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ABSTRACT
Alzheimer disease is the most common cause of dementia. Its pathological land marks are the extracelular accumulation of
amyloid plaques and the intracellular neurofibrilar tangles. In this paper we review the pathophysiology at anatomical, molecular
and genetics levels and analyze the importance for developing symptoms. These concepts are the base for future treatments.
Key words: Alzheimers disease, pathophysiology.
Tabla 1. Cantidad de PS por mm2 con aumento del 200x. neuorodegeneracin y muerte neuronal principalmente por
Edad (aos) mecanismos apoptticos, quedando luego slo el
citoesqueleto (ndulos sepulcrales o fantasma).
Menores de 50 menos de 5 El desarrollo de nuevas tcnicas de tincin permite
Entre 50 y 65 hasta 8
Entre 65 y 75 hasta 10
visualizar las protenas Tau fosforiladas cuando an son
Ms de 75 hasta 15 solubles, en estados cada vez ms tempranos llamados
pre-fibrilares, que son la base de la clasificacin segn los
estados evolutivos de Braak, lo que ha sugerido cambios
distinguen neuronas con degeneracin neurofibrilar alre- en los criterios diagnsticos patolgicos.3
dedor pero no en contacto con las placas. Por su aspecto Las PS y los ONF no tienen exactamente la misma
se clasifican en: distribucin ni correlacionan igual con la clnica. Ambas
lesiones se encuentran bien distribuidas en regiones fronto
1. Difusas. Formadas por una delicada red de finas temporales y respetan las reas sensoriomotoras prima-
fibrillas de filamentos de amiloide, sin neuritas dege- rias; sin embargo, las PS tambin se encuentran en el
neradas. Su centro y sus lmites no estn bien defini- neocortex occipital donde se hallan muy pocos ONF. Al
dos. contrario, los ONF tienen su mxima concentracin en
2. Primitivas. Son las ms frecuentes. Se caracterizan cortex lmbico donde se observan pocas PS:
por depsitos extracelulares desordenados de A no
fibrilar o escasamente fibrilar. No presentan centro de- 1. Las PS son relativamente poco frecuentes en estruc-
finido pero sus lmites son ms precisos. turas lmbicas y ms visibles en neocortex.
3. Clsicas. Tambin llamadas placas neurticas, presen- Correlacionan mejor con la prdida sinptica que pre-
tan un centro amiloide y una corona en la periferia cede al depsito amiloide y ONF. Por lo tanto, se
compuesta por astrocitos reactivos, microgla y neuritas deduce que la prdida sinptica es primaria y no se-
distrficas que corresponden a dendritas y axones de- cundaria a la despoblacin neuronal. El BA es
generados. neurotrfico en bajas concentraciones y neurotxico
4. Quemadas. Slo presentan un centro condensado de en altas.
amiloide. No tiene componentes celulares. 2. Los ONF correlacionan mejor con la despoblacin
neuronal, el patrn de atrofia y el dficit cognitivo. Se
Estas formas representan los diferentes estados evo- distribuyen por regiones muy caractersticas: Alocortex
lutivos de las placas, que comienzan con la acumulacin (entorrinal y perirrinal), regin CA1 del hipocampo y
difusa de amiloide, luego ste se organiza y define, aso- amgdala. Tambin se encuentran en el ncleo basal
cindose la respuesta inmunolgica y finalmente desapa- de Meynert, Isocortex temporal (reas 20 y 21 de
recen los elementos celulares. Brodmann) y el resto de las estructuras hipocmpicas
Las PS se encuentran en los cerebros de personas sin (CA3, CA4, giro dentado y presubculo). Se encuen-
dficit cognitivos, pero en menor proporcin (Tabla 1).1 tran cada vez con menos frecuencia en estructuras no
Concentraciones mayores son criterios para el diag- lmbicas (Neocortex).
nstico patolgico de EA. Sin embargo, estudios recien-
tes con Tomografa por Emisin de Positrones usando Otros hallazgos menos especficos son:
PIB para el seguimiento de la acumulacin de PS en
vivo demuestran que el aumento en su nmero ocurre Degeneracin granulovacuolar: Presencia de vacuolas
slo en los primeros aos de evolucin. Luego existe intra neuronales de 3 a 5 micrones que pueden aso-
una estabilizacin a pesar de que el deterioro cognitivo ciarse o no a los ONF. Se encuentra mayormente en
contina.2 el hipocampo.
Despoblacin neuronal: Asociada a los ONF.
Ovillos Neuro fibrilares (ONF) Inclusiones y pigmentos: Lipofucina, cuerpos de Hirano
(actina) y Cuerpos de Lewy (alfa sinuclena).
Las neuronas presentan acumulacin de inclusiones Angiopata congfila: Depsito de sustancia amiloide
en forma de llama alargada y a veces forman una cesta alrededor de vasos cerebrales medianos (por fuera de
alrededor del ncleo. Son basfilos a la tincin hematoxilina la capa elstica) y leptomeninges.
y eosina (HE) y tien fuertemente con tinciones de plata. Otros: Satelitosis, neruronofagia y fragmentacin son
Sucesivamente las inclusiones llenan el citoplasma, parti- etapas de la muerte neuronal mediada por glas. De-
cularmente en el soma y la dendrita apical facilitando la psito de metales en especial el aluminio.
198 lvarez Snchez Mario, et al. Fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer
Rev Mex Neuroci 2008; 9(3): 196-201
Figura 2. Representa-
cin esquemtica de un
hemisferio de un sujeto
normal (izquierda) y un
V V hemisferio de una perso-
COLOR
factores citados en la hiptesis neurovascular son la entre 10 y 20 aos antes). La APOE se produce pre-
senescencia del rbol vascular, la angiognesis abe- dominantemente en los astrocitos y se introduce en la
rrante y el fallo del aclaramiento de BA a travs de la neurona a travs de los receptores LDL, una vez den-
barrera hematoenceflica.14 Sin embargo, un estudio tro se une a los ovillos neurofibrilares.10 Este receptor
sugiere que la intensidad de hallazgos vasculares es es la va comn de la A2M, APOE4 y la LDL. El ante-
inversamente proporcional a la presencia de estadios cedente de familiar con EA aumenta el riesgo de 2 a 7
de Braak en la EA.15 veces (Tabla 2).
La presencia de mutaciones de la A2M est siendo es-
GENTICA tudiada como posible factor de riesgo para la EA de inicio
tardo pues se encuentra en 30% de estos pacientes.
La EA es una entidad heterognea, que se presenta
de forma familiar o espordica. Las formas familiares son FISIOPATOLOGA
relativamente infrecuentes, menos de 1% y tiene un pa-
trn autosmico dominante (AD). En las formas espor- Actualmente existen dos teoras que tratan de expli-
dicas existen antecedentes de demencia en ms de 80% car los dficit cognitivos de la EA: Teora de desconexin
por lo que se sugiere un fuerte componente gentico como cortical y Teora colinrgica.
factor de riesgo.
Los hallazgos genticos comenzaron con el descubri- Teora de desconexin cortical
miento de la protena precursora amiloide (APP) en el
cerebro de portadores de Sndrome de Down con dete- La degeneracin neurofibrilar en la corteza entorrinal,
rioro cognitivo.16 ste se encontraba en el cromosoma 21 portal cortical del hipocampo (HC), se distribuyen en las
y tena un patrn de herencia AD con inicio temprano. El cortezas II (que junto a la capa III forman la va perforante
gen de APP codifica por armazn alternativa. La forma hacia el HC) y IV (que recibe la eferencia desde el HC) de
ms grande es un polipptido de 770 aminocidos. El manera que el HC queda aislado de la neocorteza. Esto se
empalme alternativo del exn 7 (que codifica el dominio une al dficit de glutamato y otros neuropptidos
Kurnitz) y del exn 8 (que codifica el antgeno ox-2) re- (neuropptido Y, oxitocina, vasopresina y somatostatina) en
sulta en un polipptido de 695 aminocidos (predomina) o las cortezas de asociacin (desconexin crtico-cortical)
en otro de 751. que correlaciona con la afasia, la apraxia y la agnosia, as
Le seguiran los descubrimientos de los genes de las como con los trastornos visuoespaciales y ejecutivos.
presenilinas 1 (cromosoma 14) y 2 (cromosoma 1), am-
bas con patrn AD.17,18 Teora colinrgica
La presencia del gen de la apolipoprotena psilon
(APOE; cromosoma 19) como factor de riesgo para la En estados avanzados se observa una disminucin de
EA de inicio tardo est demostrado.19 Este gen tiene ms de 90% de la actividad de la acetilcolinesterasa lo
varios alelos: el 2, el 3 y el 4. Tanto en sujetos normales que identifica un compromiso dramtico del sistema
como en EA el menos frecuente es el 2 y el ms co- colinrgico en esta enfermedad. Esto ocasiona el deterio-
mn el 3; sin embargo, en sujetos con EA se observa el ro mnsico inicial y progresivo.
alelo E4 con una frecuencia casi igual al 3.20 El gen La degeneracin selectiva del ncleo basal de Meynert
APOE 4 se puede presentar tanto de forma (principal eferencia colinrgica hacia neocortex) y de los
heterocigtica (inicio de la enfermedad entre 5 y 10 ncleos septal y de la banda diagonal de broca (eferencia
aos antes) como homocigoto (inicio de la enfermedad colinrgica subcortical, en especial hacia el HC) provo-
Tabla 2
Genotipo en la enfermedad de Alzheimer
Temprano
28-50 aos 14 AD Presenilina 1 <1
40-50 aos 1 AD Presenilina 2 1
45-65 aos 21 AD APP <1
Tardo
Tarde o nunca 19 AR APOE 4 > 65
lvarez Snchez Mario, et al. Fisiopatologa de la enfermedad de Alzheimer 201
Rev Mex Neuroci 2008; 9(3): 196-201