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Sndrome de DRESS

Sndrome de DRESS
Experiencia en un hospital peditrico
Maricel Andrea Nogales1, Patricia Cristina Samela1, Mara Marta Bujn2, Andrea Bettina Cervini3,
Marcela Bocian3, Agustina Lanol3 y Adrin Martn Pierini4

RESUMEN: El sndrome de DRESS es una reaccin grave de hipersensibilidad a drogas caracterizada


por exantema, fiebre, adenopatas, afectacin de rganos internos y alteraciones hematolgicas.
Objetivos:
1. Describir las caractersticas clnicas y alteraciones de laboratorio de los pacientes con diag-
nstico de sndrome de DRESS, evaluados en nuestro Servicio desde enero de 2004 hasta agosto
de 2009.
2. Detallar los frmacos responsables del mismo.
3. Describir la evolucin de estos pacientes as como tambin los tratamientos instaurados.
Resultados: Se seleccionaron 14 pacientes. El 71% present fiebre como primer signo clnico, el
exantema se encontr en el 100%, el edema de cara en el 57% y el 71% desarroll hepatitis durante
la internacin. La eosinofilia fue hallada en el 79% de los pacientes y un 43% present linfocitos
atpicos.
Los anticonvulsivantes fueron los frmacos responsables ms frecuentes.
Todos los pacientes recibieron antihistamnicos. El 71% recibi, adems, corticoides sistmicos,
mientras que la gammaglobulina fue indicada en el 21% de los pacientes en forma concomitante
con los corticoides.
Conclusiones: Observamos que el rash, la fiebre y el edema de cara constituyen signos clnicos
primarios en esta patologa, por lo cual ante un paciente con estas caractersticas sumado al ante-
cedente de ingesta de un frmaco sospechoso se deber buscar compromiso de rganos internos
para descartar sndrome de DRESS.
Palabras clave: sndrome de DRESS - sndrome de hipersensibilidad a drogas - nios.

ABSTRACT: DRESS syndrome is a severe drug hypersensitivity reaction that presents with exan-
thema, fever, adenopathies, visceral envolvement and hematologic alterations.
Objectives:
1. To describe clinical characteristics and laboratory anomaliesof theDRESS syndrome casesseen
in our department from January 2004 to August 2009.
2. Tolabel the drugs responsible for this syndrome.
3. To describe the patientscourse as well as their treatment.
Results: Fourteen patients were selected;71% presented fever as the first clinical sign; exanthema
was found in 100%; face edema in 57% and 71% developed hepatitis during their hospital stay.
Eosinophilia was seen in 79% of the patients and atypical lymphocytosis in 43%.
Anticonvulsivant drugswere the most frequent cause.
All the patients weretreated withantihistaminics. Systemic corticoids were indicated in 71%,
while IVgammaglobuline in 21%, associated with systemic corticoids.
Conclusions: We observed that rash as well as fever and face edema, are the primary signs of
presentation of this disease. So, when a patient has these signs and the history of drug ingestion,
visceralinvolvement should be investigated to diagnose DRESS syndrome.
Key words: DRESS syndrome - drug hypersensitivity syndrome - children.

Arch. Argent. Dermatol. 60:47-51, 2010

INTRODUCCION exantema, adenopatas, alteraciones hematolgicas y


compromiso de rganos internos1.
El sndrome de DRESS es una toxicodermia grave Si bien presenta manifestaciones clnicas muy ca-
de tipo idiosincrsico que se caracteriza por fiebre, ractersticas, todava no existe consenso respecto a su
definicin2. En los ltimos aos, a fin de lograr estanda-
Servicio de Dermatologa. Hospital Nacional de Pediatra Prof. Dr. Juan
rizarla, se han propuesto trminos como drug induced
P. Garrahan Combate de los Pozos 1881. Ciudad de Buenos Aires.
1
Mdicos residentes.
delayed multiorgan hypersensitivity syndrome (DID-
2
Jefe de residentes. MOHS)3, sndrome de hipersensibilidad a frmacos4
3
Mdicos de planta del Servicio de Dermatologa. y drug rash with eosinophilia and systemic symptoms
4
Jefe del Servicio de Dermatologa. (DRESS). Este ltimo fue propuesto por Bocquet et al1-3

Recibido: 29-1-2010.
Tomo 60 npara
Aceptado 2, Marzo-Abril
publicacin:2010
18-3-2010. 47
Maricel Andrea Nogales y colaboradores

cos (fenobarbital, carbamazepina, fenitona, lamotrigina),


los antibiticos (minociclina, sulfonamidas, -lactmicos),
algunos antirretrovirales (abacavir, nevirapina) y el allo-
purinol1 6-11.
Las manifestaciones clnicas suelen comenzar entre
1 y 8 semanas luego de la ingesta de la droga respon-
sable1 6 7 9. A menudo la fiebre elevada es el primer sn-
toma1 6. Las lesiones cutneas aparecen 24 a 48 horas
posteriores, manifestndose inicialmente con edema
de cara acompaado de exantema morbiliforme en la
parte superior del cuerpo, que luego se generaliza1 6.
El compromiso sistmico suele comenzar 1 a 2
semanas despus de la erupcin cutnea, siendo la
afectacin heptica la ms frecuente y la principal causa
de muerte1 6 8 10.
La suspensin de la droga responsable y la admi-
Fig. 1: Exantema escarlatiniforme generalizado. nistracin de corticoesteroides sistmicos constituyen
el tratamiento de eleccin para la mayora de los casos,
aunque no siempre responden favorablemente como se
observa en las formas ms severas1 6 8 10.

OBJETIVOS

1. Enumerar las caractersticas clnicas y de laboratorio


de los pacientes con diagnstico de sndrome de
DRESS, evaluados en nuestro Servicio.
2. Registrar los frmacos responsables del mismo.
3. Describir la evolucin de estos pacientes y la presen-
cia de complicaciones y/o secuelas.
4. Especificar los tratamientos instaurados en estos
pacientes.

DISEO

Retrospectivo, observacional y longitudinal.

POBLACIN, MATERIALES Y MTODOS

Se revisaron las historias clnicas de 18 pacientes con


diagnstico de sndrome de DRESS evaluados por el
Servicio de Dermatologa del Hospital de Pediatra Prof.
Dr. Juan P. Garrahan desde el 1 de enero de 2004 hasta
el 31 de agosto de 2009.
Se incluyeron todos aquellos pacientes con an-
tecedente de ingesta de algn frmaco sospechoso
Fig. 2: Rash eritematoso con edema de cara. dentro de las 8 semanas previas al comienzo de los
signos clnicos y que presentaban, segn los criterios
5
en 1996, siendo actualmente el de mayor difusin y diagnsticos propuestos por Bocquet y col.2 6, al menos
aceptacin1. 2 de las siguientes caractersticas: fiebre, adenopatas,
Los antecedentes personales o familiares de DRESS6, rash, edema de cara, compromiso de rganos internos
as como la presencia de inmunodeficiencias primarias y alteraciones hematolgicas (eosinofilia, linfocitos
o adquiridas y las neoplasias constituyen los factores atpicos).
de riesgo ms frecuentes para desarrollar este tipo de Las variables estudiadas fueron: sexo, antecedentes
farmacodermia7 8. personales y familiares de reaccin a frmacos, estado
Los frmacos que con mayor frecuencia pueden oca- inmune, droga responsable del cuadro, caractersticas
sionar este sndrome son los anticonvulsivantes aromti- clnicas y de laboratorio observadas al momento del

48 Arch. Argent. Dermatol.


Sndrome de DRESS

El 100% de los nios (14) present exantema como


manifestacin inicial (1 signo) (Fig. 1). En 10 pacientes
(71%) el mismo estuvo acompaado por fiebre. Los otros
signos iniciales encontrados fueron: edema de cara en
8 casos (57%) (Fig. 2), de stos, 2 presentaron edema
en manos y pies simultneamente (Fig. 3); adenopatas
generalizadas 4 pacientes (28%) y compromiso mucoso 2
pacientes (14%). En la totalidad de los casos el rash tuvo
una distribucin cefalocauda, siendo el ms frecuente el
de tipo morbiliforme (n=10) (Fig. 4). De los 4 pacientes
restantes, en 2 de ellos el rash fue purprico, en uno smil
eritema multiforme y en el otro escarlatiniforme. Cabe
destacar que uno de los 2 pacientes que presentaron rash
purprico evidenci en forma posterior despegamiento
dermoepidrmico.
El compromiso mucoso se observ en 5 pacientes
Fig. 3: Edema de mano. (36%), de los cuales en 2 (14%) haba sido la manifesta-
cin inicial. La mucosa oral estuvo afectada en el 100%
mientras que la conjuntival y genital se vieron compro-
metidas en el 60% (3 pacientes).
En 10 pacientes (71%) se detect hepatitis, de los
cuales 5 desarrollaron hepatomegalia. Cabe destacar que
uno de ellos desarroll una insuficiencia heptica fulmi-
nante que lo llev a la muerte. En 3 pacientes (21%) se
encontr esplenomegalia mientras que 2 pacientes (14%)
presentaron pancreatitis aguda. El compromiso farngeo
se hall en 4 pacientes (28%). Otras manifestaciones
clnicas encontradas fueron hipotiroidismo secundario en
un paciente y compromiso del sistema nervioso central
en 2 nios: en uno de ellos se diagnostic meningitis
asptica pocos das despus de su internacin, mientras
que el otro desarroll un cuadro compatible con vasculitis
cerebral con focos de desmielinizacin que resolvieron
Fig. 4: Rash morbiliforme en miembros inferiores. durante el tratamiento inmunosupresor.
En el laboratorio el hallazgo ms frecuente fue la
diagnstico, evolucin de la enfermedad, tratamientos eosinofilia (>500/mm3), afectando al 79% (11casos), con
instaurados y presencia de complicaciones o secue- una media de eosinfilos de 3152/mm3 (594/mm3- 14382/
las. mm3). Seis pacientes (43%) presentaron linfocitos atpi-
cos, mientras que la leucocitosis (>10000/mm3) estuvo
RESULTADOS presente en 5 pacientes (36%).
En 3 pacientes (21%) los valores de hemoglobina se
Catorce pacientes cumplieron los criterios citados encontraron levemente disminuidos (<10mg/dl) y en 2
de sndrome de DRESS, de los cuales 11 fueron varones pacientes (14%) se observ plaquetopenia (<150000/
(79%) y 3 mujeres (21%) (relacin 3,7:1); con un rango mm3).
de edad de 2 a 18 aos y una edad media al momento En cuanto a las drogas responsables de este cuadro,
del diagnstico de 9 aos y 10 meses. Slo un paciente en el 71% (10 casos) se debi a los anticonvulsivantes
(7%) present antecedentes de un rash por carbamaze- aromticos, en el siguiente orden de frecuencia: dife-
pina, mientras que el hermano de otro paciente habra nilhidantona (4), fenobarbital (3), carbamazepina (2) y
padecido sndrome de DRESS por la administracin de lamotrigina (1). Los antibiticos fueron responsables de
fenobarbital (no confirmado por nosotros). 3 casos (21%): ertapenem/piperacilina-tazobactam (1),
Con respecto al estado inmune de los pacientes slo trimetoprima-sulfametoxazol (1) e isoniacida-rifampicina
uno (7%) presentaba el antecedente de infeccin por el (1), siendo los antirretrovirales (abacavir) responsables en
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). el paciente restante. El tiempo medio transcurrido desde
El 86% de los pacientes (12) requiri internacin la ingesta de la droga hasta el comienzo de los sntomas
debido a la gravedad del cuadro. Slo 2 pacientes se fue de 29 das (4 das 55 das).
controlaron en forma ambulatoria. En todos los pacientes fue suspendida la droga

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causante en forma inmediata, ante la aparicin de los 3 de los pacientes (75%), mientras que en el restante la
primeros signos clnicos y se les indic antihistamnicos clnica fue similar al episodio previo.
por un tiempo medio de 23 das (12 das - 48 das).
A 10 pacientes (71%) se les administr corticoides COMENTARIOS
sistmicos. El 100% de los mismos recibi mepredni-
sona (1-2 mg/kg/da) por va oral, mientras que a 4 de Luego de varios aos de controversia, en 1996 Bocquet
ellos tambin se les indic metilprednisolona en pulsos y colaboradores propusieron el acrnimo DRESS (Drug
debido a la gravedad del cuadro. Aquellos pacientes Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) para
que recibieron corticoides sistmicos lo hicieron por un denominar a aquellas reacciones severas de hipersensi-
lapso medio de 38 das. Cabe destacar que a 3 de los bilidad a drogas1-3 5. Este sndrome constituye la primera
pacientes (30%) que recibieron corticoterapia tambin causa de internacin por complicaciones cutneas y
se les administr gammaglobulina endovenosa (2 gr/ sistmicas en pacientes que reciben, principalmente,
kg) dado la poca mejora que haban presentado con anticonvulsivantes. En nuestro trabajo el 86% de los pa-
los corticoides. Asimismo, uno de ellos recibi adems cientes (n=12) requiri internacin debido a la gravedad
azatioprina (2 mg/kg/da). del cuadro presentado.
Uno de los pacientes ambulatorios no regres a los Se estima una incidencia de 1/1.000 a 1/10.000 per-
controles de 3 semanas. En el resto, el tiempo medio sonas a las que se les prescriben este tipo de drogas6,
de seguimiento fue de 22 semanas (3 semanas 40 con una tasa de mortalidad global del 10%1 5 6 11, siendo
semanas). la afectacin heptica la causa ms frecuente de muerte1
El tiempo medio de duracin de la fiebre fue de 7 6 8 10
. En nuestra casustica, el nico fallecido (7%) fue por
das (2 das 14 das). En el 79% de los pacientes (11) el una insuficiencia heptica terminal.
exantema fue de tipo continuo con una duracin media de En el 71% (10) los anticonvulsivantes aromticos
11 das (2 das 27 das), mientras que en los 3 restantes fueron los frmacos responsables de este cuadro. Otras
(21%) fue fluctuante. drogas que lo ocasionan son los antibiticos, analgsicos
El edema de cara y perifrico involucion dentro de y antirretrovirales.
las primeras 72 horas desde la suspensin de la droga, La patogenia de este sndrome no es del todo clara,
mientras que la faringitis se resolvi en un tiempo medio sin embargo, varios autores han encontrado una asocia-
de 4 das desde el diagnstico del cuadro. cin entre la reactivacin de la infeccin por virus herpes
Las adenopatas se mantuvieron presentes durante 6 y el sndrome de DRESS1 6 7 10-13.
todo el perodo de internacin con una resolucin com- Las manifestaciones clnicas de este cuadro suelen
pleta luego del alta de los pacientes. aparecer entre 1 y 8 semanas posteriores a la exposicin
La hepatomegalia y la esplenomegalia persistieron al al frmaco responsable1 6 7 9, lo que supone un perodo de
momento del egreso hospitalario de los pacientes con latencia mucho ms largo al observado en otras farmaco-
una disminucin del tamao de dichos rganos en forma dermias1 6. Adems, en pacientes que ya han padecido un
paulatina hasta su normalizacin en un tiempo medio de sndrome de DRESS la instauracin del cuadro suele ser
40 das (14 das 90 das); la pancreatitis resolvi en un ms precoz1. Estos datos han podido ser corroborados
lapso de 2 semanas. en nuestra casustica, ya que la relacin de tiempo de
El tiempo medio de normalizacin de los parmetros aparicin entre el primer episodio y el segundo fue de 29
de laboratorio fue de 16 das (7 das - 35 das). das vs 7 das.
En cuanto a las secuelas, slo 3 pacientes (21%) El tiempo medio transcurrido desde la ingesta de la
presentaron mculas hipo/hiperpigmentadas. Un pa- droga hasta la aparicin de los primeros signos fue de 29
ciente (7%) falleci a causa de una insuficiencia heptica das en aquellos pacientes que nunca haban padecido
fulminante y otro (7%) qued con secuelas neurolgicas esta enfermedad, mientras que en los que tenan ante-
graves (afasia y hemipleja espstica). cedentes de DRESS el tiempo medio fue de 7 das.
Un 28% de los pacientes (4 casos) presentaron un En cuanto a los primeros signos observamos que el
nuevo episodio de DRESS. En 3 de ellos se debi a exantema fue la manifestacin ms frecuente, dado que
drogas diferentes a las que causaron el primer episodio estuvo presente en todos los pacientes acompaado de
(etosuximida, clobazam e ibuprofeno), mientras que al fiebre en 10 de los 14 pacientes y adenopatas en slo 4
paciente restante se le volvi a administrar, en forma pacientes.
accidental, la misma droga (difenilhidantona) tres aos Esto coincide en forma parcial con otros trabajos1 6 8, ya
despus. que la mayora de los autores afirman que la fiebre suele ser
En estos pacientes, el tiempo medio de aparicin el primer signo clnico, seguida por exantema y adenopatas
de la sintomatologa y las alteraciones de laboratorio a las pocas horas de comenzada la misma1 6 8.
fue menor que el transcurrido en el primer episodio (7 Con respecto al exantema, observamos que la mayora
das vs 19 das). La severidad del cuadro, el tiempo de de los pacientes (71%) presentaron un rash de tipo morbi-
internacin y el de tratamiento fue, a su vez, mayor en liforme coincidiendo con lo publicado en otros trabajos1 6.

50 Arch. Argent. Dermatol.


Sndrome de DRESS

En cuanto a las manifestaciones clnicas extracut- y renal en mayor proporcin que otros rganos. La rpida
neas del sndrome de DRESS, destacan, adems de la suspensin de la droga constituye un pilar fundamental
fiebre y las adenopatas, las alteraciones hematolgicas en el tratamiento de este sndrome. Aunque el uso de
y el dao visceral1 2. Las alteraciones hematolgicas corticoides sistmicos resulta controvertido, nosotros
pueden ser txicas (anemia, leucopenia, trombocitopenia) apoyamos el empleo de los mismos en pacientes cuyas
o reactivas (linfocitosis atpica, eosinofilia, leucocito- manifestaciones clnicas y anormalidades bioqumicas
sis)1. Todos nuestros pacientes presentaron alguna de lo justifiquen. Es fundamental informar al paciente y a su
estas alteraciones, siendo la eosinofilia el hallazgo ms familia la nmina de medicamentos que el mismo no puede
frecuente (11 casos). Cabe destacar que cuando el re- recibir para evitar recidivas y complicaciones mayores.
cuento de eosinfilos supera el valor de 1.500/mm3 puede
producirse un efecto txico en el endotelio vascular con BIBLIOGRAFIA
afectacin cardaca, renal, pulmonar, gastrointestinal y
neurolgica1 3. Slo en 5 de los pacientes con eosinofilia 1. Cervign Gonzlez, I.; Sandn Snchez, S.; Prez Hortet, C.; Ba-
hillo Monn, C.; Vlez Prez, C.; Garca Almagro, D.: Sndrome de
(45%) la misma fue severa (>1,500/mm3), hallndose en
DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
dos de ellos, adems, pancreatitis aguda, mientras que por sulfonamidas. Med Cut ILA 2006; 34: 120-126.
otros dos casos sufrieron alteraciones neurolgicas (vas- 2. Bocquet, H.; Bagot, M.; Roujeau, J.C.: Drug-induced pseudo-
culitis con focos de desmielinizacin cerebral y meningitis lymphoma and drug hypersensitivity syndrome (Drug Rash with
asptica, respectivamente). Eosinophilia and Systemic Symptoms: DRESS). Semin Cutan
El compromiso heptico estuvo presente en el 71% Med Surg 1996; 15: 250-257.
3. Fernndez-Chico, N.; Bielsa Marsol, I.: Sndrome de hipersensi-
(n=10), hecho que coincide con otras publicaciones.
bilidad a frmacos. Piel 2003; 18: 252-258.
La evolucin de este sndrome, una vez suspendida la 4. Sontheimer, R.; Houpt, K.: DIDMOHS: a proposed consensus
droga causal, suele ser favorable1. Debido a sto, resulta nomenclature for the drug-induced delayed multiorgan hyper-
muy importante el diagnstico precoz del mismo, el cual sensitivity syndrome. Arch Dermatol 1998; 134: 874-875
es fundamentalmente clnico, apoyado en los hallazgos 5. Allam, J.P.; Paus, T.; Reichel, C.; Bieber, T.; Novak, N.: DRESS
de laboratorio que nos permiten diferenciarlo de otros syndrome associated with carbamazepine and phenytoin. Eur J
cuadros clnicamente semejantes como infecciones Dermatol 2004; 14: 339-342.
6. Estrella, V.; Baroni, E.; Leroux, M.B.; Snchez, A.; Bergero, A.;
virales, farmacodermias, sepsis, linfomas, leucemias,
Fernndez Bussy, R.A.: Sndrome de hipersensibilidad a anticon-
colagenopatas, vasculitis, enfermedad de Kawasaki y vulsivantes (SHA). Rev Argent Dermatol 2007; 88: 46-54.
sndrome hipereosinoflico, entre otras1-3 6 14. 7. Ben MRad, M., M.B.; Leclerc-Mercier, S.; Blanche, P.; Franck, N.;
Con respecto al tratamiento, todos los autores coinci- Rozenberg, F.; Fulla, Y.; Guesmi, M.; Rollot, F.; Dehoux, M.; Guil-
den en la suspensin inmediata de la droga responsable; levin, L.; Moachon, L.: Drug-induced hypersensitivity syndrome:
sin embargo, el uso de corticoides sistmicos constituye clinical and biologic disease patterns in 24 patients. Medicine
el principal motivo de discusin en el tratamiento de este 2009; 88: 131-140.
8. Kaminsky, A.; Moreno, M.; Daz, M.; Charas, V.; Bravo, G.; Kien,
sndrome1 6 14. Los mismos se utilizan, en la mayora de
C.: Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. Int J Dermatol
los casos, en los pacientes ms graves y comprometidos. 2005; 44: 594-598.
Otros tratamientos empleados con menor frecuencia y 9. Sullivan, J.R.; Shear, N.H.: The drug hypersensitivity syndrome:
resultados variables son la gammaglobulina intravenosa, what is the pathogenesis? Arch Dermatol 2001; 137: 357-364.
la ciclosporina, la ciclofosfamida y la talidomida1 3. 10. Prez Pimiento, A.; Calvo, M.E.; Lozano Tonkn, C.; Espins Prez,
En nuestra experiencia, si bien no se pueden obtener D.: Sndrome de hipersensibilidad retardada a frmacos. Rev Clin
Esp 2002; 202: 339-346.
conclusiones firmes debido a que se trata de un trabajo
11. Lee, J.H.; Park, H.K.; Heo, J.; Kim, T.O.; Kim, G.H.; Kang, D.H.;
retrospectivo, hemos administrado los corticoides en Song, G.A.; Cho, M., Kim, D.S.; Kim, H.W., Lee, C.H: Drug Rash
aquellos pacientes de mayor gravedad y con compromiso with Eosinophilia and Systemics Symptoms (DRESS) Syndrome
extracutneo con muy buena respuesta a los mismos. Induced by Celecoxib and Anti-tuberculosis Drugs. J Korean
Med Sci 2008; 23: 521-525.
CONCLUSIONES 12. Bachot, N.; Roujeau, J.C.: Differential diagnosis of severe cutane-
ous drug eruptions. Am J Clin Dermatol 2003; 4: 561-572.
Observamos que tanto la fiebre como el rash cutneo y 13. Descamps, V.; Valance, A.; Edlinger, C.; Fillet, A.M.; Grossin, M.;
Lebrun-Vignes, B.; Belaich, S.; Crickx, B.: Association of human
el edema de cara constituyen signos clnicos primarios en herpesvirus 6 infection with drug reaction with eosinophilia and
el sndrome de DRESS, por lo cual ante un paciente con systemic symptoms. Arch Dermatol 2001; 137: 301-304.
estas caractersticas sumado al antecedente de ingesta 14. Tas, S.; Simonart, T.: Management of drug rash with eosinophilia
de un frmaco sospechoso se deber buscar compro- and systemic symptoms (DRESS Syndrome): an update. Derma-
miso de rganos internos para descartar esta entidad. tology 2003; 206: 353-356.
Llama la atencin que en nuestra casustica hallamos un
Direccin postal:
14% de pacientes (n=2) con compromiso gastrointestinal
M.A. Nogales
(pancreatitis) como neurolgico respectivamente, mientras Griveo 3346 1 A.
que otras publicaciones encontraron afectacin cardiaca 1419. Buenos Aires

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