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Vol. 14 N4 Octubre 2003
Definicin
La Menopausia se define como el cese por un ao de los ciclos menstruales, secundario a una
falla permanente y definitiva de la funcin folicular ovrica. La ausencia de ciclos menstruales por
un ao no se observa muy a menudo ya que muchas mujeres consultan en el inicio de los cambios
menstruales e incluso, de un modo preventivo, cuando an los ciclos son normales. La
menopausia natural est inserta en un proceso de cambio que se denomina climaterio, que se
inicia cuando la mujer an se encuentra en etapa reproductiva y culmina en la postmenopausia
tarda. El climaterio se caracteriza por una declinacin progresiva de la funcin folicular ovrica con
manifestaciones iniciales, tales como disfunciones ovulatorias, insuficiencia de la fase ltea, ciclos
cortos y/o episodios de oligo- amenorrea, asociados o no a bochornos (premenopausia). En la
medida que la falla ovrica se acenta, comienzan a aparecer sntomas y signos caractersticos de
hipoestrogenismo relativo, como bochornos frecuentes, sudoracin excesiva de predominio
nocturno, insomnio, labilidad emocional, depresin y alteraciones significativas de los ciclos
menstruales, con predominio de oligo amenorrea de duracin variable. Finalmente, y luego de una
duracin variable de esta transicin, la paciente queda en amenorrea permanente por una cada de
la produccin endgena de estradiol a niveles mnimos, producto de un agotamiento folicular
definitivo.
LOS MOTIVOS MS FRECUENTES DE CONSULTA EN ESTE PERODO SON:
Sintomatologa vasomotora Bochornos, taquicardia y sudoracin nocturna.
Alteracin de flujos
Oligo-amenorrea.
menstruales
Molestias genitourinarias Sequedad vulvovaginal, dispareunia y disuria.
Labilidad emocional, depresin, angustia y
Manifestaciones psquicas
prdida de memoria.
Se ha agregado como consulta frecuente producto
Control preventivo. de la mejor informacin por parte de la poblacin
susceptible.
Historia
Las primeras tentativas de utilizar hormonas sexuales para disminuir las consecuencias del
envejecimiento fueron hechas por el Doctor Brown-Squard quien, a los 72 aos, en 1889, se
inyect a s mismo extractos de testculo de carnero. Estos experimentos no slo sentaron las
bases del desarrollo de la terapia hormonal de reemplazo (TRH), sino tambin de la misma
endocrinologa.
Los primeros relatos del uso de extractos ovricos para tratamiento de la sintomatologa del
climaterio datan de fines del siglo XIX, en que se trataban sntomas psicolgicos de la menopausia
con inyeccin subcutnea de extractos ovricos y en que se us con xito tejido ovrico bovino por
va oral para tratar los sntomas de una paciente ooforectomizada.
En las dcadas de los 50 y los 60 la monoterapia con estrgenos se hizo muy popular en Estados
Unidos, inicindose un aumento muy significativo de la prescripcin hormonal para tratar
sintomatologa climatrica. En 1972 son publicados los primeros trabajos clnicos sobre el uso, por
va oral, del principal estrgeno producido por el ovario humano: el 17 -estradiol micronizado.
La posibilidad de prescribir la hormona original, producida por la mujer, inaugura una nueva fase de
la farmacologa de la terapia de reemplazo hormonal en la menopausia, as como la investigacin
de otras formas de administracin de los estrgenos (1).
Como consecuencia del aumento explosivo del uso de estrgenos, aparecen en la dcada del 70
las primeras publicaciones que reportan la alta incidencia de cncer de endometrio en mujeres
sometidas a monoterapias con estrgenos y con tero intacto, con un riesgo relativo de dos a 20,
dependiendo del estrgeno usado, la dosis y duracin del tratamiento. Se establece as la
necesidad de terapia estrognica combinada con progestgenos con la finalidad de proteger al
endometrio del desarrollo de hiperplasia y/o cncer en mujeres con tero intacto.
Otro sistema parenteral fue propuesto en 1987, con el desarrollo de sistemas adhesivos que
liberan 17 -estradiol por va transdrmica en forma continua. Estos sistemas, que inicialmente
contenan un reservorio que almacena la hormona, pasan despus a incorporar el estrgeno en la
superficie adhesiva desde donde se libera la hormona. Estos son los denominados parches de
matriz. Pueden ser sustituidos cada tres o siete das, con liberacin uniforme de estrgeno y/o
progestgeno durante el tiempo de uso (3).
Existen diferentes sntomas y signos que se presentan como consecuencia del dficit de
estrgenos. Su momento e intensidad de aparicin es muy variable en diferentes etnias y culturas
y tambin entre los diferentes individuos. Algunos de estos sntomas y signos son transitorios, se
inician algn tiempo previo a la menopausia y duran unos pocos aos. Otros son de carcter
permanente, aparecen generalmente despus de la menopausia, a veces tardamente y algunos,
incluso, son considerados como una enfermedad.
Los bochornos son uno de los motivos de consulta ms importantes, ya que se inician
generalmente alrededor de dos aos antes de la menopausia y pueden durar ms de cinco aos
en un 25% de las pacientes no tratadas. Se describen pacientes que tienen bochornos hasta los 70
aos.
El dficit de estrgenos se asocia con alteraciones emocionales, ya que stos influyen sobre la
actividad de neurotransmisores del sistema nervioso central, especialmente la serotonina.
A nivel de la uretra distal y trgono vesical se produce un hipotrofismo que se manifiesta como
cuadros de disuria dolorosa, urgencia miccional y, en ocasiones, incontinencia de orina, asociados
o no a infecciones bacterianas.
Como consecuencia del dficit de estrgenos en el climaterio, la mayora de las mujeres duplican
la prdida sea propia del proceso de envejecimiento natural. Es decir, aumenta de un 1 % a 2%
anual. Existe un grupo de mujeres, alrededor de un 20 a 25% de la poblacin, en que este
aumento alcanza a un 6% anual y que tienen alto riesgo de desarrollar osteoporosis. La
osteoporosis postmenopusica se caracteriza por una prdida preferente de hueso trabecular, lo
que condiciona un mayor riesgo de fracturas vertebrales y de cuello de fmur.
Los estudios randomizados ms recientes han puesto en duda esta capacidad protectora de los
estrgenos, especialmente en el primer perodo de uso, en que han mostrado aumento significativo
de los eventos cardiovasculares.
Cambios en el climaterio
Objetivos de la TRH
Cuando el mdico decide que una paciente determinada es candidata a terapia de reemplazo
hormonal debe considerar, en primer trmino, cul o cules son los motivos por los que debiera
recibir la suplementacin hormonal y orientar el tratamiento en ese sentido.
A la luz de los resultados de los estudios observacionales, la TRH adquiere gran difusin como
terapia para tratar la sintomatologa vasomotora, la atrofia urogenital, la depresin y la osteoporosis
por hipoestrogenismo y, a su vez, como terapia preventiva en pacientes con alto riesgo de
desarrollo de osteoporosis, factores de riesgo para patologa cardiovascular y Enfermedad de
Alzheimer.
Hubo un perodo, especialmente a mediados de los '90 en que se consideraba til y recomendable
el uso de hormonas por toda mujer que iniciaba un climaterio sintomtico, dado los numerosos
efectos positivos que se haba visto que producan en la salud.
Los objetivos de la TRH sern, por lo tanto, individuales y deber tomarse en cuenta la
sintomatologa, factores de riesgo y evolucin de stos durante la terapia.
OBJETIVOS DE LA TRH
Tratar sintomatologa general.
Frenar osteoporosis por hipoestroenismo
Disminuir riesgo cardiovascular.
Mejorar Condicin Mental.
Mejorar calidad de vida.
INDICACIONES DE LA TRH
Preventivas
Riesgo de osteoporosis.
Riesgo cardiovascular.
Menopausia precoz.
Riesgo de enfermedad de Alzheimer.
Desde los primeros aos de uso la terapia de reemplazo hormonal ha tenido baja aceptacin en las
usuarias, debido a temores respecto de sus potenciales efectos secundarios, como cambios
corporales, riesgo de cncer y sintomatologa asociada a su uso.
Temor al cncer.
Otros beneficios reportados de la TRH incluyen mejora de la calidad de vida, disminucin del
riesgo relativo de muerte, y disminucin del riesgo de cncer colorectal. Aunque la sustitucin
hormonal ofrece numerosos beneficios para la salud, existen evidentemente riesgos potenciales. El
riesgo ms comn es el cncer de endometrio cuando se usa monoterapia con estrgenos en
mujeres con tero intacto, riesgo que ha sido minimizado con la asociacin de un progestgeno.
Los estrgenos han sido asociados con un aumento del riesgo de cncer de mama (21), sin
embargo, la contribucin relativa de los estrgenos y los progestgenos al desarrollo del cncer de
mama es an controvertida. Los estrgenos endgenos estn involucrados en la etiologa del
cncer de mama, pero el exacto rol de la TRH an debe ser aclarado. Los estudios
observacionales en conjunto muestran evidencia que el uso de TRH por un perodo corto alivia la
sintomatologa vasomotora y no aumenta significativamente el riesgo de cncer de mama. A su
vez, la evidencia muestra un aumento del riesgo en usuarias actuales y con exposicin de 10 o
ms aos (22, 23, 24). An no est claro cmo influyen los distintos esquemas de TRH, pero est
claro que la adicin de un progestgeno no es protectora y, por el contrario, parecera jugar un rol
negativo segn algunos estudios. Con todos los esquemas, el riesgo de cncer de mama
disminuye al suspender la terapia, lo que permite pensar que la TRH promueve el crecimiento de
un cncer establecido ms que iniciar la malignizacin celular. Es importante lograr identificar en el
futuro a aquellas mujeres que tendran riesgo aumentado al exponerse a TRH.
Aunque los estudios epidemiolgicos iniciales no mostraban aumento del riesgo de enfermedad
trombo emblica, los estudios ms recientes muestran un mayor riesgo de enfermedad trombo
emblica en mujeres postmenopusicas. El riesgo absoluto de trombo embolia venosa aumenta de
1 en 10,000 para mujeres no usuarias de TRH a 2-3 en 10,000 para mujeres usuarias de TRH (21,
22). Sin embargo, el riesgo de trombo embolia venosa aparece aumentado en el primer ao de uso
de terapia de reemplazo estrognico con y sin progestgenos (23, 24, 25).
Es posible que los estrgenos o estrgenos con progestgenos reduzcan el riesgo de demencia,
especialmente de la enfermedad de Alzheimer, en mujeres mayores. La mayora de las mujeres
que tienen enfermedad de Alzheimer tiene cerca de 80 aos y hoy no se conoce alguna terapia
preventiva para esta enfermedad. Si los estrgenos, solos o asociados a progestgeno, previnieran
o retardaran el inicio de la demencia, debiera indicarse hormonas a ms mujeres
posmenopusicas. La duda existe respecto de si la terapia debiera iniciarse en el perodo
perimenopusico o en edades ms avanzadas. Estudios clnicos evalan actualmente el uso de
estrgenos con y sin progestgeno en la prevencin y tratamiento de la demencia (26).
Los resultados de un meta anlisis revelaron un riesgo relativo de 0.7 para usuarias de estrgenos
como reemplazo hormonal y de 0.66 para usuarias de terapia combinada. El estudio de las
enfermeras mostr una reduccin mayor del riesgo en mujeres con factores de riesgo basal
aumentado (28). Los resultados de estos estudios observacionales pueden deberse primariamente
a un "efecto de cohorte sana".
Varios estudios prospectivos y randomizados ms recientes apoyan los hallazgos del estudio
HERS. El estudio Estrogen Replacement and Atherosclerosis (ERA) (31) no report beneficios
angiogrficos de la TRH en la progresin de la ateroesclerosis coronaria. El estudio Healthy
Women's Study (32) report ausencia de beneficio de la TRH en el engrosamiento de la ntima de
la arteria cartida y el estudio Women's Health Initiative (33) mostr que durante el primer ao de
uso de estrgenos conjugados asociados con medroxiprogesterona acetato (combinado continuo),
en mujeres sanas se produjo un aumento del nmero de eventos cardiovasculares incluyendo
infartos del miocardio, accidentes cerebro vasculares y episodios de trombo embolia venosa,
comparado con mujeres que recibieron placebo. El riesgo tiempo-dependiente que se observ en
el estudio HERS podra explicarse por la ocurrencia de eventos cardiovasculares precoces, que
ocurren en un subgrupo de pacientes genticamente predispuestos a hacer trombosis. Los
estrgenos podran en estos casos favorecer un aumento de riesgo cardiovascular en vez de
disminuirlo. El efecto de la terapia con estrgenos sobre la funcin endotelial y vascular puede ser
diferente segn la presencia de otros factores de riesgo como la edad, hipertensin arterial,
diabetes mellitus, hipercolesterolemia y tabaquismo. Esto marca la importancia de la interpretacin
de nuevos marcadores de riesgo cardiovascular en uso actualmente que, junto a los antecedentes
personales, caractersticas fsicas, hbitos y perfil lipdico, deben considerarse al momento de
decidir una terapia hormonal en mujeres perimenopusicas.
Los niveles elevados de la protena Creactiva (PCR) son un factor de riesgo independiente para
futuros eventos cardiovasculares en hombres y mujeres (34, 35, 36, 37). La PCR secretada por el
hgado en respuesta a citoquinas inflamatorias aumenta la expresin del factor tisular de los
monocitos y su exposicin a la sangre circulante, el que, a su vez, es un potente estimulante de la
activacin plaquetaria y trombosis local.
La elevacin de la PCR en las primeras etapas de la TRH podra ser reflejo de desestabilizacin de
placas ateromatosas vulnerables y estar asociada a un riesgo inminente de complicacin.
Los resultados del estudio Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Study (PEPI) (38)
sugirieron que la inflamacin puede haber contribuidoo a los eventos cardiovasculares tempranos
observados en el estudio HERS. En las pacientes que recibieron TRH se observ un aumento
progresivo de la PCR a lo largo de los tres aos de seguimiento. Este hecho ha sido demostrado
tambin por estudios transversales (39) y prospectivos (40).
La elevacin de los niveles plasmticos de la actividad del factor VII coagulante (FVIIc),
fibringeno, factor von Willebrand (vWF), inhibidor del activador de plasmingeno (PAI)-1 y el
activador de plasmingeno tisular (tPA) parecen tambin ser predictores de riesgo para
enfermedad cardiovascular (41, 42, 43, 44, 45, 46). La elevacin de estos factores no parecen
tener una relacin causal estricta con patologa coronaria, ya que, por ejemplo, los niveles
elevados del antgeno tPA son sugerentes de otras condiciones patolgicas como inflamacin,
dao endotelial e insulino resistencia, que son, a su vez, factores de riesgo cardiovascular (46).
Diferentes investigadores explican parte del impacto de los estrgenos en el sistema
cardiovascular evaluando sus efectos en factores hemostticos, sin embargo, sus efectos en la
fisiopatologa cardiovascular no pueden ser explicados completamente por su accin en el sistema
trombosis-fibrinolisis. Los estrgenos influyen en forma independiente sobre propiedades
endoteliales, bioqumica de los lpidos y mediadores de inflamacin. La TRH puede potenciar el
riesgo de trombosis, aumentando factores de coagulacin, como FVIIc (47, 48) y antgeno factor
VII (FVIIag) (47), y disminuyendo los niveles de antitrombina III (47, 49). Por otro lado, la TRH
puede disminuir el riesgo de trombosis al reducir los niveles de fibringeno y aumentar la actividad
fibrinoltica por medio de reduccin de los niveles de PAI-1. (47, 48).
El balance entre los efectos protrombticos y profibrinolticos de los estrgenos puede depender de
la dosis administrada, su asociacin con diferentes progestgenos, la va de administracin y su
uso en pacientes con distintos factores de riesgo cardiovascular y/o polimorfismos genticos para
factores hemostticos individuales.
Existen numerosas explicaciones que dan cuenta de las diferencias observadas en patologa
coronaria en pacientes con TRH. La metodologa de los estudios observacionales podra incluir
sesgos confundentes, de cumplimiento de la terapia y de la dificultad de identificar efectos de corto
trmino. Pueden tambin existir diferencias biolgicas relativas a los diferentes grupos de
pacientes, edad, edad de inicio de la terapia, regmenes de tratamiento, etc. Es importante que los
estudios incluyan mujeres que recin inician la menopausia y diferentes esquemas hormonales, lo
que ser til en el momento que generalmente se decide el inicio o no de una terapia de reemplazo
hormonal.
Nuevas tendencias
Con la finalidad de mejorar la adherencia de las pacientes y los mdicos a la terapia de reemplazo
hormonal, se han desarrollado estrategias que buscan disminuir los efectos secundarios y riesgos
en el corto y largo plazo.