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AASLD ACTUALIZACIN NORMAS DE PRCTICA

La hepatitis B crnica: Actualizacin 2009


Anna SF Lok 1 y Brian J. McMahon 2

La actualizacin de 2009 de la Asociacin Americana para el cientes en el mayor riesgo de resistencia a los medicamentos, los
Estudio de las Enfermedades Hepticas (AASLD) Directrices que se quedaron viremia en la semana 72 recibieron terapia
prcticas para la gestin de la hepatitis B crnica ahora se adicional con emtricitabina. Por lo tanto, los datos sobre la
publican en lnea en www.aasld.org. Esta es la cuarta versin
resistencia a la monoterapia con tenofovir ms all de 72 semanas
de esta gua; la ltima versin se public en
no se pueden determinar a partir de los dos ensayos pivotales. La
2007. 1 mutacin de resistencia primaria no se ha determinado. Una
Los cambios clave en la versin 2009 de nuevas recomendaciones sustitucin-alanina-a treonina en la posicin 194 (rtA194T) ha sido
para la primera lnea y agentes antivirales de segunda lnea. Desde la informado de que se asocia con la resistencia a tenofovir, 3 pero se
ltima actualizacin, tenofovir disoproxil fumarato (Viread) fue aprobado necesitan estudios adicionales para confirmar la asociacin.
por la Administracin de Alimentos y Frmacos de Estados Unidos para el Tenofovir tena perfil de seguridad como adefovir similar en la fase
tratamiento de la hepatitis B crnica en base a los resultados de dos III de ensayos. Tenofovir se ha reportado que causa el sndrome de
ensayos aleatorios doble ciego, que muestran una superioridad de Fanconi y insu fi ciencia renal, as como osteomalacia y la
tenofovir en comparacin con adefovir. En el ensayo en pacientes
disminucin de la densidad sea. Se recomienda la monitorizacin
positivos para antgeno de la hepatitis B e (HBeAg), 48 semanas de
de la creatinina srica y el fsforo. 4 La dosis recomendada de
tratamiento con tenofovir dado lugar a una significativamente mayor
tenofovir es de 300 mg al da. Los ajustes de dosis deben hacerse
proporcin de pacientes con suero indetectable virus de la hepatitis B
en pacientes con funcin renal alterada.
(HBV) ensayo de ADN por reaccin en cadena de la polimerasa (76%
versus 13% ), alanina aminotransferasa normalizacin (68% versus 54%),
y B la prdida de antgeno de superficie de hepatitis (3% frente a 0%),
con tasas similares de respuesta histolgica (74% versus 68%) y la
seroconversin de HBeAg (21% versus 18%) en comparacin con el Sobre la base de estos nuevos hallazgos, la recomendacin
tratamiento con adefovir. 2 En el ensayo en pacientes HBeAg negativo, de para la primera lnea de medicamentos antivirales orales se ha
48 semanas de tratamiento con tenofovir resultaron en cambiado a tenofovir o entecavir, adefovir y se ha movido a la
significativamente ms pacientes con niveles indetectables de ADN del segunda lnea oral de medicamentos antivirales. El interfern es
VHB en suero mediante el ensayo de reaccin en cadena de la polimerasa una de las fi las opciones de primera lnea para los pacientes que
(93% versus 63%) que adefovir y similares proporciones de pacientes que
no tienen cirrosis. Por favor refirase a las recomendaciones 15, 16,
alcanzaron la normalizacin alanina aminotransferasa (76 % frente a
20-24, 31 y 40, y las tablas 8, 9, 10e y
77%) o respuesta histolgica (72% versus 69%). 2 resistencia Tenofovir no
11-13.
se detect en ninguno de los pacientes despus del tratamiento hasta 96
semanas, pero pa
Desde la ltima actualizacin en 2007, los datos adicionales
sobre la actividad de entecavir contra el virus de inmunodeficiencia
humana fi ciencia (VIH) se hicieron disponibles. 5 Por lo tanto,
entecavir ya no se recomienda en personas con coinfeccin VHB /
VIH, que estn recibiendo tratamiento para el VHB solo. Por favor
refirase a las recomendaciones 34 y 35.

Abreviaturas: HBeAg, antgeno de la hepatitis B e; VHB, virus de la hepatitis B; VIH, virus de la Las directrices tambin se han actualizado para incluir los
inmunodeficiencia humana fi ciencia. Desde el 1 Divisin de Gastroenterologa de la Universidad de cambios recientes en los Centros de Control de Enfermedades y
Michigan Health System, Ann Arbor, MI; y el 2 La enfermedad heptica y hepatitis Programa, Alaska Native Prevencin recomendaciones sobre el cribado del VHB. 6 Las nuevas
Medical Center y el Programa de Investigacin del rtico, los Centros para el Control de Enfermedades, recomendaciones expandida para VHB a las personas nacidas en
Anchorage, AK. zonas endmicas intermedios y los que va a recibir quimioterapia
contra el cncer o terapia inmunosupresora a largo plazo. Por favor
refirase a las recomendaciones 1 y 39, y la tabla 2.
Recibido el 22 de julio de del 2009; aceptado 22 de julio, 2009.

solicitudes de reimpresin a: Anna S. Lok, MD, Divisin de Gastroenterologa de la Universidad de


Michigan Health System, 3912 Taubman Center, SPC 5362, Ann Arbor, MI 48109. E-mail:
aslok@umich.edu; fax: 734-936-7024. Copyright 2009 por la Asociacin Americana para el Estudio de
las Enfermedades Hepticas. Publicado en lnea en Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com). referencias
DOI 10.1002 / hep.23190
1. Lok ASF, McMahon BJ. La hepatitis crnica B. H EPATOLOGY 2007; 45: 507-
539.
Potencial de conflicto de intereses: AS Lok recibe apoyo para investigacin de BristolMyers
Squibb, Gilead, GlaxoSmithKline, Novartis, Roche, Schering, y Innogenetics, y es un asesor /
consultor para BristolMyers Squibb, Gilead y Roche.
cnyuge del BJ McMahon tiene 100 acciones de GlaxoSmithKline en su IRA.

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662 LOK Y M do MAHON HEPATOLOGIA, septiembre de 2009

2. Marcelino P, Heathcote EJ, Buti M, Gane E, de Man RA, Krastev Z, et al. Tenofovir
5. Sasadeusz J, Audsley J, Mijch A, Baden R, Caro J, Hunter H, et al. La actividad anti-
disoproxil fumarato frente adefovir dipivoxil para la hepatitis crnica
VIH de entecavir: una evaluacin multicntrico de pacientes con lamivudina
B. N Engl J Med 2008; 359: 2442-2455.
experimentado y lamivudina ingenuo. AIDS 2008; 22: 947-
3. Sheldon J, CaminoN, Rode's B, Bartholomeusz A, KuiperM, Tacke F, et al. Seleccin de la
hepatitis B mutaciones polimerasa del virus en pacientes con VIH coinfectados tratados
955.
con tenofovir. Antivir Ther 2005; 10: 727-734. 6. Weinbaum CM, Williams I, Mast EE, Wang SA, Finelli L, Wasley A, et al .; Centros de
4. Verhelst D, Monge M, Meynard JL, Fouqueray B, Mougenot B, Girard PM, et al. sndrome Control y Prevencin de Enfermedades. Recomendaciones para la identi fi cacin y
de Fanconi y la insuficiencia renal inducida por tenofovir: un informe primer caso. Am
gestin de la salud pblica de las personas con infeccin por el virus de la hepatitis
B crnica. MMWR recom Rep 2008; 57 (RR-
J Kidney Dis 2002; 40: 1331-33.
8): 1-20.
GUA DE PRCTICA AASLD

La hepatitis B crnica: Actualizacin 2009


Anna SF Lok 1 y Brian J. McMahon 2

Esta gua ha sido aprobado por la Asociacin Americana para el La hepatitis B crnica, fueron considerados en el desarrollo de estas
Estudio de las Enfermedades Hepticas y representa la posicin directrices. 3-7 Las recomendaciones se propone medidas para los
de la Asociacin. Ha sido aprobado por la Infectious Diseases aspectos diagnsticos, teraputicos y preventivos de la atencin
Society of America. preferidos. Ellos estn destinados a ser flexible. recomendaciones
espec fi cas se basan en la informacin pertinente publicada. En un
Prembulo intento de caracterizar la calidad de la evidencia que respalda las
recomendaciones, el Comit de Guas de Prctica de la AASLD
Estas directrices se han escrito para ayudar a los mdicos y requiere una categora para ser asignado y comunicado con cada
otros profesionales de la salud en el reconocimiento, diagnstico y recomendacin (Tabla 1). Estas pautas pueden ser actualizados
tratamiento de los pacientes con infeccin crnica por el virus de la peridicamente a medida que se obtiene nueva informacin.
hepatitis B (VHB). Estas recomendaciones proporcionan un enfoque
basado en datos compatible para los pacientes con hepatitis B. Se
basan en lo siguiente: (1) la revisin y anlisis de la literatura
publicada sobre el tema- Medline formal de buscar hasta diciembre
de 2006 y datos de los artculos seleccionados publicados hasta
Introduccin
diciembre de 2008 y resmenes de reuniones en 2003-2009 que
impactan en el tratamiento de la infeccin crnica por VHB; (2)
Se estima que 350 millones de personas en todo el mundo estn
Colegio Americano de PhysiciansManual para las prcticas de Guas
infectadas crnicamente con el VHB. 8 En los Estados Unidos, se estima
de Prctica andDesigning AssessingHealth 1; ( 3) las polticas de
que hay 1,25 millones de portadores de hepatitis B, definida como
orientacin, incluyendo la Poltica AASLD para el desarrollo y uso de
personas positivas para el antgeno de superficie de la hepatitis B
guas de prctica y la declaracin de poltica de AGA sobre las
(HBsAg) durante ms de 6 meses. 9-11 Los portadores de HBV estn en
Directrices 2; y (4) la experiencia de los autores en la hepatitis B.
mayor riesgo de cirrosis en desarrollo, descompensacin heptica y
Adems, los procedimientos de los Institutos de la Salud 2000 y
carcinoma hepatocelular (HCC). 12 Aunque la mayora de los portadores no
2006National (NIH) conferencias sobre la Gestin de la hepatitis B,
desarrollarn complicaciones hepticas de
las guas de prctica clnica de la EASL 2009 sobre la gestin de la
hepatitis B crnica, 15% a 40% desarrollar secuelas graves durante su
hepatitis crnica B, el Pacfico Asitico-fi co Declaracin de
vida. 13 Las siguientes pautas son una actualizacin de las pautas de la
Consenso sobre el tratamiento de la hepatitis B crnica en 2008 y la
AASLD anteriores y
Conferencia de Consenso del NIH 2008 sobre la gestin de
re fl ejar los nuevos conocimientos y el otorgamiento de licencias de
nuevos agentes antivirales contra el VHB. Recomendaciones en estas
directrices se refieren a la (1) Evaluacin de los pacientes con infeccin
por HBV crnica, (2) la prevencin de la infeccin por VHB, (3) la gestin
de personas crnicamente infectadas, y (4) tratamiento de la hepatitis
B. Administracin crnica de hepatitis B en los pacientes que esperan un
trasplante de hgado y la
prevencin de post-trasplante de hgado recurrente de la hepatitis B han sido
examinadas en un reciente artculo de revisin y no sern discutidos en estas
Abreviaturas: VHB, virus de la hepatitis B; HBsAg, antgeno de superficie de hepatitis B; HCC,
directrices. 14
carcinoma hepatocelular; HBeAg, hepatitis B e antgeno; cccDNA, cerrado covalentemente ADN circular;
anti-HBe, anticuerpo al antgeno e de la hepatitis B; ALT, alanina-aminotransferasa; anti-HBs, anticuerpo
para el antgeno de superficie de la hepatitis B; PCR, reaccin en cadena de la polimerasa; VHC, hepatitis
C virus; VIH, inmunodeficiencia humana virus fi ciencia; HDV, virus de la hepatitis D; HBIG, hepatitis B de
inmunoglobulina; AFP, fetoprotena alfa; Estados Unidos, la ecografa; IFN , Interfern-alfa; pegIFN- ,
Interfern alfa pegilado.

Desde el 1 Divisin de Gastroenterologa, Universidad de MichiganMedical Center, Ann Arbor, MI; y el 2 La El cribado poblaciones de alto riesgo para identificar a las
enfermedad heptica y hepatitis Programa, Alaska Native Medical Center y el Programa de Investigacin
personas infectadas por el VHB
del rtico, los Centros para el Control de Enfermedades, Anchorage, AK.

La prevalencia global de HBsAg vara en gran medida y los


pases puede ser definido como que tiene una alta, intermedia y
baja prevalencia de la infeccin por VHB en base a una prevalencia
solicitudes de reimpresin a: Anna SF Lok, MD, Divisin de Gastroenterologa, Universidad de
de portadores de HBsAg de 8%, 2% a 7%, y 2%, respectivamente.
Michigan Medical Center, 3912 Taubman Center, SPC5362, Ann Arbor, MI 48109. E-mail:
8,10,15-17 En los pases desarrollados, la prevalencia es mayor entre los
aslok@umich.edu; fax: 734-936-7392. Copyright 2009 por la Asociacin Americana para el Estudio de
pases que emigr de prevalencia fromhigh o intermedias y en aquellos
las Enfermedades Hepticas. Publicado en lnea en Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com).
con comportamientos de alto riesgo. 8,10
DOI 10.1002 / hep.00000

Potencial de conflicto de intereses: el cnyuge del Dr.McMahon posee acciones inGlaxoSmithKline. El


Dr.

Lok ha servido como asesor de Bristol-Myers Squibb, Roche, Gilead, Schering-Plough y Pharmasset y
ha recibido apoyo para investigacin de Innogenetics, Schering-Plough, GlaxoSmithKline, Gilead,
Bristol-Myers Squibb y Novartis.

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2 GUA DE PRCTICA HEPATOLOGIA, septiembre de 2009
AASLD

Tabla 1. Calidad de la evidencia en la que una


puede ser el nico marcador de la infeccin por el VHB durante la fase
Recomendacin se basa de ventana de hepatitis B aguda; estas personas deben probar positivo
GRADO DEFINICIN
para IgM anti-HBc.

I Los ensayos controlados aleatorios


Recomendaciones para las personas que deben ser probados para la
II-1 Ensayos controlados sin asignacin al azar infeccin por VHB:
II-2 Cohortes o de casos y controles estudios analticos
II-3 Mltiples series de tiempo, los experimentos no controlados dramticos 1. Los siguientes grupos deben ser probados para HBV
III Opiniones de autoridades respetadas, epidemiologa descriptiva
infeccin: las personas nacidas en zonas endmicas altas o intermedias

(tabla 2), Estados personas no vacunadas como infantes cuyos padres

nacieron en regiones con highHBV endemicidad Unidos-nacidos, las

El VHB se transmite por perinatal, percutnea, y la exposicin sexual, personas con aminotransferasas crnicamente elevados, las personas que
as como por el contacto cercano de persona a persona presuntamente
necesitan terapia inmunosupresora, los hombres que tienen relaciones
por los cortes y heridas abiertas, especialmente entre los nios de las zonas
hiperendmicas. 10 El VHB puede sobrevivir fuera del cuerpo durante perodos sexuales con los hombres, las personas con mltiples parejas sexuales o
prolongados. 18,19 El riesgo de desarrollar infeccin crnica por VHB despus historia de enfermedad de transmisin sexual, los internos de los
de la exposicin aguda vara de 90% en los recin nacidos de madres
establecimientos penitenciarios, las personas que han utilizado alguna vez
HBeAg positivo a 25% a 30% en lactantes y nios menores de 5 aos y a
menos del 5% en los adultos. 20-24 Adems, las personas inmunodeprimidas la inyeccin de drogas, pacientes de dilisis, los individuos infectados por el
son ms propensos a desarrollar infeccin crnica orHCV VIH, mujeres embarazadas, y los miembros de la familia, los
por VHB despus de la infeccin aguda. 25,26 los nios en pases como los
miembros del hogar, y los contactos sexuales de personas infectadas por el
Estados Unidos, donde la mayora de los bebs, nios y adolescentes han
sido vacunados contra el VHB, el riesgo de transmisin del VHB en VHB. Las pruebas para HBsAg y anti-HBs se debe realizar, y las personas
guarderas o escuelas es extremadamente baja y HBsAg positivo no seronegativas deben ser vacunados. (YO)
deben ser aislados o prevenirse de participacion en actividades incluyendo
los deportes.

Tabla 2. Grupos con alto riesgo de infeccin por VHB Quin debe

se proyectarn 17
Las personas nacidas en zonas de altas tasas de prevalencia * o intermedios para el VHB
incluidos los inmigrantes y los nios adoptados
Tabla 2 muestra los grupos de alto riesgo de la poblacin y que deben
- Asia: Todos los pases
ser examinados para la infeccin por VHB y inmunizado si seronegativos. - frica: Todos los pases
17 Las pruebas utilizadas para detectar personas por HBV deben incluir - Pacfico Sur Islas fi cas: Todos los pases
HBsAg y el anticuerpo de superficie de hepatitis B (anti-HBs). - Oriente Medio (con excepcin de Chipre e Israel)
- Mediterrneo europeo: Malta y Espaa
Alternativamente, el anticuerpo central de la hepatitis B (anti-HBc) se
- El rtico (poblaciones indgenas de Alaska, Canad y Groenlandia)
puede utilizar tanto tiempo como los que dan positivo se prueban - Amrica del Sur: Ecuador, Guyana, Surinam, Venezuela, y Amazonas regiones
adems tanto para HBsAg y anti-HBs para diferenciar la infeccin de la de Bolivia, Brasil, Colombia y Per

inmunidad. - Europa Oriental: Todos los pases excepto Hungra


- Caribe: Antigua y Barbuda, Dominica, Granada, Hait, Jamaica, San
Cristbal y Nieves, Santa Luca, y Turcos y Caicos.
Algunas personas pueden resultar positivos para anti-HBc pero no - Amrica Central: Guatemala y Honduras
HBsAg o anti-HBs. El hallazgo de aislado anti-HBc puede ocurrir por una Otros grupos recomendados para el cribado
- Nacidos en Estados Unidos personas no vacunadas como infantes cuyos padres
variedad de razones. (1) Anti-HBc puede ser un indicador de la infeccin
nacieron en regiones con alta endemicidad de VHB (8%)
crnica por VHB; en estas personas, HBsAg haba disminuido a niveles - Domsticos y sexuales contactos de persons HBsAg positivo
indetectables pero el ADN de VHB a menudo permanece detectable, ms - Las personas que alguna vez se han inyectado drugs
an en el hgado que en el suero. Esta situacin no es poco comn entre - Las personas con mltiples parejas sexuales o la historia de disease de transmisin sexual

las personas de las zonas con alta prevalencia de la infeccin por VHB y
- Los hombres que tienen relaciones sexuales con men
en aquellos con inmunodeficiencia humana virus fi ciencia (VIH) o virus
- Los internos de facilities correccional
de la hepatitis C (VHC). 27 ( 2) Anti-HBc puede ser un marcador de la - Los individuos con ALT crnicamente elevada o AST
inmunidad despus de la recuperacin de una infeccin previa. En estas - Los individuos infectados con VHC o HIV
- Los pacientes sometidos a dialysis renal
personas, anti-HBs haba disminuido a niveles indetectables pero respuesta
- eTmodbaasralazasdmausjeres
anamnsica se puede observar despus de una dosis de vacuna contra el - Las personas que necesitan terapia inmunosupresora
VHB. 28 ( 3) Anti-HBc puede ser un resultado de la prueba falsos positivos
en particular en personas de las zonas baja prevalence sin factores de * Prevalencia de HBsAg
8%. prevalencia HBsAg
2% -7%.
riesgo para la infeccin por HBV. Estos individuos responden a la
Si se encuentran personas HBsAg-positivas en la primera generacin, las generaciones posteriores
vacunacin de la hepatitis B similar a las personas sin ningn seromarkers
deben ser probados.
VHB. 10,28,29 ( 4) Anti-HBc Those que son seronegativos deben recibir la vacuna contra la hepatitis B.
Tabla 3. Recomendaciones para personas infectadas Respecto
CDC no utiliza los niveles de ADN serumHBV como criterios para la
Prevencin de la transmisin del VHB a otros restriccin de los procedimientos clnicos, varios pases europeos utilizan
un nivel de umbral que vara de 200 a 20.000 UI / ml para determinar si
Las personas que son HBsAg positivo debe:
Han vacunado a los contactos sexuales
los trabajadores de salud HBsAg-positivas se les permite
Utilice una barrera de proteccin durante el acto sexual si la pareja no vacunados o naturalmente performexposure procedimientos propensas. 37,38
inmunes
El riesgo de infeccin despus de la transfusin de sangre y
No comparta cepillos de dientes o mquinas de afeitar
Cubrir heridas abiertas y rasguos
trasplante de rganos no hepticos slidos (riones, pulmones,
La sangre limpia derrames con detergente o blanqueador corazn) de personas con aislado anti-HBc es bajo: 0% a 13%. 39 El
No done sangre, rganos o espermatozoides Los nios y
adultos que son HBsAg positivo: riesgo de infeccin despus del trasplante de hgado a partir de
Pueden participar en todas las actividades, como deportes de contacto HBsAg-negativos, donantes
no debe ser excluido de participar guardera o la escuela y no debe ser anti-HBc-positivos se ha reportado que ser tan alta como 75% y se
aislado de otros nios relaciona con el estado inmune del VHB de los receptores. 40,41 Si se
Pueden compartir alimentos, utensilios o beso dems
utilizan rganos de donantes anti-HBcpositive para el VHB
receptores seronegativos, la terapia antiviral se debe administrar para
prevenir de novo infeccin por VHB. Si bien no se ha determinado la
duracin ptima de la terapia profilctica, una duracin limitada tal
El asesoramiento y la prevencin de la hepatitis B como 6-12 meses pueden ser suficiente para el trasplante de rganos
slidos no hepticas. Para el trasplante de hgados, se recomienda
Los pacientes con infeccin crnica por VHB deben ser asesoradas sobre la terapia antiviral de toda la vida, pero si es necesario GIHB no est
modi fi caciones estilo de vida y la prevencin de la transmisin y la claro. 42
importancia de la vigilancia a largo vida. No hay espec fi cas medidas
dietticas han demostrado tener ningn efecto sobre la progresin de la
hepatitis crnica B. Sin embargo, el uso excesivo de alcohol ( 20 g / da en
mujeres y 30 g / d en los hombres) pueden ser un factor de riesgo para el
desarrollo de la cirrosis. 30,31
La vacunacin contra la hepatitis B
Recomendaciones para la vacunacin se resumen en una reciente
Comit CDC y Asesor sobre Prcticas de Inmunizacin (ACIP) de
Los portadores de HBV deben ser aconsejados con respecto a la gua. 10,11 Las pruebas de seguimiento se recomienda para aquellos
transmisin a otros (vase la Tabla 3). Los miembros del hogar y parejas que permanecen en riesgo de infeccin, tales como trabajadores de la
sexuales estables tienen un mayor riesgo de infeccin por el VHB y por salud, los hijos de madres HBsAg positivo y parejas sexuales de las
lo tanto personas con infeccin crnica por VHB. Adems, se recomienda la
deben ser vacunados si dan negativo para los marcadores serolgicos del prueba anual de pacientes en hemodilisis desde la inmunidad
VHB. 10
desaparece rpidamente en estos individuos que estn en un alto
Para parejas sexuales ocasionales o parejas estables que no han sido
riesgo de exposicin continua al VHB.
probados o no han completado la serie de vacunacin completa, se
deben emplear mtodos de proteccin de barrera. las mujeres con HBsAg
positivo que estn embarazadas deben ser aconsejados para asegurarse
de que informar a sus proveedores para la hepatitis B (HBIG) y la vacuna Recomendaciones para la Orientacin y Prevencin de la transmisin
contra la hepatitis B se pueden administrar a su recin nacido de la hepatitis B a partir de individuos con infeccin crnica por VHB:
inmediatamente despus del parto. 10

2. Los transportistas deben ser asesoradas sobre prevencin

cin de la transmisin de VHB (Tabla 3). (III)


HBIG y la vacuna contra la hepatitis B concurrente se han
demostrado para ser el 95% eficaz en la prevencin de la 3. Los contactos sexuales y de los hogares de los transportistas que son
transmisin perinatal del VHB, la eficacia es menor para los negativos para seromarkers HBV deben recibir vacunacin contra la
portadores maternas con niveles muy altos serumHBVDNA (8 log 10
hepatitis B. (III)
UI / ml). 10,32,33
4. Los recin nacidos de madres infectadas por el VHB debe volver
Transmisin del VHB de trabajadores de la salud a los pacientes
infectados tambin se ha demostrado que se producen en raras ocasiones. 34,35 Paracibir HBIG y la vacuna contra la hepatitis B al momento del parto y
los portadores del VHB que son trabajadores de la salud, los Centros para
completar el esquema de vacunacin recomendado. (I)
el Control y Prevencin de Enfermedades recomienda que aquellos que
son HBeAg-positivo no debe realizar procedimientos propensas 5. Las personas que permanecen en riesgo de infeccin por VHB
exposicin sin asesoramiento previo y el asesoramiento de un panel de
tales como infantes de HBsAg por positivemothers, trabajadores de la salud,
expertos respecto de en qu circunstancias, si las hay, que deberan ser
permitido para realizar estos procedimientos. 36 Estas circunstancias pacientes de dilisis, y las parejas sexuales de portadores deben ser

podran incluir notificar a los posibles pacientes de su estado VHB antes probadas para la respuesta a la vacunacin. (III)
de los procedimientos. Mientras que la
prueba despus de la vacunacin se debe realizar entre los 9 y 15
meses de edad en los bebs de madres portadoras y 1-2 meses

despus de la ltima dosis de otras personas. (III)


Las pruebas de seguimiento de pacientes que responden vacuna se
Tabla 4. Glosario de trminos clnicos utilizados en la infeccin por el VHB
recomienda anualmente para pacientes en hemodilisis crnica. (III)
de fi niciones

La hepatitis B crnica - necroin enfermedad inflamatoria crnica del hgado causada por la
6. La abstinencia o un uso limitado de alcohol es reco- infeccin persistente por el virus de la hepatitis B. La hepatitis B crnica se puede
subdividir en HBeAg positivo y HBeAg negativo crnica de hepatitis B.
reco- en portadores de hepatitis B. (III)
7. Las personas que son positivas solamente para anti-HBc y estado de portador HBsAg Inactivo - infeccin por el VHB persistente del hgado sin significativo,
necroin curso de la enfermedad inflamatoria.
que son de mnima rea endmica sin factores de riesgo para el VHB deben Resuelta hepatitis B - infeccin por el VHB anterior sin ms virolgica, la evidencia bioqumica o
histolgica de infeccin por el virus o la enfermedad activa.
tener la serie completa de la vacuna contra la hepatitis B. (II-2)

exacerbacin aguda o fl son de hepatitis B - elevaciones intermitentes de actividad


aminotransferasa a ms de 10 veces el lmite superior de lo normal y ms
del doble del valor de lnea base.
Reactivacin de la hepatitis B - Reaparicin de activo necroin enfermedad inflamatoria del
hgado en una persona sabe que tienen el estado de portador HBsAg inactivos o
Los genotipos del VHB resuelto hepatitis B.
Ocho genotipos de HBVhave sido identi fi ed etiquetadas A a H. aclaramiento de HBeAg - La prdida de HBeAg en una persona que antes era HBeAg positivo.
43,44 La prevalencia de genotipos del VHB vara dependiendo de la

ubicacin geogrfica. Todos los genotipos de VHB conocidos se han seroconversin de HBeAg - La prdida de HBeAg y deteccin de anticuerpos anti-HBe en
una persona que antes era HBeAg positivo negativo y anti-HBe.
encontrado en los Estados Unidos, con la prevalencia de genotipos
la reversin de HBeAg - La reaparicin del HBeAg en una persona que antes era HBeAg
A, B, C, D y siendo por ejemplo 35%, 22%, 31%, 10% y 2%, negativo,
respectivamente. 45 anti-HBe positivo.
Criterios de diagnstico

La hepatitis B crnica
Los datos recientes sugieren que los genotipos del VHB pueden
1. HBsAg positivo 6 meses
desempear un papel importante en la progresin de la enfermedad
2. ADN del VHB en suero 20.000 IU / mL (10 5 copias / ml), los valores ms bajos 2,000-
heptica relacionada con el VHB, as como la respuesta al tratamiento con 20.000 IU / mL (10 4- 10 5 copias / ml) se ven a menudo en HBeAg negativo hepatitis B crnica
interfern. 43 Estudios de Asia encontraron que el VHB genotipo B se
asocia con seroconversin de HBeAg a una edad temprana, remisin 3. elevacin persistente o intermitente en los niveles de ALT / AST

ms sostenida despus de la seroconversin del HBeAg, necroin 4. La biopsia de hgado muestra una hepatitis crnica con necroin moderada o
severa inflamacin
heptica menos activo inflamacin, una tasa ms lenta de progresin a
estado de portador HBsAg Inactivo
cirrosis, y una menor tasa de desarrollo HCC en comparacin con el
1. HBsAg positivo 6 meses
genotipo de C. 46-51 La relacin entre otros genotipos de HBV y la 2. HBeAg-, anti-HBe
progresin de la enfermedad heptica es poco clara. ADN del VHB 3. Suero 2000 IU / mL
4. ALT / AST niveles persistentemente normales
5. Biopsia heptica con fi rms ausencia de signi fi hepatitis no puede
Varios estudios de patrn de interfern-alfa (IFN )
Resuelta hepatitis B
y un estudio de pegilado IFN-alfa (pegIFN- terapia) mostr que los 1. conocida historia anterior de aguda o crnica de la hepatitis B o la presencia de anti-HBc
genotipos A y B se asocian con mayores tasas de seroconversin de anti-HBs
HBeAg en comparacin con los genotipos C y D. 52-55 Otro estudio de 2. HBsAg
pegIFN- inform que el genotipo A, pero no el genotipo B se asoci 3.suero Indetectable HBV DNA *
4. niveles normales de ALT
con una mayor tasa de seroconversin de HBeAg. 56 Los estudios de
nucleos (t) analgica ide (NA) terapias no han demostrado ninguna * Los niveles muy bajos pueden ser detectable usando ensayos de PCR sensibles.
relacin entre los genotipos de HBV y la respuesta. As, los datos
adicionales sobre la relacin entre los genotipos de HBV y la
respuesta al tratamiento son necesarios antes de la prueba para los Entre los individuos con infeccin perinatal adquiridos por VHB, un
genotipos de HBV en la prctica clnica se recomienda. gran porcentaje de pacientes HBeAg positivo tener alta serum
HBVDNA pero niveles normales de ALT. 61,62 Estos pacientes se
consideran en la fase de inmune tolerante. Muchos de estos
pacientes desarrollan HBeAg positivo de la hepatitis crnica B con
niveles elevados de ALT en su vida posterior. 63,64 En el frica
La terminologa y la historia natural de la infeccin crnica subsahariana, Alaska, y los pases mediterrneos, la transmisin del
VHB por lo general ocurre de persona a persona durante la infancia.
por VHB
23,65-67 En estas poblaciones de la mayora de los nios que son HBeAg

El consenso definicin y los criterios diagnsticos de trminos positivo tienen niveles elevados de ALT y la seroconversin a anti-
clnicos relacionados con la infeccin por VHB aprobados en los HBe es comn cerca o poco despus del inicio de la pubertad. En
Institutos Nacionales de Salud (NIH) conferencias onmanagement los pases desarrollados, la infeccin por VHB se adquiere
de la hepatitis B en 2000 y 2006 se resumen en la Tabla 4. 3,4 generalmente en la edad adulta a travs de la transmisin sexual y
consumo de drogas intravenosas. 9,10,68 Muy pocos datos longitudinales
son dispo-
Durante la fase inicial de la infeccin crnica por VHB, los niveles
de ADN del VHB en suero son altos y HBeAg est presente. La mayora
de los portadores finalmente pierde HBeAg y desarrollar anticuerpos
contra HBeAg (anti-HBe). 15,57-60
, Pero la enfermedad heptica capaz est generalmente presente en las despus de la eliminacin del HBsAg, sobre todo en aquellos que eran
personas con altos niveles de ADN del VHB. mayores o haban progresado a cirrosis antes del despacho de HBsAg. 69,91-95
Entre los portadores con niveles elevados de ALT, la tasa de
aclaramiento de las medias HBeAg de entre 8% y 12% por ao 57-60,69 pero
es mucho ms baja en los portadores que estn en la fase de tolerancia
inmunitaria (en su mayora nios y adultos jvenes asiticos con niveles Factores asociados con la progresin de la enfermedad de hgado
normales de ALT) 61,62 y en sujetos inmunodeprimidos. 26,70 aclaramiento de
relacionado con el VHB
HBeAg puede seguir a una exacerbacin de la hepatitis, que se manifiesta
por una elevacin de los niveles de ALT. 58,60 La edad avanzada, superior Host y de riesgo viral factores asociados con el aumento de las tasas de
ALT, y HBV genotipo B (vs. C) se asocian con mayores tasas de la
aclaramiento de HBeAg espontnea. cirrosis incluyen la edad avanzada (ms larga duracin de la infeccin),
HBV genotipo C, altos niveles de ADN del VHB, el consumo habitual de
alcohol, y la infeccin concurrente con el virus de la hepatitis C (HCV),
hepatitis Dvirus (HDV
Despus de la seroconversin de HBeAg espontnea, 67% a 80% de los
portadores tienen ADN baja o indetectable HBV y los niveles normales de ALT ) o inmunodeficiencia humana virus fi ciencia (VIH). 96,97 Los factores
con mnima o ninguna inflamacin necroin en la biopsia heptica - el estado ambientales que estn asociados con un aumento del riesgo de cirrosis o
de portador inactivo. 15,57,59,60,66,69,71 Aproximadamente el 4% a 20% de los HCC incluyen el consumo excesivo de alcohol, sustancias cancergenas
portadores inactivos tienen uno o ms reversiones de nuevo a HBeAg. Entre como un fl aflatoxina, y, ms recientemente fumar. 98
los que permanecen anti-HBe positivo, 10% a 30% continuar teniendo ALT
elevada y altos niveles de ADN del VHB despus de la seroconversin del
HBeAg, y aproximadamente 10% a 20% de los portadores inactivos puede
tener reactivacin de la replicacin del VHB y las exacerbaciones de la Host y de riesgo viral factores para HCC incluyen el sexo
hepatitis despus de aos de quietud. 60,64,69,71,72 Por lo tanto, las pruebas de masculino, historial familiar de HCC, la edad avanzada, la historia
serie es necesario determinar si un portador de HBsAg positivo, HBeAg de reversiones de
negativo es realmente en el estado de portador inactivo y no se requiere anti-HBe a HBeAg, presencia de cirrosis, HBV genotipo C, el ncleo
una larga vida de seguimiento a con fi rmar que se mantiene el estado promotor de mutacin, y la coinfeccin con el VHC. 69,73,96,97 Aunque la
inactivo. El aclaramiento de HBeAg, ya sea espontnea o despus de la cirrosis es un fuerte factor de riesgo forHCC, 30% a 50% de HCC
terapia antiviral, reduce el riesgo de descompensacin heptica y mejora la associatedwith HBV ocurrir en ausencia de cirrosis. 13 Recientemente,
supervivencia. 73-81 varios estudios prospectivos de seguimiento de grandes cohortes de
pacientes portadores de Asia encontraron que la presencia de HBeAg y
altos niveles de HBVDNA fueron factores de riesgo independientes para
el posterior desarrollo de la cirrosis y carcinoma hepatocelular. 51,99-102

Dado que la mayora de los portadores de estos estudios probablemente


Los niveles moderados o altos de replicacin del VHB persistente
adquiridas durante el parto infeccin por el VHB y su edad media al inicio
o reactivacin de la replicacin del VHB tras un perodo de inactividad
del estudio fue de alrededor de 40 aos, estos datos indican que los altos
despus de la seroconversin de HBeAg conduce a HBeAg negative
niveles de replicacin del VHB que persiste por ms de 4 dcadas se
hepatitis B crnica, que se caracteriza por niveles de ADN HBV
asocian con un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular. Sin embargo,
2.000 UI / ml y se continu necroin inflamacin en el hgado. 82 La
debido a la naturaleza fluctuante de la infeccin crnica por VHB, la
mayora de pacientes con variantes HBeAgnegative hepatitis B
precisin de un nivel de ADN de alto HBV en un solo punto de tiempo en
crnica puerto VHB en el precore o ncleo de la regin promotora. 83-89
la prediccin del pronstico de los vehculos individuales puede ser
Los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica tienden a tener
limitada y el riesgo de HCC en un vehculo ms joven que es HBeAg-
niveles ms bajos de serumHBVDNA que aquellos con HBeAg positivo
de la hepatitis B crnica (2,000-20 millones vs 200,000-2 mil millones positiva con un nivel de ADN de alto HBV puede ser sustancialmente

de IU / ml) y son ms propensos a tener un curso fluctuante. inferior.


Estos pacientes tambin son mayores y tienen enfermedad
heptica ms avanzada desde HBeAg negativo crnica de hepatitis B
representa una etapa posterior en el curso de la infeccin crnica por
La coinfeccin por el VHC, HDV o VIH
VHB. 82,87,90
VHC. infeccin por VHC coexistentes se ha estimado que estar
presente en 10% a 15% de los pacientes con hepatitis B crnica y es
ms comn entre los consumidores de drogas intravenosas. 103
coinfeccin aguda con el VHB y VHC puede acortar la duracin de
Aproximadamente el 0,5% de los portadores de HBsAg se borrar HBs antigenemia y disminuir las concentraciones de
HBsAg anual; la mayor parte se desarrollar anti-HBs. 69,91 Sin embargo, los aminotransferasas sricas pico en comparacin con la infeccin
bajos niveles de ADN del VHB siguen siendo detectable en el suero hasta aguda por VHB solo. 104105 Sin embargo, tambin se ha informado de la
en la mitad de estas personas. El pronstico mejora en los portadores de coinfeccin aguda de VHC y VHB, o aguda por VHC en preexistentes
HBsAg, pero que limpiaban aos HCC se ha informado HBV crnica a aumentar el riesgo de hepatitis grave e insuficiencia
heptica fulminante. 106
Pacientes con doble VHB y VHC tienen una tasa ms alta de la Tabla 5. Evaluacin de los pacientes con infeccin crnica por VHB
cirrosis y el desarrollo de HCC en comparacin con los pacientes
infectados por el virus, ya sea solos. 107108 Evaluacin inicial

HDV. HDV es un virus satlite, que es dependiente de HBV para la 1. Historia y examen fsico
2. Antecedentes familiares de enfermedad heptica, HCC
produccin de protenas de la envoltura. 109 HBV / HDV coinfectionmost
3. Las pruebas de laboratorio para evaluar hgado completa de la enfermedad recuentos de
ocurre comnmente en el rea theMediterranean y partes de Amrica sangre con plaquetas, el panel heptica, y tiempo de protrombina
del Sur. La disponibilidad de vacunas contra el VHB y educacin para la 4. Las pruebas de HBV de replicacin HBeAg / anti-HBe, el ADN HBV

salud pblica en la prevencin de la transmisin de la infeccin por el 5. Las pruebas para descartar viral coinfecciones-anti-VHC, anti-VHD (en las personas de los
pases donde la infeccin por HDV es comn y en aquellos con historial de uso de drogas
VHB ha provocado un descenso significativo en la prevalencia de la
inyectables), y anti-VIH en los grupos de riesgo
infeccin por HDV en la ltima dcada. 110 infeccin por HDV puede 6. Las pruebas para la deteccin de HCC-AFP al inicio del estudio y, en pacientes de alto
ocurrir de dos formas. La primera forma es causada por la coinfeccin de riesgo, ultrasonido
7. Considerar biopsia del hgado para grado y la enfermedad heptica en fase - para los
HBV y HDV; Esto usualmente resulta en una hepatitis aguda ms grave
pacientes que cumplen los criterios para la hepatitis crnica
con una tasa de mortalidad ms alta que se ve con hepatitis B aguda
solo, 109111 pero rara vez resulta en una infeccin crnica. Una segunda Sugerido de seguimiento para los pacientes que no se consideran para el
forma es el resultado de una superinfeccin de HDV en un portador de tratamiento de HBeAg , ADN del VHB 20.000 IU / ml y ALT normales
VHB y puede manifestarse como una severa hepatitis aguda en ALT q 3-6 meses, ms a menudo si la ALT elevada se convierte
portadores del VHB previamente asintomticos o como una exacerbacin Si los niveles de ALT son entre 1-2 LSN, vuelva a comprobar ALT meses q1-3; considerar la
biopsia heptica si la edad 40, ALT limtrofe o ligeramente elevados en las pruebas en serie.
de la hepatitis B. subyacente crnica diferencia de la coinfeccin, HDV Considerar el
superinfeccin en portadores del VHB casi siempre los resultados en la tratamiento si la biopsia muestra moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis

infeccin crnica con ambos virus. Una mayor proporcin de personas


con infeccin crnica por VHB / HDV coinfeccin desarrollar cirrosis, Si ALT 2 LSN durante 3-6 meses y HBeAg , ADN del VHB 20.000 UI /
ml, tenga en cuenta la biopsia y el tratamiento del hgado
descompensacin heptica, andHCC comparacin con aquellos con
Considere la deteccin de CHC en poblacin relevante
infeccin chronicHBV solo. 112113
estado de portador HBsAg Inactivo
ALT q 3 meses durante 1 ao, si persistentemente normal, ALT q 6-12 meses
Si ALT 1-2 ULN, comprobar el nivel de DNA de HBV en suero y excluir otras causas de
enfermedad heptica. Considere la biopsia del hgado si ALT limtrofe o ligeramente elevados en las
pruebas de serie o
si el ADN HBV persistentemente 2.000 UI / ml. Considerar el tratamiento si la biopsia muestra
moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis

Considere la deteccin de CHC en poblacin relevante


VIH. Los estudios han encontrado que entre el 6% y el 13% de las
personas infectadas con VIH tambin estn coinfectados con el VHB. La
coinfeccin withHIV es ms comn en personas de regiones en las que
los dos virus son endmicas, tales como frica subsahariana. 10 Los TARGA primera y la vacuna contra el VHB cuando los recuentos de
individuos con el VHB y la coinfeccin de VIH tienden a tener niveles ms CD4 se elevan por encima de 200 / uL. 115116
altos de ADN del VHB, menores tasas de seroconversin de HBeAg
espontnea, enfermedad heptica ms
Evaluacin y tratamiento de los pacientes con
infeccin crnica por VHB
grave, y el aumento de las tasas de mortalidad relacionada con el hgado. 114-117 Adems,
Evaluacin inicial
graves ares fl de la hepatitis pueden ocurrir en pacientes coinfectados por
La evaluacin inicial de los pacientes con infeccin crnica por VHB
VIH
debe incluir una historia clnica y una exploracin fsica, con especial
con bajos recuentos de CD4 que experimentan reconstitucin inmune
nfasis en los factores de riesgo para la coinfeccin, el consumo de alcohol,
despus de la iniciacin de la terapia antirretroviral de gran actividad
y los antecedentes familiares de la infeccin por el VHB y el cncer de
(TARGA). 115 enzimas hepticas elevadas en pacientes con VHB / VIH
hgado. Las pruebas de laboratorio deberan incluir la evaluacin de la
pueden ser causados por otros factores besidesHBV incluyendo TARGA y enfermedad heptica, los marcadores de la replicacin del VHB, y las
ciertas infecciones oportunistas tales como citomegalovirus y pruebas para la coinfeccin con el VHC, HDV o VIH en las personas en
Mycobacterium avium. riesgo (Tabla 5). La vacunacin para la hepatitis A se debe administrar a
las personas con hepatitis B crnica como por
los Centros para el Control de Enfermedades y recomendaciones de prevencin.
118

Los pacientes con infeccin por el VIH pueden tener altos niveles de
ADN del VHB y necroin heptica inflamacin con antiHBc pero no HBsAg,
llamado HBV oculto. 115 Por lo tanto, es prudente probar todas las
personas infectadas por el VIH tanto para HBsAg y anti-HBc y si bien es VHB Ensayos de ADN
positivo, para la prueba de ADN del VHB. Las personas que son La mayora de los ensayos de ADN de VHB utilizados en la prctica
negativas para todos los seromarkers HBV deben recibir la vacuna clnica se basan en la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) de
contra la hepatitis B. Si la vacuna viable B, la hepatitis debe amplificacin fi con lmites inferiores de deteccin de 50-200 UI / ml (250-
administrarse cuando el recuento de clulas CD4 son 200 / uL como respuesta 1.000 copias / ml), 119 y un rango dinmico limitado, hasta 4-5 log 10 IU / mL.
a la vacuna es pobre por debajo de este nivel. Las personas con recuentos de Recientemente, ensayos HBVDNA que utilizan la tecnologa de
CD4 PCR en tiempo real con sensibilidad mejorada
por debajo de 200 deben recibir
Un dilema importante en la interpretacin de los niveles de ADN
serumHBV es la determinacin de los valores de corte utilizados para de
indicaciones de tratamiento ne fi y respuesta. Ya que el ADN HBV persiste
(5-10 UI / ml) y el rango dinmico ms amplio (hasta 8-9 log 10 incluso en personas que tienen la recuperacin serolgica de infeccin por VHB
UI / ml) se han convertido en disponible. 120 Quanti fi cacin de ADN aguda, 121 bajos niveles de ADN del VHB no pueden estar asociados con la
serumHBV es un componente crucial en la evaluacin de pacientes enfermedad heptica progresiva y el aclaramiento viral es un punto final de
con infeccin crnica por HBV y en la evaluacin de la e fi cacia del tratamiento poco realista. Un valor arbitrario de 20 000 UI / ml (10 5 copias / ml)
tratamiento antiviral. fue elegido como un criterio de diagnstico para la hepatitis B crnica en la
conferencia de NIH 2000. 3 Sin embargo, hepatitis crnica, cirrosis y HCC se
han encontrado en pacientes con niveles HBVDNA inferiores. Adems,
algunos pacientes con hepatitis B crnica tienen fluctuante niveles
HBVDNA ampliamente fl que pueden variar desde indetectable hasta
2.000.000 UI / ml. 122

Por lo tanto, la monitorizacin seriada de los niveles de ADN del VHB es


ms importante que cualquier valor de corte arbitrario individual en el
pronstico y en la determinacin de la necesidad de tratamiento. Ahora se
reconoce que los niveles de ADN HBV ms bajos (3-5 log 10

UI / ml) puede estar asociada con enfermedad heptica progresiva y


puede
justificar el tratamiento, particularmente en aquellos que son HBeAg-
negativo o ya han desarrollado cirrosis.

Biopsia hepatica
El propsito de una biopsia heptica es evaluar el grado de dao
heptico y para descartar otras causas de enfermedad heptica. Sin
embargo, hay que reconocer que la histologa heptica puede mejorar
signi fi cativamente en los pacientes que han sufrido respuesta a la
terapia antiviral o seroconversin de HBeAg espontnea. histologa
heptica tambin puede empeorar rpidamente en los pacientes con
exacerbaciones recurrentes o reactivaciones de la hepatitis.

La biopsia heptica es ms til para las personas que no cumplen


las directrices bien definidas para el tratamiento se enumeran a
continuacin. Estudios recientes sugieren que el lmite superior de la
normalidad para la ALT y

Higo. 1. Algoritmo para el seguimiento de los portadores del VHB que son HBeAg-positivo
(A) o HBeAg-negativo (B). ALT, alanina-aminotransferasa; ULN, lmite superior de la normal; Rx,
tratar; HCC, carcinoma hepatocelular.

examen fsico y pruebas de laboratorio como se indica en la


Tabla 5. (III)
9. Todas las personas con hepatitis B crnica no inmune

a la hepatitis A debe recibir 2 dosis de la vacuna de hepatitis A 6 a 18


meses de diferencia. (II-3)
AST se debe disminuir a 30 U / L para los hombres y 19 U / L para las mujeres. 123 paciEenl tseesguimiento de los pacientes inicialmente no previstos para el
infectados por el VHB con valores de ALT prximas al lmite superior de lo
Tratamiento
normal pueden tener la histologa anormal y pueden estar en mayor riesgo
de mortalidad por enfermedad heptica, especialmente los mayores de Los pacientes HBeAg-positivos con ADN del VHB en suero de alta,
40 aos de edad Por lo tanto, las decisiones sobre la biopsia heptica
pero niveles normales de ALT. Estos pacientes deben ser
deben tener en cuenta la edad, el nuevo sugiri superior lmites de la
normalidad para ALT, estado HBeAg, los niveles de ADN del VHB, y otras monitorizados en 3 a intervalos de 6 meses (Tabla 5, Fig. 1). Ms
caractersticas clnicos sugestivos de enfermedad heptica crnica o monitorizacin frecuente debe realizarse cuando los niveles de ALT
hipertensin portal.
son elevados. 58,60,64,124 Los pacientes que remainHBeAg positiva con
niveles mayores de HBVDNA
Recomendaciones para la evaluacin inicial de personas
con infeccin crnica por VHB: 20.000 IU / ml despus de un perodo de niveles elevados de ALT
8. La evaluacin inicial de las personas recin diagnosticado superiores a dos veces el lmite superior de lo normal 3 a 6 meses se
debe considerar para biopsia del hgado y el tratamiento antiviral (Fig.
con infeccin crnica por VHB debe incluir la historia,
1). biopsia y el tratamiento de hgado tambin deben ser considerados en
pacientes con borderline persistente nor-
Tabla 6. Definicin de la respuesta a la terapia antiviral de
Los pacientes que permanecen HBeAg positiva con los niveles de
La hepatitis B crnica
ADN del VHB> 20.000 UI / ml despus de un perodo de 3-6 meses de
Categora de la respuesta
niveles elevados de ALT entre 1-2 veces el LSN, o que permanecen

HBeAg positiva con los niveles de ADN del VHB> 20.000 UI / ml y


Bioqumica (BR) Disminucin de la ALT srica a dentro del rango normal
Virolgica (VR) Disminucin de ADN del VHB en suero a niveles no son> 40 aos edad, se debe considerar la biopsia heptica, y el
detectables por los ensayos de PCR, y la prdida de
tratamiento se debe considerar si la biopsia muestra moderada /
HBeAg en pacientes que eran inicialmente HBeAg
positivo severa inflamacin o significantes fibrosis. (III) Los pacientes que
la falta de respuesta Disminucin de ADN del VHB en suero por 2 log 10 IU /
permanecen HBeAg niveles withHBVDNA positivo> 20.000 UI / ml
primaria (no aplicable a mL despus de al menos 24 semanas de terapia
la terapia con despus de un perodo de 3-6 meses de niveles elevados de ALT> 2
interfern)

recada virolgica Aumento de ADN del VHB en suero de 1 log10 IU / ml despus LSN deben ser considerados para el tratamiento. (III).
de la interrupcin del tratamiento en al menos dos
determinaciones ms de 4 semanas de diferencia
Histolgico (HR) Disminucin de la histologa ndice de actividad por al
menos 2 puntos y sin empeoramiento de la puntuacin
de fibrosis en comparacin con la biopsia heptica pre-
tratamiento 12. pacientes HBeAg negativo:
Completa (RC) criterios llenar Ful de respuesta bioqumica y virolgica y la pacientes HBeAg negativo con ALT normal y ADN del VHB
prdida de HBsAg
<2.000 UI / ml deben ser probados para ALT cada 3 meses
Momento de la evaluacin durante el primer ao para verificar que son realmente en el

En la terapia durante la terapia


estado de portador inactivo y luego cada 6-12 meses. (III)
mantenido Persistir a lo largo del curso del
tratamiento Al final de su tratamiento Al final de un curso de fi nida de la
terapia Abandonan el tratamiento, Despus de la interrupcin de la terapia Las pruebas de ADN del VHB y una monitorizacin ms
Sostenida (SR-6) 6 meses despus de la interrupcin de la
terapia frecuente debe realizarse si ALT o AST aumenta por encima del
Sostenida (SR-12) 12 meses despus de la interrupcin de la terapia
lmite normal. (III).

Evaluacin Peridica para el HCC. Una reciente gua de prctica en la


AASLD HCC ha sido publicado. 125 De las dos pruebas evaluadas de forma
mal o los niveles de ALT ligeramente elevadas particularmente si el prospectiva como herramientas de cribado para HCC, alfa-fetoprotena (AFP)
paciente est por encima de la edad de 40. La biopsia heptica por lo y el ultrasonido (US), la sensibilidad, especificidad y exactitud diagnstica
general no es necesario en pacientes jvenes (por debajo de 30) que son de los Estados Unidos son ms altos que los de AFP. La gua de prctica
HBeAgpositive y tienen ALT persistentemente normal. AASLD para el CHC vigilancia de portadores recomienda en alto riesgo de
HBeAg negativo, los pacientes anti-HBe positivos con niveles HCC con nosotros cada 6-12 meses y AFP solo cuando Estados Unidos no
est disponible o el costo es un problema. 125 Debido a que la
normales de ALT y ADN del VHB <2,000IU / mL (inactivo HBsAg
interpretacin de los hallazgos de los Estados Unidos depende del
Carriers). Estos pacientes deben ser controladas con determinacin de operador, los mdicos pueden optar por emplear tanto en Estados Unidos
ALT y AFP para la vigilancia de CHC.
cada 3 meses durante el primer ao para verificar que estn
verdaderamente en el estado de portador inactivo y luego cada 6-
12 meses. 90122 Si se encuentra que, posteriormente, el nivel de ALT a
ser elevados, se necesita un control ms frecuente. Adems, una Recomendaciones para el CHC proyeccin:
evaluacin de la causa de la elevacin de ALT, incluyendo pruebas
13. portadores del VHB en alto riesgo de HCC como asitica
de ADN del VHB, debe iniciarse si persiste o se repite (Tabla 5, Fig.
1). los hombres mayores de 40 aos y las mujeres asiticas ms de 50 aos de

edad, las personas con cirrosis, las personas con una historia familiar de
HCC, los africanos ms de 20 aos de edad, y cualquier portador de ms de

Recomendaciones para la monitorizacin de pacientes con infeccin 40 aos con elevacin de ALT persistente o intermitente y / o ADN del VHB

por VHB crnica (Fig. 1): alta nivel de> 2.000 UI / ml deben ser evaluados con ecografa cada 6-12

10. pacientes HBeAg positivo y HBeAg-negativos meses. (II-2)

que cumple con los criterios para la hepatitis B crnica (Tabla 4) deben ser

evaluados para el tratamiento. (YO) 14. Para los portadores del VHB con alto riesgo de HCC que estn que viven

11. pacientes HBeAg positivo: en zonas en las que Estados Unidos no est fcilmente disponible, una

pacientes HBeAg positivo con ALT persistentemente normales revisin peridica con la AFP debe ser considerado. (II-2)

deben ser probados para ALT a intervalos de 3-6 meses. ALT


junto con el ADN del VHB se debe probar ms a menudo cuando
El tratamiento de la hepatitis B crnica
los niveles de ALT son elevados. estado del HBeAg se debe
Los objetivos del tratamiento de la hepatitis B crnica son para lograr
comprobar cada 6-12 meses. (III) la supresin sostenida de la replicacin del VHB y la remisin de la
enfermedad heptica. El objetivo final es prevenir la cirrosis, insuficiencia
heptica y carcinoma hepatocelular. Los parmetros utilizados para
Tabla 7. Definicin de trminos relacionados con la resistencia a los
Entre las terapias de NA aprobados para la hepatitis B, lamivudina
antivirales a anlogos de nuclesido (NA) Tratamiento es associatedwith la ms alta y entecavir y tenofovir con los ndices ms

Trmino De fi nicin
bajos de resistencia a los medicamentos en NA-NaI VE
Aumento de ADN del VHB en suero por 1 log10 (10 veces) por encima de pacientes. La primera manifestacin de la resistencia antiviral es avance
virolgica
nadir despus de lograr la respuesta virolgica, durante el tratamiento
penetraci virolgico que se define como un registro de 1 10 ( De 10 veces) el aumento
continuado
n
de ADN del VHB
en suero de nadir durante el tratamiento en un paciente que tena una respuesta
rebote viral Aumento de ADN del VHB en suero a 20.000 IU / mL o por
inicial virolgica (Fig. 2). Hasta un 30% de avance virolgico observado
encima
nivel previo al tratamiento despus de lograr la respuesta
en los ensayos clnicos se relaciona con incumplimiento de la medicacin,
virolgica, durante el tratamiento continuado por lo tanto, el
avance Aumento de ALT por encima del lmite superior de la normalidad
cumplimiento debe ser determinado antes de la prueba de resistencia genotpica.
bioqumica despus de lograr la normalizacin, durante el tratamiento continuado
los niveles de ADN del VHB en suero tienden a ser bajos al principio
La La deteccin de mutaciones que se han mostrado en in vitro
resistenci estudios para conferir resistencia a la NA que est siendo
porque los mutantes ms resistentes a los antivirales han disminuido
a
administrado replicacin aptitud fsica comparedwithwild-typeHBV. 127
genotpica
La resistencia In vitro la confirmacin de que la mutacin detectada disminuye la susceptibilidad
fenotpica Sin embargo, las mutaciones compensatorias que pueden restaurar la
(como se demuestra por el aumento de las concentraciones
inhibitorias) a la AN administrado replicacin aptitud fsica con frecuencia surgen durante el tratamiento
continuo que conduce a un aumento progresivo de ADN del VHB en suero
que pueden exceder los niveles

evaluar la respuesta al tratamiento incluyen normalizacin de ALT en de pretratamiento. avance virolgico es generalmente seguido por
suero, disminucin en el nivel de ADN del VHB en suero, la prdida avance bioqumico, que se define como la elevacin de la ALT durante el
de HBeAg con o sin deteccin de anticuerpos anti-HBe, y la mejora tratamiento en un paciente que haba logrado respuesta inicial. La
en la histologa heptica. En las conferencias de 2000 y 2006NIH aparicin de mutaciones resistentes a los antivirales puede conducir a la
sobre la Gestin de Hepatitis B, se propuso que las respuestas a la negacin de la respuesta inicial, y en algunos ares fl casos de hepatitis y
terapia antiviral de la hepatitis B crnica pueden categorizar como descompensacin heptica. mutaciones resistentes a los antivirales
bioqumica (BR), virolgica (VR), o histolgico (HR), y como en la pueden ser detectados meses e incluso aos antes de la descomposicin
terapia o sostenida offtherapy (Tabla 6). 3,4 Tambin se propusieron bioqumica. Por lo tanto, la deteccin e intervencin tempranas pueden
estandarizados de fi niciones de la falta de respuesta primaria, prevenir la hepatitis fl ares y descompensacin heptica, y esto es
avance y la recada. Actualmente, siete agentes teraputicos han especialmente importante en los pacientes que estn inmunosuprimidos y los
sido aprobados para el tratamiento de adultos con hepatitis B crnica que tienen cirrosis subyacente. Otra consecuencia potencial de mutaciones
en los Estados Unidos. resistentes a los antivirales es la resistencia cruzada con otros

Mientras IFNs se administran para duraciones definido PREDE, NAS se


administran por lo general hasta que se alcancen los puntos finales
especficos. La diferencia de enfoque se relaciona con los efectos
moduladores inmunes adicionales de IFN. Para los pacientes HBeAg
positivo, la supresin viral con los tratamientos actualmente aprobados
puede ser sostenida en el 50% a 90% de los pacientes si el tratamiento se
detiene despus se logra seroconversin de HBeAg. Para los pacientes
HBeAg negativo, la recada es frecuente, incluso cuando el ADN del VHB
se ha suprimido a niveles no detectables por los ensayos de PCR durante
ms de un ao; por lo tanto, el punto final de la interrupcin del
tratamiento no est clara.

La resistencia antiviral
Una preocupacin importante con el tratamiento NA a largo plazo es
la seleccin de mutaciones resistentes a los antivirales. La velocidad a la
que se seleccionan los mutantes resistentes se relaciona con el nivel
srico pretratamiento ADN del VHB, la rapidez de la supresin viral,
duracin del tratamiento, y la exposicin previa a las terapias de NA. 126

La incidencia de la resistencia genotpica tambin vara con la sensibilidad


de los mtodos utilizados para la deteccin de mutaciones resistentes y la
Higo. 2. cambios seriales en los niveles de ADN VHB y ALT en suero en asociacin con
poblacin de pacientes se est probando. La Tabla 7 resume la definicin aparicin de mutantes del VHB resistentes a los antivirales. La primera manifestacin de la
de los trminos utilizados comnmente en la descripcin de la resistencia resistencia antiviral es la deteccin de mutaciones resistentes (resistencia genotpica).
antiviral. mutaciones resistentes pueden ser detectados al mismo tiempo o antes de avance virolgico
(aumento en el ADN del VHB en suero por 1 registro por encima nadir). Con el tiempo, los
niveles de ADN del VHB en suero continan aumentando (rebote viral) y ALT convertido
anormal (avance bioqumica). En algunos pacientes, la aparicin de resistencia antiviral
conduce a un marcado aumento de ALT (hepatitis fl son). ALT, alanina aminotransferasa.
Tabla 8. Las respuestas a Aprobado antiviral Terapias entre los pacientes sin tratamiento previo

con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica

Grupos Peg IFN qw


placebo / Estndar qd 180 mcg
control IFN-5 MU o
10
de Lamivu adefovir 10 entecavir Tenofovir Telbivudina PegIFN Lamivudina
MU tres dina qw
mltiples
estudios por semana 100 mg m 0,5 mg qd 300 mg qd 600 mg qd 180 mcg 100 mg 48
qd g 48
12-24 sem 48-52 48 sem se 48 sem 52 sem 48 sem Sem
sem m

La prdida de ADN 0% 37 40% 21 67 7 60 25% 6


-17% % -44% % % 6 % 9
del VHB en
suero *
La prdida de 6% 33 17% 24 22 n/A 26 30% / 34% 27% / 28%
HBeAg -12% % -32% % % %
HBeAg 4% Diferencia 16% 12 21 2 22 27% / 32% 24% / 27%
-6% de -21% % % 1 %
seroconversi 18%
n
La prdida de 0% 7,80% 1% 0 2 3 0 3 3
HBsAg -1% % , % % %
La normalizacin 7% Diferencia 41% 48 68 6 77 39% 4
-24% de -75% % % 8 % 6
de ALT 23%
mejora n/A n/ 49% 53 72 7 sesenta y 38% 41
A -56% % % 4 cinco% %
histolgica
%
Durabilidad de la 80% -90% 50% 90% n/A 80 n n/A
-80% 69 % /
respuesta % A

* O ensayos de hibridacin de ADN de cadena ramificada (lmite inferior de deteccin 20,000-200,000 UI / ml o 5-6 log copias / ml) en estudios de IFN estndar y algunos estudios lamivudina, y ensayos de PCR
(lmite inferior de deteccin de aproximadamente 50 IU / mL o 250 copias / ml) en otros estudios. n / A no disponible.
Las respuestas en la semana 48 / semana 72 (24 semanas despus de la interrupcin
del tratamiento). biopsias post-tratamiento obtenidos en la semana 72.
Lamivudine y entecavir - no o la corta duracin del tratamiento de consolidacin, adefovir y telbivudina - la mayora de los pacientes tenan tratamiento de consolidacin.

AN, lo que limita las opciones teraputicas futuras. Recientemente,


a. elevacin persistente o intermitente en ALT. Este patrn se observa con
tambin ha habido informes de mutantes resistentes a mltiples
frecuencia en pacientes con hepatitis B crnica. Los metaanlisis de
frmacos en pacientes que han recibido monoterapia secuencial NA. 128129
ensayos controlados aleatorios encontraron que una significativamente
mayor porcentaje de IFN- los pacientes tratados tuvieron una respuesta
El uso juicioso de NA en pacientes con hepatitis B crnica es la virolgica en comparacin con controles no tratados. 130 Alta ALT
profilaxis ms eficaz contra el desarrollo de HBV antiviral-resistente. Por pretratamiento (mayor que dos veces el lmite superior del normal) y
lo tanto, los pacientes con enfermedad mnima y aquellos que son menores niveles de ADN serumHBV son los predictores ms importantes
pocas probabilidades de lograr respuesta sostenida no deben ser de una respuesta a IFN-terapia. 131-133
tratados con NA, sobre todo si son jvenes ( 30 aos). Cuando sea
posible, el ms potente NA con la tasa ms baja de resistencia
genotpica se debe administrar y el cumplimiento reforzado. Aunque la
segundo. ALT normal. Este patrn se ve generalmente en nios o
terapia de combinacin se ha demostrado para prevenir la
adultos jvenes en el periodo perinatal adquirido la infeccin por VHB.
resistencia antiviral en pacientes con infeccin por VIH, la promesa
Seroconversin de HBeAg se produce en menos de 10% de estos
de la terapia de combinacin an no ha sido fi ful llena para los
pacientes. 133-136
pacientes con infeccin por HBV.

do. Los pacientes asiticos. Los ensayos en pacientes asiticos


con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica encontraron que la
Una vez que los mutantes del VHB resistentes a los antivirales respuesta en pacientes con niveles normales de ALT era pobre, 136
han sido seleccionados, se archivan (retenido en la poblacin de pero la respuesta en pacientes con ALTwas elevadas similares a la de
virus), incluso si se interrumpe el tratamiento y los mutantes del VHB los pacientes caucsicos. 133
resistentes a lamivudina se haba detectado hasta cuatro aos despus
de la retirada de lamivudina. 129
re. Nios. La e fi cacia de IFN es similar al de los adultos. 137-139
Sin embargo, la mayora de los nios, en particular aquellos con forma
Interfern. perinatal adquirido la infeccin por VHB tienen niveles normales de ALT
Los interferones (IFN) tienen antiviral, antiproliferativa, y efectos y menos del 10% de estos nios que recibieron IFN aclar HBeAg. 134135
inmunomoduladores. IFN se ha demostrado ser eficaz en la supresin
de la replicacin del VHB y en la induccin de la remisin de la
2. HBeAg negativo crnica de hepatitis B (Tabla 9) resultados de cuatro
enfermedad heptica. Sin embargo, su e fi cacia se limita a un
ensayos controlados aleatorios de IFNshowed que la respuesta de fin de
pequeo porcentaje de pacientes altamente seleccionados.
tratamiento vari de 38% a 90% en los pacientes tratados en
E fi cacia en diversas categoras de pacientes. comparacin con slo 0% a 37% de los controles. 140-143 Sin embargo,
1. HBeAg positivo de la hepatitis B crnica con el aproximadamente la mitad de la recada respondedores cuando se
seguimiento interrumpe el tratamiento, y las recadas se puede producir hasta 5
ing (Tabla 8): aos despus de la terapia. 144 Ms
Tabla 9. Las respuestas a Aprobado antiviral Terapias entre los pacientes sin tratamiento previo

con HBeAg negativo de la hepatitis B crnica


PegIFN- 180
mcg qw
IFN-Standard Lamivudina Adefovir 10 entecavir
Lamivudina
Control / Placebo 5 Mu qd o 10 MU 100 mg qd 0,5 mg qd
mg qd 48 Telbivudina Tenofovir Peg IFN qw 100 mg qd 48
Grupos de tres veces por 48-52 sem 48 sem 600 mg qd 52 300 mg qd 180 mcg
mltiples semana 6-12 mo sem sem 48 sem 48 sem
estudios sem

La prdida de ADN
del VHB en suero * 0% 60% -70% 60% -73% 5 9 88% 9 63% 87%
La normalizacin -20% 1 0 3
% % %
de ALT
10% 60% -70% 60% -79% 7 7 74% 7 38% 49%
mejora -29% 2 8 6
histolgica % % %
Durabilidad de la 33% n/A 60% -66% 6 7 67% 7 48% 38%
4 0 2
respuesta Controlar 10% -20% 10% 5% 3% n/A n/A 20% 20%

n/A no disponible
* O ensayos de hibridacin de ADN de cadena ramificada (lmite inferior de deteccin 20,000-200,000 UI / ml o 5-6 log copias / ml) en estudios de IFN estndar y algunos estudios lamivudina, y ensayos de PCR (lmite
inferior de deteccin de aproximadamente 50 IU / mL o 250 copias / ml) en otros estudios. biopsias post-tratamiento obtenidos en la semana 72.

la duracin del tratamiento, 24 meses versos 6-12 meses, servido en estudios en pacientes chinos. 74,78-80,149-152
puede aumentar la tasa de respuesta sostenida. 140145 No ha habido un solo informe que compara la evolucin de los
3. Los pacientes no respondedores a IFN Tratamiento La mayora de los pacientes tratados y los controles. Un nio de 8 aos de seguimiento
estudios encontraron que el retratamiento de los pacientes que no de 101 pacientes varones que participaron en un ensayo controlado
responden con IFN-IFN solo se asoci con una tasa muy baja de la de IFN terapia en Taiwn encontrado que los pacientes tratados tenan
respuesta. Los datos limitados sugieren que el 20% y el 30% de los una menor incidencia de HCC
pacientes HBeAg negativo que recayeron o tenan ninguna respuesta (1,5% vs. 12%, PAG 0,04) y una tasa de supervivencia mayor (98% vs.
durante IFN anterior tratamiento tuvo una respuesta sostenida despus de 57%, PAG
un segundo curso de IFN- . 146
0,02). 79 Sin embargo, a largo plazo beneficios clnicos de IFN-fi no
se observaron en otro estudio de Asia 153 y la incidencia de
4. cirrosis descompensada carcinoma hepatocelular en pacientes europeos o norteamericanos no
Aproximadamente 20% a 40% de los pacientes con hepatitis crnica se redujo. 78,80 Los estudios que comparan el resultado de
B respondedores frente a no respondedores encontr que los pacientes
que eliminaron HBeAg tenan una
HBeAgpositive desarrollar un fl estn en sus valores de ALT durante IFN- tratamiemnetojo. r supervivencia global y la supervivencia libre de descompensacin
En pacientes con cirrosis, los fl se puede precipitar heptica; el beneficio fue ms evidente en pacientes con cirrosis.
descompensacin heptica. Dos estudios sobre IFN 74,78,80,154

en pacientes con clase del nio B o C


cirrosis inform mnimo beneficio. Adems, los efectos secundarios
significativos debido a la infeccin bacteriana y la exacerbacin de
la enfermedad heptica ocurrieron incluso con dosis bajas de IFN (3
Al contrario de los pacientes HBeAg positivos, la recada despus
MU cada dos das). 147148 Sin embargo, los ensayos clnicos de
del cese de IFN tratamiento es frecuente en pacientes HBeAg negativo,
hepatitis crnica HBeAg-positiva que inclua pacientes con cirrosis
con tasas de respuesta sostenida de slo el 15% a 30%. Entre los que
compensada clnica y bioqumicamente encontraron que la
responden a largo plazo, aproximadamente el 20% se aclar HBsAg
respuesta fue comparable al de los pacientes precirrhotic y que
despus de 5 aos de seguimiento, y se reduce el riesgo de progresin
menos del 1% descompensacin heptica desarrollado. 132133
a cirrosis, HCC, y las muertes relacionadas con el hgado. 90,144-146

Durabilidad de la respuesta y el resultado a largo plazo de IFN Los


El rgimen de dosis. IFN se administra como subcutane-
pacientes tratados con. IFN aclaramiento de HBeAg inducida ha informado inyecciones OU. La dosis recomendada para adultos es de 5 MU
que ser duradera en el 80% y el 90% de los pacientes despus de un diariamente o 10 MU tres veces por semana y para nios de 6 MU / m 2

perodo de seguimiento de 4 a 8 aos. 74,78-80,149-152 Sin embargo, el ADN tres veces por semana con un mximo de 10 MU. La duracin
HBV permaneci detectable en el suero de la mayora de estos pacientes recomendada de tratamiento para pacientes con HBeAgpositive
hepatitis B crnica es de 16 a 24 semanas. Los datos actuales
cuando se prueba mediante ensayos de PCR. Los estudios realizados en
sugieren que los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica
Europa y los Estados Unidos informaron de que el aclaramiento retrasado deben ser tratados durante al menos 12 meses, y un estudio sugieren
de HBsAg ocurri en el 12% y el 65% de los pacientes dentro de los 5 que el tratamiento de 24 meses puede aumentar la tasa de
respuesta sostenida. 145
aos de prdida de HBeAg, pero retraso en el aclaramiento de HBsAg no

era ob-
El interfern alfa pegilado (pegIFN- ) semana durante 48 semanas. Sin embargo, dada la similitud en los
PegIFN- tiene las ventajas de la administracin ms ndices de respuesta entre 90 y 180 mcg dosis en el ensayo de fase II, y
conveniente y supresin viral ms sostenida. Los ensayos clnicos las tasas de respuesta comparables entre 24 y 48 semanas de
sugieren que la e fi cacia de pegIFN- es similar tratamiento en los ensayos de fase II y fase III, 56155
o ligeramente mejor que el estndar de IFN . es posible que dosis ms bajas y / o una duracin ms corta del
tratamiento pueden bastar para los pacientes HBeAg positivo. Ya
E fi cacia en diversas categoras de pacientes sea larga duracin del tratamiento (48 semanas) dar lugar a
1. hepatitis crnica HBeAg-positivos (Tabla 8) - En un ensayo de fase II, mayores tasas de respuesta sostenida en pacientes HBeAgnegative
155 un mayor por ciento de los pacientes que recibieron pegIFN-
queda por determinar.
seroconversin had HBeAg en comparacin con los que recibieron IFN
estndar . En un ensayo subsiguiente fase III, 814 pacientes fueron Predictores de respuesta a estndar y pegIFN- .
asignados al azar para recibir pegIFN- 2a 180 semanal mcg, pegIFN- 2a
En pacientes HBeAg positivo, el predictor ms fuerte de la
180 mcg semanal
seroconversin de HBeAg a las normas y pegIFN- es
lamivudina 100 mg diarios, o 100 mg de lamivudina al el nivel de ALT pretratamiento. Otros factores incluyen alto ndice
da durante 48 semanas. 56 Al final del tratamiento, la supresin histolgico actividad, nivel de ADN HBV bajo, y ms recientemente
viral fue ms marcado en el grupo que recibi terapia de
algunos estudios han sugerido que las personas infectadas con
combinacin. A pesar de las diferencias en el grado de supresin
viral, HBeAg seroconversin fue similar en los tres grupos al final genotipos del VHB A y B responden mejor que aquellos con
del tratamiento: 27%, 24% y 20%, respectivamente, pero genotipos C y D. 55132133 No hay ningn predictor consistente de
significativamente mayor en los dos grupos que recibieron pegIFN-
cuando la respuesta se evalu 24 semanas despus del tratamiento respuesta sostenida entre los pacientes HBeAg negativo.
se detuvo: 32%, 27% y 19%, respectivamente. Estos datos indican
que pegIFN2a monoterapia fue superior a la monoterapia con Eventos adversos. Estndar IFN-y pegIFN- tienen efectos secundarios
lamivudina en la induccin de la seroconversin de HBeAg similares per fi les. Themost efecto secundario comn es una suma inicial
sostenida, y comparable a la terapia de combinacin de pegIFN2a y de influenza como enfermedad: fiebre, escalofros, dolor de cabeza,
lamivudina. malestar y mialgia. Otros efectos secundarios comunes incluyen fatiga,
anorexia, prdida de peso y aumento leve en la cada del cabello. IFNhas
efectos mielosupresores pero
signi fi neutropenia peralte (1.000 / mm 3) o trombocitopenia ( 50.000 / mm 3)

Resultados similares fueron reportados en dos ensayos en los que son poco frecuentes, excepto en pacientes que han disminuido los recuentos de
pegIFN- 2b se administr. Veinticuatro semanas despus de la clulas
interrupcin del tratamiento, un estudio inform tasas idnticas (29%) de antes del tratamiento. IFN tratamiento se acompaa de una fl se inalt en
seroconversin de HBeAg en pacientes que recibieron pegIFN- 2b con y 30% a 40% de los pacientes. Hepatitis ares fl son considerados como un
sin lamivudina, 55 mientras que el otro estudio inform una fi cativamente indicador de una respuesta favorable, pero que pueden provocar una
mayor tasa considerable de seroconversin de HBeAg en los que recibieron descompensacin heptica, especialmente en pacientes con cirrosis
la combinacin de pegIFN- 2b y lamivudina en subyacente. El efecto secundario ms problemtico de IFN es labilidad
comparacin con los que recibieron lamivudina solamente, 36% frente a emocional: ansiedad, irritabilidad, depresin e incluso la tendencia suicida.
un 14%. 156 IFN se ha informado de inducir el desarrollo de una variedad de
autoanticuerpos. En la mayora de los casos, esto no se acompaa de
enfermedad clnica. Sin embargo, tanto hiper e
hipo-thyroidismthat requieren tratamiento havebeen reported.Rarely, se han
2. HBeAg-negativa hepatitis crnica (Tabla 9) - En el nico informe
reportado cambios en la retina e incluso problemas de visin.
publicado de PEG IFN en pacientes HBeAg negativo, 552 pacientes
fueron asignados al azar para recibir 48 semanas de pegIFN- 2a 180
semanal mcg, la combinacin de pegIFN- 2a 180 mcg semanal
lamivudina 100 mg Lamivudina (Epivir-HBV, 3TC)
diaria, o lamivudina 100 mg diarios. 157 La supresin viral fue La lamivudina es la ( ) Enantimero de 2 -3 dideoxy3
ms marcada en el grupo que recibi la terapia de -thiacytidine. La incorporacin del trifosfato activo (3TC-TP) en
combinacin. Sin embargo, sostenida respuesta (HBVDNA growingDNA cadenas de resultados en la terminacin prematura de
indetectable por PCR y la normalizacin de ALT en la semana la cadena de ese modo inhiben la sntesis de ADN del VHB.
72) fue comparable en los grupos que recibieron pegIFN- 2a
solo o en combinacin con lamivudina, y superior al grupo que
E fi cacia en diversas categoras de pacientes. monoterapia
recibi monoterapia lamivudina: 15%, 16%, y 6%,
lamivudina es eficaz en la supresin de la replicacin del VHB y en la
respectivamente.
mejora de la enfermedad heptica. La seroconversin de HBeAg despus
de un curso de 1 ao de tratamiento con lamivudina es similar a la de un
El rgimen de dosis. PegIFN- 2a es el nico interfern pegilado curso de 16 semanas de la norma
aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en los Estados
Unidos. La dosis recomendada es de 180 mcg
IFN pero menor que la de un curso de 1 ao de pegIFN- . al tratamiento-NaI pacientes VE, y que el retratamiento con
combinacin de IFN y lamivudina no confiere ningn fi bene
1. HBeAg positivo de la hepatitis B crnica con la siguiente aadi t en comparacin con el retratamiento con monoterapia
(Tabla lamivudina. 177
8): a. elevacin persistente o intermitente en ALT. Tres ensayos clnicos 4. puentes de fibrosis y cirrosis compensada En un ensayo doble
que ciego,

incluyeron un total de 731 tratamientos Nai VE aleatorizado, controlado con placebo en 651 pacientes asiticos que
los pacientes que recibieron lamivudina para 1 ao informaron que eran HBeAg positivo o tenan ADN del VHB 10 5 UI / ml ( 700.000
seroconversin de HBeAg ocurri en 16% a 18% de los pacientes equivalentes de genoma / ml), y la reduccin de la fibrosis o cirrosis
en comparacin con 4% a 6% de los controles no tratados. 158-160 en la biopsia del hgado se observ una diferencia estadsticamente
Mejora histolgica definida como una reduccin en necroin
diferencia significativa entre los que recibieron lamivudina versus
inflamatoria puntuacin haciendo se observ 2 puntos en el 49%
placebo para la progresin global de la enfermedad (aumento de la
con los pacientes tratados 56% y en 23% a 25% de los controles.
puntuacin de Child-Turcotte-Pugh, descompensacin heptica o
las tasas de seroconversin HBeAg aument con la duracin del
HCC) (7,8% vs 17,7% PAG 0,001), y para el desarrollo de HCC (3,9%
tratamiento a 50% despus de 5 aos de tratamiento continuado. 161-
164 frente a 7,4% PAG 0,047). 81 Se observ beneficio clnico
principalmente entre los 51% de los pacientes que no tenan la
segundo. niveles normales de ALT. En pacientes con niveles de infeccin avance. Estos datos indican que la terapia antiviral puede
pretratamiento de ALT menos de 2 tiempos normales, la tasa de mejorar los resultados clnicos en pacientes con fibrosis avanzada que
seroconversin de HBeAg es menor que 10% despus de 1 ao y el 19% han mantenido la supresin viral.
despus de 3 aos de tratamiento. 165166

do. Los pacientes asiticos. Los asiticos responden de manera


similar a la lamivudina como los pacientes de raza blanca. 166
5. Estudios cirrosis descompensada de lamivudina en pacientes
re. Nios. En un ensayo aleatorizado de control 52 semanas en los con cirrosis descompensada mostraron que el tratamiento con
nios se observ seroconversin de HBeAg en 22% de los nios tratados lamivudina es bien tolerado y puede estabilizar o mejorar la funcin
con lamivudina frente a los controles de placebo 13% ( PAG 0,06). 167
heptica en los pacientes con cirrosis descompensada obviando o
Seroconversin de HBeAg aument a 34% despus de 2 aos de retrasar la necesidad de trasplante de hgado de ese modo. 178-181 Sin
tratamiento continuo. se detect Lamivudineresistant mutacin VHB en el embargo, estos estudios mostraron que beneficio clnico toma 3-6
19%, 49% y 64% de los pacientes despus de 1, 2 y 3 aos de meses, y que HCC puede ocurrir incluso entre pacientes con mejora
tratamiento, respectivamente. 168 Estos datos indican que la lamivudina
clnica. De este modo, se garantiza la pronta iniciacin del tratamiento
es seguro y eficaz en nios, pero el beneficio debe equilibrarse
y supervisin permanente de HCC.
cuidadosamente contra el riesgo de seleccin de mutantes resistentes a
los frmacos.

Durabilidad de la respuesta. Un estudio de seguimiento en los pases

2. HBeAg negativo crnica de hepatitis B (Tabla 9) Lamivudina se ha nonAsian encontrado que 30 de 39 (77%) pacientes con seroconversin
de HBeAg tenan respuesta duradera despus de una mediana de
seguimiento de 37 meses (rango, 5-46 meses) y 8 (20%) pacientes
tenan HBsAg
demostrado que bene pacientes fi t con HBeAg negativo crnica de hepatitis B. 169-173
seroconversin. 182
Varios estudios han informado de que el ADN del VHB en suero se Estudios de Asia informaron tasas ms bajas de durabilidad (50%
suprime -60%), lo que puede, en parte, estar relacionados con una duracin
hasta niveles no detectables por los ensayos de PCR en 60% a 70% ms corta del

de los pacientes despus de 1 ao de tratamiento. 171172174175 Sin


embargo, la gran

mayora ( 90%) de pacientes con recada cuando se interrumpi el tratamiento. 170


tratamiento (media de 8-9 meses). 183184 Se han encontrado
varios factores

La extensin de la duracin del tratamiento result en una tasa que se asocia con una mayor durabilidad de lamivudina inducida
progresivamente inferior de respuesta debido a la seleccin de mutantes
seroconversin de HBeAg incluyendo larga duracin del
resistentes a lamivudina. En un estudio de 201 pacientes, remisin
tratamiento de consolidacin - definido como la duracin del
virolgica (indetectable VHB ADN por ensayo de PCR) disminuy
tratamiento ms all del tiempo despus de la seroconversin del
from73% en 12 meses a 34% en 48 meses mientras remisin bioqumica
HBeAg, edad ms joven, menor nivel de ADN del VHB en el tiempo
disminuy de 84% a 36%. 176
de tratamiento fue detenido, y el genotipo B frente a C. 183-187
Aunque no existen buenos datos de comparacin directa, parece
que la durabilidad de la seroconversin de HBeAg lamivudina
inducida es menor que la de IFN . 188

3. Los pacientes no respondedores a IFN tratamiento Un ensayo multicntrico


en IFN no respondedores encontrado que los pacientes tuvieron u
4. na tasa de seroconversin de HBeAg similar a lamivudina solo (18%), una Entre los pacientes HBeAg negativo, la durabilidad de la supresin
combinacin de viral

lamivudina y IFN- (12%) o placebo (13%) lo que indica que la respuesta de IFN paciendteesspus de 1 ao de tratamiento con lamivudina es de menos de
10%. Un
que no responden a la lamivudina es pequeo estudio inform que la duracin de la respuesta virolgica se
similar
mejor a 50% en los pacientes que
haba completado 2 aos de tratamiento y tena ADN HBV persistentemente supresin tuvo tasas ms bajas de descompensacin heptica, as
no detectable por el ensayo de PCR durante aos 2. 189 como la mortalidad relacionada con el hgado. 176.200
La resistencia a lamivudina. La seleccin de mutaciones El rgimen de dosis. La dosis recomendada de lamivudina para adultos
resistentes a lamivudina es la principal preocupacin con el con funcin renal normal (aclaramiento de creatinina 50 ml / min) y no la
tratamiento con lamivudina. La mutacin ms comn consiste en
coinfeccin de VIH es de 100 mg por va oral diariamente. La dosis
la sustitucin de la metionina en el motivo de la tirosina-metionina-
recomendada para nios es 3 mg / kg / d con un maximumdose de 100 mg / d.
aspartato-aspartato (YMDD) de la polimerasa de ADN del VHB para
reduccin de la dosis es necesario para los pacientes con insuficiencia renal e
valina o isoleucina rtM204V / I. 190191
fi insu (Tabla 10a).
Esta mutacin se acompaa con frecuencia de una leucina a la
sustitucin de la metionina en una regin aguas arriba (rtL180M). La
resistencia genotpica puede ser detectado en 14% a 32% despus de 1
ao de tratamiento con lamivudina 158-160 y aumenta con la duracin del El punto final del tratamiento para los pacientes HBeAg-positivo es
tratamiento a 60% a 70% despus de 5 aos de tratamiento. 163164 Los seroconversin de HBeAg. 158-160 bioqumica heptica deben ser controlados
factores asociados con una tasa de incremento de la resistencia a cada 3 meses y los niveles de ADN del VHB cada 3-6 meses, mientras que
lamivudina incluyen larga duracin del tratamiento, alta suero en la terapia, andHBeAg y anti-HBe probados al final de 1 ao de
pretratamiento nivel de ADN de HBV, y un alto nivel de tratamiento y cada 3-6 meses a partir de entonces. El tratamiento puede
virus residual despus de la iniciacin del tratamiento. 164192 Un estudio interrumpirse en pacientes que han confirmado la seroconversin de
inform de que la tasa de resistencia a lamivudina fue significativamente HBeAg (prdida de HBeAg y anti-HBe deteccin en 2 ocasiones 1-3months
mayor en los pacientes cuyo suero nivel de ADN HBV super 200 IU / mL aparte) y haber completado al menos 6 meses de tratamiento de
(1.000 copias / mL) despus de 6 meses de tratamiento en comparacin consolidacin despus de la aparicin de anti-HBe. Se espera que la
con aquellos con niveles ms bajos de ADN del VHB (63% vs 13%). 192 durabilidad de la respuesta despus de la interrupcin del tratamiento a
ser 70% a 90%. recada viral y las exacerbaciones de la hepatitis pueden
producirse despus de la interrupcin del tratamiento con lamivudina, 201

incluyendo pacientes que tienen developedHBeAg seroconversin, andmay


El curso clnico de los pacientes con mutantes resistentes a lamivudina retrasarse hasta 1 ao despus de la interrupcin del tratamiento. Por lo
es variable. in vitro estudios mostraron que rtM204V / Imutation tanto, todos los pacientes deben ser estrechamente monitorizados despus
disminuye la replicacin de la forma fsica de HBV pero mutaciones del tratamiento se interrumpe (cada
compensatorias seleccionados durante la continuacin del tratamiento meses para los primeros 6 meses, y cada 3-6 meses a partir de
puede restaurar la replicacin aptitud fsica. 127193 avance virolgico es entonces). Reinstauracin del tratamiento con lamivudina
generalmente seguido por avance bioqumico (aumento de ALT suele ser eficaz en pacientes que no han desarrollado
despus de la normalizacin inicial), y en algunos pacientes puede resistencia. Alternativamente, el tratamiento con terapias ms
estar asociada con exacerbaciones agudas de la nuevas con menor riesgo de resistencia a los frmacos
puede ser considerado.
enfermedad heptica y descompensacin raramente heptica y muerte. 194-196
Tambin se han reportado exacerbaciones de la hepatitis asociada con la
aparicin de resistencia a lamivudina estar asociado con seroconversin de
HBeAg, El tratamiento puede continuarse en pacientes que no han alcanzado la
posiblemente a travs de mecanismos inmunes mediadas. 194 Hepatitis ares fl

tambin pueden ocurrir despus de la interrupcin del tratamiento seroconversin de HBeAg y no tienen evidencia de infeccin avance
debido a la rpida extensin del virus de tipo salvaje, pero dos estudios asHBeAg seroconversionmay ocurrir con el tratamiento continuado. 161-163 Sin
realizados en Asia, que la aparicin de ares fl hepatitis y
embargo, los bene fi cios de tratamiento continuado deben equilibrarse
descompensacin heptica fueron similares entre los pacientes con
contra los riesgos de mutantes resistentes. Con la disponibilidad de
avance lamivudina que se detuvieron o tratamiento continuo con
nuevas terapias con un menor riesgo de resistencia a los medicamentos,
lamivudina. 197198
el cambio a un tratamiento alternativo puede ser considerado
particularmente en pacientes que han recibido lamivudina durante ms
de 2 aos.

Resultado a largo plazo de pacientes tratados con lamivudina.


El seguimiento de los pacientes que reciben tratamiento continuado En los pacientes que tienen infeccin avance, las pruebas de
con lamivudina mostr que las tasas de virolgica mantenida y mutantes resistentes a lamivudina se debe realizar cuando sea
respuesta bioqumica disminuy con el tiempo debido a la seleccin posible. La gran mayora de los pacientes con lamivudina-
de mutantes resistentes a los frmacos. 164175176 En pacientes con resistencia confirmada debe recibir terapia de rescate con agentes
supresin viral mantenida, necroin inflamacin se reduce y no se antivirales que son efectivos contra mutantes de HBV resistentes a
observ disminucin en la puntuacin de fibrosis, as como la lamivudina. Una minora de pacientes puede considerar la
regresin de la cirrosis. 199 Sin embargo, histolgicos beneficio fue interrupcin del tratamiento, sobre todo si tenan niveles normales
negada en los pacientes con infeccin por el avance. Varios estudios de ALT, o si la biopsia mostr leve inflamacin y ninguna o mnima
informaron que los pacientes con viral mantenida fibrosis antes de iniciar el tratamiento. 197198
Tabla 10. Ajuste de adulto Dosis de nuclesido (t) e analgica de Acuerdo con depuracin de creatinina

Aclaramiento de creatinina (ml / min) dosis recomendada

a. lamivudina
50 100 mg qd
30-49 100 mg primera dosis, 50 mg qd
15-29 100 primera dosis mg, luego 25 mg qd
5-14 35 mg primera dosis, 15 mg qd
5 35 mg primera dosis, 10 mg qd
segundo. adefovir
50 10 mg diarios
3 0-49 10 mg cada dos das
10-19 10 mg cada tercer da
Los pacientes en hemodilisis 10 mg cada semana despus de la dilisis

do. entecavir NAI NA VE Lamivudine refractario / resistente


50 0,5 mg qd 1 mg qd
30-49 0,25 mg QD o 0,5 mg Q48 hr 0,5 mg qd o 1 mg q 48 hr
10-29 0,15 mg qd o 0,5 mg q 72 hr 0,3 mg qd o 1 mg q 72 hr
10 o hemodilisis * o dilisis 0,05 mg QD o 0,5 das q7 mg 0.1 mg QD o 1 mg q 7 das
peritoneal continua ambulatoria

re. telbivudina
50 600 mg una vez al da
30-49 600 mg una vez cada 48 horas
30 (dilisis no requerir) 600 mg una vez cada 72 horas
Enfermedad renal en etapa terminal 600 mg una vez cada 96 horas *
mi. tenofovir
50 300 hrs mg Q24
30-49 300 hrs mg P48
10-29 300 mg hrs q72-96
10 con dilisis 300 mg una vez a la semana o despus de un total de
aproximadamente 12 horas de dilisis
10 sin dilisis No hay recomendaciones

* Administrar despus de la hemodilisis.

El punto final de tratamiento para HBeAg-negativa hepatitis B crnica


phate. Se puede inhibir tanto la transcriptasa inversa y actividad de
es desconocida. recada post-tratamiento puede ocurrir incluso en
ADN polimerasa y est incorporada en el ADN HBV causando
pacientes con ADN serumHBV persistentemente no detectable por el
terminacin de la cadena. In vitro y los estudios clnicos mostraron
ensayo de PCR. Debido a la necesidad de largas duraciones del
que adefovir es eficaz en la supresin de tipo salvaje as como VHB
tratamiento, la lamivudina no es un tratamiento de primera lnea fi ptima
resistente a lamivudina.
para HBeAg negativo crnica de hepatitis B.

Factores predictivos de respuesta. ALT en suero de pretratamiento es E ficacia en diversas categoras de pacientes.
el ms fuerte predictor de la respuesta entre los pacientes HBeAg 1. HBeAg positivo de la hepatitis crnica B (Tabla 8) - En
positivo. Los datos agrupados de 4 estudios con un total de 406 un ensayo de fase III, 515 pacientes fueron asignados al azar para recibir
pacientes que recibieron lamivudina para 1 ao encontraron thatHBeAg
10 o 30 mg de adefovir o placebo durante 48 semanas. Se observ una
seroconversin se produjo en 2%, 9%, 21% y 47% de los pacientes con
respuesta histolgica en el 25% de los de placebo versus 53% y 59% de
niveles de ALT dentro normal, 1-2 veces normales, 2- 5 veces normal, y
los pacientes que recibieron adefovir 10 mg y 30 mg, respectivamente (
5 veces normales, respectivamente; las tasas de seroconversin
correspondientes para 196patients en theplacebo grupo fueron 0%, 5%, PAG 0.001, 10 mg de adefovir o 30 mg vs placebo). 202 Las
11% y 14%, respectivamente. 166 correspondientes cifras de seroconversin de HBeAg eran 12% y 14%
para los grupos de 10 mg y 30 mg de adefovir en comparacin con 6%
para el grupo placebo ( PAG 0.049 y PAG 0,011, respectivamente). Los
Eventos adversos. En general, la lamivudina es muy bien tolerada.
niveles sricos de HBVDNA disminuyeron amean de 0,6, 3,5, y 4,8 log 10
Varios eventos adversos, incluyendo un aumento leve (de 2 a 3 veces)
copias / ml, y se observ la normalizacin de los niveles de ALT en el
en el nivel de ALT se han reportado en pacientes que recibieron
lamivudina, pero estos acontecimientos ocurrido en la misma frecuencia 16%, 48% y 55% de los pacientes que recibieron placebo, adefovir 10 mg
entre los controles. 158-160 y 30 mg, respectivamente ( PAG

Adefovir dipivoxil (bis-POM PMEA, Hepsera)


0,001 placebo vs cualquiera de las dosis de adefovir). El efecto
Adefovir dipivoxil es un pro-frmaco biodisponible por va oral de
secundario pro fi les en los tres grupos fueron similares, pero el 8% de
adefovir, un anlogo de nucletido de adenosina monofosfato
los pacientes en el grupo de dosis de adefovir 30 mg tena nephrotoxic-
dad (definida como un aumento de la creatinina srica por 0,5 mg / dl ares ALT fl durante los primeros 12 semanas de monoterapia con
por encima del valor de referencia en dos ocasiones consecutivas). adefovir. Adems, los datos recientes mostraron que el cambio a
Estos datos demostraron que adefovir durante 1 ao es beneficioso en adefovir en pacientes con VHB resistente a lamivudina se asocia con
pacientes con hepatitis crnica HBeAg-positiva y que la dosis de 10 un mayor riesgo de
mg tiene un riskbene fi ms favorable pro t fi l. Acumulativa adefovir-resistencia en comparacin con la adicin de adefovir. 128210211
seroconversin de HBeAg se estim en un 48% despus de 5 aos de
tratamiento. 203 c. VIH y VHB - Adefovir cuando se aade a los regmenes
de tratamiento del VIH existentes que incluye lamivudina 150
mg bid tambin se ha demostrado ser eficaz en la disminucin
2. HBeAg hepatitis crnica negativa (Tabla 9) - En un ensayo de fase III, 184 de los niveles de ADN serumHBV en pacientes con VIH y VHB
pacientes fueron asignados al azar en una relacin 2: 1 para recibir y VHB resistente a lamivudina. 212
adefovir 10 mg o placebo. En la semana 48, el grupo tratado tuvo
Durabilidad de la respuesta y el resultado a largo plazo de los
significativamente mayores tasas de respuesta que el grupo placebo
pacientes tratados con adefovir. La durabilidad de la seroconversin de
como sigue: respuesta histolgica, 64% versus 33% ( PAG 0,001);
HBeAg se examin en 45 pacientes que haban sido seguidos durante
normalizacin de ALT,
una media de 150 (13-252 rango) semanas sin tratamiento. Seroconversin
72% versus 29% ( PAG 0,001); y suero indetectable HBV ADN
mediante el ensayo de PCR, 51% frente al 0% ( PAG 0,001). 204 de HBeAg se mantuvo en 41 (91%) pacientes. El aparentemente alto
Durante el ao 2, los pacientes que recibieron adefovir en el ao 1 ndice de durabilidad de seroconversin de HBeAg relacionados con
se asignaron al azar para continuar adefovir 10 mg o para recibir adefovir puede estar relacionado con una larga duracin del tratamiento y
placebo. 205 En la semana 96, la proporcin de pacientes con ADN del
VHB en suero indetectable aument a 71% en el grupo que continu lo ms importante, una larga duracin del tratamiento despus de la
recibiendo adefovir, y disminuy a 8% en el grupo que se detuvo la seroconversin de HBeAg. La duracin media del tratamiento de
terapia. Los datos de los 70 pacientes que completaron los 5 aos de consolidacin fue mayor en los pacientes con seroconversin de HBeAg
tratamiento continuado con adefovir demostraron que el ADN de suero
de HBV era indetectable en el 53% y ALT normalizado en el 59%. 206 duradera: 41 frente a 22 semanas en los que tenan serorreversin
HBeAg ( PAG 0,03). 213

3. Los nios - Los ensayos clnicos de adefovir en los nios estn en


curso.

Entre los pacientes HBeAg negativo, la supresin viral se


4. descompensada cirrosis -Adefovir no ha sido evaluado como un mantuvo slo en el 8% de los pacientes que dejaron de adefovir
tratamiento primario para pacientes con cirrosis descompensada. despus de 1 ao de tratamiento. 205 La gran mayora de los
pacientes que continuaron el tratamiento hasta 5 aos mantuvo su
respuesta pero no hubo respuesta incremento mnimo despus del
5. resistente a lamivudina hepatitis B
primer ao. No se observ prdida de HBsAg en 5% de los pacientes
a. cirrosis descompensada y el hgado receptores de trasplante - En
despus de 4-5 aos de tratamiento continuado. 206 Adems, el
un estudio de uso compasivo que involucra 128 pacientes con cirrosis
tratamiento a largo plazo se asoci con una disminucin en la
descompensada y 196 pacientes con recurrente hepatitis B despus
puntuacin de fibrosis. Sin embargo, el 3% de los pacientes
del trasplante de hgado, la adicin de adefovir se asoci con un
desarrollaron HCC que indica que el tratamiento antiviral a largo
registro de 3-4 10 reduccin de los niveles serumHBVDNA, which was
plazo no impide completamente HCC. Un informe preliminar de 33
sostenida a lo largo del curso del tratamiento. 207 Entre los pacientes que
pacientes que haban recibido adefovir para 4-5 aos y haban sido
completaron 48 semanas
seguidos durante hasta 5 aos sin tratamiento mostr que todos los
de tratamiento, el 81% de la pre y 34% de los pacientes post-
pacientes tenan recada virolgica (redeteccin de ADN del VHB en
trasplante tenido HBVDNA indetectable por el ensayo de PCR, y el
suero) al principio, pero 18 (55%) pacientes tenan posteriormente
76% y 49%, respectivamente, tenan normalizacin de ALT. Child-
sostenida remisin bioqumica / virolgica y 9 de estos 18 ms
Turcotte-Pugh mejor en ms del 90% de los pacientes antes del
adelante perdieron HBsAg. 214
trasplante, y supervivencia a 1 ao fue de 84% para el pre y 93%
para los pacientes post-trasplante. Los datos de seguimiento en
226 pacientes pretrasplante mostraron que la supresin viral se
mantuvo en 65% de los pacientes despus de 96 semanas de
tratamiento con el acompaamiento de la mejora en las
Resistencia adefovir. La resistencia se produce a un ritmo ms lento
puntuaciones de Familias TurcottePugh as como Escala MELD
durante el tratamiento con adefovir en comparacin con lamivudina y no
(MELD) puntuaciones. 208
se encontraron mutaciones resistentes al adefovir despus de 1 ao de
b. enfermedad heptica compensada -Mientras un estudio piloto en pacientes
tratamiento en los pacientes que participaron en los ensayos de fase III.
con hepatitis B crnica compensada y la resistencia a la lamivudina no
215 Sin embargo, nuevas mutaciones que confieren resistencia a adefovir
encontraron diferencias in HBVDNA Supression y normalizacin de ALT en
(asparagina a treonina N236T sustitucin y alanina a valina o treonina
las personas tratadas con la combinacin de lamivudina y adefovir en sustituciones
comparacin con los que recibieron adefovir solo, 209 pacientes que
suspendieron lamivudina eran ms propensos a desarrollar
A181V cin / T) se han descrito. 216217 Los datos agregados de 5 nios. Adefovir a la dosis 10 mg es ineficaz en la supresin de la
estudios incluidos 3 estudios utilizando la combinacin de replicacin del VIH.
lamivudina y adefovir en pacientes con lamivudineresistant HBV Para los pacientes con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica, el
estimaron la tasa acumulada de adefovirresistance sea 15% por tratamiento puede interrumpirse para aquellos que han confirmado la
192 semanas. 218 El ensayo de fase III en pacientes HBeAg negativo seroconversin de HBeAg y haber completado al menos 6 meses de
encontr que las probabilidades acumuladas de resistencia tratamiento de consolidacin. El tratamiento puede ser continuado en
genotpica a adefovir en 1, 2, 3, pacientes que no han logrado la seroconversin de HBeAg pero en los
4 y 5 aos fueron de 0, 3%, 11%, 18% y 29%, respectivamente. 206 tasa que los niveles de ADN HBV permanecen suprimidas.
acumulada de resistencia genotpica a adefovir en el ensayo de fase III
pacientes inHBeAg-positivas se estim en 20% despus de 5 aos de
Para los pacientes con HBeAg negativo hepatitis B crnica, el
tratamiento. 203 Estudios recientes usingmore mtodos sensibles han
tratamiento continuado (ms all de 1 ao) que se necesita para mantener
informado de la deteccin de mutaciones adefovir resistente despus de
la respuesta. 205 Se necesitan ms estudios para determinar si el tratamiento
1 ao de tratamiento y las tasas de resistencia genotpica superior a 20%
puede interrumpirse
despus de 2 aos de tratamiento. 128219 En estos estudios, la resistencia a
en pacientes que han completado 4-5 aos de tratamiento con ADN del
adefovir se encontr predominantemente en pacientes con resistencia a
VHB indetectable.
lamivudina antes de
cambiar a la monoterapia con adefovir.
Para la mayora de los pacientes con mutantes resistentes a
lamivudina, particularmente aquellos con cirrosis descompensada o
In vitro estudios demostraron que las mutaciones adefovir recurrente hepatitis B despus del trasplante, se requiere tratamiento a
resistente disminuyen la susceptibilidad por 3-15 veces solamente.
216217 largo plazo. Lamivudina debe continuarse indefinidamente despus de la

Sin embargo, los estudios clnicos han encontrado que el rebote viral, adicin de adefovir para reducir el riesgo de resistencia a adefovir.
hepatitis ares fl e incluso descompensacin heptica pueden ocurrir. 220
Los factores de riesgo para la resistencia a adefovir que han sido Aproximadamente el 30% de los pacientes que no tienen tratamiento
identificados fi incluyen supresin viral subptima y la monoterapia previo con NAS tienen falta de respuesta primaria a adefovir, definida
secuencial. 128219 El tratamiento secuencial con lamivudina seguido de como una gota inHBVDNA 2 log despus de 6 meses de tratamiento. 223

adefovir tambin haba sido reportado para seleccionar para mutantes de Los tratamientos alternativos deben ser considerados para estos
HBV de doble resistentes. 220 pacientes.

In vitro y los estudios clnicos mostraron que los mutantes de HBV Factores predictivos de respuesta. Los anlisis retrospectivos de datos
adefovir resistentes son susceptibles a la lamivudina y entecavir. 217 Sin de dos III de ensayos clnicos de fase mostraron que la reduccin en el
embargo, en pacientes con resistencia a la lamivudina, antes que ADN HBV en suero fue comparable en todos los 4 principales genotipos
desarrollaron resistencia a adefovir despus de la conexin a la del VHB AD en los grupos que recibieron adefovir. 224 Los datos limitados
monoterapia con adefovir, re-emergencia de mutaciones resistentes a sugieren que los pacientes HBeAg-positivos con ALT elevada
lamivudina se ha reportado poco despus de la reintroduccin de la pretratamiento eran ms propensos a sufrir seroconversin de HBeAg.
lamivudina. 220 Hay casos anecdticos donde el cambio de adefovir a
tenofovir resultaron en una disminucin en los niveles de ADN del VHB en Eventos adversos. Adefovir en 10 mg de dosis es bien tolerada y
suero. Esto puede estar relacionado con una mayor dosis de tenofovir tiene un efecto lateral similar pro fi le como placebo en ensayos clnicos
que se utiliza 300 mg frente a 10 mg de adefovir. Sin embargo, el ADN de fase III. La nefrotoxicidad se ha informado en el 3% de los pacientes
del VHB en suero permaneci detectable y mutaciones adefovir con enfermedad heptica compensada despus de 4-5 aos de
resistente persisten despus de cambiar a la monoterapia con tenofovir tratamiento continuado con adefovir, y en el 6% de los pacientes en la
que indica que estos dos frmacos tienen resistencia cruzada. 221 Por el lista de espera, el 47% de los pacientes que se sometieron a trasplante
contrario, la terapia de rescate con la combinacin de lamivudina o de hgado durante el estudio y el 21% de pacientes trasplantados
emtricitabina y tenofovir result en la supresin de ADN del VHB en suero despus de una mediana de tratamiento de 39-99 semanas. 206208 Si la
a niveles indetectables. 221222 Una serie de casos inform de que dos tasa ms alta de nefrotoxicidad en los ltimos tres grupos de pacientes
pacientes con VHB adefovir resistente respondieron a entecavir con una se relaciona con el uso concomitante de medicamentos nefrotxicos, la
disminucin en el ADN del VHB en suero a niveles indetectables. 128 progresin de la cirrosis descompensada (sndrome hepatorrenal) o un
efecto directo de adefovir no est claro. En cualquier caso, es necesario
que los pacientes con condiciones mdicas que predisponen a la insu fi
ciencia renal y en todos los pacientes tratados con adefovir durante ms
de 1 ao de seguimiento de la creatinina srica cada 3 meses. Ms
El rgimen de dosis. La dosis recomendada de adefovir para adultos vigilancia frecuente debe realizarse en pacientes con insu fi ciencia renal
con funcin renal normal (aclaramiento de creatinina 50 ml / min) es de preexistente.
10 mg por va oral diariamente. El intervalo de dosificacin debe
aumentarse en pacientes con insuficiencia renal e fi insu (Tabla 10b).
Adefovir no ha sido aprobado para su uso en
Entecavir (Baraclude) lamivudina 100 mg diarios. En la semana 48, entecavir result en fi
Entecavir, un anlogo carbocclico de 2 -deoxyguanosine, significativamente mayores tasas de histolgica (55% vs 28%), virolgica
inhibitsHBVreplication en tres pasos diferentes: el cebado de ADN (21% vs 1%) y bioqumico (75% vs 23%) las respuestas en comparacin
polimerasa del VHB, la transcripcin inversa del strandHBVDNA con lamivudina. 231 Setenta y siete pacientes tratados con entecavir que se
negativo fromthe RNA pregenmico y la sntesis de la strandHBVDNA quedaron HBeAg positivo y tenan ADN del VHB en suero 0,7 meq / ml (
positivo. In vitro estudios mostraron que entecavir es ms potente que 150.000 UI / ml) en la semana 52 continu el tratamiento hasta la semana
la lamivudina y adefovir y es eficaz contra mutantes de HBV 96. Entre la semana 48 y al final de la dosificacin, la proporcin de
resistentes a lamivudina aunque la actividad es menor en pacientes con ADN del VHB en suero indetectable aument de 21% a 40%
comparacin con el de tipo salvaje HBV. 225 y normalizacin de ALT de 65% a 81%; Seroconversin de HBeAg se logr
en un 10% de los pacientes. 232 resistencia Entecavir surgi en 6 (7,8%)
pacientes en aos 2. Estos datos indican que mientras que la continuacin
del tratamiento result en la
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
supresin de virus en un porcentaje mayor de pacientes, entecavir no
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - En un ensayo clnico de fase III, es un tratamiento ptimo para el VHB resistente a lamivudina.
715 pacientes con enfermedad heptica compensada fueron
aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o 100 mg de lamivudina al
da. En la semana 48, entecavir result en fi significativamente
mayores tasas de histolgica (72% vs 62%), virolgica [ADN del VHB
indetectable por PCR] (67% vs 36%) y bioqumico (68% vs 60%) las 5. Adefovir resistente HBV - in vitro estudios mostraron que
respuestas en comparacin con lamivudina. Sin embargo, las tasas de entecavir es eficaz en la supresin de mutantes de HBV adefovir-
seroconversin de HBeAg fueron similares en los dos grupos: 21% resistente. 217 Existe un reporte de caso sobre la e fi cacia de entecavir
versus 18%. 226 en pacientes con VHB resistente a adefovir. 128
Durabilidad de la respuesta. pacientes setenta y cuatro HBeAg-
Entre los pacientes que haban suprimidos del ADN del VHB, pero se positivos que perdieron HBeAg y ADN tenido serumHBV
mantuvo HBeAg positivo, la continuacin del tratamiento en el segundo
0,7 meq / ml ( 150.000 UI / ml) en la semana 48 suspendieron el
ao result inHBeAg seroconversin en el 11% de los pacientes en el
grupo de entecavir y en 12% del grupo de lamivudina. ADN del VHB en
tratamiento. A las 24 semanas sin tratamiento, la supresin de
suero fue indetectable por PCR en 74% frente a 37%, y la normalizacin ADN del VHB en suero hasta niveles indetectables, la
de ALT se produjo en 79% frente a 68% de los pacientes que continuaron normalizacin de ALT, y la seroconversin de HBeAg se sustenta
entecavir y lamivudina tratamiento, respectivamente. 227 Un pequeo en 39%, 79% y 77%, respectivamente. 227 La terapia de consolidacin
estudio de 69 pacientes asignados al azar para recibir entecavir no se incluy en el ensayo de fase III. En 257 pacientes HBeAg
negativo que tuvieron supresin de
nivel de ADN del VHB en suero a 0,7 meq / ml ( 150.000 UI / ml) por
0,5 mg o adefovir 10 mg al da mostraron que entecavir result
semana 48 y que abandonaron el tratamiento, slo el 7 (3%) haba
en la supresin viral ms temprano y ms marcada. 228
sufrido supresin de ADN serumHBV a nivel indetectable 24
ADN del VHB en suero disminuy en 6,23 frente a 4,42 log 10 semanas sin tratamiento. 233
copias / ml en la semana 12 y 58% frente a 19% de los pacientes que
recibieron entecavir y adefovir, respectivamente tenido ADN del VHB en
suero indetectable en la semana 48.
Resistencia entecavir. avance virolgico era raro
2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) -en un ensayo clnico de fase III en nuclesido-nai VE pacientes, y se observ
648 pacientes con enfermedad heptica compensada fueron en
aleatorizados para recibir entecavir 0,5 mg o 100 mg de lamivudina al slo el 3,6% de los pacientes por la semana 96 de tratamiento entecavir
da. En la semana 48, entecavir result en fi significativamente mayores
en el ensayo clnico de fase III de pacientes HBeAg positivo. 227
tasas de histolgica (70% vs 61%), virolgica (90% vs 72%) y
mutaciones resistentes a lamivudina y entecavir se detectaron en slo
bioqumico (78% vs 71%) las respuestas en comparacin con
dos ( 1%) de los pacientes mientras que las mutaciones resistentes a
lamivudina. 229
lamivudina slo se encontraron en tres pacientes. 234 Los datos
preliminares sugieren que la tasa de resistencia entecavir se mantuvo
en 1,2% en nuclesido-NaI
VE
3. descompensada cirrosis / recurrente hepatitis B despus del los pacientes, despus de hasta 5 aos de tratamiento. 235 Sin embargo,
trasplante heptico - Estudios sobre la seguridad y e fi cacia de se detect avance virolgico en 7% de los pacientes despus de 48
entecavir en pacientes con cirrosis descompensada estn en curso. semanas y en el 16% despus de 96 semanas de tratamiento en el
ensayo de fase III de los pacientes refractarios a lamivudina. 231234

4. Lamivudina-refractario HBV - En un ensayo de dosis-fi fase hallazgo II, Los datos preliminares indican que la resistencia entecavir aument a
entecavir ha demostrado ser eficaz en la supresin VHB resistente 51% de los pacientes despus de 5 aos de tratamiento entecavir
a lamivudina pero se requera una mayor dosis de 1,0 mg. 230 En un en pacientes resistentes a lamivudina. 235 La resistencia a entecavir
estudio posterior, 286 pacientes HBeAgpositive con viremia parece ocurrir a travs de un mecanismo de dos golpe con la seleccin
persistente mientras que en lamivudina fueron aleatorizados para inicial de M204V / I mutacin seguido de sustituciones de aminocidos en
recibir entecavir 1,0 mg o rtT184,

rtS202, o
rtM250. 236 In vitro estudios demostraron que las mutaciones en las de los pacientes con normalizacin de ALT que la lamivudina: 77%
posiciones 184, 202 o 250 por su propia cuenta tienen un efecto
versus 75% (NS) y 70% versus 62% ( PAG 0,05) despus de 1 y 2
mnimo sobre la susceptibilidad a entecavir, pero la susceptibilidad a
aos de tratamiento, respectivamente. Sin embargo, no hubo
entecavir se reduce en 10-250 veces cuando est presente con
diferencia en la tasa de prdida de HBeAg al final de 1 y 2 aos de
M204V / I mutacin una de estas mutaciones, y por 500 veces
tratamiento: 26% frente a 23%, y 35% versus 29% de los pacientes
cuando dos o ms mutaciones entecavir resistentes estn
que recibieron telbivudina y lamivudina, respectivamente.
presentes con mutaciones M204V / I. Lamivudina debe interrumpirse
cuando los pacientes se cambiaron a entecavir para disminuir el riesgo
de resistencia a entecavir. In vitro Los estudios demostraron que las 2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) - la fase III de ensayos
mutaciones resistentes a entecavir son susceptibles a adefovir y clnicos que incluyen 446 pacientes HBeAg negativo mostr que una
tenofovir, pero hay muy pocos datos clnicos sobre la e fi cacia de significativamente mayor por ciento de los pacientes que recibieron
adefovir o tenofovir en pacientes con VHB entecavir resistente. telbivudina tena ADN del VHB indetectable por el ensayo de PCR en
comparacin con los que recibieron lamivudina: 88% frente a 71% y
82% frente a 57%, despus de 1 y 2 aos de tratamiento,
respectivamente. 239240 se observ la normalizacin de ALT en: 74%
El rgimen de dosis. La dosis aprobada de entecavir por el
versus 79% y 78% frente a 70% despus de 1 y 2 aos de
nuclesido-nai
telbivudina y tratamiento con lamivudina, respectivamente.
pacientes VE es de 0,5 mg al da por va oral y
para los pacientes resistentes a lamivudina / es 1,0 mg al da por
va oral dosis debe ser ajustada para pacientes con aclaramiento de Resistencia telbivudina. Telbivudina selecciona por mutaciones en el
creatinina estimado 50 ml / min (Tabla 10c). motivo YMDD. Hasta la fecha, slo se ha observado M204I (pero no
Factores predictivos de respuesta. Entecavir parece ser igualmente M204V). 238 Aunque telbivudina se asocia con una menor tasa de
eficaz en la disminucin de los niveles sricos de ADN de VHB y en la resistencia a los medicamentos que la lamivudina, la tasa de
induccin de la mejora histolgica en los asiticos y los caucsicos, ya resistencia es sustancial y aumenta exponencialmente despus de la
travs de HBV genotipos de AD y una amplia gama de HBV DNA primer ao de tratamiento. En el ensayo clnico de fase III, resistencia
pretratamiento y los niveles de ALT. Sin embargo, las tasas de genotpica despus se observ 1 y 2
seroconversin de HBeAg fueron menores en los pacientes con ALT
aos de tratamiento en 5,0% y 25,1% de HBeAgpositive y en 2,3%
normal, siendo 12%, 23% y 39% entre aquellos con ALT pretratamiento 2,
y 10,8% de los pacientes HBeAg negativo que recibieron telbivudina
en comparacin con 11,0% y
2-5, y 5 veces normales, respectivamente.

39,5% de los pacientes HBeAg-positivo y el 10,7% y el 25,9% de los


pacientes HBeAg-negativos que recibieron lamivudina. 239240
Eventos adversos. Entecavir tena una seguridad similar per fi l de
lamivudina como en los ensayos clnicos. 226229 Los estudios en roedores El rgimen de dosis. La dosis aprobada de telbivudina es de 600 mg
expuestos a dosis de 3 a 40 veces mayor que en seres humanos se al da. Las dosis debe ser ajustada para pacientes con aclaramiento de
encontr un aumento de la incidencia de adenomas pulmonares, gliomas creatinina estimado 50 ml / min (tabla 10d).
cerebrales y HCC. 237 Hasta la fecha, no hay diferencia en la incidencia de Factores predictivos de respuesta. Los datos preliminares sugieren
carcinoma hepatocelular u otra neoplasia se ha observado entre los que la semana 24 la respuesta virolgica fue el predictor ms importante
pacientes que recibieron entecavir frente a lamivudina. de las
respuestas virolgicas y bioqumicas, as como la resistencia en la semana
96. 242 Sin embargo, incluso entre pacientes con ADN del VHB indetectable
L-desoxitimidina (telbivudina / LdT, Tyzeka) por PCR en la semana
Telbivudina es un anlogo de L-nuclesido con una potente 24, se observ resistencia telbivudina en 4% de los pacientes por
actividad antiviral contra el VHB. Los ensayos clnicos mostraron que la

telbivudina es
ms potente que la lamivudina en la supresin de la replicacin del VHB. 238-241 Sin semana 96.
embargo, telbivudina se asocia con una alta tasa de mutaciones de Eventos adversos. Telbivudina es bien tolerado cuando se utiliza
resistencia y telbivudineresistant tienen resistencia cruzada con como monoterapia y tiene un perfil de seguridad comparable a la
lamivudina. Por lo tanto, la monoterapia telbivudina tiene un papel lamivudina. 238 Sin embargo, se han notificado casos de miopata y
limitado en el tratamiento de la hepatitis B. neuropata perifrica. 239240 La neuropata perifrica parece ser ms
comn cuando se utiliza en combinacin con telbivudina pegIFN
dando lugar a la terminacin de dicho ensayo clnico. 243
E fi cacia en diversas categoras de pacientes.
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - Una fase III ensayo clnico que
incluy 921 pacientes mostr que una significativamente mayor por ciento
de los pacientes que recibieron telbivudina tena ADN del VHB Tenofovir (Viread)
indetectable por el ensayo de PCR en comparacin con los que recibieron
El tenofovir disoproxil fumarato es un anlogo de nucletidos que fue
lamivudina: 60% frente a 40% y 56% frente a 39%, despus de 1 y 2
primero aprobado para el tratamiento de la infeccin por VIH como
aos de tratamiento, respectivamente. 239240 Telbivudina tambin result en
Viread (tenofovir solamente) o Truvada (tenofovir ms emtricitabina como
un mayor por ciento
una pldora nica) y fue aprobado para el
tratamiento de la hepatitis B crnica en 2008. Tenofovir es contenida en pacientes VIH negativos con VHB resistente a lamivudina.
estructuralmente similar a adefovir. Los estudios in vitro mostraron 251252

que tenofovir y adefovir son equipotentes. Debido a tenofovir parece


ser menos nefrotxico, la dosis aprobada es mucho mayor que la de
4. Adefovir resistente HBV - in vitro estudios demostraron que las
adefovir, 300 mg frente a 10 mg diarios. Esto puede explicar por qu el
mutaciones de HBV adefovir resistente: N236T y A181V / Tara
tenofovir tiene actividad antiviral ms potente en los estudios clnicos.
folddecrease associatedwith3-4 en respuesta a tenofovir. Los datos
clnicos sobre la e fi cacia de tenofovir en patientswithadefovir-
E fi cacia en diversas categoras de pacientes. resistantHBVare limitada. Availabledata indican que tenofovir es eficaz
1. pacientes HBeAg positivo (Tabla 8) - En un ensayo clnico de fase en la supresin de DNA serumHBV pero las mutaciones adefovir
III, 266 pacientes con enfermedad heptica compensada se resistente a persistir y ADN del VHB en suero permanece detectable.
221222 Estos datos indican que resistancemutations adefovir son resistencia
aleatorizaron para recibir 300 mg de tenofovir o adefovir 10 mg al da
en una relacin 2: 1. En la semana 48, tenofovir result en cruzada a tenofovir.
significativamente mayor proporcin de pacientes con ADN del VHB
en suero indetectable por PCR (76% vs 13%), la normalizacin de
ALT (68% vs 54%) y la prdida de HBsAg (3% vs 0%), y tasas Resistencia tenofovir. Un estudio de dos pacientes con VHB y la
similares de respuesta histolgica (74% vs 68%) y la seroconversin coinfeccin de VIH inform que la alanina a la sustitucin de
de HBeAg (21% vs 18%) en comparacin con adefovir. 244 treonina en la posicin 194 (rtA194T) se asocia con la resistencia a
tenofovir. 253 La asociacin entre rtA194T y resistencia a tenofovir no
se confirm en otro estudio. 254 Un estudio reciente encontr que la
En la semana 48, los pacientes en el grupo de adefovir se
mutacin rtA194T se asocia con la replicacin disminucin de la forma
cambiaron a tenofovir, y los pacientes de ambos grupos que tenan fsica en estudios in vitro pero la replicacin puede ser restaurada en
ADN del VHB en suero detectable por PCR en la semana 72 recibieron, presencia de precore parada G1896A codn mutacin lo que
adems, emtricitabina. En los pacientes que se encontraban sugiere que rtA194T mutacin puede ser ms propensos a ser
originalmente en adefovir, una disminucin adicional en la proporcin seleccionada en pacientes HBeAg negativo. 255 En los ensayos
con el ADN indetectables HBV producido de tal manera que por clnicos de fase III de dos, se observaron 7 pacientes tener avance
semana 96, una proporcin similar de pacientes en los dos grupos de virolgico durante 96 semanas de tratamiento, pero las mutaciones de
tratamiento tenan suero indetectable ADN del VHB (78% vs 78%), HBV tenofovir resistente no se detectaron en ninguno de estos
HBeAg seroconversin (26% vs 24%) y la prdida de HBsAg (4% vs pacientes. 256 Cabe destacar que 17 pacientes que tenan deteccin
5%). 245 persistente de ADN del VHB en suero en la semana 72 y estaban en
el mayor riesgo de resistencia a tenofovir recibieron un tratamiento
adicional con emtricitabina. Por lo tanto, los datos sobre la resistencia
a la monoterapia con tenofovir ms all de 72 semanas no se
2. pacientes HBeAg negativo (Tabla 9) -en un ensayo clnico de fase III de pueden determinar a partir de los dos ensayos pivotales.
375 pacientes con enfermedad heptica compensada se aleatorizaron para
recibir 300 mg de tenofovir o adefovir 10 mg al da en una relacin 2: 1.
En la semana 48, tenofovir result en significativamente ms pacientes con
niveles indetectables de ADN del VHB en suero por PCR (93% vs 63%). La
proporcin de pacientes que alcanzaron normalizacin de ALT (76% vs
77%) o respuesta histolgica (72% vs 69%) fueron similares. Ninguno de El rgimen de dosis. La dosis aprobada de tenofovir es de 300 mg
los pacientes perdidos durante el HBsAg. 244 por va oral una vez dosis daily.The debe ajustarse para los pacientes con
aclaramiento de creatinina estimado 50 ml / min (Tabla 10e).

Eventos adversos. Tenofovir se ha reportado que causa el


En la semana 48, los pacientes en el grupo de adefovir se cambiaron
sndrome de Fanconi, insu fi ciencia renal, as como osteomalacia y la
a tenofovir, y los pacientes de ambos grupos que tenan serumHBVDNA disminucin de la densidad sea. 257
detectable por PCR en la semana 72 tambin recibieron emtricitabina.
Como se observa en la cohorte HBeAg-positivo, el cambio a tenofovir
result en la supresin adicional del virus en los pacientes originalmente otras terapias
treatedwith adefovir tal que por semana 96, un porcentaje similar de
Emtricitabina (Emtriva, FTC)
pacientes en los dos grupos de tratamiento tenan ADN del VHB en suero
indetectable (91% vs 89% ). 246 Sin embargo, ninguno de los pacientes La emtricitabina es un potente inhibidor del VIH y la replicacin del
pierde HBsAg. VHB. FTC ha sido aprobado para el tratamiento del VIH como Emtriva
(FTC solamente) y como Truvada (en combinacin con tenofovir como
una pldora nica). Debido a su similitud estructural con lamivudina
(3TC), el tratamiento con FTC selecciona para los mismos mutantes
3.Lamivudina-refractario HBV - Varios estudios de resistentes.
pacientes con VIH y la coinfeccin VHB, incluyendo un estudio
prospectivo aleatorizado de 52 pacientes, encontraron que tenofovir
En un estudio de 248 pacientes (63% eran HBeAg positivo) FTC 200
condujo a una mayor reduccin en los niveles de ADN del VHB en suero
mg al da dio como resultado una significativamente mayor tasa de
que adefovir. 247-251 Resultados similares han sido ob-
histolgica (62% vs 25%), virolgica [indetectable
HBVDNA por el ensayo de PCR] (54% vs 2%) y bioqumico (65% vs 25%) tasa de resistencia a compuestos antivirales que tienen un bajo
respuestas en la semana 48 en comparacin con el placebo, pero las
riesgo de resistencia a frmacos cuando se utilizan solos.
tasas de seroconversin HBeAg eran idnticos-12% en los dos grupos. 258

Se detectaron mutaciones resistentes a la FTC en el motivo YMDD en el


13% de los pacientes. Estndar o pegIFN- y lamivudina
Tratamiento-nai VE pacientes Cinco ensayos grandes (1 utilizando
IFN estndar y 4 usando pegIFN- , 4 en pacientes HBeAg positivo y 1 en
Clevudine (LFMAU, 2 -FL pacientes HBeAg negativo) han llevado a cabo la comparacin de la
combinacin de lamivudina IFNand a la lamivudina solo y / o IFNalone.
fluoro-5-metil-beta-Larabinofuranosyl uracilo)
55,56,156,157,160 Todos los estudios han encontrado que la terapia de combinacin
Clevudine es un anlogo de nuclesido de pirimidina que es eficaz en
tuvieron una mayor supresin durante el tratamiento viral y mayores tasas de
la inhibicin de la replicacin del VHB en in vitro y en modelos animales.
respuesta sostenida fuera del tratamiento en comparacin con lamivudina solo,
Los ensayos clnicos mostraron que clevudina en dosis de 30 mg al da
pero ninguna diferencia en la respuesta virolgica sostenida fuera de
para un mximo de 24 semanas fue bien tolerado. niveles SerumHBVDNA
tratamiento en comparacin con IFN solo. Aunque combinacin therapywas
fueron indetectables por el ensayo de PCR en el final del tratamiento en
associatedwith menores tasas de resistencia a lamivudina en comparacin con
el 59% de HBeAg positivo y en el 92% de los pacientes HBeAg negativo.
la monoterapia con lamivudina, una baja tasa de lamivudina resistancewas
259260 Una caracterstica nica de Clevudine es la durabilidad de la
encontr en comparacin con ninguno de los pacientes que recibieron IFN solo.
supresin viral, que persiste durante hasta 24 semanas despus de la
interrupcin del tratamiento en algunos pacientes. No obstante, clevudina
no se ha demostrado que aumenta la tasa de seroconversin de HBeAg
en comparacin con controles de placebo y in vitro Los estudios sugieren
que puede seleccionar para las mutaciones en el motivo YMDD. Los
IFN no respondieron
ensayos clnicos encontraron que rtA181T mutacin que est asociada
con la resistencia a la lamivudina y adefovir se puede seleccionar a partir La terapia de combinacin de IFN y lamivudina estndar no
de solamente 24 semanas de tratamiento clevudina. 259 Clevudine ha
es ms eficaz que la lamivudina sola en la repeticin del
tratamiento de
informado que se asocia con miopata en pacientes que han sido tratados
IFN-respondedores. 177
durante ms de 24 semanas, el inicio de los sntomas por lo general se
produjo despus
de 8 meses y la toxicidad mitocondrial se ha documentado en algunos
Lamivudina y adefovir
pacientes. 261262
Estos informes han dado lugar a la suspensin del juicio clnico global Nuclesido-nai Los pacientes Ve. Un ensayo incluy 115
de fase III en Clevudine. los pacientes asignados al azar para recibir la combinacin de
lamivudina y adefovir o lamivudina sola. En la semana 52, no hubo
diferencia en la
supresin de ADN del VHB, normalizacin de ALT o prdida de HBeAg. 268
Resultados en la semana 104 tambin fueron comparables en los dos grupos.
ADN del
timosina VHB en suero fue indetectable en 26% frente a 14%, normalizacin
de ALT en 45% frente a 34%, y la seroconversin de HBeAg en 13%
pptidos tmicos derivados pueden estimular la funcin de clulas T.
Los ensayos clnicos han demostrado que la timosina es bien tolerada pero frente a 20%, en los grupos que recibieron la terapia de combinacin y
los datos sobre la e fi cacia son conflictivos. 263-267 la monoterapia con lamivudina, respectivamente. Aunque la resistencia
genotpica fue menos frecuente en el grupo de combinacin, un
porcentaje sustancial tena la mutacin en el motivo YMDD (15% vs
Las terapias de combinacin 43% en el grupo de monoterapia con lamivudina). Estos datos indican
que la combinacin de lamivudina y adefovir como de novo La terapia
Las terapias de combinacin han demostrado ser ms eficaz que no tiene efectos aditivos o sinrgicos antivirales y la resistencia a la
la monoterapia en el tratamiento de infecciones por VIH y VHC. Las lamivudina no se evita por completo.
ventajas potenciales de los tratamientos combinados son efectos
antivirales aditivos o sinrgicos, y resistencia disminuida o retardada.
Las desventajas potenciales de las terapias de combinacin son los
costes, aumento de la toxicidad, y las interacciones frmaco aadido.
Se han evaluado varias terapias de combinacin; Hasta la fecha, Los pacientes con VHB resistente a lamivudina. Un ensayo pequeo
ninguna de las terapias de combinacin ha demostrado ser superior en pacientes con enfermedad heptica compensada mostr que la
a la monoterapia en la induccin de una mayor tasa de respuesta combinacin de adefovir y lamivudina no fue superior al adefovir solo en
sostenida. Aunque varias terapias de combinacin se ha demostrado la disminucin de los niveles sricos de ADN del VHB. 209 Sin embargo, la
para reducir la tasa de resistencia a lamivudina en comparacin con la hepatitis ares fl fueron menos frecuentes durante el perodo de transicin
monoterapia con lamivudina, hay sin embargo, como no hay datos para en el grupo de terapia de combinacin. Adems, los datos recientes
apoyar que las terapias de combinacin reducir el sugieren que la continuacin de lamivudina reduce la tasa de resistencia
a la
Tabla 11. Comparacin de los tratamientos aprobados de la hepatitis B crnica

I lamivudina adefovir entecavir telbivudina tenof


F ovir
N
indicaciones HBeAg , ALT

normales No indicado No indicado No indicado No indicado No indicado No indicado


HBeAg hepatitis

crnica Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado


HBeAg- hepatitis crnica Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado Indicado
Duracin del tratamiento

HBeAg hepatitis crnica

4-12 months 1 ao** 1 ao** 1 1 ao** 1 ao**


ao
HBeAg hepatitis
crnica 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao 1 ao
Ruta Subcutne Oral Oral Oral Oral Oral
o
Efectos secundarios Muchos Despreciable La nefrotoxicidad insignificante Despreciable La nefrotoxicidad potencial
potencial
Resistencia a las drogas - 20%, ao 1 Ninguna, ao 1 1% hasta el ao 5 25% hasta el ao 2 Ninguno, 1 ao

70%, 5 aos del 29%, 5 aos na ms all de 1 ao

Costo* A Bajo Intermedio Alto Intermedio Intermedio


lt
o
* Sobre la base de la duracin de tratamiento de 1 ao.
* * El tratamiento durante al menos 12 meses continua durante al menos 6 meses despus de la seroconversin anti-HBe. No
preferido frmaco debido a la alta tasa de resistencia. PegIFN aprobado por 12 meses.

resistencia a entecavir reportado dentro de 1 ao en pacientes con resistencia a lamivudina antes.

adefovir. 128210211 Por lo tanto, la adicin de adefovir es mejor que el


cin. Por lo tanto, la supervisin continua es esencial para la evaluacin
cambio a adefovirmonotherapy para los pacientes con VHB resistente
de riesgos. La interrupcin del ensayo global de la fase III de Clevudine
a lamivudina.
debido a la toxicidad grave es un serio recordatorio de que mientras que
los tratamientos VHB se han demostrado ser seguro en los ensayos
clnicos que suelen durar
Lamivudina y telbivudina 1-5 aos, los datos sobre la seguridad a largo plazo de estos
Un ensayo realizado en el tratamiento-nai VE HBeAg-posi- medicamentos se limitan y se debe tener precaucin cuando se utiliza el
tivos pacientes demostraron que la combinacin de lamivudina tratamiento para las duraciones superiores a la de los ensayos clnicos
y telbivudina era inferior en todos los parmetros de respuesta como es comn en la prctica clnica.
en comparacin con telbivudina sola. 238

En la eleccin de agente antiviral que se utiliza como


Recomendaciones para el tratamiento de la
terapia fi rstline, se debe considerar a la cacia seguridad y fi ef
hepatitis B crnica: Quin tratar y qu tratamiento usar del tratamiento, los riesgos de resistencia a los medicamentos,
(Tablas 11 y 12): El tratamiento actual de la hepatitis B crnica no los costos del tratamiento (medicamentos, control de pruebas, y
erradica HBV y ha limitado a largo plazo e fi ef. Por lo tanto, una visitas a la clnica), as como del paciente y las preferencias del
cuidadosa consideracin de la edad del paciente, es necesaria la proveedor, y para las mujeres -cuando y si planean formar una
severidad de la enfermedad heptica, la probabilidad de respuesta, familia. Los pros y los contras de los tratamientos aprobados se
y los eventos adversos potenciales antes de iniciar el tratamiento. resumen en la Tabla 11. Aunque la e fi cacia no es
El tratamiento se indica si el riesgo de morbilidad relacionada con el sustancialmente diferente, pegIFN-
hgado y la mortalidad en el futuro cercano (5-10 aos) y la
probabilidad de alcanzar mantiene la supresin viral durante el es probable que sustituyen IFN estndar debido a su
tratamiento continuo son altos. El tratamiento tambin se indica si horario de dosificacin ms conveniente. En vista de la alta tasa de
el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionada con el hgado en un resistencia a los medicamentos durante el tratamiento a largo plazo,
futuro previsible (10-20 aos) y la probabilidad de lograr la supresin lamivudina y telbivudina no se prefieren, excepto en que est
viral sostenida despus de un curso de fi nida del tratamiento son previsto solamente un ciclo corto de tratamiento. Desde adefovir es
altos. El tratamiento no est indicado si el riesgo de morbilidad o la menos potente que otra NA y se asocia con aumento de la
mortalidad relacionada con el hgado en los prximos 20 aos y la frecuencia de la resistencia antiviral tras el primer ao de terapia,
probabilidad de lograr la supresin viral sostenida despus de un es mejor utilizado como un medicamento de segunda lnea en el
curso Ned fi de de tratamiento son bajos. Debido a la naturaleza tratamiento-NaI
fluctuante de la infeccin crnica por VHB, el riesgo de morbilidad y
pacientes Ve. los
mortalidad relacionada con el hgado y la probabilidad de respuesta
fi frmacos de primera lnea recomendados para el tratamiento de la
puede variar como paciente progresa a travs del curso de
hepatitis B son pegIFN, entecavir o tenofovir. La terapia de combinacin
infectividad HBV crnica
novo parece ser el enfoque algico pero ninguno de los regmenes de
combinacin probado hasta la fecha es claramente superior y queda por
demostrar si un clnicamente
Tabla 12. Recomendaciones para el tratamiento de la hepatitis B crnica

HBeAg ADN del VHB (PCR) ALT Estrategia de tratamiento

20.000 IU / mL 2 LSN Baja e fi cacia con el tratamiento actual. Observar; considerar el tratamiento
cuando se eleva la ALT. Considere la biopsia en personas
40 aos, ALT persistentemente normal alta-2x LSN, o con
antecedentes familiares de HCC. Considere el tratamiento si el ADN del VHB 20.000 UI / ml y la biopsia
muestra moderada / severa inflamacin o significantes fibrosis.

IU / mL 2 LSN Observe durante 3-6 meses y tratar si no hay prdida de HBeAg espontnea. Considere la biopsia heptica antes del
tratamiento si compensada. El tratamiento inmediato si la descompensacin clnica o ictericia. IFN / pegIFN , LAM, ADV,
ETV, TDF o LdT se pueden usar como terapia inicial. ADV no se prefiere debido a la actividad antiviral dbil y alta tasa de
resistencia despus del primero ao. LAM y LdT no se prefieren debido a la alta tasa de resistencia a los medicamentos.
Punto final del tratamiento - La seroconversin de HBeAg a anti-HBe. Duracin del tratamiento:

IFN: 16 semanas
PegIFN-: 48 semanas
LAM / ADV / ETV / TDR / TDF: mnimo 1 ao, continuar durante al menos 6 meses despus de la
seroconversin de HBeAg IFN no respondedores / contraindicaciones a IFN 3 TDF / ETV.

IU / mL * 2 x ULN IFN / PEG IFN , LAM, ADV, ETV, TDF o LdT se pueden usar como terapia inicial. LAM y LdT no se prefieren debido a la alta
tasa de resistencia a los medicamentos ADV no se prefiere debido a la actividad antiviral dbil y alto riesgo de
resistencia despus del 1 ao. Punto final del tratamiento - no de fi nida Duracin del tratamiento:

IFN / pegIFN-: 1 ao
LAM / ADV / ETV / TDR / TDF: 1 ao
IFN no respondedores / contraindicaciones a IFN 3 TDF / ETV.
2000 IU / mL 1- 2 x ULN Considere la biopsia heptica y tratar si la biopsia heptica muestra moderada / severa inflamacin necroin
o significantes fibrosis.
2000 IU / mL LSN Observar, tratar si el ADN del VHB o ALT se hace ms alta.

/ detectable Cirr Compensada: ADN del VHB 2000 UI / ml-Treat, LAM / ADV / ETV / LdT / TDF se puede usar como terapia inicial.
osis LAM y LdT no se prefieren debido a la alta tasa de resistencia a los medicamentos; ADV no se prefiere debido
a la actividad antiviral
dbil y alto riesgo de resistencia despus del 1 ao. ADN HBV 2000 UI / ml-considerar el tratamiento si ALT
elevada. descompensada:

Coordinar el tratamiento con centro de trasplante, LAM (o LDT) ADV, TDF o ETV preferidos.
Y someter a un trasplante de hgado.
/ indetectable Cirrosis Compensado: Se deben observar. Descompensada:
someter a un trasplante de hgado.

Abreviaturas: ALT, alanina aminotransferasa; ULN, lmite superior de la normal; IFN , Interfern alfa; pegIFN- , Pegilado IFN-alfa; LAM, lamivudina; ADV, adefovir;
ETV, entecavir; LdT, telbivudina; TDF, tenofovir disoproxil fumarato.
* El tratamiento puede ser considerado en pacientes con HBV DNA 2.000-20.000 UI / ml, particularmente si son mayores o tienen cirrosis. Aunque varios estudios, incluyendo el estudio revelan mostraron una correlacin
entre el ADN del VHB en suero y los resultados clnicos tales como HCC, slo los pacientes con 1 o ambas muestras en la lnea base y la ltima de seguimiento con el ADN del VHB en suero 100.000 copias / ml (
20.000 IU / ml) tena
significativamente mayor riesgo de HCC (Chen, JAMA).

disminucin significativa en la tasa de resultados antiviral de niveles cada 12-24 semanas, y, si HBeAg inicialmente HBeAg-
resistencia de la terapia de combinacin en comparacin con
positivo / anti-HBe cada 24 semanas durante el tratamiento.
entecavir o monoterapia tenofovir.
Adems de creatinina en suero debe probarse cada 12 semanas
Los pacientes que recibieron IFN terapia debera tener recuentos
para pacientes que reciben adefovir o tenofovir. HBsAg debe
sanguneos y el panel de hgado monitoreado cada 4 semanas, la
probarse cada 6-12 meses en los que son HBeAg negativo con
hormona estimulante de la tiroides (TSH) y ADN HBV niveles cada 12
persistentemente indetectables de ADN del VHB en suero por
semanas, y, si inicialmente
ensayo de PCR.
HBeAg-positivo, HBeAg / anti-HBe cada 24 semanas durante el
tratamiento. Los recuentos sanguneos, el panel de hgado, TSH y el ADN
del VHB, y si inicialmente HBeAg positivo, HBeAg / anti-HBe debe
Recomendaciones sobre quines tratar y con qu
probarse cada 12 semanas durante las primeras 24 semanas despus
del tratamiento. Los pacientes que reciben terapia de NA debe tener Agente antiviral (Tabla 12)
panel de hgado monitoreados cada 12 semanas y el ADN HBV 15. Los pacientes con HBeAg positivo de la hepatitis B crnica

a. ALT mayor que 2 veces el normal o moderada


hepatitis / grave en la biopsia, y el ADN HBV> 20000
IU / mL. Estos pacientes deben ser considerados para el tratamiento. (YO)
Tabla 13. Gestin del VHB resistentes a los antivirales

Prevencin
El tratamiento debe retrasarse durante 3 a 6 meses en todetermine Evitar el tratamiento innecesario
Iniciar el tratamiento con potente antiviral que tiene una baja tasa de resistencia a
enfermedad heptica personswithcompensated si se produce la frmacos o con terapia de combinacin

Cambiar a terapia alternativa en pacientes con falta de respuesta primaria


seroconversin de HBeAg espontnea. (II-2)
Supervisin
Los pacientes con fl ares ALT ictrica deben ser tratados con Ensayo para ADN del VHB en suero (ensayo de PCR) cada 3-6 meses durante el tratamiento
Verificar el cumplimiento de la medicacin en pacientes con fallo virolgico
prontitud. (III) Con fi resistencia rm antiviral con la prueba genotpica
El tratamiento puede iniciarse con cualquiera de los 7 Tratamiento

medicamentos antivirales aprobados, pero pegIFN- , Se prefieren Lamivudina-resistencia 3 Aadir adefovir o tenofovir Detener la
lamivudina, cambiar a Truvada *
tenofovir o entecavir. (YO) Adefovir-resistencia 3 Aadir lamivudina # Detener el
adefovir, cambiar a Truvada *
segundo. ALT persistentemente normal o mnimamente elevado Cambiar o aadir a entecavir #

(<2 veces normal). Estos pacientes generalmente no deben iniciar el Entecavir-resistencia 3 Cambiar a tenofovir o Truvada
Telbivudina-resistencia 3 Aadir adefovir o tenofovir parada
tratamiento. (YO) telbivudina, cambiar a Truvada

La biopsia heptica se puede considerar en pacientes con fluctuante * Truvada combinacin pldora con emtricitabina 200 mg y 300 mg de tenofovir
# Durabilidad de la supresin viral desconocido, especialmente en pacientes con resistencia a
fl o los niveles de ALT mnimamente elevados especialmente en
lamivudina antes

aquellos por encima de 40 aos de edad. (II-3) En las personas coinfectados con el VIH; escasa datos in vivo en personas infectadas de VIH no
los datos clnicos no disponible

El tratamiento puede ser iniciado si hay necroin moderada o severa


inflamacin o significantes fibrosis en la biopsia heptica. (YO)
19. Los pacientes que desarrollan la infeccin avance
mientras recibe terapia NA (Tabla 13)
do. Los nios con ALT elevada mayor que 2 veces normal. Estos
El cumplimiento debe determinarse, y el tratamiento se reanud en
pacientes deben ser considerados para tratamiento si los niveles de ALT
pacientes que han tenido largas interrupciones en los medicamentos.
permanecen elevados en este nivel durante ms de 6 meses. (YO)
(III)

Una prueba confirmatoria con fi para la mutacin resistentes a


El tratamiento puede iniciarse con IFN o lamivudina. (YO)
los antivirales debe realizarse si es posible diferenciar la falta de
respuesta primaria de la infeccin avance y determinar si hay
hepatitis crnica 16. Los pacientes withHBeAg-negativas
pruebas de resistencia a mltiples frmacos (en pacientes que
B (suero de ADN del VHB> 20.000 UI / ml y elevado ALT> 2 han estado expuestos a ms de un tratamiento NA). (III)
veces normales) deben ser considerados para el tratamiento.
(YO) Todos los pacientes con fallo virolgico deben ser considerados
para terapia de rescate. (II-2)
Para pacientes en los que no haba ninguna indicacin clara para el
La biopsia heptica puede ser considerada para pacientes
tratamiento de la hepatitis B y que continan con enfermedad
HBeAg negativo con menores niveles de ADN del VHB (2.000-
heptica compensada, la retirada de la terapia puede ser considerado,
20.000 IU / ml) y niveles normales de ALT o mnimamente
pero estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados y el
elevadas lmite.
tratamiento iniciado de nuevo si experimentan severos ares hepatitis
(II-2) fl. (III)
El tratamiento puede ser iniciado si hay moderada / severa
inflamacin o significantes fibrosis en la biopsia. (YO)
Tratamiento 20. de los pacientes con lamivudina (o tel-
bivudine) VHB resistente a
El tratamiento puede iniciarse con cualquiera de los 7
a. Si se utiliza adefovir, lamivudina (o telbivudina)
medicamentos antivirales aprobados pero pegIFN- , Tenofovir o
debe continuarse indefinidamente para disminuir el riesgo de ares
entecavir se prefieren en vista de la necesidad de un tratamiento a
hepatitis fl durante el perodo de transicin y para reducir el riesgo de
largo plazo. (I para pegIFN- , El tenofovir o entecavir y II-1 para
resistencia a adefovir posterior. (II-3 para el VHB resistente a
IFN- , Adefovir, telbivudina y lamivudina).
lamivudina y III para telbivudineresistant HBV)

17. Los pacientes que no respondieron a IFN antes


segundo. Si se utiliza tenofovir, continuacin de lamivudina
terapia (estndar o pegilado) se puede retir con anlogos de
Se recomienda (o telbivudina) para disminuir el riesgo de
nuclesidos (NA) si fi ful ll los criterios enumerados anteriormente. (YO)
la resistencia antiviral posterior. (III)

18. Los pacientes que no lograron la respuesta primaria

como se evidencia por <2 log de descenso en el nivel de ADN del VHB en

suero despus de al menos 6 meses de terapia NA debe cambiar a un

tratamiento alternativo o recibir tratamiento adicional. (III)


do. Si se utiliza el entecavir, lamivudina o telbivudina
25. En pacientes con estado de portador HBsAg inactivo
debe ser detenido como la continua presencia de lamivudina (o
tratamiento antiviral no se indica, pero estos pacientes debe
telbivudine-) mutaciones resistentes aumentar el riesgo de
bemonitored (vase la Recomendacin 12). (II-2)
resistencia a entecavir. (II-3 para el VHB resistente a lamivudina y III
Los regmenes de dosis
para el VHB telbivudina-resistente). Entecavir no es una terapia
26. IFN-y pegIFN- se administran en forma de inyecciones
ptima debido al aumento de riesgo de resistencia al entecavir en
subcutneas.
el tiempo. (II-2)
a. La dosis recomendada de IFN estndar para

adultos es de 5 MU diariamente o 10 MU tres veces por semana. La dosis


21. Tratamiento de los pacientes con adefovir resistente recomendada de pegIFN- 2a es semanal 180 mcg. (YO)
VHB
a. En pacientes sin exposicin previa a otro NA, segundo. El IFN dosis recomendada para nios es 6 MU / m 2 tres
pueden aadirse lamivudina, telbivudina o entecavir. veces por semana con un mximo de 10 MU. (I) PegIFN- no ha sido
Alternativamente, adefovir se cierre y tenofovir ms lamivudina aprobado para el tratamiento de la hepatitis B crnica en los nios.
o emtricitabina puede ser utilizado. (III)

do. La duracin del tratamiento recomendado para


segundo. En pacientes con resistencia a lamivudina previa en HBeAg positivo de la hepatitis crnica B es de 16 semanas para IFN
quien lamivudina haba sido detenido cuando el tratamiento se estndar y 48 semanas para pegIFN- . (YO)

cambi a adefovir, adefovir se cierre y tenofovir ms lamivudina, re. La duracin del tratamiento recomendado para
emtricitabina (II-2) o entecavir (III) se pueden usar pero la HBeAg-negativa hepatitis crnica B es de 48 semanas tanto para el
durabilidad de la respuesta a esta combinacin es desconocido. estndar y pegIFN- (II-3)
27. La lamivudina se administra por va oral.

a. La dosis recomendada para adultos lamivudina


22. Tratamiento de los pacientes con entecavir resistente
con funcin renal normal y sin coinfeccin por el VIH es 100 mg al
VHB
da (I). es necesario ajustar la dosis en pacientes con la tasa
a. Adefovir o tenofovir se pueden utilizar como lo ha sido
estimada de filtracin glomerular fi <50 ml / min (Tabla 10a). (YO)
demostrado tener actividad contra el VHB entecavir resistente en

estudios in vitro, pero se carece de datos clnicos. (II-3)


segundo. La dosis recomendada para nios lamivudina
23. Los pacientes con cirrosis compensada - tratamientos
es de 3 mg / kg / d, con un mximo de 100 mg / d. (YO)
ment debe ser considerado para pacientes con ALT> 2 veces normales,
do. La dosis recomendada de lamivudina para el per-
y para los pacientes con ALT normal o mnimamente elevada si los
hijos coinfectados por el VIH es 150 mg dos veces al da. Lamivudina
niveles de serumHBVDNA son altos (> 2000 UI / ml). (II-2)
slo debe utilizarse en combinacin con otros medicamentos

antirretrovirales. (YO)
a. Los pacientes con cirrosis compensada son los mejores
28. El adefovir se administra por va oral.
tratados con AN, debido al riesgo de descompensacin heptica
a. La dosis recomendada para adultos adefovir con
asociada con IFN- ares fl relacionados con la PI de la hepatitis. En vista de
funcin renal normal es de 10 mg al da. se necesita (I) ajuste de la dosis
la necesidad de una terapia a largo plazo, tenofovir o entecavir se prefiere.
para los pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50 ml /
(II-3)
min (Tabla 10b).
24.Los pacientes con cirrosis descompensada - 29. Entecavir se administra por va oral.
El tratamiento debe iniciarse inmediatamente con un NA que puede a. La dosis recomendada para adultos entecavir con
producir supresin viral rpido con bajo riesgo de resistencia a frmacos. funcin renal normal es de 0,5 mg al da para pacientes sin tratamiento
(II-1) previo con lamivudina, y 1,0 mg al da para pacientes que son refractarios
a. Lamivudina o telbivudina se pueden usar como inicial / resistentes a lamivudina. se necesita (I) ajuste de la dosis para los
tratamiento en combinacin con adefovir o tenofovir para reducir el riesgo pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50 ml / min
de resistencia a frmacos. (II-2) (Tabla 10c).
segundo. Entecavir o tenofovir solo seran un appro- 30. La telbivudina se administra por va oral.
piado tratamiento en este contexto, pero los datos clnicos que a. La dosis recomendada para adultos con normalidad
documentan su seguridad y e fi cacia en pacientes con cirrosis la funcin renal es de 600 mg al da. se necesita (I) ajuste de la dosis
descompensada son insuficientes. (III) para los pacientes con la tasa estimada de filtracin glomerular fi <50
do. El tratamiento debe ser coordinado con un compuesto de trans- ml / min (tabla 10d).
centro de la planta. (III) 31. Tenofovir se administra por va oral.
re. IFN / pegIFN no debe utilizarse en pacientes con cirrosis a. La dosis recomendada para adultos tenofovir con
descompensada. (II-3) funcin renal normal es de 300 mg al da. (I) Dosis ad-
Ajuste de lo que se necesita para los pacientes con depuracin de creatinina
la respuesta que los que recibieron IFN-3 MU 3 veces a la semana o
estimado <50 ml / min (Tabla 10e). placebo. 273 Aunque la mayora de los pacientes tuvieron una recada
viral, mejora en la histologa heptica se mantuvo 10 aos despus
32. La duracin del tratamiento anlogo de nuclesido
del tratamiento entre los pacientes que recibieron altas dosis de IFN .
a. HBeAg positivo de la hepatitis crnica B - El tratamiento debe 274 Dos ensayos recientes apoyan el uso de pegIFN- en la hepatitis D

continuarse hasta que el paciente ha alcanzado seroconversin de crnica, un estudio mostr que la adicin
de ribavirina no mejor la respuesta. 275276
HBeAg y ADN del VHB en suero indetectable y completado por lo menos 6

meses de tratamiento adicional despus de la aparicin de anti-HBe. (YO)


Lamivudina se ha evaluado en un pequeo nmero de pacientes y
se
Es necesaria una estrecha supervisin de recada tras la retirada encontr que ser ineficaz en la inhibicin de la replicacin del HDV. 277
Combinacin de lamivudina y el IFN no mejora la respuesta en
del tratamiento. (YO)
comparacin con
segundo. HBeAg-negativa hepatitis crnica B - El tratamiento debe
interfern solo. 278
continuarse hasta que el paciente ha alcanzado aclaramiento de HBsAg.
Basado en los datos disponibles, IFN-dosis alta (9MU3 veces a la
(YO)
semana) o pegIFN- para 1 ao parece tener bene largo plazo fi efectos
do. La cirrosis compensada - Estos pacientes deben recibir ciales en pacientes con hepatitis crnica D.
tratamiento a largo plazo. Sin embargo, el tratamiento puede ser
detenido en pacientes HBeAg positivos si tienen seroconversin con fi La coinfeccin con VHB y VIH
rmedHBeAg y haber completado al menos 6 meses de terapia de Los estudios clnicos en pacientes con coinfeccin VHB / VIH
informaron tasas de respuesta inferiores a IFNtreatment estndar que
consolidacin y en pacientes HBeAg negativo si se han confirmado
aquellos con monoinfeccin HBV. 279 Respondedores tienden a tener
aclaramiento de HBsAg. (II-3) una media de CD4 ms altos que los no respondedores. Se espera que
pegIFN- tendr e fi cacia similar o mejor que el estndar de IFN . La
lamivudina, emtricitabina y tenofovir son AN con actividad contra el
Una estrecha vigilancia para la recada de la hepatitis viral y fl son es
VIH y HBV. 250280281 Sin embargo, la tasa de resistencia del VHB a
obligatorio si se interrumpe el tratamiento. (II-3)
lamivudina en pacientes coinfectados VHB / VIH es alta, alcanzando
re. cirrosis descompensada y hepatitis B despus del trasplante de 90% a los 4 aos. 281
hgado recurrente - Se recomienda un tratamiento de por vida. (II-3)

Tenofovir ms lamivudina o emtricitabina se prescriben


comnmente como componentes de TARGA en VHB
Poblaciones especiales pacientes coinfectados / VIH. Adems, tenofovir es eficaz
La coinfeccin con el VHB y VHC contra VHB resistente a lamivudina 249 y parece reducir la
tasa de resistencia a lamivudina cuando se usa la
Existe poca informacin sobre el tratamiento de la coinfeccin
combinacin. 282
por el VHB y recomendaciones / VHC en el tratamiento de la
coinfeccin VHB / VHC no se puede hacer en este momento. 269-271
Dos estudios sobre IFN y ribavirina estndar no mostraron Adefovir en la dosis aprobada para el VHB (10 mg) tiene
diferencia en la respuesta virolgica sostenida a la infeccin por actividad insignificante contra el VIH. Hasta la fecha, ninguna
HCV en pacientes con coinfeccin VHB / VHC en comparacin con resistencia al VIH se ha detectado hasta 144 semanas en pequeos
los pacientes con infeccin por VHC solamente. Sin embargo, estudios. 283 In vitro estudios mostraron que exhibe entecavir
rebote en los niveles de ADN del VHB en suero despus de una actividad inhibidora contra el VIH en las condiciones de la exposicin
disminucin inicial, y la reactivacin de la replicacin del VHB en al virus reducida. 284 Entecavir tambin se ha demostrado que
pacientes que tenan se ha informado antes del tratamiento del disminuye los niveles de ARN serumHIV en
ADN del VHB indetectable. Un tercer estudio mostr que la terapia lamivudina-experimentado, as como en lamivudina-NaI
de combinacin con ribavirina pegIFN y fue igualmente eficaz en
VE pacientes y para dar lugar a la
withHCV pacientes monoinfeccin y en aquellos con coinfeccin
VHB / VHC. 272
la seleccin de la mutacin M184V. Por lo tanto, entecavir slo
debe utilizarse en concierto con TARGA en pacientes
coinfectados VHB / VIH. 285286 Telbivudina tambin tiene actividad
contra el VIH, pero no debe ser utilizado en pacientes VHB / VIH
coinfectados por el riesgo de seleccin de M204I mutacin en el
motivo YMDD.

La coinfeccin por el VHB y VHD


Dado que los regmenes antirretrovirales pueden incluir
El criterio de valoracin principal del tratamiento es la supresin de la
frmacos con actividad contra el VHB, es razonable basar las
replicacin HDV, que normalmente se acompaa de normalizacin del
decisiones de tratamiento de VHB de si o no el tratamiento del VIH
nivel de ALT y la disminucin de necroin inflamatoria actividad en la
est en curso o planeada. En pacientes HBeAg-positivo que no estn
biopsia del hgado. El nico tratamiento aprobado de la hepatitis D
en necesidad de la terapia HAART, o que estn bien controlados en
crnica es IFN- . Un estudio encontr que la dosis alta (9 MU 3 veces a la
TARGA que no incluye un frmaco con
semana) IFN tenan tasas ms altas de virolgica y bioqumica, as como
histolgico
actividad contra el VHB, pegIFN- puede ser considerado como una
seroconversin y ha completado un curso adecuado de
opcin de primera lnea dada su duracin limitada, pero adefovir tambin se
puede utilizar en este contexto. En general se recomienda que los tratamiento de consolidacin. (II-3)
candidatos a IFN terapia tienen recuentos de clulas CD4 500 clulas /
ul. Los pacientes que tienen recuentos de clulas CD4 inferior o que son
HBeAg-negativa puede ser candidatos apropiados para el adefovir. Por La profilaxis antiviral de la hepatitis B portadores que
ltimo, en pacientes HBeAg negativo que es probable que necesite reciben a inmunosupresores o quimioterapia citotxica
tratamiento del VIH en el futuro, un inicio ms temprano de la terapia
HAART puede ser considerado.

La reactivacin de la replicacin del VHB con el aumento de DNA


Para los pacientes en la iniciacin whomHAART est previsto, lo mejor
de HBV en suero y el nivel de ALT ha sido reportado en 20% a 50% de
es utilizar un rgimen que incluye un frmaco / frmacos con actividad contra
los portadores de la hepatitis B sometidos a inmunosupresores o
el VHB. La mayora de los expertos recomiendan el uso de dos frmacos. quimioterapia del cncer. En la mayora de los casos, los ares de la
Las combinaciones pueden incluir tenofovir ms lamivudina o tenofovir hepatitis fl son asintomticas, pero ares fl ictricos, y se han
ms emtricitabina (Truvada ). En el contexto de la resistencia a la observado incluso descompensacin heptica y muerte. 287-290 La
lamivudina con fi rmado en pacientes que ya estn en TARGA, la adicin reactivacin de la replicacin del VHB es ms comn cuando se
de tenofovir se prefiere generalmente. utilizan regmenes quimioteraputicos que incluyen corticosteroides o
Hepatitis ares fl pueden ocurrir cuando se interrumpe el tratamiento rituximab. 291292 Adems, reactivaciones se han reportado en personas
del HBsAg-positivos despus
de la quimioembolizacin intraarterial de HCC y otras terapias
VHB, en particular en la ausencia de seroconversin de HBeAg.
inmunosupresoras, tales como en terapias de otro factor de necrosis
Por lo tanto, cuando se alteran los regmenes TARGA, los frmacos
antitumoral (TNF) para la artritis reumatoide infliximab y o en la
que son eficaces contra HBV no se debe suspender sin sustituir otro
enfermedad inflamatoria intestinal. 289293294 Los estudios clnicos
medicamento que tiene actividad contra el VHB, a menos que el
incluyendo dos ensayos controlados mostraron que la terapia
paciente ha alcanzado seroconversin de HBeAg y ha completado
profilctica con lamivudina puede reducir la tasa de reactivacin del
un curso adecuado de tratamiento de consolidacin.
VHB, la gravedad de ares fl hepatitis asociados y mortalidad.
289,290,295-299 pruebas de HBsAg y antiHBc debe realizarse en personas

que tienen alto riesgo de infeccin por VHB (vase la Tabla 2), antes
Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con VHB /
de la iniciacin de la terapia de quimioterapia o inmunosupresor.
coinfeccin por el VIH terapia antiviral profilctica se debe administrar a portadores de
33. Los pacientes que cumplen los criterios para la hepatitis crnica hepatitis B (independientemente del nivel de ADN del VHB en suero
de lnea de base) en el inicio de la quimioterapia del cncer o un
B debe ser tratada. (III) curso finito de la terapia inmunosupresora, y se mantuvo durante 6
La biopsia heptica se debe considerar en pacientes meses despus. recada viral despus de la retirada de la
con fluctuante fl o ALT ligeramente elevada (1-2 lamivudina se ha informado en pacientes con alto nivel de ADN HBV
normal). (II-3) pre-quimioterapia, 300

34. Los pacientes que no estn en TARGA y no estn


anticipado para requerir la terapia HAART en un futuro prximo
deben ser tratados con una terapia antiviral que no diana del VIH,
personas HBsAg-positivas con los niveles de ADN del VHB en suero
tales como pegIFN- o adefovir. Aunque telbivudina no tiene como 2000 UI / ml antes de someterse a la quimioterapia citotxica
objetivo el VIH, no se debe utilizar en esta circunstancia. (II-3) deberan continuar la terapia antiviral hasta que llegan a los puntos
finales teraputicos para la hepatitis crnica B.
En el ajuste de trasplante renal, un pequeo estudio se encontr que
35. Los pacientes en quienes el tratamiento tanto para el VHB y VIH se la mayora de los pacientes HBsAg positivos tenan aumento en los
niveles de ADN serumHBV que necesiten un tratamiento con lamivudina.
planea deben recibir terapias que son eficaces contra ambos
298 Mientras que los estudios hasta la fecha se han centrado en la
virus: lamivudina ms tenofovir o emtricitabina ms lamivudina, adefovir, tenofovir o entecavir podra ser utilizado como un
tenofovir son los preferidos. (II-3) tratamiento alternativo, especialmente en los pacientes que se anticipan a
requerir ms de 12 meses de tratamiento en los que existe un mayor
36. Los pacientes que ya estn en HAART con xito
riesgo de resistencia a la lamivudina. En general, el entecavir es preferido
que no incluye un frmaco activo contra el VHB pueden ser debido a su rpido inicio de accin y la falta de nefrotoxicidad. IFN no
debe ser utilizado en este entorno debido a sus mdula sea efectos
tratados con pegIFN o adefovir. (II-3)
supresores y el riesgo de ares hepatitis fl.
37. En los pacientes con resistencia a la lamivudina, tenofo-

vir debe aadirse. (III)


38. Cuando se alteran los regmenes TARGA, frmacos que

son eficaces contra HBV no se debe suspender sin sustituir otro


medicamento que tiene actividad contra el VHB, a menos que el
paciente ha alcanzado HBeAg
28 GUAS DE PRCTICA HEPATOLOGIA, septiembre de 2009
AASLD

Mientras que la reactivacin del VHB puede ocurrir en cin. Esto era cierto para todos los pacientes y el subgrupo de
personas que son HBsAg negativo, sino anti-HBc y anti-HBs pacientes con hepatitis severa. Asimismo, no hubo diferencia en la
positivo y en aquellos con aislados anti-HBc, esto es poco tasa de prdida de HBsAg: 93,5% versus
frecuente, y no hay suficiente informacin para recomendar la 96,7% en el mes 12 en los grupos de lamivudina y de placebo,
profilaxis de rutina para estos individuos. 287289 Estos pacientes respectivamente. 303 Otro ensayo controlado aleatorizado
deben ser monitorizados y terapia antiviral iniciaron cuando el prospectivo de IFN mostr que antiviral
ADN del VHB en suero se vuelve detectable. La terapia no disminuy la tasa de progresin de la infeccin
crnica debido a que todos los sujetos del estudio tenan
resolucin de la infeccin. 304
Recomendaciones para el tratamiento de portadores de
A pesar de la falta de beneficio de pequeos ensayos controlados de
hepatitis B que requieren terapia inmunosupresora o citotxicos: poca potencia, un argumento puede ser hecho para el tratamiento de
todos los pacientes con hepatitis fulminante B usando un NA dada su
seguridad y el hecho de que muchos de estos pacientes en ltima
39. HBsAg y anti-HBc prueba debe ser per- instancia necesitar un trasplante de hgado y reduccin de los niveles de
formado en pacientes que estn en alto riesgo de infeccin por VHB ADN del VHB hara reducir el riesgo de recurrencia de la hepatitis B
(vase la recomendacin nmero 1), antes de la iniciacin de la despus del trasplante. En la Reunin HBV NIH 2006, tambin se propuso
pacientes con prolongada, grave aguda de la hepatitis B (aumento del INR y
quimioterapia o la terapia inmunosupresora. (II-3)
la ictericia profundo que persiste durante 4 semanas) ser tratado. (4) La
lamivudina o telbivudina sera una opcin razonable teniendo en cuenta
su seguridad y rapidez de accin, y la corta duracin prevista del
Se recomienda 40. terapia antiviral profilctica
tratamiento, excepto en los pacientes que proceden a trasplante.
para portadores del VHB en el inicio de la quimioterapia del cncer o de
Entecavir tambin se puede utilizar, pero tenofovir puede no ser ptima
un curso finito de la terapia inmunosupresora. debido a su potencial para la nefrotoxicidad. Adefovir no se prefiere

a. Los pacientes con la lnea de base HBVDNA <2.000 UI / ml debido a su actividad antiviral dbil y potencial para la nefrotoxicidad. IFN

nivel debe continuar el tratamiento durante 6 meses despus de la

finalizacin de la quimioterapia o la terapia inmunosupresora. (III)


est contraindicada debido
los riesgos de empeoramiento de la hepatitis y los efectos secundarios
frecuentes.
segundo. Los pacientes con ADN del VHB alta lnea de base (> 2.000

/ Ml nivel UI) debe continuar el tratamiento hasta que llegan a los puntos

finales de tratamiento como en pacientes inmunocompetentes. (III) Recomendaciones para el tratamiento de pacientes con
hepatitis B aguda sintomtica:

do. Lamivudina o telbivudina se pueden utilizar si el Tratamiento 41. slo est indicada para los pacientes con

duracin prevista de tratamiento es corto (<12 meses) y ADN del fulminante hepatitis B y aquellos con prolongada, severa hepatitis

VHB en suero de lnea de base no es detectable. (I para lamivudina aguda B. (III)

y III para telbivudina) 42. Lamivudina o telbivudina se pueden utilizar cuando

re. Tenofovir o entecavir se prefiere si ya du- la duracin previsible de tratamiento es corto; de lo contrario, se

Se prev racin de tratamiento. (III) prefiere entecavir. (II-3)

mi. IFN debe evitarse en vista del efecto de supresin de a. El tratamiento debe continuarse hasta que el HBsAg

la mdula sea. (II-3) holgura es confirmado con fi o fi nidamente inde en los que se someten a
trasplante heptico. (II-1)

Sintomtica aguda de la hepatitis B segundo. IFN est contraindicado. (III)

La terapia antiviral generalmente no es necesario en pacientes


con sintomtica aguda de la hepatitis B ya que el 95% de los Reconocimiento: Esta actualizacin de una gua de prctica
adultos inmunocompetentes con hepatitis B aguda se recupera cado previamente pu- fue producido en colaboracin con el Comit
espontneamente. pequeas series de casos con o sin
de Guas de Prctica de la Asociacin Americana para el Estudio
de las Enfermedades del Hgado. Esta camiseta compromiso
comparaciones con los controles no tratados histricos han
proporcion amplia revisin por pares del manuscrito. Los
informado de que la lamivudina mejora la supervivencia en
miembros del Comit de Guas de Prctica incluyen Jayant A.
pacientes con severa o hepatitis fulminante B. 301302 Un ensayo Talwalkar, MD, MPH (Presidente), Anna Mae Diehl, MD (Junta de
controlado aleatorio de lamivudina frente a placebo se llev a cabo Enlace), Jeffrey H. Albrecht, MD, Amanda DeVoss, MMS, PA-C,
en 71 pacientes. Ms de la mitad de los pacientes tena severa Jose' Franco, MD , Ste- phen A. Harrison, MD, Kevin Korenblat,
hepatitis B aguda tal como se define por dos de los tres criterios MD, Simon C. Ling, MBChB, Lawrence U. Liu, MD, Paul Martin,
siguientes: encefalopata heptica, bilirrubina srica 10,0 mg / dl o MD, Kim M. Olthoff, MD, Robert S. O'Shea, MD, Nancy
INR 1.6. Mientras que el grupo tratado con lamivudina tena una
significativamente mayor reduccin de los niveles de ADN del VHB
en la semana 4, no haba diferencia en la tasa de mejora
bioqumica
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