EDUCACIN MDICA CONTINUADA

Fisiopatologa de la pancreatitis aguda

Pathogenesis of acute pancreatitis
Jorge Ivn Lizarazo Rodrguez, MD1

RESUMEN
La fisiopatologa de la pancreatitis aguda, independiente-
mente de las diferentes etiologas tiene como evento tem-
prano la activacin en el interior del acino pancretico de
las enzimas pancreticas que ocasionan el dao inicial
de las clulas acinares pancreticas. La magnitud del da-
o pancretico determina la severidad de la enfermedad
y tambin la induccin de las respuestas inflamatorias y
endoteliales a nivel local y sistmico, responsables de las
complicaciones y el pronstico de esta enfermedad.
SUMMARY
In the pathogenesis of acute pancreatitis, independent of
the etiology, the activation of pancreatic enzymes inside
the pancreatic acine is an early event. This causes initial
injury to acinar pancreatic cells. The level of pancreatic
injury determines the severity of the disease. It also de-
termines whether or local and/or systemic endothelial in-
flammation reactions are triggered. These reactions can
cause complications and are important for the prognosis
of this medical condition.

Key words
Palabras clave Pathophysiology, Acute Pancreatitis, Review.
Fisiopatologa, pancreatitis aguda, revisin.

Con este artculo damos inicio al Programa de Educacin Mdica Continuada, una iniciativa del autor,
que ha sido puesta en marcha por el Comit Editorial y que cuenta con el respaldo de la Junta Directiva
de la Asociacin Colombiana de Gastroenterologa. En cada nmero tendremos un tema seleccionado que
ser revisado en forma profunda y resumida con un enfoque didctico. En el portal de la Asociacin www.
gastrocol.org el lector encontrar un cuestionario de evaluacin, con preguntas relacionadas directamente
con el texto publicado.

El pncreas es un rgano retroperitoneal con funcio- En la presente revisin se profundizar la sntesis y

nes exocrinas y endocrinas, la mayor parte de la gln-
dula tiene funciones exocrinas, el 80% de las clulas
son acinares y slo el 2% son clulas de los islotes
de Langerhans. Tiene un peso de 100 gramos y dia-
riamente produce 500 cc de jugo pancretico com-
puesto por agua, electrolitos y enzimas digestivas. El
pncreas tiene tres funciones fisiolgicas generales:
a. Neutralizar el acido gstrico que ingresa al duo-
deno
b. Sintetizar y segregar enzimas digestivas
c. Liberar hormonas con funciones metablicas.
secrecin enzimtica y su relacin con el desarrollo
de pancreatitis aguda (1-5).
SNTESIS Y SECRECIN DE LAS ENZIMAS
PANCRETICAS
El acino pancretico est compuesto por 20 a 50
clulas acinares dispuestas en forma piramidal. En
condiciones normales las clulas acinares sintetizan
las enzimas pancreticas en los polisomas que luego
son transferidas al retculo endoplsmico rugoso y al
aparato de Golgi, posteriormente son almacenados

Mdico Internista Gastroenterlogo Hospital Universitario La Fecha recibido: 20-05-08/ Fecha aceptado: 20-05-08
Samaritana. Docente Postgrado Universidad del Rosario. Bogot,
Colombia.

2008 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa 187

 Educacin mdica continuada
en forma de grnulos de zimgenos y secretados por
exocitosis hacia el sistema ductal (figura 1), en tanto
que las hidrolasas lisosomales despus de sintetizadas
son localizadas en forma separada de los zimgenos
en los lisosomas (4).
La secrecin pancretica de enzimas digestivas est
Figura 1. Exocitosis en clulas acinares
controlada por sistemas neurales y hormonales, el
duodeno es el principal rgano sensor para la secre-
cin pancretica.
La secrecin pancretica exocrina se produce con-
tinuamente tanto en la fase interdigestiva (ayuno)
la cual es aproximadamente el 20% de la secrecin
mxima y en la fase digestiva con sus tres componentes
bsicos (ceflica, gstrica e intestinal); de stas, en la
fase intestinal la produccin es mxima especialmente
por la liberacin de colecistoquinina (CCK) por las
clulas duodenales en respuesta a ciertos aminocidos
(fenilalanina, metionina y valina) y cidos grasos de
188 Rev Col Gastroenterol / 23 (2) 2008
la dieta. Una vez cesa este estmulo hay un control
por retroalimentacin de la secrecin pancretica. El
control de la secrecin se produce por la inhibicin
de dos pptidos llamados pptido liberador de CCK
(PLCCK) producido en las clulas intestinales y el
pptido supervisor (PS) de origen pancretico que tie-
nen la capacidad de estimular la liberacin de CCK,
estos pptidos posteriormente son degradados por las
proteasas pancreticas (tripsina, quimotripsina y elas-
tasa) en la luz intestinal (1-5).
En perodos de ayuno las pequeas cantidades de
proteasas en la luz intestinal degradan la mayor parte
de estos pptidos quedando solamente un estmulo
muy bajo para la estimulacin basal constante; pos-
terior a la ingesta de alimentos las protenas de la
dieta requieren de las proteasas pancreticas para su
digestin y por lo tanto la concentracin de pro-
teasas libres para la degradacin de estos ppticos
disminuye, de manera que quedan sin degradarse y
estimulan la liberacin de CCK. Una vez digerido el
alimento nuevamente las concentraciones de protea-
sas residuales que degradan estos ppticos aumentan
y as se disminuye el estmulo para la secrecin enzi-
mtica pancretica (5) (figura 2).
Figura 2. Activacin de enzimas pancreticas por enteroquinasa en
ribete de cepillo.
Las enzimas pancreticas que llegan al duodeno en
forma activa son la lipasa y la amilasa, las dems
enzimas se secretan en forma inactiva en forma de
zimgeno, cuando stas llegan al duodeno la enzima
enteroquinasa presente en ribete en cepillo activa el
tripsingeno a tripsina. La tripsina activa los dems
cimgenos a sus formas activas (1, 5) (figura 3).
Figura 3. Mecanismos de regulacin de la secrecin enzimtica del
pncreas.
FISIOPATOLOGA DE PANCREATITIS AGUDA
En condiciones normales las enzimas pancreticas
son activadas en la luz duodenal; existen varios meca-
nismos que protegen de la activacin enzimtica en el
pncreas evitando su activacin dentro del pncreas
ocasionando pancreatitis; estos mecanismos son:
1. Las enzimas se almacenan en forma de grnulos
de zimgeno
2. Las enzimas se secretan en forma inactiva
3. La enzima que activa los zimgenos se encuentra
fuera del pncreas (Enteroquinasa duodenal)
4. Las clulas acinares producen inhibidores de
tripsina como la serina proteasa inhibidor Kazal
tipo 1 (SPINK1)
5. El gradiente de presin favorece el flujo de jugo
pancretico hacia el duodeno
6. Las bajas concentraciones de calcio ionizado
intracelular.
ACTIVACIN DE ENZIMAS PANCRETICAS
Estudios experimentales han encontrado que el blo-
queo de la secrecin enzimtica y la activacin del
tripsingeno y otros cimgenos son eventos que se
encuentran en forma temprana hasta 10 minutos de
iniciada la pancreatitis, lo cual sugiere fuertemente
que este es el evento inicial y no resultado de sta.
Adems de la activacin de los zimgenos, se requiere
que stos permanezcan dentro de las clulas acinares
despus de ser activados para iniciar el dao celular.
Se han planteado varias teoras para la activacin
intraacinar de cimgenos:
Hiptesis de colocalizacin: plantea que el evento ini-
cial es el bloqueo de la excrecin de los zimgenos.
Debido a que la sntesis es continua al bloquearse su
excrecin hay una acumulacin progresiva de zimge-
nos que finalmente trae como consecuencia la aproxi-
macin y la fusin entre los grnulos de cimgeno y
las enzimas lisosomales en un proceso denominado
colocalizacin, esto conduce a que las enzimas liso-
somales como la catepsina B activen los zimgenos
a tripsina (3, 4). Esta enzima inicia el dao acinar
pancretico. La retencin de los grnulos de zim-
geno posiblemente se debe a una alteracin en la red
de filamentos de actina que facilitan las funciones de
secrecin. Otra hiptesis plantea que la inhibicin de
la secrecin se debe a una alteracin de los procesos
de secrecin relacionada con protenas denominadas
SNARE localizadas en la membrana celular (3).
Otras hiptesis diferentes a la colocalizacin de los
zimgenos incluyen la activacin de stos por los
polimorfonucleares neutrfilos y otra tambin ha
planteado que la elevacin del calcio intracelular es
el evento inicial en la activacin de los zimgenos.
En la actualidad existe evidencia de que el aumento
del calcio intracelular es necesario pero no suficiente
para activar el tripsingeno e inducir pancreatitis.
FACTORES INTRACELULARES PROTECTORES
Existe una familia de protenas que protege la clula
contra mediadores inflamatorios y txicos, se deno-
minan protenas calientes de shock (heat shock
proteins), estas protenas son sintetizadas en con-
diciones de estrs celular, dos protenas (HSP27 y
HPS70) se han encontrado aumentadas en modelos
de pancreatitis, se ha planteado que estas protenas
pueden atenuar el fenmeno de colocalizacin y evi-
Fisiopatologa de la pancreatitis aguda 189
 Educacin mdica continuada

tar el aumento intracelular de calcio necesario para FACTORES VASCULARES

la activacin de zimgenos aminorando la severidad
de la pancreatitis (3). Se han encontrado alteraciones vasculares tanto en
grandes vasos como en la microcirculacin durante
Otro mecanismo protector es la alfa 1 antiproteasa la pancreatitis aguda. Estudios angiogrficos han
que capta las proteasas y las transfiere a la alfa 2 demostrado una alta frecuencia de vasoespasmo en
macroglobulina que es la principal protena inhibi- pancreatitis severas y la relacin de zonas de necrosis
dora de proteasas circulante. En casos de liberacin con sitios de vasoespasmo. Tambin se han encon-
masiva de proteasas este sistema se satura y no logra trado alteraciones en la microcirculacin relacionadas
inactivarlas (4). con la necrosis pancretica. Los factores asociados con
el compromiso microcirculatorio son la sustancia p, la
RESPUESTAS INFLAMATORIAS EN endotelina 1 y la sintetasa de xido ntrico.
PANCREATITIS AGUDA
La activacin endotelial adicionalmente facilita la
La injuria inicial sobre las clulas acinares pancreti- migracin de leucocitos y aumenta la liberacin de
cas induce la sntesis y liberacin de citoquinas que sustancias inflamatorias.
aumentan el reclutamiento de neutrfilos y macr-
FISIOPATOLOGA DE LA MUERTE CELULAR EN
fagos que a su vez aumentan la injuria pancretica y
PANCREATITIS AGUDA
aumentan la produccin de sustancias proinflama-
torias como el factor de necrosis tumoral alfa y de La necrosis pancretica es uno de los factores ms
interleuquinas (IL 1, IL2, IL6). importantes como predictor de pronstico en pan-
De estas citoquinas la IL 6 es una de las mejor estu- creatitis aguda. Las investigaciones se dirigen a for-
diadas y caracterizada como inductor de reactante de mas de prevenir o frenar la necrosis y as evitar el
fase aguda, estos mediadores tambin son responsa- desarrollo de pancreatitis severa (figura 4).
bles de la respuesta inflamatoria sistmica y compli-
caciones como el sndrome de dificultad respiratoria
aguda del adulto (SDRA), relacionada con aumento
de muerte temprana en pancreatitis, por el contrario
la estimulacin de la interleuquina 10 tiene efecto
antiinflamatorio.
Tambin se ha estudiado si la liberacin de enzimas
pancreticas est relacionada con el compromiso
inflamatorio sistmico, solamente al parecer la elas-
tasa en estudios experimentales se ha relacionado
como causa de injuria pulmonar, posiblemente por-
que aumenta la produccin de citoquinas.

FACTORES NEUROGNICOS

En modelos experimentales se ha encontrado que el

sistema neural intrapancretico es estimulado para
liberar sustancia P y el pptido relacionado con el
gen de la calcitonina (CGPR) que aumentan la per-
meabilidad vascular y la inflamacin. Figura 4. Mecanismos de muerte celular en pancreatitis aguda

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En pancreatitis aguda se han identificado dos meca-
nismos de muerte celular que son la apoptosis y la
necrosis: la apoptosis es denominada tambin como
muerte celular programada, en condiciones fisiol-
gicas controla la normal hemostasis de los tejidos,
pero en condiciones patolgicas como la pancreatitis
aguda este tipo de muerte celular tambin se puede
presentar. Las clulas que inician este proceso son
reconocidas y eliminadas por los macrfagos, pro-
ceso en el que no hay rompimiento ni liberacin del
contenido celular al espacio extracelular por lo cual
induce mnima inflamacin.
La apoptosis se inicia con la activacin de proteasas
de cistena denominadas caspasas, las cuales inician
cambios a nivel mitocondrial cambiando la per-
meabilidad celular a travs de la modificacin del
poro de permeabilidad de transicin (PTP) para
facilitar la liberacin del citocromo C factor impor-
tante en esta va. Adicionalmente en la apoptosis
hay moderada deplecin de ATP producido a nivel
mitocondrial.
La necrosis es el segundo mecanismo de muerte
celular en pancreatitis aguda, se presenta exclusiva-
mente en condiciones patolgicas, y produce disfun-
cin mitocondrial severa, ruptura de la membrana
plasmtica y liberacin de los constituyentes al
espacio extracelular, se asocia con marcada respuesta
inflamatoria; en la necrosis se encuentra una mayor
disfuncin mitocondrial manifestada por una mayor
deplecin de ATP, otros factores que regulan este
tipo de muerte celular incluyen:
1. El PoliADP-ribosa polimerasa (PARP) que es
activado por la ruptura del DNA durante la
injuria celular y su activacin utiliza ATP la cual
aumenta su deplecin.
2. El factor nuclear KB (NF-kB) y el sistema de
fosfatidil inositol 3 quinasa (PI-3) que pueden
promover la necrosis al aumentar la expresin
del inhibidor de apoptosis (IAPs). En estudios
experimentales la inhibicin del NF-kB y el
PI-3 podran favorecer la va de la apoptosis y
no la de la necrosis, con mejora de la severi-
dad de la pancreatitis.
En condiciones fisiolgicas el calcio se encuentra
localizado en el retculo endoplstico y solamente
se presentan pequeas elevaciones transitorias de su
concentracin. En la pancreatitis hay una elevacin
de las concentraciones de calcio libre intracelular por
su liberacin desde el retculo endoplsmico aumen-
tando en forma sostenida, esto ocasiona disfuncin
mitocondrial conduciendo a necrosis celular.
Finalmente la catepsina B, la mayor enzima lisoso-
mal pancretica se ha demostrado que contribuye a
la necrosis pancretica posiblemente a travs de la
conversin de tripsingeno a tripsina.
En resumen, independientemente de la etiologa de
base, la severidad de la pancreatitis est relacionada
a la magnitud del dao acinar pancretico inicial y
la activacin de la respuesta inflamatoria y endotelial
que este dao genera y que ocasiona daos locales
como la necrosis pancretica, la formacin de pseu-
doquistes y abscesos y el compromiso sistmico y
pulmonar por la liberacin de mediadores inflama-
torios en el pncreas o en otros rganos extrapan-
creticos como el hgado.
REFERENCIAS
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Enzymes. Johnsons, Alpers, Chistenen, Jacobson,
Walsh, eds. Physiology of the Gastrointestinal Tract.
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pancreatitis: Bench to the bedside. Gastroenterology
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II. Captulo I. Edicin en espaol. Educacin Mdica
Continua Ltda. 2003. p. 3-52.
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