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  • 2-.Revista Bases Geneticas de La Depresion

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    DEPRESION. BASES GENETICAS DEPRESSION. GENETIC BASIS REVISION BASES GENETICAS DE LA DEPRESION (Rev GPU 2008; 4; 2: 199-205) Hernén Silva’ Eneste trabajo se revisan los estudios sobre genética de a depresién. Las investigaciones efectuadas ‘en gemelos y adoptados sugieren que este trastorno posee una importante base genética. No obstante, se trata de una entidad que no sigue un modelo de herencia Mendeliano sino que estaria determinada por miltiples genes de efecto variable que interactian con el ambiente. Los estudios, de ligamiento han detectado varias regiones cromosémicas que pueden tener genes asociados con la ddepresién. Por su parte, los estudios de asociacién se han centrado sobre todo en el gene della region promotora del trasportador de serotonina. La presencia del alelo corto (5) de ese gene representaria un factor de vulnerabilidad que, asociado al estrés ambiental, determinaria la aparicién de cuadros depresivos. Se espera que el empleo de nuevas tecnologias de investigacién genética ayude a esclarecer el papel de otros genes en la fisiopatologia de los trastornos del énimo. LL citasornes el imo se present con una ele vada frecuencia en la poblacién general. Dentro de esta categoria diagndstica se incluye una amplia variedad de condiciones, que van desde alteraciones leves 0 moderadas del animo hasta episodios severos, de psicosis. Ademas es comiin su asociacién con otros trastornos, como los de ansiedad, y con el abuso de sustancias. Se sabe que los factores genéticos juegan tun importante papel en influenciar la susceptibilidad a estos cuadros, Histéricamente los trastornos del énimo han sido clasificados de diversas formas. Se han distinguido cuadros endagenos y reactivos, psicéticos y neuréticos, primarios y secundarios (dependiendo de si aparecen Solos, 0 en el contexto de otras enfermedades) y mas, recientemente se han dividido en unipolares o bipola- res (sequin sise presenten ono episodios maniacos ohi- omaniacos). Esta titima distincién (unipolar-bipolar) ha sido adoptada por los sistemas de clasificacién ac tuales. La separacion se basa en evidencias surgidas de la evolucién, del tratamiento y de estudios genéticos (1). No obstante fa distincién no es nitida y depende, entre otros factores, del curso alo largo del tiempo y de los criterios para definir a hipomania, La depresién unipolar es mucho més comin que la unipolar y es mas frecuente en las mujeres. La eti patogenia de los trastornos del animo es poco com- prendida. Los tratamientos no son efectivos en todos los pacientes y tienen efectos secundarios que limitan su empleo. Dichos factores constituyen una motivacién " Clinica Psiquidtrica Universitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Chile rscuarnaunwrrann | 199 BASES GENETICAS DE LA DEPRESION para efectuar estudios genéticos en la busqueda de una mejor comprensién etiolégica y de tratamientos mas efectivos. EPIDEMIOLOGIA GENETICA La depresin es una de las enfermedades mas comu- nes en el mundo. Su prevalencia a lo largo de la vida supera el 10%. Las mujeres tienen el doble de riesgo que los hombres de sufrr este trastorno. Los familiares de primer grado de los pacientes depresivos tienen un riesgo relative de surirla enfermedad que es dos a tres veces mayor que el de la poblacién general. Dicho ries go aumenta cuando la depresién es de inicio temprano y tiene una elevada recurrencia (2. Los estudios efectuados en gemelos revelan una ‘mayor concordancia (probabilidad de que ambos sufran la enfermedad) para los monocigotos que pata los dct otos. La heredabilidad de la depresién se estima entre ‘un 33% y un 45% (3). Un meta-andlisis de los estudios de gemelos estimé la heredabilidad en un 37% (4). Los estudios de adopcién encuentran que loshijos de padres biolégicos depresivos tienen mayor riesgo de enfermar de depresién que la poblacién general, aunque se hayan ctiado en un ambiente distinto al de su origen (5). Laevidencia sefalada anteriormente apunta a que la depresién es una entidad que posee una importan- te base genética, No obstante, parece tratarse de una enfermedad compleja, como otros trastornos psiquid- tricos (6). Es decir, no sigue un modelo de herencia Mendeliano, donde una mutacién tnica es necesaria y suficiente para explicar el trastorno, La complejidad puede deberse alos siguientes fac- tores: a) Heterogeneidad genética: es decir a la existencia ‘de muchos genes que confieren riesg b) Efecto pequefio de cada factor genético: el factor s6lo aumenta el riesgo en una fraccién pequefa; 0. Poca certeza diagnéstica: sobre todo es un proble- ma la superposicién con el trastorno bipolar Il; 4) Interaccién con el ambiente. Los datos disponibles son consistentes con un mo- delo de herencia que incluye multiples genes, los que interactiian entre si y con factores ambientales, para conferir susceptibilidad a la depresién (1). ESTUDIOS DE LIGAMIENTO (LINKAGE) Los estudios de ligamiento se efectian en familias con ‘miembros afectados por la enfermedad, No requieren de hip6tesis causales y determinan los sitios en los cro: ‘mosomas, en los que probablemente se ubican genes relacionados con el trastorno que se estudia. Se han publicado varios estudios de ligamiento para depre- sin y rasgos asociados con ella, los que difieren en la metodologia empleada y en el tamafio de las muestras, analizadas (7-14). Algunos de ellos ademas incluyen pa- cientes unipolares y bipolares,trastornos del espectro depresivo, neuroticismo y trastornos de ansiedad (2). Las regiones cromosémicas involucradas en mas de un estudio de ligamiento y los fenotipos estudiados se muestran en la Tabla 1 (ver Tabla 1). Como se puede HALLAZGOS DE LIGAMIENTO EN DEPRESION CON EVIDENCIREN MAS DE UN ESTUDIO (ADAPTADO DE LEVINSON, 2006) crmosone | Pee Vejen de genie 3 [05 [been maar cane nk parsed Newlin + [5-76 [reco Open nner dips Aid ae) © [eae [suc dete eet hnbre/Deesén mayer cen deeper 12 | 05 [Dept npr ep ipo ewoine ta 15 [105115 [ been mayer ei pre Bombe 200 | ssn HERNAN SUVA ‘observar, los fenotipos con los que se encuentra liga- miento difieren y en algunos se encuentran diferencias por género, Si bien estos resultados deben considerarse solo preliminares, esta estrategia puede ser exitosa en identificar regiones cromosémicas que contienen genes involucrados en la susceptibilidad a la depresién. AUN no es posible predecir cudles regiones demostraran ser vverdaderos positivos en el largo plazo. Asimismo dos regiones, una en el cromosoma 12q y otra en el 18q, también han demostrado ligamiento con el trastorno bipolar (15,16) Los hallazgos en bipolares comprenden regiones bastante amplias y no se sabe si hay genes de susceptibilidad comunes, tanto para el trastorno bi polar como para la depresién unipolar, en esas u otras regiones. Donde si hay bastante convergencia es en el ligamiento para depresién y para rasgos de personal: dad asociados. Para avanzar en los estudios de ligamiento se re- quieren muestras muy numerosas, ya que probable- mente se trata de genes de efecto pequeno, lo que puede ser enfrentado mediante el andlisis combinado cde multiples bases de datos. ESTUDIOS DE ASOCIACION Los estudios de asociacion se efectuian en sujetos por- tadores del fenotipo que se investiga y en controles no relacionados con ellos. Parten de hipotesis causales y postulan la relacién de una variante genética (genes candidatos) con el trastorno. Los genes candidatos para depresin se basan en las hipotesis monoaminérgicas y especialmente en los sistemas serotoninérgico y dopaminérgico. La mayoria de los estudios se han concentrado en: 1) el transporta- dor de serotonina; 2) el receptor de serotonina SHT2. 3) la tirosina hidroxilasa (enzima limitante de la sinte- sis de dopamina) y 4) la catecol-o-meti-transferasa 0 ‘COMT (enzima que cataboliza la dopamina). Se han efectuado meta-analisis de los estudios para estos polimorfismos y su asociacion con depresion ‘mayor, trastomo bipolar, conducta suicida y neuroti- cismo (17-26). Sélo tres hallazgos significativos surgen de estas investigaciones los tres se relacionan con el gene del transportador de serotonina 1) una asociacién modesta con trastorno bipolar; 2) _unaasociacidn modestacon conduct sucida, espe- cialmente si es vilenta y sobre todo en alcohdlicos 3) una asociacién con rasgos de personalidad asocia~ dos con depresin, particularmente con neurot- smo. Se ha encontrado una asociacion entre polimor- fismos dela triptofano hidroxilasa 2 0 TPH2 (la forma predominante en el cerebro) y depresin mayor (27, 28). También se ha encontrado asociacién con suicidio (29). No obstante, estos hallazgos no han sido replica- dos. Recientemente se ha descrito la asociacién de otro polimorfismo de TPH2 con depresién mayor, pero un estudio posterior obtuvo resultados negativos. Se han estudiado polimorfismios de muchos otros genes, pero sus resultados no han sido sometidos a meta-andlisis recientes. Otra hipétess etiolagica mas reciente sobre a de- presion plantea que este trastomo se asocia a dato 0 muerte de células del hipocampo, probablemente por niveles elevados de cortisol o de citokinas. Se postula que algunos factores genéticos podrianalterar el balan ‘ce entre neurotoxicidad y la respuesta neuroprotectora al estrés. Los antidepresivos aumentan la produccion de factores neuroprotectores, de ls cuales BONF (brain derived neurotrophic factor) es uno de los mas estudi dos. Se ha descrto reduccién de niveles de BDNF en el suero de pacientes depresivos. Hay algunos estudios de asociacién entre polimorfismos del gene de BDNF con trastorno bipolar y depresion mayor, pero atin son escasos (2) Es previsible que en el futuro aumenten las, investigaciones sobre polimorfismos de genes de fac- tores neurotréficos en depresion, En sintesis, los estudios de asociacién s6lo en- cuentran resultados modestos y la mayor evidencia se relaciona con el gene del transportador de serotonina. Sin embargo, el analisis de la interaccién entre genes y estrés ha entregado resultados mas consistentes. GENE DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA, ESTRES Y DEPRESION La proteina transportadora de serotonina se localiza en la membrana presindptca yes la encargada de recaptar el neurotransmisor desde el espacio sindptico para su posterior reutilizacion. sel sitio de accidn de los antide- presivosinhibidores selectivos dela recaptura de seroto- nina (I5RS) y de otros farmacos que aumentan la funcion serotoninérgica. El gene de la proteina transportadora de serotonina (SLC6AA) est localizado en el cromosoma 17 ene sitio 174 11.2 yes uno de los mas investigados (30), Tiene dos alelos en laregién promotora, uno corto cde 484 pares de bases (5) y uno largo de 528 pares de ba ses (U). El alelo largo tiene una actividad transcripcional dosa tres veces mayor que el alelo corto. En los portado- res del alelo corto la actividad transcripcional disminui- da se rlaciona con una funcién serotoninérgica menor. vy | 201 BASES GENETICAS DE LA DEPRESION Tabla2 STUDIOS SOBRE LA RELACION ENTRE GENOTIPO DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA ESTRES Y DEPRESION (MODIEICADO DE ZAMMIT Y OWEN, 2006) EstudioN’ _ [Medicign de depresion Medicion de estrés | Evidencia de interaccion gene/estrés Depresion mayor sintomas depresivs, ———— 87 Ea * SLE, maltrat infant si | 377 Ato puntaje en MQ Ambient fami 5i, solo en mujeres 101 Puntaje MFQ si 549 Depresion mayor si 180 Sintomas depresivos Si 1005; Salto puntaje en BL-38 5i,s6lo en mujeres Depresién mayor, sintomas depresivos for suicidaidad oJ vesién mayor No, excepto en un subgrupo ic | (pero opuesta a Caspiet al) 127 Depresién mayor Si, para SLES afos previos 11-38 = escala de quejas de Von Zersen modifica; MFO = Mood and Feeling Questionnaire SLE En el afio 2003 Caspi et al. publicaron un estudio ‘efectuado en 847 sujetos, os que fueron seguidos en- te los 3 y los 26 afios de edad (31). Encontraron que el numero de sucesos vitales estresantes,sufrido entre los 21 y los 25 afos, predijo la aparicién de depresion posterior en los portadores del alelo corto (S). También el indice de maltrato infantil entre os 3 y los 5 afios se asoci6 significativamente con depresién posterior en los portadores del alelo S. En cambio la presencia det {genotipo por si solo (sin Ia intervencién del factor am- biental) no se asocié a depresién, Por lo tanto, el pol morfismo del transportador de serotonina influyé en la reactividad al estrés, mas que en causar directamente la depresion Con posterioridad al estudio de Caspi, otra serie de trabajos ha mostrado el efecto deletéreo del estrés en sujetos portadores del alelo corto de la regién promo: tora del transportador de serotonina (ver Tabla 2) ‘Como se puede apreciar en la Tabla 2, aunque los estudios examinan diferentes medidas de depresién y de estrés ambiental -y emplean diferentes diseiios-, ‘muchos encuentran evidencias de una interaccion ge- nético-ambiental (32-39). Los resultados de los estudios efectuados en seres humanos son apoyados por los hallazgos en investigaciones efectuadas en animales. En macacus rhesus se han descrito interacciones entre experien- cias adversas sufridas durante la crianza, indices de depresién y polimorfismos de la region promotora del 202 | rxvaninannnwta essfullie evens. transportador de serotonin, el que es andlogo al del ser humano (40) Los hallazgos tanto en animales como en seres hu- ‘manos sugieren que los efectos del estrés pueden ser ‘mediados por el genotipo del transportador de seroto- nina (41). ENDOFENOTIPOS Y GENE DEL TRANSPORTADOR DE SEROTONINA Los endofenotipos poseen caracteristicas mas especifi- as que los fenotipos clinicos (enfermedades o trastor- ros) ya que incluyen medidas neuroquimicas, neurof siologicas, de neuroimagenes 0 temperamentales, con el fin de seleccionar subgrupos de sujetos mas homo-

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