uNID INMUNOLOGIA Vi CICLO INMUNOLOGIA DE LA HEMATOPOYESIS Dr. Jose FRANCO PORRAS EI Sistema inmune consta de una serie de érganos, tejidos y células ampliamente repartidos por todo el cuerpo. Funcionalmente, los érganos se clasifican en primarios y secundarios. Los primeros suministran el microambiente para la maduracién de los linfocitos, mientras que los segundos se encargan de capturar el microorganismo 0 antigeno, suministrando el entorno adecuado para que los linfocitos interacttien con él, Los distintos érganos linfoides estan interconectados por vasos sanguineos y vasos linféticos, de modo que se constituye un sistema unitario, entrelazado y bien comunicado. Estos vasos transportan células del sistema inmune, de las cuales el tipo central es el linfocito. Algunos datos: Los linfocitos constituyen el 25% de los leucocitos sanguineos, y el 99% de las células linfaticas. Existen unos 10 billones de linfocitos en el cuerpo humano, que equivalen a la masa del cerebro. Aunque en la respuesta inmune intervienen varios tipos de leucocitos, s6lo los linfocitos presentan las siguientes caracteristicas: WeEspecificidad WeVariedad (diversidad) Memoria inmunolégica Reconocimiento de lo propio y lo ajenc HEMATOPOYESIS La hematopoyesis consiste en la formacién y desarrollo de células sanguineas a partir de la célula madre pluripotencial (stem cell). %®:Durante las primeras semanas embrionarias en el saco vitelino, ‘Desde el tercer mes hasta el séptimo mes, en el higado y el bazo. Desde el séptimo mes, en la médula ésea. Todas las células sanguineas proceden de la célula madre pluripotencial. En circunstancias de alta demanda de células sanguineas aumenta la capacidad proliferativa de la célula madre. Como se puede ver, tanto en el linaje linfoide como en el mieloide, los progenitores quedan "comprometidos" o determinados a seguir una determinada ruta de diferenciacién; ello se debe a que adquieren lacapacidad de responder a determinados factores de crecimiento. En la médula ésea adulta, las células de la linea hematopoyética van madurando y diferencidndose en el interior de un estroma compuesto por células no hematopoyéticas (células grasas, endoteliales, fibroblastos, etc.). La maduracién se debe al microambiente suministrado por la matriz celular del estroma junto con factores difusibles 0 no difusibles. Entre los difusibles se encuentran diversos factores de crecimiento. Factores hematopoyéticos de crecimiento Las células hematopoyéticas requieren factores de crecimiento se requieren para: ‘Wesupervivencia @-multiplicacion @maduracién Hay varios tipos de factores: 1, Factores estimuladores de formacién de colonias (CSF),: multi-CSF (también llamado IL3, es un factor multilinaje; GM-CSF (estimulador de granulocito-macréfago); M-CSF (de la linea que conduce al monocito-macréfago); G-CSF (de la linea que desemboca en los granulocitos). 2. Eritropoyetina (EPO), que se produce en el rifién, y que estimula la produccién de los eritrocitos. 3. Las interleuquinas IL-4 a IL-9, segregadas por macréfagos activados. Regulacién de la hematopoye: La hematopoyesis se mantiene durante toda la vida del individuo, de modo que el numero de células nuevas equilibra al de células que se pierden o mueren. Cada tipo celular tiene una vida media mas o menos caracteristica: ‘@Elos eritrocitos viven unos 120 dias, luego son fagocitados por los “ macréfagos del bazo ‘@elos neutréfilos duran unos 7 a 12 dias f: Algunos linfocitos T duran més de 30 afios. El cuerpo humano produce unos 400 000 millones de células de la linea hematopoyética cada dia. La regulacién de fase estacionaria (en ausencia de infeccién o de “ hemorragia) se logra por la produccién controlada de citoquinas por parte de las células estromales de la médula ésea. ‘Ante una infeccién o hemorragia se produce una hematopyesis inducible (incrementada), por la accién de citoquinas segregadas por macréfagos y linfocitos Tu: se incrementa la cantidad de célulasespecificas de la médula dsea, que al madurar tenderén a migrar al foco de infeccién o lesién. Muerte celular programada En cada linaje hematopoyético existe un equilibrio entre la produccién de células nuevas y la destruccién de células adultas. Esta destruccién ocurre por la muerte celular programada o apoptosis: Gla célula disminuye de tamafio (se encoge); Wise modifica su citoesqueleto, lo cual se refleja en que la membrana celular se arruga; @la cromatina se condensa en varias zonas del nticleo (fenémeno de picnosis); ‘Bel ADN se fragmenta en miltiplos de unos 200 pb, el equivalente al que “ existe en cada nucleosoma, debido a la accién de nucleasas, que cortan por la regién internuclesémica (ello se ve bien por el patrén "en escalera" del ADN sometido a electroforesis en gel de agarosa); clos nucleos se fragmentan. WAI final, la célula se descompone en varios trozos, los llamados cuerpos “ apoptésicos, que rodeados de membrana, pueden contener organulos intactos. Los fagocitos profesionales (macréfagos y leucocitos polimorfonucleares) finalmente fagocitan y degradan los cuerpos apoptésicos: de esta forma se logra que el contenido de las células viejas no se libere al exterior, con lo que se evita la respuesta inflamatoria. Este mecanismo de muerte celular programada se opone al fenémeno de la necrosis (por ejemplo, la que se genera por algtin dafio tisular). En la necrosis las células se hinchan y terminan estallando, liberando sus contenidos al exterior, lo cual produce efectos citotéxicos en otras células, desarrollandose una inflamacién junto con destruccién de tejido. La apoptosis posee un claro sentido evolutivo y adaptativo: ‘evita dafios inflamatorios de la necrosis; ‘Peel suicidio ("“altruismo citolégico") de las células es beneficioso para el " individuo. Esto es especialmente cierto para los linfocitos, que tienen per se una gran capacidad proliferativa, y que estén casi en el limite de su "potencial cancerigeno”. Al menos en algunos casos, la apoptosis es una muerte celular programada genéticamente.MARCADORES DE SUPERFICIE DE LEUCOCITOS Los linfocitos y otros leucocitos, asi como sus precursores hematopoyéticos, presentan patrones caracteristicos de moléculas de superficie, que pueden ser aprovechadas como marcadores para distinguir y caracterizar distintas poblaciones celulares. Esta caracterizacién se realiza mediante anticuerpos monoclonales (AcMo); cada anticuerpo monoclonal distingue un solo tipo de molécula, en 1982 se celebré un "Taller de antigenos de diferenciacién de leucocitos humanos" que llegé a una nomenclatura unificada Dicha nomenclatura se basa en los llamados grupos de diferenciacién (CD, "cluster of differentiation"): consisten en todos los AcMo que reconocen una determinada molécula de membrana leucocitaria, Podemos considerar varias clases de marcadores: ede linaje (p. ej., el CD3 sdlo existe en el linaje que conduce a los linfocitos T); de maduracién (¢j.: el CD1 sélo aparece en las fases madurativas de células T en el timo); ede activacién (p. ej., el CD25 es el receptor de la citoquina IL-2, y sélo se expresa en aquellas células T estimuladas previamente por el antigeno). Como veremos oportunamente, a pesar de la gran diversidad de CDs, muchas de ellas presentan homologias mutuas, pudiéndose agrupar en familias e incluso superfamilias que comparten un origen evolutivo comtin, por medio de los mecanismos de duplicacién de algiin gen ancestral, con ulterior divergencia de secuencias de cada copia. familias de marcadores: ® Superfamilia de las inmunoglobulinas , donde se incluyen CD2, CD3, cp4, cbs. ‘Familia de las integrinas: cada miembro de esta familia consta de dos cadenas, « y B . Se distinguen distintas subfamilias, dependiendo del tipo de cadena 8. ‘WrSelectinas (que tienen especificidad de lectinas). Proteoglucanos (como el CD44), que se unen a componentes de la matriz extracelular. CELULAS LINFOIDES Los linfocitos T y B son los responsables de la respuesta inmune especifica. @Se producen en los érganos linfoides primarios y de alli migran a érganos linfoides secundarios y a espacios tisulares. En el adulto existe un billén de linfocitos, equivalentes a un 2% del peso corporal.®:Suponen del 20 al 40% de los leucocitos totales. %@-Existen tres poblaciones de linfocitos funcionalmente distintas, caracterizada cada una por un juego de marcadores, pero son dificiles de reconocer morfolégicamente entre si: 1. células T 2. células B 3. células NK Los linfocitos T y B son pequefios (6 um de didmetro) Linfocitos B @En los mamiferos, los linfocitos B se diferencian en la médula dsea, y bazo mientras que en las aves lo hacen en la bursa o bolsa de Fabricio. ‘@Constituyen del 5 al 15% de los linfocitos circulantes. Presentan dos subpoblaciones: una de células plasméticas secretoras de Ac, y otra de células B de memoria (cebadas). Las células plasmaticas poseen las siguientes caracteristicas: No circulan por la sangre ni por los vasos linféticos, sino que se localizan en los érganos linfoides secundarios y los lugares de la respuesta inmunolégica. ®Viven unos pocos dias; al ser células en fase de diferenciacin terminal, carecen de capacidad mitética, y mueren por apoptosis. Los linfocitos B cebados de memoria, en cambio, pueden vivir en reposo durante largos periodos (mas de 20 0 30 afios). Linfocitos T ‘®Durante la infancia, se diferencian en el timo, pero al llegar la adolescencia, el timo regresiona, y entonces la diferenciacién ocurre sobre todo en la piel y mucosa intestinal. WPoseen un receptor de membrana (TCR) WExisten dos tipos de TCR, que definen dos poblaciones diferentes de linfocitos T: @TCR2 eTCR1 ‘® La mayorla (85%) de las células T poseen el TCR2, y a su vez se pueden dividir en dos tipos: ‘WeLas TCR2 CD4* funcionan como células cooperadoras (Tu): reconocen el Ag expuesto por el MHC-II propio de células presentadoras de Ag (APC), y al hacerlo, se activan y expandenclonalmente, secretando citoquinas que juegan un papel clave en la activacién de otras células (B, T, etc.). A microscopio, la mayoria muestran el llamado corpUsculo de Gall (un grupo de lisosomas primario junto con gotitas de lipidos). Las TCR2 CD8* generalmente funcionan como células T citot6xicas 0 matadoras (Tc). Un 65% de ellas poseen cuerpo de Gall. Reconocen el Ag expuesto en moléculas MHC-I de células propias infectadas con virus o cancerosas, lo cual, junto con las sefiales adecuadas de citoquinas, provoca la activaci6n y proliferacién clonal, con diferenciaci6n a linfocitos T citoliticos (CTL), que matan extracelularmente a las células propias enfermas. Una tercera categoria de linfocitos T, los llamados supresores (Ts), que controlan la produccién de linfocitos cuando no son necesarios. ‘Los linfocitos TCR1 suponen sdlo el 15% de los T totales, pero no son circulantes, sino que se localizan en ciertos epitelios (por ejemplo, los linfocitos intraepiteliales del intestino). Parece que estan especializados en reconocer ciertos patégenos (por ejempio, micobacterias), que tienden a entrar por las mucosas. Células agresoras naturales (NK) Wea diferencia de otros linfocitos, carecen de especificidad y de memoria, por lo que forman parte del sistema de inmunidad natural o inespecifico. @cRepresentan el 15-20% de los linfocitos sanguineos. ‘WeSus marcadores son CD16 y CD57 WeSu maduracién es extratimica. ‘WePoseen dos tipos de funciones: ® acci6n citotoxica ® acclén reguladora del sistema inmune a través de las citoquinas que producen. Existen tres tipos de linfocitos inno | noctosT Sufren una diferencacon en et Tmo | tine Participan en la inmunidad mediada por células | Expresan TCR | | También expresan CD4 y CDB, pero no las dos a la vez. Por eso se las puede clasificar en dos grupos: | D4 + que reconocen antigens unidos a moléculas del complejo MHC "| D8 + que reconocen antigenos unidos a motéculas MHC | Linfocitos 8 ‘Se deserrollan exclusivamente en la médula 6sea i Producen anticuerpos citculantes en sangre Expresan IgM e IgD, también MHC tI | | Expresan CD9, CD19, CD20 y CD24 Linfoctios NK (0 asesinos surgen de las mismas céllas precursoras de Ty B i Estén programadas desde su desarrollo para aniquilar células infectadas o tumores. Son las més grandes de los linfoctos Si poseen grénulos visibles, por eso a veces se les llama linfocitos ‘ranulares. Expresan CD16, CDSS y CD94 ‘su vez, dentro del grupo de los linfocitos T se pudo clasificar 3 grupos: Linfocitos TCD 8 | Reconacen antigenos unidos al MHC I de células infectadas | citotéxicos | || Una vez unido el TCR al MHC | secretalinfocina y perforinas que producen la lisis de la célula infectada, Linfocitos TCD 4 | : canned Reconacen antigenos unidos a la molécula MHC I | Launién MHC II Linfocito CD 4+ produce la activacién de este titimo, ast ‘comienza la secracién de interleucinas para favorecer a la maduracién y proliferacion de més linfocitos TCD 4+ Esta secuencia de secreciones favorece Ia maduracién de linfocitos T, B y NK. Los linfocitos 8 activados comenzaran a secretar anticuerpos. | Disminuyen la secrecién de anticuerpos por parte de los linfoctos B y también Lifotos T | niBon apeledelsoiea doe fates Exo sve para gecrar CDIERAY | orand oats ols prderes en luca quero deb ao || supe | destruidas pero que pueden ser reconocidas como extrafias. CELULAS MIELOIDESLas células mieloides son: {@tFagocitos: leucocitos polimorfonucleares neutréfilos (PMN) y monocitos, que a su vez se diferencian a macréfagos. ‘Células dendriticas. ‘@Eosinéfilos &Basofilos ‘@Mastocitos 1 Los fagocitos Los granulocitos neutréfilos y los monocitos/macréfagos poseen un origen comtn. Su antecesor ontogenético es la célula pruripotencial mielo-monocitica (CFU-GM), que se diferencia en dos lineas. 1.1 Polimorfonucleares neutréfilos %¥Constituyen mds del 90% de los granulocitos (polimorfonucleares) ‘WeSon de vida corta (2-3 dias) ‘@Su nucleo es multilobulado (de 2 a 5 ldbulos). ‘Cuando hay infecci6n, la médula é6sea produce mas cantidad de Neutréfilos (la leucocitosis de neutréfilos es un indicio clinico de infeccién). Ambos tipos de grénulos se fusionan con el fagosoma, para digerir y eliminar la particula extrafia, con mecanismos dependientes de oxigeno més potentes que los del macréfago. ‘® Estas células constituyen una buena barrera defensiva frente a bacterias piogénicas. 1.2 Fagocitos mononucleares EI sistema fagocitico mononuclear (SFM) esta constituido por los monocitos circulantes y los macréfagos tisulares. 1) Monocitos WSon células de unos 10-18 1. m de didmetro, con nticleo en forma de herradura o de pera.@Su membrana, vista al microscopio electrénico, aparece con finas rugosidades. Su citoplasma posee grdnulos azuréfilos, que al microscopio electrénico son densos y homogéneos. Dichos grénulos son lisosomas que contienen peroxidasa e hidrolasas dcidas importantes para el mecanismo de muerte intracelular de microorganismos. | aparato de Golgi esta bien desarrollado, y se observan mitocondrias. & 2) Macréfagos Como ya dijimos, al cabo de unas 8 horas de su salida de la médula, los monocitos migran a tejidos y se diferencian a macréfagos. Los macréfagos pueden ser residentes (fijos en tejidos) o libres. ‘®residentes: cumplen misiones concretas en cada uno de los tejidos, pudiendo recibir, diferentes nombres Por ejemplo: xcélulas de Kupffer, en las paredes vasculares de los sinusoides hepaticos #células mesangiales de los glomérulos renales emacréfagos alveolares de los pulmones emacréfagos de las serosas (p. ej., de la cavidad peritoneal) células de la microglia del cerebro ¥osteoclastos de los huesos shistiocitos del tejido conjuntivo bres: estdn estratégicamente situados para atrapar material extrafio en érganos linfoides secundarios: smacréfagos de los sinusoides esplénicos (en el bazo) macréfagos de los senos medulares (en los ganglios linfaticos) Caracteristicas principales: Los macréfagos son células de vida mas larga que los neutréfilos (meses e incluso afios). ®Poseen un nucleo en herradura. En su citoplasma se ve un abundante reticulo endoplasmico rugoso y gran ntimero de mitocondrias. :Estdn especialmente adaptados a luchar contra virus, bacterias y protozoos intracelulares. Los fagocitos mononucleares constituyen el mejor ejemplo de células que, siendo en principio del S.I. natural, en el curso de la evolucién se han adaptado a jugar papeles centrales en el S.I. adaptativo: A) En la respuesta inmune natural: los fagocitos presentan dos tipos de actividades:como fagocitos como productores de citoquinas Células dendriticas Son células con morfologias caracteristicas: del cuerpo celular salen unas prolongaciones alargadas, lo que le da aspecto parecidos a los de las células dendriticas nerviosas. Existen dos tipos de células dendriticas: 1 Células dendriticas interdigitantes Aparentemente derivan de precursores mieloides de la médula ésea, quizd como un rama "hermana" de las células del SFM. Estdn presentes en los intersticios de la mayor parte de los érganos (coraz6n, pulmén, higado, rifién, tracto gastrointestinal). El prototipo es la célula de Langerhans de la piel. 2 Células dendriticas foliculares @eNo derivan de la médula ésea, y no parece que tengan que ver con las dendriticas interdigitantes. ‘®Parece que estas células desempefian un papel esencial en el desarrollo de las células B de memoria. 2.5.3 Eosinéfilos ‘Son granulocitos (es decir, PMN) presentes en sangre y tejidos, y constituyen del 1 al 3% de los leucocitos del individuo sano. Su funcién principal es la defensa inespecifica frente a grandes parésitos, como helmintos: se unen a las larvas de helmintos previamente recubiertas por IgE 0 IgG, y entonces se degranulan, vertiendo una toxina (proteina basica) y enzimas que controlan la respuesta inflamatoria, hidrolizando factores anafildcticos liberados por los mastocitos, Bas6filos y mastocitos ‘WeConstituyen menos del 1% de los leucocitos. ®Carecen de funcién fagocitica. WParece que los mastocitos derivan de la misma rama que los baséfilos, pero mientras estos Ultimos son circulantes, los mastocitos residen en los tejidos.@Papel central en la hipersensibilidad inmediata (llamada de tipo 1, que “incluye las alergias): el entrecruzamiento de alergeno con dos o mas moléculas de IgE unidas a la célula provoca la répida y total desgranulacién, con lo que se liberan sustancias farmacolégicamente activas, incluyendo la histamina, que es la responsable principal de los sintomas alérgicos. Su misién natural positiva estriba en proporcionar proteccién frente a pardsitos multicelulares. Plaquetas {Son células anucleadas, que derivan de los megacariocitos de la médula ésea. ¥:Su papel consiste en colaborar en la coagulacién de la sangre. Su papel inmune se centra en los fenémenos de inflamacién: cuando existe dafio a las células endoteliales, las plaquetas se adhieren al tejido lesionado y se agregan, liberando sustancias que incrementan la permeabilidad, y factores que activan el complemento, con lo que logran atraer a leucocitos. Las plaquetas también son llamadas trombocitos, controlan el sangrado en las heridas luego de activarse mediante un método en forma de cascada donde cada elemento tiene su funcién. EI resultado final es una malla formada por la aglutinacién de muchas plaquetas entre si, la cual forma un tapén en el lugar de la injuria tisular del vaso. Las plaquetas son definidas como pequefios fragmentos citoplasmaticos surgidos a partir de una célula que las produce y las secreta llamada megacariocito. Los trombocitos carecen de nticleo (esto es importante, porque si la plaqueta pierde por alguna razén las proteinas que conserva entonces ya no puede sintetizar nuevas) INMUNOLOGIA: SANGRE Y HEMATOPOYESIS La sangre es un tejido conectivo especializado compuesto por células suspendidas en una matriz extracelular abundante cuyo volumen supera ampliamente al volumen celular. La cantidad de sangre total en el cuerpo ocuparia un recipiente de 6 litros y que representa aproximadamente el 7 u 8% del peso corporal. La sangre es imprescindible para la vida, cumple una funcién de transporte de sustancias vitales y defensivas entre las que podemos mencionar: ° anticuerpos *carbohidratos . células . lipidos . factores de coagulacién . hemoglobina . hormonas . desechos metabdlicos Qué relacién aguarda entre el sistema inmune y la sangre? La respuesta se encuentra en sus ‘Componentes. Hemos citado la presencia de células y proteinas importantes en el transporte efectuado por este tejido. Asi es como en un analisis de sangre ordinario, cualquier paciente puede leer en los resultados la presencia de un componente celular diferenciado entre globulos ojos y glébulos blancos. Los glébulos rojos se encargan principalmente del transporie de gases (oxigeno y didxido de carbono) mientras que los glébulos blancos (también llamados leucocitos) ‘toman como funcién la defensa del organismo.‘Ademas, entre los components transportados podemos citar los anticuerpos, cuerpos proteicos ‘con fines inmunolégicos secretados por un tipo especial de leucocitos llamados linfocitos B. De forma semejante a la presencia de este tipo de componente, existen otros cuyas finalidades también contribuyen o colaboran en el proceso inmunolégico de manera directa o indirecta. Si numeréramos estos componentes la lista seria casi interminable y escapa a la finalidad de este ~punte. ‘Componentes generales de la sangre En la sangre se diferencian células y liquidos: (glébulos rojos, glébulos blancos, plaquetas y plasma) La composicién quimica del plasma se basa en la presencia de una gran cantidad de agua, proteinas, hormonas, glicidos, lipidos y sales. De todos estos compuestos son las proteinas. plasmaticas, las. principales. Las proteinas plasmaticas representan al rededor del 7% del plasma y son clasificadas seguin las fracciones que se obtienen mediante un método conocido como electroforesis, Este estudio permitié relacionar la concentracién de distintas fracciones de estas proteinas con diversas patologias. Pero el estudio de las mismas no es tan sencillo, se sabe que en el plasma circulan algo mas de 300 proteinas distintas. Las proteinas plasmaticas: Nombre de la fraccion obtenida por eloctroforesis|Valot de concentracion] Unidad considerada | Albina gramos / deciitro |_Globutinas totales || gramos / decilitro | Globutina alfa t | gramos /decittro | Globulina alfa 2 || gramos ‘deciitro | Globulinas beta | gramos / decilitro | miigramos f deciiro | Proteinas totales, 6-8 ramos / deciitro || Transporte primario de bilirrubina, acidos grasos y aminoacidos. | | || Transporte secundario de consol, T4 y grupo hemo ||| Haptoglobina Su funcién es la de captar la hemoglobina de los eritrocitos lisados Evita que sea excretada por orina Estimula la hematopoyesis de ertrocitos estimulando a los UFC-E (unidades formadoras de colonias eritroides) [ver mas adelante} Enitropoyetina i En conclusién aumenta la cantidad de glébulos rojos y plaquetas I Se secreta principalmente anté una hipoxemia (baja de oxigeno en sangre) Ceruloplasmina Fi el cobre presente en el plasma Alfa-2- Mezglobuina —_ Netitaliza algunas proeinas de caracteristicas proteoliicas ‘Transporta hierro desde el intestino hasta los teidos que lo necesiten, i j Traneferina. sobre todo hematopoyéticos, depositéndolo en forma de ferritin. iene por funcién et transporte y la fjacién del hemo de la hemogobina | plasmatica y la lleva hacia el higado, i Hemopexina Componente C3 del ‘complemento Gamma globulinas: De esta manera se les llama alos anticuerpos, G, A, M, E, D que son secretados por los linfocitos tipo B activados a Plasmocitos, Se los considera efectores de la inmunidad humoral espectfica Lipoproteinas: Son las conocidas proteinas que transportan lipidos: VLDL, LDL y HDL. HDL pertenece a la fraccion alfa 1, VLDL pertenece a la fraccién alfa 2 y LDL e IDL pertenecen a la fraccién beta de las proteinas plasmaticas. Las Citoquinas y la activacién de la hematopoyesis Las citoquinas juegan un papel muy importante en la estimulacion de la hematopoyesis, actuando sobre las poblaciones inmaduras potenciando su maduracién y proliferacién. Otra accién importante de las citoquinas, es la atraccién de los leucocitos a zonas afectadas. Este es uno de los mecanismos de defensa con los que cuenta la respuesta inmune tanto natural como adquirida. Ambas acciones estan mediadas por diferentes citoquinas producidas fundamentaimente por células inmunes, aunque algunas lo estan por células no inmunes.Citoquinas que estimulan la hematopoyesis Las citoquinas son estimuladoras de la hematopoyesis. Debido al enorme esfuerzo celular que lleva consigo la respuesta inmune, se requiere de un sistema que le permita reponer rdpidamente el niimero de células para poder afrontar nuevas infecciones. Las citoquinas encargadas de este trabajo actuan fundamentalmente sobre células inmaduras potenciado su maduracién y proliferacién. Muchas citoquinas pueden realizar est importante funcién aunque las mas importantes son: - Factor estimulador de colonias granulocito macréfago (GM-CSF) - Factor estimulador de células precursoras - IL 3- Factor estimulador de macréfagos (M-CSF) “17 - Eritropoyetina (Epo) CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES DE MEMBRANA DE LAS CITOQUINAS Receptores de factores de crecimiento hematopoyético. Pertenecen a la familia de receptores alfa, beta y gamma. Se han reconocido en este grupo, las siguientes citoquinas: IL 2, 1L3, IL4, IL5, IL6, IL7, IL9, IL 13, IL 15, GM-CSF (Factor estimulador de colonias: Granulocito Macréfago) y G-CSF (Factor estimulador de colonias de granulocitos). Receptores de Interferén. Tienen receptores alfa y beta Pertenecen a esta familia: IFNalfa, IFNbeta, IFNgamma. Receptores de factores de crecimiento transformante (TGF). Pertenecen a esta familia: TGFalfa y TGFbeta Receptores del factor de Necrosis tumoral (TNF). Pertenecen: (TNFalfa) y (TNFbeta). Receptores de la superfamilia de las inmunoglobulinas. Pertenecen a esta fai IL4a, 1Li6.a Receptores de quimio plaquetas (PAF). 1as (receptores siete tramos): IL 8, Factor activador de las Citoquinas que estimulan la atraccién de leucocitos Se denominan quimiocinas al conjunto de citoquinas, mas de 15 proteinas pequefias (7 a 15 kD), producicas por diferentes células inmunes (monocito- macréfago, linfocitos T) y no inmunes (fibroblastos y células endoteliales) que tienen una fuerte capacidad quimiotactica Segiin su estructura quimica y en particular la posicién de dos residuos de cisteina, se pueden agrupar estas citoquinas en:Grupo alfa Grupo beta Grupo gamma éCémo se activan los linfocitos? Las citoquinas intervienen en la activacién y diferenciacién de los linfocitos T y B, en la regulacién del ntimero de linfocitos necesarios en cada momento y en la duracién de su vida ‘media, incluyendo los linfocitos memoria. En definitiva, las citoquinas regulan las principales actividades de estas importantes células del sistema inmune. Como vimos en cooperacién celular en la respuesta inmune, la activacién de los finfocitos T y B tiene lugar mediante un complejo procesos en el que intervienen, ademas de ambos linfocitos, las células presentadoras de antigeno y el propio antigeno En este importante proceso, de la respuesta inmune adquirida, también intervienen las citoquinas, favoreciendo Ia activaci6n de los linfocitos T y B. Para que los linfocitos T se activen y entre en la fase G1 del ciclo celular, se requieren dos sefales, una proveniente de la interaccion con el antigeno y otra co-estimuladora. Como consecuencia de esta estimulacién se secretan la citocina IL 2, la cual permite la expansi6n y diferenciacién de los linfocitos T en dos subtipos celulares de linfocit ‘Tcooperadores CD4+ (T helper) los linfocitos Th 4 (T helper 1) y los linfocitos Th 2 (T helper 2). ‘Ambas poblaciones producen diferentes tipos de citoquinas, Los linfocitos Th 1. Estan ligados fundamentalmente a la activaciOn de los macréfagos en los procesos de eliminacién de antigenos intracelulares, mediante la activacién de la fagocitosis, 0 en los procesos de activacién de las células NK, para inducir citotoxicidad en las células infectadas. Por otra parte, como respuesta a una estimulacion antigénica producen citoquinas pro-inflamatorias. Estas citoquinas promueven la diferenciacién de efectores citotéxicos, siendo las mas importantes: IL 2. Interleucina 2 TNF ALFA, BETA, GAMMA. Factor de Necrosis tumoral IFN ALFA. Interfer61 Los linfocitos Th 2. Estin ligadas a la activacién y renciacién de los linfocitos B. Los linfocitos Th 2 reconocen el antigeno en ia superficie de los linfocitos B, junto con las moléculas del SLA-I ¢ inducen la expansién clonal de las Células B y la subsigulente diferenciacién a células plasmaticas productoras de anticuerpos. Los Th 2 también estan ligados a la activacion de los eosin6filos. Las principales citoquinas secretadas por estas células son: wa E Las ate Ls‘demas de los subtipos de linfocitos cooperadores Th 1 y Th 2 se ha descrito el linfocito. cooperador Th 0 que parece estar ligado a un proceso intermedio de diferenciacion entre ‘Tht y Th2. El Th 0 puede secretar citoquinas de ambos grupos celulares (Th 1 y Th 2). En la especie porcina no se han generado hasta el momento clones de linfocitos cooperados con patrones definidos de citoquinas, pero si se han descrito respuestas inmunes mayoritariamente del tipo Th1 0 Th2. Con respecto a los linfocitos CD8+, que son linfocitos mayoritariamente citotéxicos, se ha deserito que secretan citoquinas del tipo Interferén (IFN-) y Factor de Necrosis ‘Tumoral (TNF-) las cuales activan mecanismos citot6xicos en macréfagos y granulocitos, y por tanto tienen un patron Tet, semojante al Th 1 PRINCIPALES CITOQUINAS RELACIONADAS EN LA RESPUESTA INMUNE. ADQUIRIDA Linfocitos Th2 Monomero (26 KD): iyacréfagos Homodimero a: neAUTOEVALUACION 1. LAS CITOQUINAS PUEDEN ACTUAR COMO: A) MEDIADORES DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA Y ADQUIRIDA B) REGULADORES DE LA ACTIVACION, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS D) ESTIMULADORAS DEL CRECIMIENTO DE LOS PRECURSORES HEMATOPOYETICOS E) TODAS SON CORRECTAS F) NINGUNA ES CORRECTA 2. CUAL DE LAS SIGUIENTES CITOQUINAS NO INTERVIENEN EN LA RESPUESTA INNATA: A)IL2 BILE C) FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) D) INTERFERON 3. EN CUANTOS GRUPOS SE DIVIDEN LAS CITOQUINAS QUE ESTIMULAN LA ATRACCION DE LEUCOCITOS? A) DOS B) TRES ¢) CUATRO D) CINCO, 4, {CUAL DE LAS SIGUIENTES CITOQUINAS NO ES SINTETIZADA POR LOS LINFOCITOS TH1 A) IL 2. B) FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) «By. C) IFN y. INTERFERON DLS 5. CUAL DE LAS SIGUIENTES CITOQUINAS NO ES SINTETIZADA POR LOS LINFOCITOS TH 2 AIL2 B)IL4 cyILe D)IL 10 6) PARA ESTUDIAR LAS CITOQUINAS SE UTILIZA?: ‘A) LOS ANTICUERPOS POLICLONALES B) LAPCR C) LAINMUNOFLUORESCENCIA D) LA SERONEUTRALIZACIONQi) LINEA MIELOIDE ous Sno LINEA LINFOIDE ww v2) St Ga “@ Se oo C024" (@EB)) Plenpotent stem colt y) iymeheid |) progenitor 2 ioe ey BRE Tlympho- A. Origin of cells of the immune system Key: Key: CFU-E — Coleny-orming unit-enymrocyte CFU:Meg Colony-orming unit-megaikaryocyte Procnnobiast Magskaryobiaet_Eesingpniie Basoptlla _ayloblae!__Monoblasi_T mpheviast 8 iymphobiast Revioulocyte —Magakaryooyte 1 eranutar toukoeytes —— tp ____. a