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ACTUALIZACIONES

Tratamiento farmacolgico del tabaquismo


SERGIO BELLO S.*, ALVARO FLORES C.** y MAGDALENA BELLO S.**

Pharmacotherapy for tobbaco dependence

Currently, tobacco smoking is considered to be a chronic systemic disease that belongs to the
group of addictions. Nicotine is the responsible substance of this dependence, producing a variety of
disorders at the central nervous system, mainly through a raise of the dopamine levels. Tobacco
dependence treatment has two main branches: psychosocial and pharmacological. Nicotine replacement
therapy, Bupropion and Varenicline have been approved by the FDA as first-line treatments for
nicotine dependence. There are some second-line drugs, such as Clonidine and Nortriptyline that
have shown less efficacy and more adverse effects. Currently there are many other drugs in
research, such as antinicotine vaccine and Rimonobant, that will probably be available for its use
in the coming years. The current review analyzes the pharmacological choices existing today for
treating tobacco dependence and those coming in the future.
Key words: Smoking, nicotine, drug therapy, tobacco use disorder.

Resumen

Actualmente se considera que el tabaquismo es una enfermedad crnica sistmica, pertenecien-


te al grupo de las adicciones. La nicotina es la sustancia responsable de esta dependencia, produ-
ciendo una serie de alteraciones en el SNC, principalmente mediante el aumento de dopamina. El
tratamiento del tabaquismo incluye dos componentes: psicosocial y farmacolgico. Hasta la actuali-
dad, la FDA ha aprobado 3 medicamentos que han demostrado ser eficaces: Terapia de reemplazo
de Nicotina, Bupropin y Vareniclina. Adems existen drogas de segunda lnea, como la Clonidina
y Nortriptilina, menos eficaces y con mayores efectos adversos. Actualmente, hay muchos otros
medicamentos en investigacin, entre otros la Vacuna antinicotina y el Rimonobant, que probable-
mente estarn disponibles para su uso en los prximos aos. En este artculo se analizan las
alternativas farmacolgicas existentes hoy en da para el tratamiento del tabaquismo y lo que
podra venir en el futuro.
Palabras clave: Tabaquismo, adiccin, nicotina, farmacoterapia.

Introduccin Es por ello que es considerado como una


prioridad para la salud pblica nacional el con-
El consumo de tabaco en Chile se ha conver- trol de su consumo. El Ministerio de Salud ha
tido en uno de los factores de riesgo ms im- planteado la necesidad de la disminucin de
portantes de enfermedad y muerte, estimndose prevalencias dentro de los objetivos sanitarios7
como factor causal de 15.000 muertes anuales, para el ao 2010, tanto en adultos como en
que constituyen el 17% de todas las muertes1. jvenes.
Estas cifras estn condicionadas porque en el El tabaquismo es la principal causa de diver-
pas existe una alta prevalencia de consumo, sas enfermedades respiratorias y uno de los prin-
tanto en adultos2-4 como en jvenes5 teniendo el cipales factores de riesgo de enfermedad cardio-
triste rcord de ser el pas de las Amricas con vascular, cncer y de muchas otras patologas8.
el ms alto consumo entre los jvenes6. En el ao 2000, las muertes relacionadas con el

* Instituto Nacional del Trax.


** Internos de Medicina. Pontificia Universidad Catlica de Chile.

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S. BELLO S. et al.

tabaquismo en el mundo fueron alrededor de dentro del Manual diagnstico y estadstico de


4,8 millones, cuyas principales causas fueron los trastornos mentales (DSM IV) de la American
en orden de frecuencia: enfermedades cardio- Psychiatric Association12. Segn esta clasifica-
vasculares, EPOC y cncer pulmonar9. Se ha cin, la dependencia a la nicotina se diagnostica
visto que los fumadores mueren en promedio por la presencia de 3 ms de los siete criterios
10 aos antes que los no fumadores y que la propuestos (Tabla 1), durante un perodo conti-
cesacin a los 60, 50, 40 30 aos aumenta la nuo de 12 meses, produciendo un deterioro o
expectativa de vida en 3, 6, 9 10 aos respec- malestar clnicamente significativo. A su vez se
tivamente10. especfican los criterios para el diagnstico de
Este artculo tiene una primera parte sobre la abstinencia de nicotina (Tabla 2). La Clasifi-
las bases de los mecanismos de adiccin al ta- cacin Internacional de Enfermedades (CIE-10)
baco y luego, una segunda parte con enfoque de la Organizacin Mundial de la Salud tam-
clnico, que incluye aspectos generales del tra- bin incluye el tabaquismo dentro de los Tras-
tamiento y una revisin de las terapias farmaco- tornos mentales y del comportamiento debidos
lgicas disponibles hoy en da. al consumo del tabaco, en la seccin F17, cu-
yos criterios son muy similares a los del DMS
IV (en vez de 7 criterios se condensan en 5 y se
Tabaquismo, enfermedad adictiva crnica agrega un sexto en relacin al deseo intenso por
consumir la sustancia)13.
Desde 1988, ao en que se public el Infor- El origen de la adiccin es multifactorial, im-
me del Cirujano General titulado Adiccin a la plicando factores biolgicos, genticos, psicol-
Nicotina11 existe slida evidencia de la condi- gicos y sociales. Las manifestaciones clnicas
cin adictiva del consumo de tabaco. Las prin- dependen de las caractersticas individuales de
cipales conclusiones de ese informe fueron que personalidad de cada individuo, as como de las
el tabaco es adictivo, que la nicotina es la droga circunstancias socio-culturales que lo rodean.
que causa la adiccin y que el proceso psicofar- El principal sntoma es la necesidad imperiosa o
macolgico involucrado en esta adiccin es si- compulsiva de volver a consumir la sustancia
milar al de otras drogas, tales como la herona o para experimentar la recompensa que produce y
la cocana. para evitar el sndrome de abstinencia.
En la actualidad se considera que el tabaquis- Si bien, el tabaco contiene miles de sustan-
mo es una enfermedad crnica sistmica que cias, es la nicotina la que ms frecuentemente
pertenece al grupo de las adicciones, clasificada se asocia con la dependencia. La nicotina es una

Tabla 1. Criterios DSM-IV de dependencia Tabla 2. Criterios DSM-IV del Sndrome de


a la nicotina abstinencia de nicotina

1. Tolerancia: disminucin del efecto con una canti- 1. Consumo de nicotina durante al menos algunas se-
dad constante de la sustancia, con necesidad de manas
cantidades crecientes de la sustancia para conse-
2. Interrupcin brusca o disminucin de la cantidad
guir el efecto deseado
de nicotina consumida, con al menos 4 de los si-
2. Abstinencia: aparicin de un sndrome de absti- guientes sntomas en las 24 horas siguientes:
nencia caracterstico ante la falta de la sustancia a. nimo disfrico o depresivo
b. Insomnio
3. Fumar cantidades mayores o por un perodo ms c. Irritabilidad, frustracin, ira
largo que el que se desea d. Ansiedad
4. Deseo persistente de fumar e intentos fallidos para e. Dificultades de concentracin
disminuir o interrumpir el consumo f. Inquietud
g. Disminucin de la frecuencia cardaca
5. Utilizar considerables perodos de tiempo en acti- h. Aumento del apetito o del peso
vidades relacionadas con la obtencin o el consu-
mo del tabaco 3. Los sntomas provocan un malestar clnicamente
significativo o un deterioro social o laboral del in-
6. Reduccin de actividades sociales, laborales o re- dividuo
creativas por fumar
4. Los sntomas no se deben a una enfermedad mdi-
7. Continuar fumando a pesar de tener conciencia del ca ni se explican mejor por la presencia de otro
dao que ocasiona a la salud trastorno mental

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TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TABAQUISMO

droga psicoactiva generadora de dependencia, palmente a receptores del rea tegmental ven-
con conductas y alteraciones fsicas especfi- tral, que tiene proyecciones hacia el ncleo
cas, que conduce a que el adicto fume, a pesar accumbens, donde se libera dopamina en el es-
de conocer o experimentar las consecuencias pacio extra-sinptico. Esto constituye el sistema
negativas para su salud. dopaminrgico mesolmbico, que tiene aferencias
Estructuralmente, la nicotina es una amina hacia la corteza frontal, estriada e hipocampo, y
terciaria. Su absorcin es principalmente a nivel que corresponde al circuito de recompensa-
alveolar, siendo sta muy rpida, por la gran reforzamiento del cerebro. Por la liberacin de
superficie de contacto de los alvolos y la diso- la dopamina en el ncleo accumbens se produce
lucin de la nicotina en fluidos con pH fisiolgi- la sensacin de placer y bienestar, lo que deter-
co. En forma minoritaria se absorbe en la mu- mina la dependencia fsica14.
cosa bucal, donde es dependiente del pH, ya 2. Incremento del nmero de receptores nico-
que el humo de los cigarrillos es cido (pH 5,5) tnicos funcionales (up-regulation): ocurre por
y por lo tanto, la nicotina se encuentra ionizada, la exposicin crnica a nicotina, lo que conlleva
dificultando su absorcin. a un aumento importante de la concentracin
Despus de inhalar el humo, en slo 9 segun- extrasinptica de dopamina, produciendo sensa-
dos, la nicotina llega hasta el cerebro. Luego, ciones ms placenteras, lo que est relacionado
sus niveles cerebrales declinan rpidamente ya con el reforzamiento y la adiccin a nicotina.
que se distribuye en otros tejidos (ganglios au- Se cree que este incremento de los receptores
tonmicos, mdula suprarrenal y uniones neuro- ocurre como respuesta adaptativa a la desensi-
musculares) y se metaboliza en el hgado, por bilizacin permanente de stos, contrario a lo
enzimas de la familia CYP2A6. Finalmente sus que ocurre con otras drogas adictivas, en que
metabolitos se excretan a travs del rin, sien- hay una baja de los receptores. Es posible que la
do su vida media de 2 h aproximadamente14. tolerancia a la nicotina se explique por la persis-
La nicotina acta a travs de su unin a los tencia de los receptores en estado de desensibi-
receptores nicotnicos de acetilcolina (nAch), lizacin14.
cuya estructura corresponde a canales inicos 3. Sensibilizacin del sistema mesolmbico: por
compuestos por 5 subunidades. Existen alrede- la exposicin repetida a nicotina, este sistema
dor de 17 subunidades diferentes y la combina- desencadena una respuesta dopaminrgica ms
cin de stas le confiere a cada receptor distin- fcilmente, lo cual tambin est relacionado con
tas propiedades. Se ha demostrado que en la el incremento del nmero de receptores. Con el
adiccin a la nicotina los receptores 42 tie- tiempo, el ritual previo al fumar (abrir la cajeti-
nen un papel determinante por su alta afinidad y lla, sacar el cigarrillo, tenerlo en los dedos) es
sensibilidad a la nicotina. Estn formados por capaz de estimular la produccin de dopamina
dos subunidades 4 y tres 2 y se ubican prin- en el sistema mesolmbico, incluso sin la pre-
cipalmente en el rea tegmental ventral (dentro sencia del agonista, lo que acta como un ele-
del circuito de recompensa del cerebro). La mento reforzador15.
subunidad 4 tendra mayor importancia en la 4. Disminucin de los niveles de monoami-
produccin de la sensacin de placer al fumar y nooxidasa B (MAO-B): la nicotina u otra sustan-
la subunidad 2 en la conducta de autoadmi- cia del humo del tabaco reduce los niveles de
nistracin asociada a la nicotina15. MAO-B, que es la enzima encargada de cata-
Los receptores nicotnicos pueden estar en 3 bolizar la dopamina en el SNC y otros sitios.
estados: 1) reposo: canal inico cerrado, que Esto contribuira a incrementar an ms la dopa-
puede abrirse con la unin con el agonista (Ach mina en el SNC14.
o nicotina); 2) activado: se une el agonista y el Son muchos los factores psicofarmacolgicos
canal se abre, producindose un flujo de iones que contribuyen a la adiccin a la nicotina. Si
de Na+ hacia el interior, induciendo una depo- bien, el sistema dopaminrgico es el que ms se
larizacin local; 3) desensibilizado: despus de la ha estudiado por su importancia en la recom-
activacin, se cierra el canal inico y se hace pensa, es necesario mencionar que la nicotina
refractario a la activacin (se necesitaran altas tambin acta en otros sistemas cerebrales que
concentraciones del agonista para activarlo)15. ayudan a mediar en sus efectos adictivos
La nicotina produce una serie de alteraciones (colinrgico, gabargico, glutamargico, serotoni-
en el SNC que explicaran su poder adictivo. nrgico, noradrenrgico, opiceo y endocanna-
Estos efectos son: binoide)16. Los avances que se logren en el tema,
1. Aumento de dopamina en el ncleo sern de gran utilidad en el futuro para el pro-
accumbens: en el SNC la nicotina se une princi- greso de la farmacoterapia de esta adiccin.
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Tratamiento del tabaquismo reduccin de efectos reforzantes y la produc-


cin de ciertos efectos previamente buscados
En la actualidad existe consenso que las in- en los cigarrillos (relajacin, facilitacin del en-
tervenciones de cesacin del tabaquismo deben frentamiento de situaciones estresantes, etc)18.
tener dos componentes: tratamiento psico-social El uso de la TRN debe comenzar el da en que
y tratamiento farmacolgico. Ambos deberan se deja de fumar.
incluirse en el apoyo a cualquier persona que Algunos efectos adversos son comunes a to-
solicite ayuda para dejar de fumar. dos los productos de TRN, siendo los ms fre-
Las estrategias psico-sociales, que mayori- cuentes mareos, nuseas y cefalea. Las contra-
tariamente tienen un enfoque cognitivo-con- indicaciones comunes a toda TRN son enfer-
ductual, estn destinadas a que el fumador re- medades cardiovasculares graves, arritmias car-
conozca su adiccin, sus caractersticas perso- dacas severas, hipertensin arterial no contro-
nales, modifique pautas de comportamiento, de- lada y accidente vascular enceflico reciente19.
sarrollando estrategias y habilidades para lograr Existen distintas formulaciones de reemplazo
y mantenerse en abstinencia, lo que habitual- de nicotina, que pueden ser usadas en forma
mente significa cambiar rutinas y estilos de vida, aislada o asociadas con otros medicamentos.
es decir aprender a vivir sin tabaco.
Las estrategias psico-sociales constituyen el 1. Chicle de nicotina
componente ms importante de los tratamientos Corresponde al mtodo de TRN ms estudia-
para dejar de fumar, en cualquiera de sus for- do y ampliamente usado desde los aos 80s20.
mas (terapias individuales o grupales, lneas te- Actualmente en EEUU est disponible en diver-
lefnicas, materiales de autoayuda, etc), ya que, sos sabores (menta, naranja y fruta) y en formu-
como se ha dicho previamente, el tabaquismo laciones de 2 y 4 mg, esta ltima dosis reco-
es una adiccin con aspectos psicolgicos y mendada para fumadores de ms de 25 cigarri-
conductuales, adems del componente fsico de llos/da. En Chile, existe slo la presentacin
adiccin a la nicotina17. con sabor a nicotina de 2 mg,
A continuacin nos referiremos en ms pro- Si bien los niveles plasmticos alcanzados son
fundidad al tratamiento farmacolgico, tema en relativamente bajos comparados con el cigarri-
cual ha habido importantes avances en los lti- llo, se ha comprobado como un mtodo efecti-
mos aos. vo para la dependencia del tabaco21.
Los pacientes deben ser instruidos para mas-
ticar el chicle hasta que se sienta un leve sabor
Farmacoterapia del tabaquismo a pimienta, indicando la liberacin de nicotina.
En ese momento se debe mantener en la boca
Hasta la actualidad, la FDA (Food and Drug sin masticar, para luego de algunos minutos vol-
Administration de EE.UU.) ha aprobado el uso ver a hacerlo. No debiera ser usado junto a
de 3 tipos de medicamentos en el tratamiento bebidas o comidas cidas, ya que el pH cido
para dejar de fumar: Terapia de Reemplazo de disminuye la absorcin de nicotina en la mucosa
Nicotina (TRN), Bupropin y Vareniclina. Hay oral22.
otros dos medicamentos, que aunque no estn Hay dos formas de indicar chicles: por hora-
aprobados por la FDA, se utilizan como drogas rio, en que la dosis inicial recomendada es de un
de segunda lnea, como son Clonidina y chicle cada 1 a 2 horas por 6 semanas, luego
Nortriptilina. Por ltimo hay una serie de nuevas una unidad cada 2 a 4 horas por tres semanas,
drogas, en distintas etapas de investigacin y y luego 1 chicle cada 4 a 8 horas por tres
que abren interesantes vas de desarrollo, que se semanas. Otra alternativa de uso es ad-libitum,
describirn ms adelante. es decir, cuantos chicles sean necesarios de
acuerdo a la urgencia por fumar y especialmen-
I. Terapia de Reemplazo de Nicotina (TRN) te en situaciones estimulantes para fumar. Sin
Los medicamentos ms estudiados y usados embargo, se ha observado que con frecuencia
para el manejo de la dependencia al tabaco son los pacientes utilizan dosis ms bajas que las
aquellos que contienen nicotina. Diversos estu- recomendadas, disminuyendo as la efectividad
dios clnicos han demostrado que son seguros y de este mtodo.
eficaces, aumentando al doble la tasa de xito
de la terapia conductual. 2. Parches de nicotina
Parecieran ser 3 sus principales mecanismos Los parches de nicotina entregan una dosis
de accin: reduccin de sntomas de privacin, estable de nicotina por 16 a 24 horas. Requiere

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poco esfuerzo para su uso, lo que facilita la los parches de nicotina. El resto de los medica-
adherencia al tratamiento. Estn disponibles en mentos de TRN se denominan como formas
dosis de 7, 14 y 21 mg. Se recomienda que activas; ya que dependen de la decisin activa
aquellos pacientes que fuman ms de 10 cigarri- de la persona para utilizarlos. Tienen vida media
llos al da comiencen con la dosis de 21 mg/24 corta y producen un peak plasmtico de nicoti-
horas, siendo esta dosis titulable segn respues- na que simula el efecto del cigarrillo, pero de
ta clnica o con mediciones seriadas de cotinina menor intensidad21.
(realizadas mientras el paciente an fuma). Se La asociacin de un medicamento de entrega
ha recomendado usarlos durante 10 semanas, pasiva, ms otro producto de entrega activa que
disminuyendo las dosis en las ltimas 4, aunque permita la autoadministracin en los momentos
muchas veces se necesitan perodos de trata- de urgencia por fumar, ha permitido potenciar
miento ms largos. el efecto de cada uno por separado26,27. La com-
El efecto adverso ms frecuente es irritacin binacin de productos ms usada es la de par-
localizada de la piel. El uso del parche durante la che ms chicle administrado ad-libitum.
noche pareciera tener la ventaja de disminuir la
urgencia por fumar matinal, pero podra aumen- 5.3 Reduccin de consumo
tar el riesgo de tener trastornos del sueo, sobre Una estrategia para fumadores no motivados
todo sueos vvidos y pesadillas. En estos pa- en la actualidad o que se sienten incapaces de la
cientes se recomienda retirar el parche al acos- cesacin completa, es el uso de TRN como
tarse23. parte de una estrategia de reduccin de consu-
mo. Esto consiste en estimular al fumador a
3. Spray nasal de nicotina disminuir el consumo a la mitad, utilizando m-
El spray nasal libera nicotina directamente en todos de entrega activa. Si despus de 3 meses
la mucosa nasal. Dentro de las TRN, es el m- no ha bajado el consumo, se suspende la TRN.
todo que ms rpidamente reduce los sntomas Si ste ha disminuido, se contina hasta por 1
de privacin24. Se usa un puff en cada fosa ao, poniendo como meta los 6 meses para abs-
nasal, liberando en total 1 mg de nicotina. tenerse totalmente28.

4. Inhalador de nicotina II. Bupropion


Se trata de un producto diseado para satis- El bupropin fue el primer frmaco no nico-
facer las necesidades del ritual mano-boca. Con- tnico aprobado para el tratamiento del tabaquis-
siste en un dispositivo que contiene un cartridge mo. Es un antidepresivo monocclico que acta
o cartucho de nicotina y un sistema vaporizador inhibiendo la recaptacin de noradrenalina (NA)
que se usa en la boca. Este no es un verdadero y dopamina (DA) en determinadas reas del ce-
inhalador, ya que la nicotina prcticamente no rebro. An no se conoce cmo acta exacta-
llega hasta los alvolos. mente para el abandono del tabaquismo, pero se
Estas dos ltimas formas de TRN, adems cree que es en parte por su efecto en los niveles
del losenge (comprimido que se debe disolver de DA y NA29. Al disminuir la actividad de las
en la boca), no estn disponibles en Chile. neuronas dopaminrgicas, se desactiva el cir-
cuito de recompensa y por lo tanto disminuye el
5. Nuevas formas y usos de la TRN deseo de fumar. Adems, al disminuir la activi-
5.1 Chicles de liberacin rpida dad de las neuronas noradrenrgicas, se logra-
Mtodo de rpida liberacin de nicotina, va ran disminuir los sntomas de abstinencia, ya
mucosa oral, de reciente aparicin. Se diferen- que se cree que el origen de estos sntomas es
cia del chicle convencional en lograr un alivio el aumento de la actividad de las neuronas
ms rpido y completo de los sntomas de pri- liberadoras de NA en el locus coeruleus. Otro
vacin durante los primeros 3 minutos de uso25. mecanismo que contribuira es que el bupropion
Se requieren ms estudios de eficacia para su podra ser un inhibidor no competitivo de los
empleo de forma masiva. receptores colinrgicos nicotnicos.

5.2 Formas combinadas de TRN Farmacodinamia:


Existen bsicamente 2 formas de administra- Se administra por va oral y se absorbe en el
cin de nicotina: pasiva y activa. La forma pasi- tubo digestivo, sin que la ingesta de alimentos
va corresponde a la liberacin sostenida de ni- interfiera, con una biodisponibilidad de al menos
cotina durante el da, sin presentar un peak un 87%. Se metaboliza en el hgado por el
plasmtico marcado, como actan, por ejemplo citocromo P450 (isoenzima CYP2B6), dando lu-
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gar a su metabolito activo principal, que es el fumar. Los primeros 5-7 das se administra una
hidroxibupropion, cuya concentracin mxima dosis de 150 mg en la maana y luego se puede
plasmtica se alcanza a las 6 horas de su admi- aadir la segunda dosis de 150 mg 8 horas des-
nistracin. La eliminacin se produce principal- pus de la primera (para evitar el insomnio). La
mente a travs de la orina, con una vida media duracin recomendada del tratamiento es 7-9
de 21 horas aproximadamente30. semanas. Si aparecen efectos secundarios pue-
de disminuirse la dosis a 150 mg/da.
Eficacia teraputica: Se debe usar con precaucin en pacientes
La eficacia de bupropion para dejar de fumar con mayor riesgo de convulsiones: abuso de
est claramente demostrada. Un meta-anlisis re- alcohol o cocana, o uso de otros frmacos
ciente, que incluy 12 ensayos clnicos rando- como antipsicticos, antidepresivos, teofilina, tra-
mizados, demostr un odds ratio (OR) de 1,56 madol, quinolonas, corticoides sistmicos o anti-
(IC95% 1,1-2,21) a los 12 meses en compara- histamnicos sedantes. En pacientes adultos ma-
cin con placebo31. yores y/o con insuficiencia heptica o renal o
En relacin a la disminucin de las recadas diabetes, tambin se debe tener precaucin, usan-
por la prolongacin del tratamiento (1 ao ver- do menores dosis que las habituales (150 mg/
sus 7 semanas), se ha visto un efecto limitado, da).
ya que retrasa las recadas pero no mejora las Se ha visto que por el uso concomitante de
tasas de abstinencia a largo plazo30. Tambin se bupropion y parches de nicotina hay un aumen-
ha demostrado que el bupropion reduce el au- to de la incidencia de hipertensin arterial, por
mento de peso que ocurre al dejar de fumar y lo que se debe tener cuidado con esta asocia-
que alivia los sntomas de abstinencia, como el cin en pacientes que tienden al alza de su pre-
mal humor, ansiedad, dificultad de concentra- sin.
cin, tristeza y deseo de fumar32. Est contraindicado su uso en pacientes con
A pesar de que el bupropion es eficaz para el antecedentes de convulsiones, tumor del SNC,
tratamiento del tabaquismo en fumadores con o bulimia, anorexia o trastorno bipolar (en estos
sin depresin, se cree que los pacientes con ltimos se puede precipitar un episodio maniaco).
depresin o trastornos de ansiedad se podran Tambin est contraindicado usarlo junto a
beneficiar ms con bupropion que con otro tipo inhibidores de la MAO, ya que la toxicidad agu-
de medidas29. da de bupropion se potencia con estos frmacos,
produciendo agitacin, cambios psicticos y con-
Efectos secundarios: vulsiones30.
La dosis recomendada de 300 mg/da es ge- No se recomienda administrarlo en el emba-
neralmente bien tolerada. Aproximadamente un razo ni lactancia, ya que puede atravesar la ba-
10% de los pacientes deben suprimirlo por los rrera placentaria y se puede excretar en la leche
efectos secundarios33. materna.
Los efectos ms frecuentes son insomnio (fre-
cuencia de un 30-45% de los que usan 300 mg/
da), sequedad de boca (5-15%) y nuseas. III. Vareniclina
Otros efectos secundarios ms graves que se Vareniclina es un agonista parcial de los re-
pueden observar son las convulsiones y reac- ceptores nicotnicos de acetilcolina 42, re-
ciones de hipersensibilidad, cada uno con una cientemente aprobado por la FDA para el trata-
incidencia de 0,1%. Las convulsiones probable- miento del tabaquismo. Est disponible en Chile
mente estn relacionadas con la dosis y apare- desde Abril de 2007 y se ha convertido en una
cen ms frecuentemente en personas que pre- alternativa atractiva, no slo por su novedoso
sentan alguna predisposicin o en pacientes con mecanismo de accin, sino tambin por su alta
insuficiencia heptica o renal. Se han descrito eficacia y buena tolerancia reportada en varios
casos de hipersensibilidad retardada y de reac- estudios.
ciones anafilcticas.
Propiedades farmacolgicas:
Recomendaciones de uso: La dependencia a nicotina se debe en parte a
Bupropion est recomendado como frmaco su actividad agonista en los receptores nicot-
de primera lnea en el tratamiento del tabaquis- nicos 42. Al ser estimulados, se produce li-
mo32. La dosis mxima recomendada es de 150 beracin de dopamina en el ncleo accumbens,
mg dos veces al da, comenzando una o dos neurotransmisor que produce los efectos pla-
semanas antes de la fecha fijada para dejar de centeros buscados por el fumador. Cuando ste

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TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TABAQUISMO

deja de fumar, la ausencia de nicotina disminuye Otros efectos


los niveles de dopamina, produciendo urgencia Vareniclina disminuye los deseos de fumar en
por fumar (craving), un importante contribu- forma significativamente mayor que placebo, aun-
yente para las recadas. que su efecto en sntomas de privacin es me-
Diversos estudios sugieren que al estimular nos consistente. Vareniclina tiene otros efectos
estos receptores con un agonista parcial como al compararlo con placebo: disminuye el can-
la vareniclina, aumentaran los niveles de dopa- sancio, el insomnio y los efectos reforzantes del
mina, aliviando los sntomas de privacin. Ade- tabaco.
ms, la unin competitiva con los receptores
42, bloqueara al menos parcialmente la acti- Efectos secundarios:
vacin dopaminrgica provocada por la nicotina El efecto secundario ms frecuente son las
en caso de recada. Este doble mecanismo sera nuseas, alcanzando un 34,9%39; sin embargo,
el responsable de la eficacia de la vareniclina en la mayora de los casos, son leves a modera-
como tratamiento del tabaquismo34. das y disminuyen en el tiempo. La discontinua-
Se ha observado adems que este nuevo me- cin de vareniclina por efectos adversos es
dicamento, al no ser metabolizado en el citocromo 10,5%, comparado con 12,6% y 7,3% en los
P450, no altera la farmacocintica de varios me- grupos de bupropion y placebo, respectivamen-
dicamentos (TRN, bupropin, warfarina, digo- te37.
xina, cimetidina, y metformina) convirtindolo Adems se ha observado un aumento de peso
en un medicamento seguro35. de 2,89 kg en promedio, versus un 1,8 y 3,1 kg
en los grupos de bupropion y placebo respecti-
Eficacia teraputica vamente39. Estos resultados sugieren que el au-
Tasa de abstinencia mento de peso es consecuencia de dejar de fu-
La eficacia de la terapia de 12 semanas con mar, ms que este relacionado con vareniclina
vareniclina 1 mg 2 veces al da para el trata- per se.
miento del tabaquismo, fue comparada con
bupropion 150 mg 2 veces al da y placebo en Recomendaciones de uso
2 estudios randomizados, multicntricos, en fase La dosis recomendada es 1 mg dos veces al
III36,37. da, despus de las comidas. El tratamiento de-
En ambos estudios, a las 12 semanas aque- biera empezar una semana antes de la fecha
llos participantes del grupo de vareniclina logra- programada para dejar de fumar. La vareniclina
ron tasas de abstinencia continua significativa- debiera ser titulada durante una semana, usando
mente mayor que en los otros grupos. Los re- dosis progresivamente mayores hasta lograr la
sultados fueron similares en ambos trabajos con dosis objetivo. Con este esquema, la incidencia
un OR de 1,9 para vareniclina versus bupropion de nuseas disminuye significativamente34.
(p < 0,001) y un OR de 3,9 para vareniclina La duracin recomendada es de 12 semanas,
versus placebo (p < 0,001). y para aquellos que logran abstinencia durante
A largo plazo (semana 52), la tasa de absti- ese perodo podran recibir vareniclina por otras
nencia fue significativamente mayor con vareni- 12 semanas extras, lo que aumentara las proba-
clina que con bupropion en uno de los estudios bilidades de mantener la abstinencia a largo pla-
(OR 1,8; IC 95% 1,2-2,6; p = 0,004), pero no zo.
en el otro (OR 1,5; IC 95% 1,0-2,2, p = 0,05). A modo de resumen, en la Tabla 3 se presen-
En ambos estudios vareniclina fue superior a pla- tan los medicamentos aprobados por la FDA.
cebo (OR 3,1 y OR 2,7, ambos con p < 0,001).
IV. Otras drogas para el tratamiento del
Mantencin de abstinencia tabaquismo
Un estudio multicntrico38 incluy 1.210 fu-
madores que recibieron vareniclina por 12 se- Clonidina
manas y que lograron abstinencia durante este Es un agonista 2 noradrenrgico. En un meta
perodo. Luego fueron randomizados en 2 gru- anlisis reciente de 6 ensayos clnicos randomi-
pos; en uno se sigui usando vareniclina y en el zados, comparando clonidina y placebo se ob-
otro placebo, durante 12 semanas ms. La tasa servaron mayores tasas de cese de tabaco en el
de abstinencia a las 52 semanas, fue mayor en primer grupo. Slo uno de los estudios mostr
el grupo que recibi vareniclina por 24 sema- valores estadsticamente significativos, cuyo OR
nas, con un OR de 1,34 (IC 95% 1,06-1,69, es comparable con cualquier TRN (OR 1,89, IC
p = 0,02). 95%: 1,3-2,7)40.
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S. BELLO S. et al.

Tabla 3. Caractersticas de los principales medicamentos para el tratamiento del tabaquismo,


aprobados por la FDA

Droga Mecanismo de accin OR (IC 95%) Ventajas Desventajas


TRN Reduccin de sntomas Mareos, nuseas
de privacin y de efec-
tos reforzantes; pro-
duccin de efectos bus-
cados previamente en
los cigarrillos
Chicle 1,7 (1,5 - 1,8) Simula ritual oral, Dispepsia, dolor
uso SOS mandibular
Parche 1,8 (1,6 - 2,0) Mejor adherencia, Irritacin local,
niveles estables de trastornos del sueo
nicotina
Inhalador 2,1 (1,4 - 3,2) Simula ritual oral, Irritacin de boca y
uso SOS faringe
Spray nasal 2,4 (1,6 - 3,4) Simula ritual oral, Irritacin local,
uso SOS rinorrea
Bupropion Mediado por mecanismos
noradrenrgicos y/o
dopaminrgicos 2,1 (1,8 - 2,4) Escasos efectos Insomnio, boca seca
adversos, previene
aumento de peso
Vareniclina Agonista parcial de los 3,1 (2,0 - 4,9) y Reduce sndrome de Nuseas
receptores nicotnicos 2,7 (1,7 - 4,1) privacin y efectos
42; adems bloquea la reforzantes del tabaco
accin de la nicotina
FDA: Food and Drug Administration de EE.UU. TRN: Terapia de reemplazo de nicotina. Modificado de Keating34

Los efectos adversos ms observados son Para finalizar se revisar la vacuna antinicotina
sequedad de boca (25-40%), sedacin (12-35%), y el rimonabant, cuyos estudios en desarrollo,
hipotensin (15%) y constipacin (10%)41. podran aportar novedades en los prximos aos.
En general, la clonidina no es tan efectiva
como la TRN en el tratamiento del tabaquismo Vacuna antinicotina
y su alta tasa de efectos adversos limita su uso. La vacuna antinicotina induce produccin de
anticuerpos anti-molculas de nicotina, evitando
Nortriptilina el cruce de sta por la barrera hematoenceflica
Antidepresivo tricclico que bloquea la recap- y disminuyendo su tasa de metabolismo. Estu-
tura de noradrenalina y serotonina, mejorando dios en animales han mostrado una reduccin
as sntomas de privacin y sntomas depresi- del 65% de la nicotina que alcanza los recepto-
vos post-cesacin. Distintos estudios han de- res nicotnicos cerebrales y una disminucin sig-
mostrado que es dos veces ms efectivo que nificativa de la cantidad de dopamina producida
placebo (OR = 2,79, IC 95%: 1,7-4,5)42. Sin por la estimulacin por nicotina45.
embargo, un estudio comparativo reciente de Existen tres compaas que estn desarro-
nortriptilina y bupropion mostr superioridad sig- llando las vacunas (Xenova, Nabi y Cytos), cu-
nificativa de bupropion (42 versus 31% de abs- yos estudios en fase 2 no han concluido, por lo
tinencia a los 6 meses)43. Los efectos secunda- que la evidencia es limitada. Los resultados de
rios ms frecuentes son sequedad de boca y estudios en fase 1 sugieren que estas vacunas
constipacin, que se presentan en alto nmero son seguras, bien toleradas e inmunognicas46.
de pacientes44. El estudio de Cytos report que la eficacia de
Con los avances en el conocimiento de la la vacuna dependa de la respuesta inmunognica
neurofarmacologa de la nicotina en los ltimos del fumador; en el grupo de vacuna versus
aos se estn desarrollando y estudiando nue- placebo no se observaron diferencias significati-
vos medicamentos de efectividad variable, algu- vas, pero al realizar un estudio por subgrupo se
nos de los cuales se muestran en la Tabla 4. encontr una alta tasa de xito en los pacientes

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TRATAMIENTO FARMACOLGICO DEL TABAQUISMO

Tabla 4. Otros medicamentos en estudio para el tratamiento del tabaquismo

Droga Eficacia Ventajas Desventajas


I-MAO
Lazabemide Pocos estudios, escasa Bien tolerados Toxicidad heptica e
Selegilina eficacia hipertensin arterial
Moclobemida
ISRS 6 ensayos clnicos (mayora Efectivo en ciertos grupos Trastornos del sueo,
con fluoxetina); no conclu- (deprimidos), previene disminucin lbido, nuseas
yentes aumento de peso
Fluoxetina Mayor tasa de abstinencia
en gente con altos niveles
de sntomas depresivos
Venlafaxina Ms efectivo que placebo
slo en fumadores "livianos"
Naltrexona Estudios pequeos y resul- Podra limitar ganancia de Altos efectos adversos
tados inconsistentes peso y tratar policonsumo (nuseas, sedacin)
Gabapentina Un estudio pequeo Podra bloquear sndrome Seguridad a largo plazo
de privacin y recompensa desconocida
Mecamilamina Dos estudios pequeos, Buena tolerancia Eficacia slo asociada a TRN
ambos asociados a parche
de nicotina
Topirimato Un estudio con fumadores Efectivo en ciertos subgrupos Slo estudiado en dependien-
alcohlicos (alcohlicos fumadores) tes de alcohol
I-MAO: Inhibidores de la monoaminoxidasa; ISRS: Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina; modificado
de Schnoll & Lerman51

con respuesta inmunognica elevada (57 versus uso de rimonabant como terapia de mantencin,
31%)47. el aumento de peso es significativamente menor
En el estudio de Nabi, se observ una tasa de que con placebo al cabo de 1 ao51.
xito del 40% en aquellos que recibieron dosis Este frmaco representara una alternativa
de 200 g, comparado con una tasa de xito atractiva para aquellos fumadores obesos en quie-
< 10% en grupos con menores dosis o placebo48. nes el aumento de peso al dejar de fumar es un
Si bien estos resultados son alentadores, la problema mayor, pero se requieren ms estu-
evidencia actual es limitada y sacar conclusio- dios para demostrar su real eficacia.
nes sobre la seguridad y eficacia es an prema- Una lnea de trabajo promisoria a largo plazo
turo. son los estudios farmacogenticos de las dro-
gas, que permitiran predecir el efecto de los
Rimonobant medicamentos en determinados subgrupos de
Los receptores canabinoides 1 (CB1) modu- fumadores caracterizados de acuerdo a estudios
lan la liberacin de dopamina. Segn modelos genticos especficos. As, medicamentos que
animales, un antagonista del receptor CB1, rimo- parecieran no ser tiles en el conjunto de pa-
nobant, reduce la auto-administracin de nicoti- cientes, s podran ser beneficiosos en un sub-
na y aumenta las concentraciones de serotonina, grupo de stos52. A modo de ejemplo, reciente-
dopamina y noradrenalina a nivel cortical y en el mente se public un estudio53 cuyo objetivo fue
ncleo accumbens49. As, el rimonabant podra evaluar la influencia gentica en la respuesta al
no slo atenuar las propiedades reforzantes de tratamiento del tabaquismo con bupropion: los
la nicotina, sino tambin reducir las recadas. resultados sugieren que los diferentes polimor-
Clnicamente, se han observado diferencias fismos del receptor de dopamina pueden influir
significativas pero discretas de rimonabant 20 en la respuesta al tratamiento con bupropion.
mg al da usado durante 10 semanas versus Nuevos estudios, con poblaciones mayores, per-
placebo (27,6 versus 16,1% de abstinencia a las mitirn continuar avanzando en esta interesante
42 semanas de seguimiento)50. Adems, con el lnea de trabajo.
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Correspondencia a:
Dr. Sergio Bello S.
Instituto Nacional del Trax
JM Infante 717, Providencia
Santiago
E-mail: sbello@torax.cl

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