figura 1

La mortalidad vara segn el agente causal (A), la edad (B), y

aspectos socioeconmicos (C). (A) La meningitis por S pneumoniae
tiene una notablemente mayor tasa de mortalidad que la debida a H.
influenzae tipo B y N. meningitidis. (B) La tasa de letalidad de los
aumentos de la meningitis neumoccica con la edad. (C) En los pases
en desarrollo, las tasas de mortalidad de los nios con meningitis
neumoccica son mucho ms altos que en los pases industrializados.

Estrategia de bsqueda y criterios de seleccin

Para esta revisin se realizaron bsquedas en Medline / Pubmed,

archivos de referencia personal encargado, las referencias citadas en
los artculos pertinentes y los informes publicados en Internet por las
agencias de salud pblica. Fueron favorecidos publicaciones en
idioma Ingls de los ltimos 6 aos. Los principales trminos de
bsqueda fueron "meningitis bacteriana", "meningitis neumoccica",
"meningitis meningoccica", "B meningitis por Haemophilus
influenzae tipo", "grupo B-strep tococcal meningitis", "Streptococcus
pneumoniae", "Neisseria meningitidis", "Haemophilus influenzae" , "la
inflamacin del SNC", "inmunidad innata", "citoquinas",
"quimiocinas", "molculas de adhesin", "metaloproteinasas de la
matriz", y "oxidantes".