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CONTROL DE LA DIVISIN CELULAR Y DEL

CRECIMIENTO CELULAR

Un zigoto de un ratn y un zigoto de un ser humano , tienen un


tamao similar pero dan lugar a animales de tamaos diferentes ; e
incluso la diferencia es notable en sus rganos y tejidos , por ello
cabe la pregunta Que factores hacen que esto afecte a los
organismos ?

La respuesta no es inmediata y depende de muchos factores , as


como de conocimientos en la biologa celular y de la biologa del
desarrollo , sin embargo conocemos algunos de estos procesos que
estn estrictamente regulados tanto por programas intracelulares
como por molculas sealizadoras extracelulares que controlan estos
programas .

Por regla general , las molculas sealizadoras extracelulares que regulan el


tamao celular y el nmero de clulas son protenas de secrecin solubles,
protenas que se unen a la superficie de las clulas o componentes de la matriz
extracelular . Desde un punto de vista funcional , pueden dividirse en tres
clases principales :

1. Mitgenos, que estimulan la divisin celular. fundamentalmente


desencadenando una oleada de actividad Cdk-G1/S que libera
controles intracelulares negativos que de otra manera bloquearan
la progresin a travs del ciclo celular.

2. Factores de crecimiento, que estimulan el crecimiento celular (un


aumento de la masa celular) induciendo la sntesis de protenas y
de otras macro molculas e inhibiendo 5U degradacin.

3. Factores dl supervivencia, que estimulan la supervivencia celular


inhibiendo el tipo de muerte celular programada conocida como
apoptosis

Adems de estas tres clases de seales estimuladoras, existen


molculas de sealizacin extracelulares que inhiben la proliferacin
celular, el crecimiento celular o ambos procesos en general. Se sabe
poco respecto a este tema. Tambin existen molculas de
sealizacin extracelulares que activan la apoptosis.
I. MITGENOS

Los mitgenos son protenas que


estimulan la divisin celular permitiendo que la clula
animal prolifere pudiendo estimular muchos
tipos celulares (ej. PDGF, EGF) o ser
especficos (ej. eritropoyetina) y tambin recibiendo las
seales extracelulares de otras
clulas por lo general de las
clulas vecinas. Los
mitgenos superan los mecanismos
intracelulares de freno (Rb) que bloquean la
progresin
a travs del
ciclo celular.

Estas
protenas,
actan
en la
fase G1

para permitir la entrada de la clula a la fase S ,

actan unindose a receptores de la membrana con


actividad tiroxina-quinasa, los cuales activan la protena GTPasa Ras
que inicia la cascada de MAP quinasas cambindola de su estado
unido a GDP por GTP (activacin).

Tambien activan la protena reguladora gnica Myc, que aumenta:

Las ciclinas G1, que al unirse a CDK fosforilan Rb liberando E2F


y permitiendo la duplicacin del ADN

La protena SCF que degrada a p27 para que no inhiba al


complejo ciclina G1-S/CDK y E2F

Ejemplos de mitgenos:

Somatomedina

Eritropoyetina (EPO)

Factores de crecimiento (FGF, PDGF, EGF)


La estimulacin excesiva por mitgenos estimula la produccin de la
protena inhibitoria p19ARF, que se une a Mdm2 inhibindola y
evitando la degradacin de p53. Por lo tanto, se detiene la
proliferacin

Los mitgenos se unen a receptores de


la superficie

celular iniciando vas de sealizacin


Intracelulares. Una de las principales vlas
supone la
activacin de
la

pequea GTPasa
Ras la
cual activa una cascada de MAP-qunasas que

provoca el aumento de la expresin de numerosos genes


tempranos mmediatos, inclutdo el gen que codtfica la protena
reguladora de genes Myc. Myc aumenta la expresin de muchos
genes de respuesta tardla, incluyendo algunos que aumentan la
activ1dad del complejo Cdk-G1 (Cdk4-ciclico), el cual fosforila
miembros de la familia de protenas Rb. La fosforilacin 1nactiva las
protenas Rb, liberndose la protena reguladora de genes E2F que
act1va la transcripcin de los genes de la transicin G1/S, Incluidos
los genes de la clcllna G1/S (cidlna El y de la cichna S (ciclina A). La
aparicin resultante de las actividades Cdk-G/S y Cdk-S aumenta an
ms la fosforllacl6n de la protena Rb y se origina un bucle de
retroalimentacin positiva.

Adems, las protenas E2F tambin estimula transcripcin de sus


propios genes, lo que orig1na otro bucle de retroalimentacin
positiva.

II. FACTORES DE CRECIMIENTO

Los factores de crecimiento son un conjunto de sustancias, la mayora


de naturaleza proteica que junto con las hormonas y los
neurotransmisores desempean una importante funcin en la
comunicacin intercelular . La funcin principal de los factores de
crecimiento es la del control externo del ciclo celular, mediante el
abandono de la quiescencia celular(G0) y la entrada de la clula en
fase G1. El aumento del tamao celular es estimulado al
incrementarse la sntesis proteica.
Estimulacin del
crecimiento celular por factores de crecimiento extracelulares y
nutrientes. La ocupacin de receptores de la superficie celular por
factores de crecimiento provoca la activacin de la P13 quinasa, la
cual induce la sntesis de protenas a travs de una compleja va de
sealizacin que conduce a la activacin de la protena quinasa TOR;
los nutrientes extracelulares, como los aminocidos, tambin
colaboran en la activacin de TOR mediante un mecanismo
desconocido. Como se muestra, TOR utiliza numerosos mecanismos
que inducen la sntesis de protenas; tambin inhibe la degradacin
de protenas (no se muestra). Adems, los factores de crecimiento
aumentan la sin tesis de la protena reguladora de genes Myc (no se
muestra), la cual activa la transcripcin de varios genes que activan
el metabolismo y el crecimiento celular. 4E-BP es un inh1bidor del
factor de Inicio de la traduccin eiF4E.

Posibles mecanismos que coordinan el crecimiento y la divisin


celulares. En las clulas que proliferan, el tamao celular se mantiene
mediante mecanismos que coordinan las velocidades de la divisin y
del crecimiento celular. Hay muchos mecanismos y diferentes tipos
celulares utilizan distintas combinaciones de ellos.

(A) En muchos tipos celulares sobre todo levaduras, la velocidad de


la divisin celular est controlada por la velocidad del crecimiento
celular, de manera que slo se produce la divisin cuando la
velocidad del crecimiento alcanza un umbral mnimo;
en

levaduras, los niveles de los nutrientes extracelulares son los que


regulan principalmente la velocidad del crecimiento celular y por
consiguiente la velocidad de la divisin celular.

(B) En algunos tipos celulares animales, el crecimiento y la divisin


se pueden controlar por factores extracelulares distintos (factores de
crecimiento y mitgenos, respectivamente); el tamao celular
depende de los niveles relativos de los dos tipos de factores.

(C) Algunos factores extracelulares pueden estimular tanto el


crecimiento celular como la divisin celular mediante vas de
sealizacin activadas de forma simultnea que estimulan el
crecimiento, y mediante otras vas que estimulan la progresin del
ciclo celular.

CARACTERSTICAS:

La funcin de los factores de crecimiento no slo es la de estimular la


proliferacin celular mediante la regulacin del ciclo celular iniciando
la mitosis, sino tambin el mantener la supervivencia celular,
estimular la migracin celular, la diferenciacin celular e incluso la
apoptosis.
Los factores de crecimiento desempean su
funcin a muy baja concentracin en los
lquidos corporales, del orden de los pico
gramos. Actan unindose a receptores
celulares situados en la membrana celular
que transmiten la seal del exterior al
interior de la clula, mediante el
acoplamiento de diferentes protena
quinasas que se fosforilan y que activan una
cascada de seales que acaba con la
activacin de uno o varios genes
(transduccin de seales).

La funcin de los factores de crecimiento est regulada por diferentes


mecanismos que controlan la activacin gentica como:
1 La transcripcin y traslacin del gen del factor de crecimiento.
2 La modulacin de emisin de seal por el receptor.
3 El control de la respuesta celular por molculas con accin opuesta a
la respuesta inicial.
4 Control extracelular por la disponibilidad del factor de crecimiento que
es atrapado en la matriz extracelular.

Mediante estudios con cultivos celulares se descubri que los factores


de crecimiento son transportados por el suero. Son producidos por
gran nmero de clulas y los requerimientos son muy variables entre
diferentes clulas. Para que las clulas proliferen en un cultivo es
necesario la existencia de suero que aporte los factores de
crecimiento y las molculas adhesivas como la fibronectina,
vitronectina y nutritivas como lipoprotenas, transferrina, as como
nutrientes: aminocidos, iones, molculas energticas.

TIPOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO :

Factor de crecimiento derivado de plaquetas: PDGF


Factor de crecimiento transformante beta: TGF-beta, BMPs
Factores de crecimiento de los fibroblastos: FGF y KGF.
Factor de crecimiento epidrmico: EGF y relacionados TGF-alfa.
Factor de crecimiento de hepatocitos: HGF.
Factor de crecimiento nervioso: NGF
A. FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE PLAQUETAS

En biologa molecular, el factor de crecimiento derivado de


plaquetases uno de los numerosos factores de crecimiento, o
protenas que regulan el crecimiento celular y la divisin celular. PDGF
juega un rol significativo, en especial para la angiognesis, que
implica el crecimiento de vasos sanguneos a partir de tejido vascular
existente. La angiognesis incontrolada es caracterstica del cncer.

Qumicamente el PDGF es una glicoprotena dimrica compuesta de


dos cadenas A (-AA) o dos B (-BB) o una combinacin de las dos (-AB)

MECANISMO DE FUNCIN

El receptor para el PDGF (PDGFR) pertenece a la clase de receptores


con actividad tirosina quinasa intrnseca, dentro del grupo de
receptores transmembrana. Dos tipos de PDGFR han sido
identificados: el tipo alfa y el beta.1 El PDGFR tipo alfa se une al
PDGF-AA, PDGF-BB y PDGF-AB mientras el PDGFR tipo beta se une
con alta afinidad al PDGF-BB y PDGF-AB.El PDGFR se une a sus
ligandos mediante el bolsillo localizado dentro del segundo y tercer
dominio de inmunoglobulina.3 Tras la activacin por PDGF, estos
receptores se dimerizan, colocndose en posicin "on" por
autofosforilacin de algunos sitios de sus dominios citosolicos, los
cuales sirven para mediar la unin de cofactores y activacin
subsiguiente de la trasmisin de seales, por ejemplo, a travs de la
va de la PI3K. El efecto cascada subsiguiente incluye la regulacin de
la expresin gentica y el ciclo celular. El papel del PI3K ha sido
investigado por algunos laboratorios. Los datos acumulados sugieren
que mientras esta molcula hace generalmente parte del complejo
de seales de crecimiento, esta juega un papel ms profundo en el
control de la migracin celular.
Las diferentes isoformas tienen afinidad variable por el receptor, y el
receptor puede tener formas variables, ya sean hetero u
homodmeros. Esto permite la especificidad de las seales en
cascada. Se ha demostrado que el cisoncogn es derivado de la
cadena B del PDGF. El PDGF-BB es la protena de unin con mayor
afinidad para el PDGFR-beta. Este es un marcador de la activacin de
las clulas hepticas estrelladas en el proceso de fibrognesis.

FUNCIN

El PDGF desempea un rol en el desarrollo embriognico,


proliferacin celular, migracin celular y angiognesis. El PDGF
tambin se ha asociado a algunas enfermedades tales como
arterioesclerosis, fibrosis y enfermedades malignas.

Adicionalmente el PDGF es un elemento requerido en la divisin


celular de los fibroblastos, una clase de clula del tejido conjuntivo.
Esencialmente, el PDGF permite a las clulas saltar a la fase G1 del
ciclo celular con el fin de dividirse.

Tambin se sabe que PDGF mantiene la proliferacin de las clulas


progenitoras de oligodendrocitos

B. FACTOR DE CRECIMIENTO TRANSFORMANTE BETA

TGF- pertenece a una superfamilia de factores de


crecimiento que incluye tres isoformas para TGF-
(1,2,3) y otros factores variados, como BMP, activinas,
inhibinas y la hormona antimlleriana. La molcula con
una funcin ms amplia es TGF-1 y es la que se utiliza
como factor de referencia.
Es una protena homodimrica,
producida por una gran variedad de
clulas, como plaquetas, clulas
endoteliales, linfocitos y macrofagos.
Se sintetiza como un precursor
inactivo, que debe ser escindido
proteolticamente para generar la
protena activa. Esta se une a dos
receptores celulares (tipo I y II) con
actividad serina-treoninakinasa, y
desencadena la fosforilacin de
factores citoplsmicos denominados
Smads, de los que existen diferentes
formas (1,2,3,5,8). Estos
Smadsfosforilados se unen a Smad4 para formar
heterodmeros que entran en el ncleo y se asocian a
otras protenas de unin a ADN para activar o inhibir la
transcripcin de genes especficos. TGF- tiene muchos
efectos diferentes (se dice por ello que tiene un efecto
pleiotrpico), a veces opuestos, en funcin del tipo de
tejido afectado y el tipo de dao.

En la mayora de las clulas epiteliales, TGF- es un inhibidor del


crecimiento, ya que promueve la expresin de inhibidores del ciclo
celular de las familias Cip/Kip e INK4/ARF. En cuanto a las clulas del
mesnquima, el efecto de TGF depende del entorno, pero puede
promover la invasin y la metstasis durante el crecimiento de un
tumor. A menudo, durante el desarrollo de un tumor se pierde TGF-,
lo que proporciona una ventaja adaptativa a las clulas tumorales.

TGF- es un agente fibrognico importante, que estimula la


quimiotaxis hacia los fibroblastos y aumenta la expresin de
colgeno, fibronectina y proteoglicanos. Adems disminuye la
actividad de las proteasas de la matriz extracelular y aumenta las
actividades inhibidoras de proteasas, lo que resulta en una
disminucin de la degradacin del colgeno. Por todo ello, TGF-
est implicado en el desarrollo de fibrosis en varios procesos de
inflamacin crnica, sobre todo en los pulmones, los riones y el
hgado. Adems se observa una expresin elevada de TGF- en
cicatrices hipertrficas, esclerosis sistmicas y en el sndrome de
Marfan.
TGF- tiene una fuerte accin antiinflamatoria, pero puede
aumentar algunas funciones inmunes. As, en ratones knock-out
para TGF-1 tienen defectos en linfocitos T reguladores, lo que
genera una inflamacin extensa con abundante proliferacin de
linfocitos T y diferenciacin de CD4+ en linfocitos "helper" Th1 y
Th2.

C. FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS

Un factor de crecimiento de fibroblastos es un factor de


crecimiento que aumenta el ndice de actividad mittica y sntesis
de ADN facilitando la proliferacin de varias clulas precursoras,
como el condroblasto, colagenoblasto, osteoblasto, etc.. Que
forman el tejido fibroso, de unin y soporte del cuerpo. Este factor
tambin ha sido relacionado con la angiognesistumoral en
procesos oncognicos.
Esta familia de factores de crecimiento contiene ms de 20
miembros, de los cuales FGF cido (aFGF o FGF-1) y FGF bsico
(bFGF o FGF-2) son los mejor caracterizados. Los FGF transducen
seales de crecimiento a travs de 4 receptores con actividad
tirosina kinasa intrnseca (FGFR 1-4). FGF-1 se une a todos los
receptores. FGF-7 se conoce tambin como factor de crecimiento
de keratinocitos o KGF.

Cuando se liberan los FGF, se asocian con el heparan sulfato de la


matriz extracelular, que sirve como almacn de factores inactivos.
Los FGF contribuyen a diferentes tipos de respuestas, como la
cicatrizacin de heridas, la hematopoyesis, la angiognesis o el
desarrollo embrionario. Para ello, realizan funciones muy variadas:

FGF-2 y KGF (FGF-7) contribuyen a la reepitelizacin de los tejidos


daados durante la cicatrizacin
FGF-2 tiene una actividad inductora de formacin de vasos
sanguneos, por lo que es importante en la angiognesis
El Factor de crecimiento epidrmico o "Nepidermina", tanto EGF
como TGF-alfa, es una sustancia de naturaleza proteica que junto
con las hormonas y los neurotransmisores desempean una
importante funcin en la comunicacin intercelular. Pertenece a la
familia de los factores de crecimiento epidrmico y utilizan el
mismo receptor (EGFR).

D. FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDERMICO:

EGF tiene capacidad mitognica sobre


una amplia variedad de clulas
epiteliales, hepatocitos y fibroblastos.
Esta actividad es importante en la
cicatrizacin de heridas, situacin en la
que los macrfagos, los queratinocitos y
otras clulas inflamatorias que migran a
la zona daada segregan EGF, que se
distribuye ampliamente en secreciones
tisulares y fluidos.
TGF- se identific originalmente en clulas transformadas por virus
de sarcoma, y est implicado en la proliferacin de tejidos epiteliales
embrionarios y adultos, as como en procesos de transformacin
tumoral. TGF- presenta homologa con EGF, utiliza el mismo receptor
y realiza funciones similares.

El receptor para EGF (EGFR) es en realidad una familia de 4 molculas


con actividad tirosina kinasa intrnseca. La molcula receptora mejor
caracterizada se denomina EGFR1, ERB B1 o simplemente EGFR. Se
han detectado mutaciones y amplificaciones de EGFR en cncer de
pulmn, de cabeza y cuello, de mama, glioblastomas y otros tipos de
cncer.

E. FACTOR DE CRECIMIENTO DE HEPATOCITOS

HGF es un factor de crecimiento que tiene capacidad mitognica


sobre los hepatocitos y la mayor parte de las clulas epiteliales.
HGF tiene capacidad morfo gentica durante el desarrollo
embrionario, promueve la migracin celular y mejora la
supervivencia de los hepatocitos. Se produce en forma inactiva como
una cadena nica (pro-HGF) por fibroblastos, clulas del
mesnquima, clulas endoteliales y clulas del hgado (excepto
parnquima). La forma inactiva es activada por serina proteasas
liberadas en los tejidos daados.
El receptor para HGF (c-MET) se encuentra sobre expresado y mutado
a menudo en cncer, sobre todo en carcinomas renales y papilares de
la tiroides.

F. FACTOR DE CRECIMIENTO NERVIOSO

El factor de crecimiento nervioso es una protena presente en el


sistema nervioso y otros sistemas del cuerpo humano, necesaria para
la supervivencia y desarrollo de las neuronas en el perodo
embrionario. Otra funcin del FCN consiste en dirigir el crecimiento de
las vas nerviosas haca sus rganos efectores durante el perodo
fetal.
En las neuronas maduras el FCN regula la sntesis de la
norepinefrina. En el sistema nervioso central existen neuronas
colinrgicas sensitivas sensibles a FCN, que innervan
diferentes estructuras, incluido el hipocampo, que realiza importante
papel en la memoria y en el aprendizaje.

Posteriormente han sido


identificados otros muchos
factores de crecimiento: factor de
crecimiento epitelial (EGF),
factores de crecimiento similares a
la insulina (somatomedinas o IGF),
factor de crecimiento derivado de
plaquetas (PDGF), linfokinas y
otros. Los factores que intervienen
en el desarrollo de las clulas del
sistema nervioso reciben el
nombre de factores neurotrficos.
Los factores neurotrficos que mejor se conocen en la actualidad son:

Factor de crecimiento nervioso (NGF)


Factor neurotrfico derivado del cerebro (BDNF)
Neurotrofina-3 (NT-3)
Factor neurotrfico ciliar (CNTF)

Los factores neurotrficos constituyen un medio de comunicacin de


las neuronas, distinto de la sinapsis. Actan como mensajeros
qumicos de accin local. Todas las clulas de los tejidos que reciben
innervacin sensitiva, igual que todas las clulas del sistema
nervioso, producen estos factores neurotrficos.

ESTRUCTURA DE FCN

El FCN biolgicamente activo es un dmero. Cada una de las cadenas


polipeptdicas tiene un peso molecular de 13.250 daltones. A pH
neutro, la protena presenta una carga neta positiva debido al exceso
de aminocidos bsicos. La molcula se estabiliza por tres enlaces
covalentes disulfuro entre las cistenas de la cadena. La secuencia de
los aminocidos fue determinada en 1969 por Ruth Hogue, Angeletti
y Ralph A. Bradslaw, de la Facultad de Medicina de la Universidad de
Washington.3

La protena forma un complejo estable con otras dos protenas,


subunidades alfa y gamma. Las protenas gamma son hidrolasas que
transforman el pro-FCN sintetizado a partir del gen correspondiente
en dmero FCN activo. El complejo no se disocia inmediatamente
despus de la hidrlisis, sino que permanece estable. Se piensa que
la unin de las protenas alfa y gamma con el dmero FCN sirve para
protegerlo de las enzimas proteolticas presentes en los tejidos.

EL MECANISMO DE ACCIN

El modelo aceptado describe la produccin durante el perodo


embrionario de cantidades pequeas de factores neurotrficos
determinados en las reas diana perifricas. Debido a su limitada
disponibilidad espacial y temporal, los axones de las neuronas
susceptibles a esta substancia compiten por el factor. Los axones que
han tenido acceso a las molculas neurotrficas sobreviven y forman
conexiones con estas reas, mientras que otros axones degeneran.
De esta forma se desarrollan las vas nerviosas determinadas.

En los estudios en ratones tratados con los anticuerpos frente a FCN


se ha observado una inhibicin casi completa de la funcin nerviosa
simptica, sin perjuicio sobre otras funciones vitales. El FCN
constituye una condicin necesaria para la supervivencia y
crecimiento de las neuronas simpticas inmaduras.
El FCN realiza su efecto a travs de la unin a un receptor de la
tirosincinasa de alta afinidad, TrkA, en la membrana de las clulas
diana. Esta unin desencadena una serie de modificaciones que
pueden transcurrir con la participacin de diferentes enzimas
celulares (PI 3-cinasa, IP3, DAG, protenas Ras).4

El FCN ejerce sus funciones tambin fuera del sistema nervioso


central. El factor acta a travs de la estimulacin de la sntesis
heptica de las hormonas de crecimiento (somatomedinas). A travs
de los receptores especficos, TrkA y p75, ejerce acciones esenciales
en el desarrollo y la funcin de los ovarios, donde est presente desde
la etapa fetal. El FCN estimula angiognesis en diferentes tejidos, y
aumenta la proliferacin de las clulas endoteliales.5

Se estudia su posible utilidad en las enfermedades


neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer. El hecho de
que el FCN no atraviesa la barrera hematoenceflica constituye una
importante limitacin para su uso central, dado que debera ser
administrado va catter intraventricular.6

G. FACTOR ESTIMULANTE DE COLONIAS DE GRANULOCITOS

El factor estimulante de colonias de granulocitos o G-CSF por sus


siglas en ingls (Granulocytecolony-stimulating factor), es una
glicoprotena que se produce en diferentes tejidos y promueve la
maduracin de clulas precursoras localizadas en la mdula sea a
neutrfilos, un tipo de glbulo blanco presente en la sangre. Tambin
favorece la activacin de los neutrfilos y su liberacin al torrente
sanguneo. El factor estimulante de colonias de granulocitos se
incluye en el grupo de sustancias llamadas factores de crecimiento
Cuando tiene lugar una infeccin bacteriana, la liberacin de G-CSF
aumenta de forma natural, debido a que algunos componentes del
agente infeccioso estimulan su produccin. El G-CSF produce un
aumento en la maduracin de los neutrfilos y su liberacin a la
sangre. Los neutrfilos a su vez atacan a los agentes infecciosos,
favoreciendo su destruccin.
La produccin de Factor estimulante de colonias de granulocitos en el
laboratorio, mediante el empleo de tcnica recombinante, ha
permitido disponer de las cantidades necesarias para emplear la
sustancia en el tratamiento de enfermedades. La protena que se
obtiene es idntica a la protena humana, presentando como nica
diferencia el aadido de una nica metionina en un extremo de la
molcula. Se utiliza como medicamento con el nombre de Filgastrim
con varias indicaciones, una de ellas es incrementar el nmero de
clulas hematopoyticas precursoras en los donantes de mdula
osea, antes de recoger el tejido para realizar un trasplante de
mdula. Tambin se emplea para estimular la produccin de
granulocitos en pacientes con cncer que reciben tratamientos que
causan un descenso en los recuentos de glbulos blancos.
FUNCIONES BIOLGICA

El G-CSF es producido por diferentes clulas del organismo,


incluyendo clulas endoteliales, macrfagos y otras clulas del
sistema inmunitario. La protena natural humana existe en dos formas
que constan de 174 y 180 aminocidos, con un peso molecular de
19.600 gramos por mol. La forma ms abundante y tambin la ms
activa, es la de 174 aminocidos.

El receptor para el G-CSF est presente en las clulas precursoras de


la mdula sea, y cuando es estimulado produce como respuesta la
proliferacin y diferenciacin de las clulas precursores que se
convierten en granulocitos maduros. El G-CSF induce tambin la
movilizacin de los granulocitos que partiendo de la mdula sea se
dirigen a la corriente sangunea.

III. FACTORES DE SUPERVIVENCIA.

Los factores de supervivencia extracelulares inhiben la apoptosis de


varias formas
Comenzando por las seales extracelulares que regulan la mayora de
actividades de las clulas animales, incluida la apoptosis. Estas
seales extracelulares son parte de los controles "sociales" normales
que aseguran que las clulas acten por el bien de todo el organismo;
en este caso, sobreviviendo cuando se necesitan y auto eliminndose
cuando ya no son necesarias. Algunas molculas de sealizacin
extracelulares estimulan la apoptosis, mientras que otras la inhiben.
Existen protenas de sealizacin, corno el ligando Fas, que activan
receptores de muerte y de ese modo desencadenan la va extrnseca
de la apoptosis. Otras molculas de sealizacin extracelular que
estimulan la apoptosis son especialmente importantes durante el
desarrollo animal: por ejemplo, un repentino aumento de la hormona
tiroidea en el torrente sanguneo es la seal para que las clulas de la
cola del renacuajo experimenten apoptosis en la metamorfosis (vase
figura 1).

Figura 1. Apoptosis durante la metamorfosis de un renacuajo en rana. Cuando un renacuajo se


transforma en rana, las clulas de la cola del renacuajo son inducidas a sufrir apoptosis; como
consecuencia de ello, se pierde la cola. El aumento de la concentracin sangunea de la hormona tiroidea
provoca los cambios que se producen durante la metamorfosis, incluida la apoptosis en la cola.

Mientras que la produccin local de las protenas morfo genticas


seas (BMP: bo11e morplwge11ir proteins ) estimula la
autoeliminacin de las clulas que se localizan entre los dedos en
desarrollo (vase Figura 2).
Figura 2. Moldeamiento de los dedos mediante apoptosis durante el desarrollo de las patas del ratn. (Al
La pata de este feto de ratn se ha te1do con un colorante que marca especficamente las clulas que
han experimentado apoptosis. Las clulas apoptticas aparecen como puntos de color verde claro entre
los dedos en desarrollo. (BJ La muerte celular ha eliminado el tejido que hay entre los dedos en
desarrollo, como se aprecia un da despus, cuando quedan muy pocas clulas apoptticas. (De W. Woot
et al., Development 127:5245-5252. 2000. Con la autorizacin de The Company of B1ologists.)

A continuacin centraremos el anlisis en las molculas de


sealizacin extracelulares que inhiben la apoptosis, las cuales
colectivamente se denominan factores de supervivencia.
Para evitar la apoptosis, la mayora de las clulas animales necesitan
seales procedentes de otras clulas. Parece que este sorprendente
hecho contribuye a asegurar que las clulas slo sobreviven cundo y
dnde se necesitan. Por ejemplo, durante el desarrollo del sistema
nervioso se genera un exceso de neuronas que compiten por las
cantidades limitadas de factores de supervivencia secretados por las
clulas diana con las que normalmente entran en contacto. Las
neuronas que reciben la suficiente cantidad del tipo de seal de
supervivencia adecuada viven, mientras que las otras mueren. As, el
nmero de neuronas que sobreviven se ajusta de forma automtica,
de manera que sea apropiado para el nmero de clulas diana con las
que conectan (Figura 3).

Figura 3. Papel de los factores de supervivencia y de la muerte celular en el ajuste del nmero de
neuronas en desarrollo a la cantidad de tejido diana. Se generan ms neuronas de las que se pueden
mantener con la cantidad limitada de factores de supervivencia que liberan las clulas diana. Por lo tanto,
algunas clulas reciben una cantidad de factores de supervivencia insuficiente para evitar la apoptosis.
Esta estrategia de sobreproduccin y posterior seleccin asegura que todas las clulas diana establezcan
contacto con neuronas y que las neuronas sobrantes se eliminen de forma automtica.

Se cree que una competencia similar por las cantidades limitadas de


los factores de supervivencia producidos por las clulas vecinas regula
el nmero de clulas en otros tejidos tanto durante el desarrollo como
en la edad adulta.
Por lo general los factores de supervivencia se unen a receptores de
la superficie celular que activan vas de sealizacin intracelular que
inhiben el programa apopttico, regulando con frecuencia a los
miembros de la familia de protenas Bcl2. Por ejemplo, algunos
factores de supervivencia hacen que aumente la sntesis de las
protenas antiapoptticas Bcl2 como la propia Bcl2 o Bcl-X1

Existen tres maneras mediante las que los factores de supervivencia


extracelulares pueden inhibir la apoptosis.

(A)Algunos factores de supervivencia inhiben la apoptosis


estimulando la transcripcin de genes que codifican protenas
antiapoptticas Bcl2 como la propia Bcl2 o Bci-XL.

(B) Muchos otros activan la protena serina/treonina quinasa Akt, la


cual, entre muchas otras dianas, fosforila e Inactiva la protena Bcl2
proapopttica slo BH3" Bad . Cuando no est fosforilada, Bad induce
apoptosis unindose e inhibiendo Bcl2; una vez fosforilada, Bad se
disocia y libera Bcl2 que inhibe la apoptoss. Akt tambin inhibe la
apoptosis fosforilando e inactivando protenas reguladoras de genes
de la familia Forkhead que estimulan la transcripcin de genes que
codifican protefnas que inducen la apoptosis.

(C) En Drosophila, algunos factores Inhiben la apoptosis estimulando


la fosforilacin de la protena anti IAP Hid. Cuando no est fosforilada,
Hid Induce la muerte celular Inhibiendo los IAP. Una vez fosfonlada,
Hid ya no Inhibe los IAP que se activan y bloquean la apoptosis.