Investigacin Qumica

Profrmacos: pasado, presente y futuro

Silvia Cabrera, Alberto Dez-Torrubia

Resumen: El diseo y preparacin de profrmacos se ha establecido como una herramienta muy importante en la mejora de propiedades farma-
ceticas, farmacocinticas y farmacodinmicas deficientes en compuestos con actividad biolgica. Estas propiedades desfavorables son una de las
principales causas que limita el desarrollo de dichos compuestos en frmacos comerciales. En este artculo se recogen las principales estrategias
utilizadas en el diseo de profrmacos haciendo nfasis en las ms empleadas en la actualidad as como ejemplos muy conocidos y relevantes.
Palabras clave: Profrmaco, biodisponibilidad, activacin, diseo, solubilidad.

Abstract: The design and preparation of prodrugs has become an important tool for improving deficient physicochemical, biopharmaceutical
or pharmacokinetic properties of bioactive compounds. These unfavourable properties are one of the main drawbacks of the development of
drug candidates into commercial drugs. In this article, the main strategies used in produg design are described, with emphasis on the most
recent ones, by recourse to well-known and relevant examples.
Keywords: Prodrug, bioavailability, activation, design, solubility.

Introduccin Razones del fracaso en el desarrollo de un frmaco

El descubrimiento y desarrollo de un nuevo frmaco
es un proceso largo, complejo y costoso que requiere entre
12 y 24 aos desde que se inicia el proyecto hasta que se logra
poner el frmaco en el mercado.[1] Adems, muchos de estos
proyectos fracasan completamente a la hora de producir un fr-
maco comercializable. Como puede observarse en el grfico de
la Figura 1, una de las causas principales por las que un poten-
cial frmaco no llega al mercado es el presentar propiedades
farmacocinticas desfavorables, tales como una mala absorcin,
distribucin, metabolismo o excrecin (propiedades ADME).[2]
Con el fin de superar estas propiedades no deseadas que
presentan algunas molculas y que limitan su desarrollo hacia
un frmaco comercial se pueden llevar a cabo variaciones en la
Propiedades farmacocinticas Falta de eficacia
formulacin del frmaco, la sntesis de anlogos del compuesto Toxicidad animal Efectos adversos en humanos
o el desarrollo de profrmacos. La diferencia entre el desarrollo Razones de mercado Miscelneos
de un anlogo del frmaco y la preparacin de profrmacos
Figura 1. Razones del fracaso en el desarrollo de un nuevo frmaco.
fue ilustrada por Ferres[3] en 1983 tal como se describe en la
Figura 2. En algunas ocasiones la molcula presenta elementos
Frmaco Anlogo Profrmaco
estructurales tan restringidos que no se pueden preparar an-
logos, mediante modificaciones habitualmente empleadas en A B A
qumica mdica, sin comprometer su afinidad por el receptor o
diana. Es en estos casos donde el diseo de profrmacos cobra
una gran importancia, ya que permite modificar propiedades
del candidato clnico de forma temporal. pro

BARRERA

B
pr hidrlisis qumica
o
S. Cabrera A. Dez-Torrubia o enzimtica

Instituto de Qumica Mdica General. CSIC. A

C/ Juan de la Cierva n 3, 28006, Madrid.
C-e: silviacabrera@iqm.csic.es receptor receptor receptor
no actividad no afinidad actividad
Recibido: 13/05/2010. Aceptado 08/06/2010
Figura 2. Comparacin entre anlogos y profrmacos.

An. Qum. 2010, 106(3), 207214 www.rseq.org 2010 Real Sociedad Espaola de Qumica
208 Silvia Cabrera et al.

Los primeros profrmacos surgieron por serendipia, es
decir, de manera fortuita en el siglo XIX. As por ejemplo, la
acetanilida, utilizada en 1886 como calmante, debe su activi-
dad biolgica a su transformacin metablica en paracetamol;
o el prontosil, sintetizado originalmente como un colorante,
result ser un antibacteriano de amplio espectro que se meta-
bolizaba en el organismo en sulfanilamida, que es el frmaco
activo (Esquema 1).[4]
Profrmaco Frmaco
20% de stas. Adems, podemos encontrar algunos profr-
macos entre los compuestos comercializados ms vendidos,
como por ejemplo el omeprazol (anticido), el valaciclovir
(antiviral) o el enalapril (antihipertensivo). Sin embargo, tan
slo se ha comenzado a explotar su gran potencial ya que
el reciente descubrimiento y comprensin de diversos fen-
menos biolgicos permitirn el diseo de profrmacos ms
sofisticados, ms seguros y mejor dirigidos.[6]

Clasificacin de profrmacos
O HO
O
Entre las diversas clasificaciones de profrmacos que se
N
H
N
H encuentran en la bibliografa, una de las ms razonables
Acetanilida
sera aquella que divide a los profrmacos en dos tipos:[7]
Paracetamol
(inactivo) (activo)
(a) Profrmacos unidos a un transportador
SO2NH2
Resultan de la unin temporal de una molcula activa
NH2
SO2NH2
a un transportador (generalmente de naturaleza lipfila)
N
N (Figura 4). En el diseo de este tipo de profrmacos se deben
H2N H2N cumplir los siguientes requisitos:
Prontosil Sulfanilamida
(inactivo) (activo) La unin entre los fragmentos debe ser covalente.
Esquema 1. Profrmacos encontrados por serendipia. El profrmaco debe ser inactivo o menos activo que
el frmaco.
Sin embargo, no es hasta 1958 cuando Adrian Albert
El enlace debe romperse in vivo.
introduce el concepto de profrmaco (o proagente) para des-
cribir compuestos que necesitan una biotransformacin (qu- El profrmaco y el transportador no deben ser txicos.
mica o enzimtica) para ejercer su efecto farmacolgico.[5]
Segn esta definicin y la aceptada por la IUPAC, los pro- La bioactivacin del frmaco debe ser rpida en el lugar
frmacos son agentes teraputicos inactivos per se que de accin para evitar el metabolismo alternativo.
son transformados in vivo en uno o ms metabolitos activos
hidrlisis qumica
(Figura 3). Desde un punto de vista no riguroso, los profr- o enzimtica
macos se pueden entender como compuestos que contienen
grupos transitorios y no-txicos que modifican o eliminan (trans)portador frmaco
propiedades no deseadas de la molcula patrn (frmaco).
BARRERA

(trans)portador + frmaco

frmaco
Figura 4. Concepto esquemtico de un profrmaco unido a un
transportador.

profrmaco profrmaco
hidrlisis qumica
o enzimtica
frmaco
Figura 3. Concepto esquemtico de un profrmaco.
El inters creciente por los profrmacos, tanto por parte
de la industria farmacutica como del mbito acadmico, hace
que sean hoy en da una parte integral del proceso de descu-
brimiento de frmacos en el caso en el que no sea posible la
preparacin de anlogos. As, de los 41 nuevos principios
activos autorizados en Espaa entre 2008 y 2009 (ms infor-
macin en http://www.msc.es/ profesionales/farmacia/informa
Medicamentos/), se encuentran 31 molculas pequeas,
6 de las cuales son profrmacos, lo que equivale a casi un
(b) Profrmacos bioprecursores
Aquellos que resultan de la modificacin de la estructura
molecular del frmaco y necesitan una activacin metablica
en el organismo (ej. oxidacin, reduccin) para regenerar el
principio activo.
Un ejemplo tpico de profrmaco bioprecursor es el ome-
prazol, un potente inhibidor de la secrecin de cido del
estmago (Esquema 2). El omeprazol es activado de forma
selectiva en el medio cido de la mucosa del estmago dando
lugar a una sulfenamida tras una serie de reacciones qumicas.
Esta sulfenamida es la especie activa que presenta el efecto
inhibidor en la bomba de protones.[8]
Otro de los criterios de clasificacin de profrmacos se
basa en sus mecanismos de activacin, entre los que cabran
destacar los mecanismos enzimticos frente a los no enzimti-
cos. Ambos poseen ventajas e inconvenientes.[9] La activacin
del profrmaco por va enzimtica va a depender de la velo-

2010 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2010, 106(3), 207214
Profrmacos: pasado, presente y futuro
O N N O
H
N N+
H+
S interrelacin existente entre los objetivos que se persiguen en
N S
N
H
O
H
O
O
Omeprazol
(profrmaco)
H H
O N O N N+
N+ O incorporar a nuevas formulaciones farmacuticas
N N
S
sulfenamida cido sulfnico
(especie activa)
Esquema 2. Activacin de omeprazol en el medio cido del estmago.
cidad con que la enzima sea capaz de hidrolizar el sustrato o
de la cantidad de enzima presente en el tejido donde va a ser
activado el profrmaco, lo que nos podra permitir modular la
cantidad de frmaco liberado en cada caso. Un inconveniente
sera la variabilidad en el contenido enzimtico que presentan
las distintas especies animales, o que incluso se dan dentro de
una misma especie (polimorfismo gentico).
Por otro lado, si un profrmaco es activado por meca-
nismos qumicos (p. ej. liberacin qumica espontnea a un
determinado pH), los problemas derivados de variabilidad
entre especies o polimorfismos genticos pueden evitarse. Sin
embargo, pueden aparecer problemas de estabilidad qumica
(insuficiente vida media) y de falta de activacin en un sitio
definido. Es interesante destacar que existen muy pocos ejem-
plos en la bibliografa de profrmacos diseados para ser acti-
vados exclusivamente mediante mecanismos no enzimticos,
probablemente debido a lo difcil que resulta descartar una
participacin enzimtica en la activacin de los mismos.[9]
Diseo de profrmacos
Como hemos sealado anteriormente, el diseo de profr-
macos obedece a un intento de superar las barreras que impi-
den el desarrollo de una molcula como un frmaco efectivo.
Estas barreras pueden ser de tres tipos:[10]
Farmacuticas: problemas de formulacin derivados de
una baja solubilidad, estabilidad qumica insuficiente,
propiedades organolpticas desagradables (tales como
mal sabor u olor) o producir irritacin o dolor.
Farmacocinticas: deficiente biodisponibilidad oral (bajos
niveles de frmaco en sangre tras la ingestin oral). Otros
objetivos tambin son aumentar la duracin de accin del
frmaco y conseguir el transporte selectivo a un rgano o
tejido determinado.
Farmacodinmicas: toxicidad que afecta a algn rgano y
su funcin (toxicidad sistmica).
Adems, muchas de las propiedades desfavorables men-
cionadas estn interrelacionadas, con lo que modificando una
se pueden variar otras, lo que le confiere una mayor compleji-
dad al proceso de diseo de un profrmaco. As, por ejemplo,
el aumento de la solubilidad acuosa de una molcula puede
An. Qum. 2010, 106(3), 207214
209
facilitar su absorcin oral, mientras que mejorar la estabilidad
O qumica de un agente activo puede permitir su transporte
selectivo a un rgano o tejido. En la Figura 5 se ilustra la
el desarrollo de profrmacos.[10]
Objetivos Farmacuticos (PH)
mejorar la solubilidad
O
mejorar la estabilidad qumica
mejorar el sabor y el olor
reducir la irritacin y el dolor
S Objetivos Farmacocinticos (PK)
OH mejorar la absorcin oral
reducir el metabolismo presistmico
mejorar la absorcin por rutas no orales
variar el tiempo de accin del frmaco
transporte selectivo del agente activo al rgano o tejido deseado
Objetivos Farmacodinmicos (PD)
reducir la toxicidad - mejorar el ndice teraputico
activacin a un agente reactivo
co-drugs (una nica entidad qumica que combina dos frmacos)
Figura 5. Interrelacin entre los objetivos buscados en el desarrollo
de un profrmaco.
Cabe destacar que la mayora de los profrmacos comer-
cializados, o que se encuentran en fase de desarrollo clni-
co, han sido diseados principalmente con dos objetivos:
mejorar su biodisponibilidad (es decir, aumentar los niveles
de frmaco en la sangre) y conseguir su accin en lugares
especficos como rganos o tejidos.[9,11] A continuacin, se
ilustran algunos ejemplos de profrmacos diseados con estos
fines, destacando principalmente ejemplos del campo de los
antivirales en el que nuestro grupo de investigacin tiene una
gran experiencia.
Estrategias profrmaco para la mejora
de la biodisponibilidad de un frmaco
Con el fin de aumentar la biodisponibilidad de un frma-
co existen diversas posibilidades de actuacin. As p. ej., se
puede intentar (a) mejorar su solubilidad en agua, (b) mejorar
su absorcin intestinal pasiva o mediada por transportadores
o (c) reducir su rpido metabolismo.
(a) Mejora de la solubilidad en agua de un frmaco
Una solubilidad en agua inadecuada es un factor muy
importante que condiciona el tipo de administracin del
frmaco (en forma de comprimidos, jarabe, inyeccin,).
La estrategia general consiste en unir a este tipo de frma-
cos poco solubles grupos ionizables (p. ej. grupo fosfatos,
formar steres de aminocidos, hemisuccinatos, dimetila-
mino acetatos) o macromolculas neutras como el polieti-
lenglicol (PEG).[12]
Un ejemplo es el antirretroviral fosamprenavir, un profr-
maco resultante de la unin de un grupo fosfato al amprenavir
(Esquema 3) y que es un inhibidor de la proteasa del virus de
inmunodeficiencia humana (VIH). Amprenavir se formulaba
originalmente en cpsulas de 150 mg y requera que los pacien-
tes tomaran 8 cpsulas dos veces al da, lo que constitua una
desventaja comparado con otros antirretrovirales. El profrmaco
fosamprenavir presenta una solubilidad en agua 10 veces supe-
rior (0,31 mg/ml vs 0,04 mg/ml) con respecto al amprenavir por
lo que se comercializa en comprimidos de 700 mg, reduciendo
la dosis necesaria a dos comprimidos al da. El fosamprenavir
www.rseq.org 2010 Real Sociedad Espaola de Qumica
210 Silvia Cabrera et al.

experimenta una bioconversin a amprenavir por accin de una han sido unidas, mediante un enlace amida, a frmacos que
fosfatasa alcalina del tracto gastrointestinal.[13] presentan propiedades farmacocinticas deficientes,[17] como
p. ej. la vidarabina. As, la vidarabina, un antiviral de amplio
NH2 NH2 espectro, presenta una solubilidad acuosa muy baja (0,47 mg/ml).
Sin embargo, el profrmaco resultante de la unin de un frag-
O O
O O mento tetrapeptdico al frmaco ha mostrado una excelente
O N N
S O hidrlisis S
O solubilidad en agua (34,74 mg/ml) (Esquema 5).[18]
O O N N
H H O
O fosfatasa alcalina OH
NH2
O P OH O
O
OH
N
Fosamprenavir Amprenavir NH O
O
Esquema 3. Hidrlisis enzimtica de fosamprenavir a amprenavir. N
NH NH2
N N N N
La unin de aminocidos a frmacos insolubles en agua por
N N
medio de un enlace ster es otra estrategia bastante empleada. HO
HO
N DPP-IV/CD26 HO
HO
N

A pH fisiolgico, el aminocido presente en el profrmaco se O O

encuentra ionizado, aumentando la solubilidad en agua de la OH OH

molcula. Este tipo de estrategia presenta la ventaja de que, [Val-Pro-Val-Pro]-[vidarabina] Vidarabina
una vez activado el frmaco in vivo, el transportador liberado 34.74 mg/ml 0.47 mg/ml
(un aminocido o un oligopptido) no presenta toxicidad en el
organismo, requisito imprescindible en un profrmaco. Entre Esquema 5. Liberacin del antiviral vidarabina y mejora de su so-
los numerosos ejemplos de frmacos que mejoran su solu- lubilidad acuosa.
bilidad acuosa por unin de aminocidos est el CAM 4451
(Esquema 4). Este compuesto activo es un antagonista selecti- (b) Mejora de la absorcin intestinal pasiva o mediada por
vo del receptor de neuroquinina NK1 muy lipfilo (logP = 4,4) transportadores de un frmaco
cuyo dimetilaminoacetato (CAM 4562) presenta una mayor
solubilidad en agua (100 ng/ml vs 2 ng/ml) y una mayor biodis- Para que un frmaco administrado por va oral llegue al
ponibilidad oral (39% vs 3,6%). Este profrmaco es hidrolizado torrente sanguneo tiene que atravesar la membrana del tracto
al frmaco patrn (CAM 4451) por accin de aminopeptidasas intestinal.[4,19] En la Figura 6 se muestra de manera esquem-
presentes en la membrana del tracto gastrointestinal.[14] tica la barrera mucosa intestinal y las diferentes vas por las
que un frmaco puede atravesarla.
Va Transcelular
NH NH Transportador
Cara Apical
O O Apical
O O D Efflux pump B A C
H hidrlisis
H
O N N Ph N Ph
O N
H aminopeptidasas H
O O
O OH
O

N
CAM 4562 CAM 4451 A
100 g/ml 2 g/ml CC

Esquema 4. Hidrlisis de CAM 4562 a su frmaco patrn CAM 4451.

En general, la unin de aminocidos y (oligo)pptidos a
frmacos se realiza a travs de un enlace ster, ya que los pro-
frmacos con este tipo de unin son activados enzimticamente,
in vivo, por distintos tipos de esterasas (p. ej. carboxilesterasas,
acetilcolinesterasas, butirilcolinesterasas) ampliamente distri-
buidas en el organismo.[15] Sin embargo, los frmacos unidos
a aminocidos o pptidos a travs de enlaces amida son una
aproximacin mucho menos utilizada debido a la gran estabili-
dad metablica del enlace amida. En estos casos, las velocida-
des de hidrlisis de los profrmacos suelen ser bajas y no tiene
lugar la liberacin in vivo de niveles suficientes del frmaco, a
menos que exista una enzima especfica que reconozca dicho
enlace amida.[16] Este es el caso de la enzima endgena dipep-
tidil peptidasa tipo IV (DPP-IV/CD26), que ha permitido el
desarrollo de una aproximacin profrmaco en la que secuencias
oligopeptdicas reconocidas especficamente por dicha enzima
D B A
Transportador
C
Cara Basolateral Basolateral
Va Paracelular
Figura 6. La barrera mucosa intestinal y las distintas vas de transporte
de frmacos.
La capacidad de un frmaco para atravesar la membrana
del tracto intestinal por difusin pasiva (va A, Figura 6) est di-
rectamente relacionada con la lipofilia de la molcula. Por ello,
aumentar la lipofilia de un frmaco es una estrategia empleada
frecuentemente para mejorar el transporte pasivo en el intestino
en casos de frmacos portadores de grupos ionizables (cidos
carboxlicos, fosfonatos) o de derivados nucleosdicos. En
estos casos se disean profrmacos que enmascaran los grupos
polares ionizables del frmaco. Sin embargo, es crucial tener en
cuenta el balance entre el aumento de lipofilia necesario para la

2010 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2010, 106(3), 207214
Profrmacos: pasado, presente y futuro
absorcin transcelular del profrmaco y la solubilidad en agua
necesaria para su disolucin en el tracto gastrointestinal.[9]
Existen numerosos ejemplos de profrmacos diseados
mediante esta estrategia.[20] Por ejemplo, un gran nmero
de frmacos nucleosdicos presentan una alta polaridad que
limita su absorcin pasiva a travs del intestino. Ese es el
caso del antiviral penciclovir, que presenta una biodisponibili-
dad del 4% cuando es administrado por va oral en humanos.
Sin embargo, su profrmaco famciclovir, en el que los dos gru-
pos hidroxilo primarios se han acetilado y el grupo carbonilo
de la posicin 6 de la base se ha eliminado, muestra un gran
aumento en su biodisponibilidad oral (75%).[21] El profrmaco
famciclovir es activado en el organismo mediante dos desace-
tilaciones secuenciales mediadas por esterasas, seguido de una
oxidacin del carbono 6 de la base para dar lugar al frmaco
patrn penciclovir (Esquema 6).[22]
N N
N NH
O N N NH2 in vivo
O HO
O HO
Famciclovir
O H2N
Esquema 6. Liberacin in vivo de penciclovir a partir de su profr-
maco famciclovir.
Un buen ejemplo de las ventajas competitivas a nivel indus-
trial que puede proporcionar una aproximacin profrmaco es
el de los inhibidores selectivos de la neuraminidasa de los virus
influenza tipo A y tipo B (comnmente conocida como gripe
aviar o gripe A) oseltamivir y zanamivir. As, el oseltamivir,
comercializado como Tamiflu por Roche (Figura 7), es un
profrmaco de administracin oral en forma de ster etlico que
se absorbe bien y rpidamente en el intestino, dando lugar a un
aumento de la biodisponibilidad oral del 5% al 80% respecto
al frmaco patrn RO-64-0802. Oseltamivir es hidrolizado por
accin de la carboxilesterasa 1 humana liberando altos niveles
del frmaco en el plasma.[23] Por el contrario, el zanamivir,
comercializado como Relenza por GlaxoSmithKline, presenta
una elevada polaridad que imposibilita su absorcin en el intes-
tino y por tanto su administracin va oral. Por este motivo,
zanamivir slo se comercializa en forma de inhalador.
O OH
H
O
O HO
OH
HN HN
NH2 HN
O
O
Oseltamivir, Tamiflu Zanamivir, Relenza
(Roche) (GlaxoSmithKline)
Figura 7. Estructuras qumicas de oseltamivir y zanamivir.
De forma alternativa al transporte pasivo, tambin se
puede mejorar la absorcin intestinal mediada por transporta-
dores (va C, Figura 6) mediante el diseo de profrmacos. Los
avances en biologa molecular han permitido la identificacin
y clonacin de distintos transportadores de nutrientes y la elu-
cidacin de sus caractersticas funcionales y estructurales.[24]
An. Qum. 2010, 106(3), 207214
211
El intestino delgado es el principal lugar de absorcin de la
mayora de los frmacos administrados por va oral, por lo
que los transportadores de aminocidos y de oligopptidos,
de monosacridos o de nuclesidos localizados en dicho
intestino se consideran dianas estratgicas para controlar la
absorcin oral de un frmaco.[25]
En los ltimos aos, el sistema de transportadores peptdicos
intestinal se ha convertido en un objetivo clave en el desarrollo
de aproximaciones profrmaco. Uno de los que mejores
resultados ha proporcionado es el empleo de profrmacos
con afinidad por el transportador di/tripeptdico hPEPT-1,
que se expresa en la membrana del intestino delgado.[26] As
p. ej., los valil steres de los frmacos aciclovir (empleado en
el tratamiento de infecciones producidas por el virus herpes
humano como el herpes bucal, herpes zster o varicela) y
ganciclovir (empleado para el tratamiento de infecciones cau-
sadas por citomegalovirus en pacientes inmunodeprimidos)
O (Figura 8) muestran una permeabilidad intestinal entre 3 y
10 veces mayor que sus frmacos patrones debido a su afini-
N N NH2 dad por dicho transportador di/tripeptdico hPEPT-1.[27]
O O
N
HN N HN
Penciclovir
H2N N N N N
O O
H2N O H2N O
O O
HO
Valaciclovir Valganciclovir
Figura 8. Estructuras qumicas de los profrmacos valaciclovir y
valganciclovir.
El valaciclovir (ster de valina del aciclovir), tras ser
transportado del tracto gastrointestinal al torrente sangu-
neo por parte del transportador hPEPT-1, libera el frmaco
patrn por accin de la enzima valaciclovirasa humana
(hVACVasa), lo que se traduce en un aumento de la biodis-
ponibilidad oral (12-20% aciclovir vs 54% valaciclovir).[28]
De forma anloga, el valganciclovir (ster de valina del gan-
ciclovir) experimenta una bioconversin al frmaco patrn
(ganciclovir) por accin de esterasas hepticas e intestinales
mejorando la biodisponibilidad oral con respecto al ganci-
clovir (6% ganciclovir vs 61% valganciclovir).[29]
Existen otros muchos ejemplos en la bibliografa de este
tipo de profrmacos. Entre ellos destacan los valil steres de
COOH
los inhibidores del virus de la hepatitis C (HCV) levovirina
y 2-C-metilcitidina, aumentando su biodisponibilidad oral
NH2 en 8 y 4 veces, respectivamente, gracias a su reconocimiento
NH
por el transportador hPEPT-1 (Figura 9).[30]
O NH2
H2N
O N N N
H2N O N O N
O HO O
CH3
HO OH
O OH
O
Valinato de levovirina
H2N
Valopicitabina
Figura 9. Estructuras qumicas de los profrmacos valinato de levo-
virina y valopicitabina.
www.rseq.org 2010 Real Sociedad Espaola de Qumica
212 Silvia Cabrera et al.

(c) Desaceleracin del metabolismo de un frmaco en pacientes con la enfermedad de Parkinson, que no atravie-
Algunos frmacos son metabolizados en el organismo sa la barrera hemato-enceflica. El profrmaco de dopamina,
de forma demasiado rpida, lo que impide que parte del denominado levodopa, s que atraviesa la barrera hemato-
frmaco ejerza su accin ya que es eliminado. Por ello, enceflica debido a que es sustrato del transportador de ami-
la modificacin de un frmaco para protegerlo contra un nocidos neutros LAT1 expresado en dicha barrera. Una vez
rpido metabolismo es otro concepto validado en el diseo en el tejido cerebral, levodopa es descarboxilada a dopamina
de profrmacos para mejorar la biodisponibilidad. As, un (frmaco activo), donde ejerce su accin (Esquema 8).[34]
elemento farmacofrico esencial, es decir, un tomo o grupos CO2
O
de tomos imprescindibles para que el compuesto presente HO HO NH2
actividad, pero metablicamente lbil, es enmascarado para OH
NH2
evitar su rpido metabolismo. HO dopa descarboxilasa HO
El bambuterol, profrmaco del broncodilatador terbuta-
Levodopa Dopamina
lina, presenta sus grupos fenlicos enmascarados en forma
de carbamatos. Con la administracin de una nica dosis Esquema 8. Conversin de levodopa a dopamina en el tejido cerebral.
diaria del profrmaco se consigue el mismo efecto que con
la administracin de tres dosis de terbutalina. El profrmaco Por otra parte, en la actualidad, el principal reto en la
es hidrolizado a terbutalina por accin de colinesterasas no quimioterapia del cncer es el transporte selectivo de fr-
especficas (Esquema 7).[31] macos a las clulas tumorales sin afectar a las clulas sanas.
Las clulas tumorales presentan ciertas diferencias respecto
HO HO
a las clulas sanas, ya que su proliferacin alta y su actividad
N
H colinesterasas
N
H biorreductora hacen que ciertas enzimas estn sobreexpresa-
O O no especficas das y puedan ser empleadas para la activacin selectiva de
Me2N O O NMe2 HO OH profrmacos en dichas clulas tumorales.[35] Un buen ejemplo
de profrmaco activado por enzimas especficas de tumores es
Bambuterol Terbutalina
la capecitabina, comercializado bajo el nombre de Xeloda y
Esquema 7. Hidrlisis del profrmaco bambuterol. que se administra por va oral a pacientes con cncer de mama
y colorrectal metastsico (Esquema 9). La capecitabina es un
profrmaco del 5-fluorouracilo (5-FU) que tras su absorcin
Estrategias profrmaco diseadas para realizar oral experimenta tres pasos de activacin, dando lugar a altas
su accin en lugares especficos concentraciones de 5-fluorouracilo en el tumor. Las tres eta-
El transporte selectivo de un frmaco a sus clulas o teji- pas de activacin son: (a) hidrlisis en el hgado por accin de
dos diana fue definido por Paul Ehrlich con la metfora de la carboxilesterasas, (b) desaminacin en el hgado y en clulas
bala mgica a principios del siglo XX.[32] Ehrlich se refera tumorales mediada por la citidina desaminasa y (c) liberacin
a compuestos que actuaran especficamente sobre la causa de especfica de 5-fluorouracilo en las clulas tumorales por
la enfermedad sin daar al resto del organismo; lo que cons- accin de la enzima timidina fosforilasa (sobreexpresada en
tituye el objetivo ideal en el desarrollo de un frmaco, ya que dichas clulas).[36]
permite obtener un beneficio teraputico ptimo minimizando
O O
efectos secundarios no deseados. El diseo racional de pro-
frmacos dirigidos a lugares especficos es, probablemente, HN O HN OH NH2
F F F
el desafo ms apasionante de una estrategia profrmaco, y N N N
cobra especial inters en el caso de frmacos muy txicos, N O
(a)
N O N O
CH3 CH3 CH3
tales como los agentes antitumorales.[4] O
carboxilesterasa
O O
heptica
El transporte selectivo puede abordarse mediante cuatro CO2
OH OH OH OH OH OH
vas diferentes: (a) enriquecimiento del frmaco en el tejido
Capecitabina 5'-dFCyd
diana de forma pasiva, (b) transporte mediado por transpor-
tadores especficos localizados en las clulas o tejidos diana,
citidina
(c) transporte mediado por enzimas especficas de clulas o (b) desaminasa hgado
y tumor
tejidos y (d) transporte dirigido a antgenos de la superficie
celular.[9] Las dianas ms comunes a las que van dirigidos O
este tipo de profrmacos son el sistema nervioso central, los (c)
F
NH
O
tumores y el hgado.[4] timidina N O
F
El sistema nervioso central (SNC) es uno de los ms NH fosforilasa CH3
O
complicados a los que dirigir un frmaco debido a la presen- N O tumor
H OH OH
cia de la barrera hemato-enceflica, encargada de impedir
5-FU 5'-dFUrd
el paso de agentes externos desde el torrente sanguneo al
cerebro. Sin embargo, el conocimiento de los mecanismos Esquema 9. Bioconversin de capecitabina a 5-FU.
de transporte y de la actividad enzimtica en dicha barrera
puede permitir elevar los niveles de un frmaco en el SNC Asimismo, se han desarrollado profrmacos de agentes
empleando una aproximacin profrmaco adecuada.[33] Esta antitumorales que se activan por el pH reductor de las clulas
estrategia se ha utilizado con la dopamina, frmaco empleado tumorales, profrmacos activados por hipoxia debido a los

2010 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2010, 106(3), 207214
Profrmacos: pasado, presente y futuro
bajos niveles de oxgeno presentes en los tejidos tumorales
o profrmacos activados por la enzima b-glucuronidasa.
Tambin se ha llevado a cabo la sntesis de profrmacos
portadores de pptidos que son activados especficamente por
peptidasas asociadas a tumores tales como aminopeptidasas,
metaloproteasas o la enzima plasmina.[4]
Finalmente, el hgado es el rgano de mayor potencial
para el transporte dirigido de frmacos porque, como rgano
metabolizador, posee numerosas enzimas especficas capaces
de activar un profrmaco.[37] As, han surgido los denomina-
dos profrmacos HepDirectTM, una nueva clase de profrma-
cos activados por el citocromo P450 (CYP) del hgado.[38]
Un ejemplo de profrmaco HepDirectTM es el pradefovir
(profrmaco del antiviral adefovir), diseado para reducir la
nefrotoxicidad y mejorar la actividad frente al virus de
la hepatitis B (HBV). En el hgado, pradefovir libera adefo-
vir por accin de la isoenzima CYP3A4 (citocromo P450)
mediante un mecanismo de apertura y b-eliminacin[39]
(Esquema 10). En la actualidad, el pradefovir se encuentra en
fase clnica II para el tratamiento de la hepatitis B con resul-
tados prometedores.
NH2 NH2
N N
N Cl N Cl
CYP3A
N N N N
O2
O O
O
O O
O en 1-2 metabolitos no txicos y excretado rpidamente.
P P
O O
Pradefovir
NH2 NH2
N N N tido, se han desarrollado distintas estrategias en funcin del
N
-eliminacin N N
N N
O OH O
O OH
O
P P
O
OH
O nivel molecular de las enfermedades y de los sistemas enzi-
Adefovir Cl
Esquema 10. Activacin de pradefovir por accin del citocromo P450.
Consideraciones estratgicas
A la hora de emplear una estrategia profrmaco hay que
tener en cuenta que se aumenta la complejidad en el proceso
de desarrollo de frmacos. Es decir, al esfuerzo sinttico adi-
cional necesario para preparar el profrmaco hay que aadir
la necesidad de estudios ms complejos de metabolismo, pro-
piedades farmacocinticas y perfil analtico, tanto del frmaco
como del profrmaco. Adems, hay que determinar y estudiar
tanto la toxicidad del frmaco y del profrmaco como de los
transportadores liberados y de los productos secundarios.
Por ello, el desarrollo de una estrategia profrmaco debe
considerarse de forma paralela a la sntesis de anlogos
del producto con actividad tan pronto empiezan a aparecer
problemas. En general, una aproximacin profrmaco debe
ser explorada cuando el desarrollo de un agente teraputico
innovador y muy prometedor es descartado por deficiencias
farmacocinticas o farmacuticas.
En el tipo de estrategia profrmaco a emplear es crucial la
identificacin inequvoca de la barrera que se pretende superar,
An. Qum. 2010, 106(3), 207214
213
ya que una mala definicin del problema a solventar condu-
cir a la preparacin de profrmacos inadecuados. Adems,
igualmente hay que decidir si se disearn profrmacos que se
activen de forma qumica o de forma enzimtica, profrmacos
bioprecursores o profrmacos unidos a transportadores, y en
este segundo caso, elegir el punto de anclaje del transportador
al frmaco y el tipo de transportador a emplear, que definir la
estabilidad qumica y metablica del profrmaco. Asimismo,
si se decide emplear profrmacos activados por va enzimti-
ca hay que prestar atencin a las diferencias metablicas entre
distintas especies animales. As, las ratas presentan una acti-
vidad de hidrlisis mediada por esterasas bastante superior
a la de humanos,[40] lo que podra sobreestimar la liberacin
del principio activo en estudios farmacocinticos en dichos
modelos animales.
Por ltimo, cabe resaltar que las estrategias profrmaco no
deben ser entendidas y malinterpretadas como una solucin
universal para todas las barreras con las que se encuentra un
frmaco en su desarrollo.
Conclusiones
El frmaco ideal es aquel que es activo, fcil de formular,
bien absorbido por va oral, con un perfil farmacocintico
adecuado, que es eliminado renalmente o transformado
OH
Sin embargo, no siempre se obtiene un compuesto activo
ideal que cumpla todos estos requisitos, y es en estos casos
en los que el diseo de profrmacos desempea un papel fun-
damental para solventar dichos inconvenientes. En este sen-
tipo de profrmaco deseado y de la propiedad (farmacutica,
O farmacocintica o farmacodinmica) que se quiera mejorar.
Cl El mayor conocimiento tanto a nivel biolgico como a
mticos implicados en las mismas est motivando que, en la
actualidad, se estn desarrollando profrmacos dirigidos a
lugares especficos del organismo aumentando la selectividad
del frmaco, a la vez que se reduce la toxicidad del mismo.
Agradecimientos
Los autores quisieran agradecer a las Dras. Mara Jos
Camarasa y Sonsoles Velzquez del Instituto de Qumica
Mdica del CSIC su apoyo, sus enseanzas y toda la ayuda
recibida en la elaboracin de este artculo. Tambin agrade-
cen al Ministerio de Ciencia e Innovacin (programa Juan
de la Cieva) y al CSIC (proyectos Intramurales de Frontera)
por la financiacin de sus contratos.
Referencias
1. J. G. Lombardino, J. A. Lowe III, Nat. Rev. Drug Discov. 2004,
3, 853862.
2. a) H. Kubinyi, Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 665668;
b) S. Ekins, Y. Nikolsky, T. Nikolskaya, Trends Pharmacol. Sci.
2005, 26, 202209.
3. H. Ferres, Drugs Today 1983, 199, 499538.
4. Prodrugs: Challenges and Rewards (Eds.: V. J. Stella,
R. T. Borchardt, M. J. Hageman, R. Oliyai, H. Maag,
J. W. Tilley), Springer, New York, 2007.
www.rseq.org 2010 Real Sociedad Espaola de Qumica
214
5. A. Albert, Nature 1958, 182, 421423.
6. J. Rautio, H. Kumpulainen, T. Heimbach, R. Oliyai, D. Oh,
T. Jrvinen, J. Savolainen, Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7,
255270.
7. C. G. Wermuth en The Practice of Medicinal Chemistry
(Ed.: C. G. Wermuth), 2 Ed, Academic Press, 2003, pp. 561585.
8. P. Lindberg, P. Nordberg, T. Alminger, A. Braendstroem,
B. Wallmark, J. Med. Chem. 1986, 29, 13271329.
9. P. Ettmayer, G. L. Amidon, B. Clement, B. Testa, J. Med. Chem.
2004, 47, 23932404.
10. a) B. Testa, Biochem. Pharmacol. 2004, 68, 20972106;
b) B. Testa, Curr. Opin. Chem. Biol. 2009, 13, 338344.
11. P.-W. Hsieh, C.-F. Hung, J.-Y. Fang, Curr. Pharm. Des. 2009,
15, 22362250.
12. V. J. Stella, K. W. Nti-Addae, Adv. Drug Delivery Rev. 2007,
59, 677694.
13. A. H. Corbett, A. D. Kashuba, Curr. Opin. Investig. Drugs 2002,
3, 384290.
14. O. H. Chan, H. L. Schmid, L. A. Stilgenbauer, W. Howson,
D. C. Horwell, B. H. Stewart, Pharm. Res. 1998, 15, 10121018.
15. B. M. Liederer, R. T. Borchardt, J. Pharm. Sci. 2006, 95,
11771195.
16. A. L. Simplcio, J. M. Clancy, J. F. Gilmer, Molecules 2008,
13, 519547.
17. C. Garca-Aparicio, M.-C. Bonache, I. de Meester, A. San-Flix,
J. Balzarini, M.-J. Camarasa, S. Velzquez, J. Med. Chem. 2006,
49, 53395351.
18. A. Diez-Torrubia; C. Garca-Aparicio, S. Cabrera, J. Balzarini,
I. Meester. M.-J. Camarasa, S. Velzquez, J. Med. Chem. 2010,
53, 559572.
19. A. M. Calcagno, T. J. Siahaan en Drug Delivery, (Ed.: B.Wang,
T. J. Siahaan, R. Soltero), John Wiley & Sons, 2005, pp. 1527.
20. a) P. A. Todd, R. C. Heel, Drugs 1986, 31, 198248;
b) W. E. Dager, T. G. Vondracek, B. A. McIntosh,
E. A. Nutescu, Ann. Pharmacother. 2004, 38, 18811897.
21. M. A. Pue, L. Z. Benet, Antiviral Chem. Chemother. 1993,
4, 4755.
22. R. A. Vere Hodge, D. Sutton, M. R. Boyd, M. R. Harnden,
R. L. Jarvest, Antimicrob. Agents Chemother. 1989, 33, 17651773.
23. K. McClellan, C. M. Perry, Drugs 2001, 61, 263283.
24. H. K. Han, G. L. Amidon, AAPS PharmSci 2000, 2, E6.
25. T. Nakamura, M. Yamamori, T. Sakaeda, Curr. Drug Delivery
2008, 5, 153169.
22nd - 24th
November 2010 2nd China - Spain
Bilateral Symposium
ICIQ Auditorium
(Tarragona)
on Catalysis
2010 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org
Silvia Cabrera et al.
26. a) M. Brandsch, I. Kntter, F. H. Leibach, Eur. J. Pharm. Sci.
2004, 21, 5360; b) M. Lalanne, K. Andrieux, P. Couvreur,
Curr. Med. Chem. 2009, 16, 13911399.
27. a) P. V. Balimane, I. Tamai, A. Guo, T. Nakanishi, H. Kitada,
F. H. Leibach, A. Tsuji, P. J. Sinko, Biochem. Biophys. Res.
Commun. 1998, 250, 246251; b) R. L. A. de Vrueh, P. L. Smith,
C.-P. Lee, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998, 286, 11661170;
c) A. Guo, P. Hu, P. V. Balimane, F. H. Leibach, P. J., Sinko,
J. Pharmacol. Exp. Ther. 1999, 289, 448454;
d) M. Sugawara, W. Huang, Y.-J. Fei, F. H. Leibach, V. Ganapathy,
M. E., Ganapathy, J. Pharm. Sci. 2000, 89, 781789.
28. a) K. R. Beutner, Antiviral Res. 1995, 28, 281290;
b) C. MacDougall, B. J. Guglielmo, J. Antimicrob. Chemother.
2004, 53, 899901.
29. a) P. Reusser, Expert Opin. Invest. Drugs 2001, 10, 17451753;
b) J. M. Cocohoba, I. R. McNicholl, Ann. Pharmacother. 2002,
36, 10751079.
30. a) Y. Huang, S. Ostrowitzki, G. Hill, M. Navarro, N. Berger,
P. Kopeck, C. I. Mau, T. Alfredson, R. Lal, J. Clin. Pharmacol.
2005, 45, 578588; b) C. Pierra, A. Amador, S. Benzaria,
E. Cretton-Scott, M. DAmours, J. Mao, S. Mathieu, A. Moussa,
E. G. Bridges, D. N. Standring, J. P. Sommadossi, R. Storer,
G. Gosselin, J. Med. Chem. 2006, 22, 66146620.
31. A. Tunek, E. Levin, L. A. Svensson, Biochem. Pharmacol.
1988, 37, 38673876.
32. P. Ehrlich, Angew. Chem. 1910, 23, 28.
33. B. Pavan, A. Dalpiaz, N. Ciliberti, C. Biondi, S. Manfredini,
S. Vertuani, Molecules 2008, 13, 10351065.
34. J. G. Nutt, W. R. Woodward, Neurology 1986, 36, 739744.
35. a) A. K. Sinhababu, D. R. Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996,
19, 241273; b) C. Avendao, J. C. Menndez en Medicinal
Chemistry of Anticancer Drugs, Elsevier, Amsterdam, 2008.
36. J. L. Marshall, J. J. Hwang, Expert Opin. Pharmacother. 2002,
3, 733743.
37. J. E. van Montfoort, B. Hagenbuch, G. M. M. Groothuis,
H. Koepsell, P. J. Meier, D. K. F. Meijer, Curr. Drug Metab.
2003, 4, 185211.
38. M. D. Erion, D. A. Bullough, C. C. Lin, Z. Hong, Curr. Opin.
Investig. Drugs 2006, 7, 109117.
39. M. D. Erion, K. R. Reddy, S. H. Boyer, M. C. Matelich,
J. Gomez-Galeno, R. H. Lemus, B. G. Ugarkar, T. J. Colby,
J. Schanzer, P. D. van Poelje, J. Am. Chem. Soc. 2004, 126,
51545163.
40. C. S. Cook, P. J. Karabatsos, G. L. Schoenhard, A. Karim,
Pharm. Res. 1995, 12, 11581164.
www.iciq.es
An. Qum. 2010, 106(3), 207214