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ANEMIAS MEGALOBLSTICAS

Las anemias megaloblsticas constituyen un subgrupo de anemias


carenciales en las que la formacin de hemates resulta perturbada
por la deficiencia de uno o varios factores madurativos como son la
vitamina B12 o los folatos. Se caracterizan por la presencia de
macrocitosis en la serie roja tanto en la mdula sea como en sangre
perifrica, expresin de un trastorno madurativo de los precursores
hematopoyticos debido a una alteracin en el metabolismo de la
vitamina B12 y del cido flico, ambos metabolitos esenciales en la
sntesis del ADN. La eritropoyesis ineficaz, que constituye el
mecanismo fisiopatolgico principal de la anemia, obedece al aborto
medular de los precursores eritroides, que desaparecen antes de
finalizar el proceso de maduracin. La hemlisis secundaria es
consecuencia de la destruccin perifrica de los eritrocitos
defectuosos que lograron alcanzar la maduracin megaloblstica. La
deficiencia de ambos nutrientes ocasiona, adems del cuadro
hematolgico clsico, retraso en el crecimiento y en el desarrollo
psicomotor, defectos del tubo neural e hiperhomocisteinemia.
Adems, son de gran importancia las anemias megaloblsticas
secundarias a deficiencia de folatos, ya que representan la causa ms
frecuente de anemia carencial en nuestro medio despus de la
anemia ferropnica.

ANEMIA POR DFICIT DE VITAMINA B12

La vitamina B12 se refiere especficamente a la cobalamina. Es


sintetizada por las bacterias y se encuentra en el suelo y en las aguas
contaminadas. Los alimentos de origen animal (huevos, carne, leche)
son la fuente diettica principal. Una dieta tpica occidental
administra 3-30 g de vitamina B12 diariamente. Las
recomendaciones diarias son 2-5 g 1 . La reservas de esta vitamina
son importantes, mas de 1.5 mg, y se almacenan principalmente en
el hgado. Se precisan por tanto ms de 5 aos para que aparezcan
sntomas tras un aporte continuado insuficiente. La deficiencia de
vitamina B12 (cobalamina) es una causa frecuente de anemia
megaloblstica. Adems de causar anemia, el dficit de vitamina B12
provoca alteraciones neurolgicas importantes y otras alteraciones
(tabla II). La incidencia de este problema es difcil de conocer, pero es
mayor a medida que aumenta la edad de los pacientes, pudiendo
estar presente en alrededor del 20% de los ancianos 1,2. La
utilizacin masiva de bloqueantes del cido clorhdrico es una de las
causas mas frecuentes, ya que impiden la separacin de la vitamina
B12 de los alimentos dificultando su absorcin.

Consideraciones bioqumicas

En los humanos la vitamina B12 participa solo en dos reacciones


enzimticas 1,3. La primera es la conversin del cido metilmalnico
en succinil coenzima A- por tanto el dficit de B12 conlleva aparejado
la elevacin del cido metilmalnico; esto provoca alteraciones en la
sntesis del DNA y son afectados especialmente los tejidos que se
dividen con gran intensidad como la mdula hematopoytica y el
tracto digestivo. La segunda reaccin es la conversin de
homocisteina en metionina- que es clave en la funcin del sistema
nervioso y precisa, adems de la vitamina B12, la presencia del cido
flico y vitamina B6 1 - la ausencia de cualquiera de estas vitaminas
provoca elevacin de homocisteina.

Absorcin de la vitamina B12

En presencia de cido clorhdrico en el estmago, la vitamina B12


unida a los alimentos se desdobla. A esta vitamina B12 libre, se une
el factor intrnseco (FI), que es liberado por las clulas parietales
gstricas en el estmago, formndose un complejo vitamina B12-FI
que se absorbe en el ileon terminal.

Diagnstico del dficit de vitamina

B12 El dficit de vitamina B12 se basa en demostrar niveles bajos de


la misma en sangre, menores de 200 pg/mL. Deben de demostrarse
estos niveles descendidos en al menos dos ocasiones separadas 1 .
La presencia de niveles elevados de homocisteina (mayores de 13
mol/L) o cido metil-malnico (mas de 0.4 mol/L) asociados a una
nica determinacin baja de vitamina B12 en plasma (menor de 200
pg/mL) en ausencia de dficit de flico, vitamina B6 o insuficiencia
renal (ya que pueden estar elevados los niveles de homocisteina y
metilmalnico por una disminucin de su eliminacin) es otro criterio
diagnstico. Existen otras causas de elevacin de homocisteina y
cido metil-malnico diferentes al dficit de flico o B12 (tabla IV),
por lo que no es recomendable realizar el diagnstico de anemia
megaloblstica con niveles elevados de estos metabolitos sino se
demuestra simultneamente una disminucin de B12 y/o flico 3 .
Algunos autores sugieren que se puede establecer el diagnstico de
dficit de B12 con cifras normales de esta vitamina en sangre si se
demuestra una elevacin concomitante de homocisteina o cido
metilmalnico y se descartan otras causas (dficit de flico, de B6 e
insuficiencia renal) aunque este criterio no es admitido por todos.

Causas del dficit de vitamina B12

Mala digestin de los alimentos: es la causa ms frecuente de


dficit de vitamina B12, especialmente en ancianos 1 . La presencia
de aclorhidria, inducida por la edad, asociada a la presencia de
Helicobacter pilory o mas frecuentemente por la administracin de
inhibidores de la bomba de protones (omeprazol, pantoprazol, etc.)
impide la liberacin de la vitamina B12 unida a los alimentos, con lo
que no puede ser absorbida.

Anemia perniciosa o enfermedad de Biermer: frecuente tambin


en ancianos, es una enfermedad autoinmune y se debe a la presencia
de anticuerpos anti-clulas parietales gstricas y anti-factor
intrnseco. Se produce una gastritis atrfica que puede evolucionar a
adenocarcinoma, por lo que deben realizarse endoscopias peridicas
cada 3-5 aos. Como enfermedad autoinmune que es, se asocia a
otras entidades autoinmunes como el vit- ligo, sndrome de Sjgren,
enfermedad de Addison y alteraciones tiroideas 5 . Su diagnstico
exige, adems de la demostracin de anemia megaloblstica, la
presencia de anticuerpos antifactor intrnseco y/o anti-clulas
parietales gstricas en sangre que se encuentran elevados en ms
del 90% de los pacientes.

Dieta insuficiente: es rara como causa aislada de anemia


megaloblstica. Debe pensarse en ella especialmente en pacientes
vegetarianos estrictos, pacientes malnutridos, alcohlicos, ancianos
de residencias o pacientes psiquitricos.

Malabsorcin de cobalamina: se observa en pacientes con


gastrectoma total o reseccin intestinal amplia. Otras causas raras
son enfermedad intestinal severa del ileon terminal, como la
producida por la enfermedad de Crohn, linfoma, tuberculosis,
enfermedad de Whipple, enfermedad celaca y SIDA. La infestacin
por Diphilobotrium latum es una causa rara en nuestro medio.

Alteraciones enzimticas del metabolismo de la cobalamina:


son entidades muy raras que se observan en nios recin nacidos.
Estas incluyen el sndrome de Imerslund y otras alteraciones
enzimticas poco frecuentes (dficit de transcobalamina II).

Manifestaciones clnicas del dficit de vitamina B12

El dficit de vitamina B12 se asocia a problemas hematolgicos,


neurolgicos, digestivos, psiquitricos y cardiovasculares (tabla II). El
grado de severidad es muy variable. Existen formas clnicas muy poco
sintomticas como neuropata sensitiva manifestada como
parestesias distales, macrocitosis e hipersegmentacin de neutrfilos
aislada. Otras formas son severas como la degeneracin combinada
de la mdula, pancitopenia y hemlisis. En casos en los que existen
sntomas neurolgicos habitualmente el paciente se presenta con
sntomas de polineuritis, manifestada como parestesias en
extremidades, asociada a ataxia y signo de Babinski. La ausencia de
sensibilidad vibratoria y posicional es caracterstica y es el resultado
de la afectacin de los cordones posteriores medulares. Los sntomas
de afectacin cerebral son cambios de la personalidad, alteraciones
de memoria y psicosis franca (locura megaloblstica). La afectacin
del cerebelo y de los esfnteres es muy rara. La demencia y los
procesos cardiovasculares se han ligado al dficit de vitamina B12 y
cido flico a travs de un aumento de los niveles de homocistena. El
tema todava no est resuelto y es objeto de intensa investigacin. Un
trabajo muy reciente no demuestra mejora de los sntomas de la
demencia en el grupo de pacientes tratados con estas vitaminas a
pesar de conseguirse disminuir los niveles de homocistena 6 . Otras
asociaciones, de momento especulativas, con el dficit de vitamina
B12 son la depresin, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de
Alzheimer. Los sntomas neurolgicos y hematolgicos no tienen que
seguir un curso paralelo, por lo que no es raro encontrar pacientes
que solo presenten problemas hematolgicos o slo problemas
neurolgicos, lo que dificulta an ms el diagnstico. Hasta un 25%
de pacientes con alteracin neurolgica por dficit de vitamina B12
no tienen anemia.

Tratamiento

El tratamiento clsico del dficit de vitamina B12, especialmente


cuando el origen no se debe a una dieta insuficiente, es la
administracin de vitamina B12 parenteral, usualmente por va
intramuscular en la forma de cianocobalamina o hidroxicobalamina.

ANEMIA SECUNDARIA DE DFICIT DE CIDO FLICO

El cido flico designa a un compuesto especfico, el cido


pteroylglutmico, pero comnmente se utiliza para designar a una
clase de compuestos relacionados llamados folatos que tienen una
actividad bioqumica similar 3 . Los folatos son sintetizados por las
bacterias y las plantas y estn muy ampliamente distribuidos en la
dieta. Las fuentes ms importantes son las frutas, verduras, cereales
y productos lcteos. Una dieta occidental estndar aporta de 200-300
g diarios que son equivalentes a las necesidades recomendadas. Las
reservas de folatos son escasas (5-20 mg) por lo que el dficit de
flico aparece rpidamente, en meses, si el aporte es insuficiente.
Una parte de flico consumido con la dieta es destruido en el proceso
de coccin de los alimentos y otra parte no puede ser absorbido por
formar conjugados polares muy estables con el cido glutmico con lo
que solo se absorbe menos del 50% de flico de los alimentos. Una
vez absorbido el flico en la parte alta del intestino delgado se
transporta en el plasma en forma de tetrahidrofolato. El flico
participa en el metabolismo de las purinas y de los aminocidos, y
junto con la vitamina B12, en la reaccin de conversin de
homocisteina en metionina, por lo que el dficit de flico provoca una
elevacin de la homocistena en sangre. Manifestaciones clnicas
del dficit de flico

El dficit de flico, al igual que el dficit de vitamina B12, produce


alteraciones en las clulas que se dividen rpidamente,
fundamentalmente las de la mdula sea y el tracto digestivo. As se
producen alteraciones digestivas y hematolgicas similares a las
producidas por el dficit de vitamina B12. Puede observarse glositis,
queilosis, diarrea y anemia megaloblstica indistinguible de la que
produce la anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12. Sin
embargo y, a diferencia del dficit de vitamina B12, no se observan
las alteraciones neurolgicas tpicas debidas al dficit de vitamina
B12, ya que el sistema nervioso del adulto no depende del flico . Por
eso, encontrar alteracin en la sensibilidad posicional y vibratoria en
un paciente con anemia megaloblstica va en contra de un dficit
aislado de flico. En las mujeres embarazadas, las necesidades de
cido flico por parte del feto son grandes en el primer trimestre ya
que este es fundamental para el desarrollo normal de su sistema
nervioso central. Por eso, la administracin de flico es muy
importante para prevenir los defectos neurales (espina bfida y
anencefalia) y otras anomalas congnitas del recin nacido, adems
de ser til para disminuir la incidencia de los recin nacidos con bajo
peso. El cido flico tambin se ha implicado en enfermedades
crnicas como las enfermedades cardiovasculares (infartos de
miocardio y las trombosis cerebrales) 7,8, algunas neoplasias , la
depresin, la demencia y la osteoporosis. Todos estos temas estn
actualmente bajo una intensa investigacin ya que parece que la
administracin de flico podra disminuir la incidencia de estos
problemas, aunque por el momento y a la espera de futuros ensayos
clnicos, no se puede recomendar este tratamiento con los datos
actuales.

Causas del dficit de flico

Puede clasificarse en falta de aporte, malabsorcin, aumento de las


necesidades e interferencia con frmacos. Las principales causas
pueden ser:

Aporte insuficiente: una dieta pobre en frutas, verduras y leche,


como la que hacen los alcohlicos y los pacientes malnutridos como
son los dementes, adictos a drogas, indigentes y muchos
adolescentes, es una causa frecuente de dficit de flico ya que las
reservas de folatos son escasas en el organismo.

Aumento de las demandas: en pacientes con demandas


aumentadas, como los pacientes con anemias hemolticas, mujeres
embarazadas, nios, adolescentes y pacientes en hemodilisis, es
frecuente encontrar dficit de flico.

Malabsorcin de flico: debida a enfermedades intestinales como,


la enfermedad celaca y otras enfermedades del intestino delgado,
son causa de dficit de flico.

Frmacos: algunos medicamentos, como los anticonvulsivantes


(difenilhidantoina, fenobarbital, primidona), contraceptivos orales,
sulfasalazina, metotrexato, trimetoprima, triamtereno y el alcohol,
son causa de dficit de flico. En el caso del metotrexato y la
trimetoprima, el mecanismo por el cual se produce un dficit de flico
es por antagonismo metablico. Los anticonvulsivantes interfieren
con la absorcin y el almacenamiento heptico del flico. En otros
casos el mecanismo no es bien conocido.

Diagnstico de anemia secundaria a dficit de flico

La mejor manera de llegar al diagnstico es demostrar niveles de


flico bajos en sangre, inferiores a 4 ng/mL. Los niveles de flico son
muy sensibles a los cambios en la dieta pudiendo normalizarse tras
solo 24 horas 72 del Sistema Nacional de Salud. Volumen 30, N
3/2006 despus de iniciar una dieta normal administrada en el
hospital an persistiendo la anemia megaloblstica, lo que debe
tenerse en cuenta para evitar confusiones. Por eso algunos autores
han sugerido determinar flico en el interior de los hemates o de los
linfocitos, pero esta tcnica es ms engorrosa y no suele estar
disponible.

Tratamiento del dficit de flico

El tratamiento del dficit de flico es su reposicin por va oral. La


dosis habitual es de 1 mg/da aunque dosis ms altas de 5 mg/da
pueden ser necesarias si existe malabsorcin. En la tabla V aparecen
los productos disponibles en el mercado. La administracin de flico a
mujeres embarazadas hace disminuir el riesgo de espina bfida hasta
un 80% segn los estudios. Otras anomalas cong- nitas del recin
nacido como cardiopatas congnitas, alteraciones orofaciales,
urinarias y de las extremidades disminuyen hasta un 47% con dosis
de flico de 0.4 mg/da. La administracin de flico consigue disminuir
los valores de homocistena, considerado actualmente como un factor
de riesgo vascular independiente. Sin embargo, ya que la disminucin
de eventos de trombosis cerebral, infartos de miocardio y la aparicin
de demencia no ha sido demostrada todava de forma definitiva
mediante la realizacin de ensayos clnicos, y aunque todava el tema
no est resuelto y hay ensayos en marcha 6,7, no se recomienda
administrar flico a pacientes con alto riesgo vascular. Ello es debido
a que la administracin de flico de forma aislada puede ser txica
por enmascarar un dficit de vitamina B12 no conocido y precipitar
complicaciones neurolgicas secundarias. La utilizacin de flico en
pacientes que toman metotrexato, un antagonista del flico, es ya
una indicacin claramente establecida, ya que disminuye la toxicidad
heptica y gastrointestinal de este frmaco sin alterar su eficacia 13.
Se recomiendan 5 mg diarios de cido flico en todos los pacientes
que tomen metotrexato.