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Universidad Austral de Chile

Facultad de Ciencias
Escuela de Qumica y Farmacia

PROFESOR PATROCINANTE: Claudio Badilla M.


INSTITUCIN: Laboratorio Farmindustria S.A.

PROFESOR CO-PATROCINANTE: Alejandro Jerez M.


INSTITUTO: Farmacia
FACULTAD: Ciencias

VALIDACIN DEL PROCEDIMIENTO DE LIMPIEZA DE EQUIPOS DEL REA DE


GRANULADOS EN LA PLANTA FARMACUTICA FARMINDUSTRIA S.A.

Internado presentado como parte


de los requisitos para optar al
Ttulo de Qumico Farmacutico.

VICTORIA JULIETTA SEPLVEDA CANDIA

VALDIVIA-CHILE

2012
Dedicado a Gladys e Israel, quienes han sido un pilar fundamental en mi vida, los amo y

admiro mucho.

2
Agradecimientos

Agradezco a mi familia, mis padres y hermanos, y a todos quienes estuvieron junto a m

apoyndome durante todo este recorrido.

A Laboratorios FARMINDUSTRIA .S.A. por la oportunidad de realizar este trabajo y

darme las herramientas para crecer profesionalmente y dar mis primeros pasos en el

rea de la industria farmacutica. Al departamento de Aseguramiento de la Calidad por

el apoyo incondicional, a mi tutor Q.F. Claudio Badilla por la buena disposicin y la

preocupacin. A todo el cuerpo tcnico y al personal perteneciente a cada una de las

reas en donde pude poner en prctica las enseanzas adquiridas durante mi

formacin universitaria.

A mi casa de estudios, Universidad Austral de Chile y a la Escuela de Qumica y

Farmacia por ensearme valores y calidad humana. Tambin agradezco todos quienes

fueron parte de mi vida en alguna instancia durante la etapa universitaria, amigos y

colegas, que hasta el da de hoy estn en mi vida. Al cuerpo docente por los consejos

profesionales y las herramientas entregadas, y ms que conocimiento, el sentido social

de la profesin. Al profesor Q.F. Alejandro Jerez por la confianza y la comprensin que

siempre ha tenido con sus alumnos.

Y en especial a la persona que conoc durante mi carrera universitaria, quien es mi

colega, amigo y compaero, a ti Rodrigo te agradezco el apoyo, el cario y la paciencia.

Muchas Gracias a todos

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CONTENIDOS

GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS ............................................................. 7

RESUMEN ..................................................................................................................... 11

SUMMARY ..................................................................................................................... 12

1. INTRODUCCIN ..................................................................................................... 13

2. OBJETIVOS............................................................................................................. 17

2.1. GENERALES .................................................................................................... 17

2.2. ESPECFICOS .................................................................................................. 17

3. MATERIALES Y MTODOS.................................................................................... 18

3.1. MATERIALES ................................................................................................... 18

3.2. METODOLOGA ............................................................................................... 20

4. RESULTADOS ........................................................................................................ 36

5. DISCUSIN ............................................................................................................. 51

6. CONCLUSIONES .................................................................................................... 55

7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS ........................................................................ 56

8. ANEXOS .................................................................................................................. 59

ANEXO N1: Especificaciones HPLC Perkin Elmer .................................................... 59

ANEXO N2: Control de calidad detergente Diverflow 156 ......................................... 60

ANEXO N3: Ejemplo para el clculo del rea de contacto ........................................ 61

4
ANEXO N4: Puntos de muestreo p.a. - control microbiolgico .................................. 63

ANEXO N5: Curva de calibracin y cromatogramas del estudio de recuperacin..... 64

ANEXO N6: Grfico linealidad del detergente. .......................................................... 72

ANEXO N7: Resultados anlisis de detergente ......................................................... 73

ANEXO N8: Resultados en la determinacin trazas de p.a. - cromatogramas .......... 76

ANEXO N9: Resultados del recuento microbiolgico ................................................ 89

ndice de Tablas

Tabla N1: Criterio para otorgar puntajes de solubilidad agua, toxicidad y rotacin..... ..21

Tabla N2: Criterio para seleccin de porcentaje de recuperacin para tcnicas de

muestreo ....................................................................................................................... .24

Tabla N3: Resultado de la evaluacin del p.a. peor caso ............................................. 37

Tabla N4: Resultado estudios de recuperacin para la tcnica de hisopado y cupn.. 39

Tabla N5: Resultados del control de calidad de las especificaciones del detergente ... 42

Tabla N6: Linealidad del detergente ............................................................................. 43

Tabla N7: Lmite de aceptacin para p.a. peor caso en cada equipo y punto

muestreado .................................................................................................................... 45

Tabla N8: Resultado tiempo mximo que el equipo puede permanecer sucio ............. 48

Tabla N9: Resultado tiempo mximo que dura el procedimiento de limpieza ............... 49

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ndice de Figuras

Figura N1: Tcnica de muestreo por hisopado ............................................................. 26

Figura N2: Mtodo del cupn para muestreo en mangas del secador Glatt TF-6......... 27

Figura N3: Mezclador Hobart M-802 ensayo de enjuagues de detergente ................ 29

Figura N4: Diagrama del mezclador de tambor - Manesti ............................................. 34

Figura N5: Distribucin del rea de granulados ............................................................ 36

Figura N6: Diagrama resumen procesos productivos ................................................... 38

Figura N7: Resumen granulacin de Dolostat y equipos utilizados ............................ 40

Figura N8: Puntos de muestreo en paleta del mezclador Hobart M-802....................... 41

Figura N9: Cuchillos molino Fitzmill - D ........................................................................ 46

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GLOSARIO DE TRMINOS Y ABREVIATURAS

Agua desionizada: Agua obtenida mediante un proceso de intercambio de iones en el

que los iones contaminantes se reemplazan con iones H+ u OH-, usada principalmente

como disolvente para preparacin de reactivos, limpieza de aparatos de prueba, etc.

Agar: Es un medio de cultivo utilizado para el crecimiento de bacterias y hongos,

compuesto de una mezcla heterognea de agarosa y agaropectina obtenida a partir de

algas del gnero Gelidium, Euchema y Gracilaria.

Calibracin: El conjunto de operaciones que establecen, bajo condiciones

especificadas, la relacin entre los valores indicados por un instrumento o sistema de

medicin (por ejemplo, peso, temperatura y pH), registros, y controles, o los valores

representados por una medicin de un material, y el correspondiente valor conocido de

un estndar de referencia. Deben ser establecidos los lmites para la aceptacin de los

resultados de medicin.

Calificacin: Accin de comprobar y documentar que cualquier instalacin, sistema y

equipo est instalado apropiadamente, funciona correctamente y conduce a los

resultados esperados.

Desorcin: Es la eliminacin de sustancias desde un medio adsorbente, usualmente

para recuperar dicha sustancia.

Dosis letal 50 (DL50): Es la dosis de un frmaco que produce una mortalidad del 50%

en una poblacin animal en estudio por una va de administracin determinada.

Factor de seguridad: Elemento extra agregado en una frmula que provee proteccin,

ya que el valor otorgado de los clculos teniendo en cuenta este criterio es considerado

como un valor seguro.

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Hisopo: Dispositivo empleado para obtener muestras de superficies irregulares o

regulares a fin de establecer un contenido determinado. Consiste generalmente en una

varilla con un extremo absorbente, que se humedece antes del muestreo, efectuado en

una superficie especfica.

Informe de Validacin: Documento en el cual se renen y sintetizan los registros,

resultados y la evaluacin de un programa de validacin finalizado. Puede contener

adems, propuestas para el mejoramiento de los procesos y equipamiento.

Lmite de cuantificacin (LC): Mnima cantidad de analto presente en la muestra que

se puede cuantificar, bajo las condiciones experimentales descritas, con una adecuada

precisin y exactitud.

Lmite de deteccin (LD): Mnima cantidad de analto en la muestra que se puede

detectar aunque no necesariamente cuantificar bajo dichas condiciones experimentales.

Peor caso: Condicin o conjunto de condiciones que abarca los lmites superiores e

inferiores de un proceso, para parmetros y circunstancias de operacin, incluidas en

los POE, que tienen la mayor probabilidad de fallar en un producto o proceso al ser

comparado con las condiciones ideales. Tales condiciones no incluyen necesariamente

fallas en el producto o en el proceso.

Placas RODAC: Placas de contacto de 55 - 60 mm de dimetro cubiertas con medio de

cultivo hasta obtener una superficie convexa que sobresale del borde de la placa.

Generalmente utilizadas para determinar la calidad microbiolgica de superficies

planas.

Plan Maestro de Validacin (PMV): Documento que establece un plan de validacin

global para el proyecto completo y resume la filosofa y el enfoque general a ser usado

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por el laboratorio para establecer un desempeo adecuado. ste provee la informacin

del programa de trabajo de validacin y define los detalles y cronograma para el trabajo

de validacin a ser ejecutado, incluyendo una declaracin de responsabilidades de

aquellos que implementan el plan.

Procedimiento Operativo Estndar (POE, POS SOP, por sus siglas en ingls):

Documento escrito, autorizado, que otorga instrucciones para ejecutar operaciones no

necesariamente especficas para un producto o material, sino de una naturaleza ms

general (ej. operacin de equipo, mantenimiento y limpieza; validacin; limpieza de

instalaciones y control ambiental; muestreo e inspeccin). Algunos POE pueden ser

usados para complementar la documentacin de produccin de un lote maestro de un

producto especfico.

Proceso: Conjunto de recursos y actividades interrelacionados por los cuales los

insumos se transforman en productos.

Protocolo o Plan de Validacin: Documento que describe las actividades a ser

desarrolladas en una validacin, incluyendo el criterio de aceptacin para la aprobacin

de un proceso de fabricacin (o una parte de ste) para uso rutinario.

Validacin: Accin de comprobar y documentar que cualquier proceso, procedimiento o

mtodo, conduce efectiva y consistentemente a los resultados esperados.

Validacin de Limpieza: Evidencia documentada que establece que los POE de

limpieza, eliminan residuos hasta niveles predeterminados de aceptabilidad, tomando

en consideracin factores tales como tamao de lote, dosificacin, toxicologa y tamao

de equipo.

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ABREVIATURAS

ASCAL: Aseguramiento de la Calidad.

FDA: Food and Drug Administration.

GMP: Good Manufacturing Practice (GMP) o Buenas Prcticas de Manufactura (BPM) o

Prcticas Adecuadas de Fabricacin (PAF).

HPLC: High Performance Liquid Chromatography o Cromatografa lquida de alta

eficacia.

ICH: International Conference on Harmonization; Comit internacional en Armonizacin.

ISPCh: Instituto de Salud Pblica de Chile.

OMS: Organizacin Mundial de la Salud; World Health Organization (WHO)

P.a.: Principio activo; active product ingredientm(API)

RODAC: Replicate Organism Direct Agar Contact

Rotacin A; B; M: alta; baja; moderada, respectivamente.

Solubilidad en agua I; L; MS: insoluble; levemente soluble; muy soluble,

respectivamente.

TmxL: Tiempo mximo de equipo limpio.

TmxS: Tiempo mximo de equipo sucio.

TSA: Tripticase Soja Agar; Agar tripticasa de soja.

UFC: Unidades Formadoras de Colonias; Colony Forming Units (CUF)

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RESUMEN

El objetivo de este trabajo fue validar el procedimiento de limpieza de equipos del rea

de granulados, fijndose para ello el p.a. peor caso de los activos que pasan por el

rea, evaluando toxicidad (DL50), solubilidad en agua (baja solubilidad) y rotacin (alta

frecuencia de fabricacin). El p.a. determinado fue Ketoprofeno. Tambin se revis

documentacin, se elabor un protocolo de validacin de limpieza y se capacit al

personal, para la correcta ejecucin del POE.

La limpieza se realiz en tres etapas, establecindose tcnicas de muestreo y lmites

para cada una. Etapa 1, aplicacin del detergente, en la cual se muestrearon aguas de

enjuague y se midi la conductividad. Etapa 2; se muestrearon trazas de p.a. por

hisopado para las superficies de acero inoxidable y por cupn para tela

(correspondiente a uno de los equipos). El solvente de desorcin utilizado fue el

indicado en la metodologa analtica (cido actico en agua 0,3% v/v: acetonitrilo (1:1)),

analizndose cada punto por HPLC. Para esta etapa tambin se estudi la recuperacin

de ambas tcnicas. Etapa 3; aplicacin del sanitizante (alcohol 70), el muestreo se

realiz por hisopado estril con NaCl 0,9% y por placas de contacto RODAC agar

neutralizante y TSA (para tela). La evaluacin fue efectuada mediante control

microbiolgico de la superficie interna del equipo. Los valores obtenidos para los

parmetros medidos en cada etapa fueron: 12,466 S/cm/20C etapa 1, 0,08 mg/25cm2

etapa 2 y 50 UFC/55mm etapa 3. La recuperacin para la tcnica utilizada fue mayor al

80%, considerada como buena. Finalmente se valid el POE de limpieza de los

equipos seleccionados del rea de granulados, analizndose la limpieza posterior a la

fabricacin de 3 lotes de fabricacin.

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SUMMARY

The objective of this study was to validate the cleaning procedure in the selected

equipment on granular area, looking for the worst API case, evaluating toxicity (LD50),

water solubility (low solubility) and rotation (high frequency of manufacturing) passing

through the studying area. The selected API was Ketoprofen. Also reviewed the existing

documentation, developed a cleaning validation protocol and trained staff, to succeed in

the cleaning procedure.

Cleaning was performed in three stages, establishing itself sampling techniques and

limits for each one. Stage 1, application of the detergent, which was sampled in the rinse

water and the conductivity was measured. Stage 2; traces of API were sampled by

sampling swab on stainless steel surfaces and by coupon sampling (corresponding to

one of the equipment). The desorption solvent used was the indicated by analytical

methodology (acetic acid in water 0.3%v/v: acetonitrile (1:1)), each point analyzed by

HPLC. For this stage also studied the recovery of both techniques. Stage 3; application

of sanitizer (alcohol 70), sampling was conducted by sampling swab in sterile 0.9%

NaCl and RODAC plates neutralizing and TSA (for cloth). The evaluation was effected

by microbiological control of the internal surface of the equipment. The values obtained

for the measured parameters in each stage were: 12.466 S/cm/20C on stage 1, 0.08

mg/25cm2 on stage 2 and 50 CUF/55mm on stage 3. The technique used for the

recovery was more than 80%, considered good. Finally, after 3 manufacturing batches,

was validated the SOP for cleaning for selected equipment on granular area.

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1. INTRODUCCIN

En la industria farmacutica existen normativas que buscan garantizar la obtencin de

un producto de calidad. Estas normativas son conocidas como las Prcticas

Adecuadas de Fabricacin (PAF) o Buenas Prcticas de Manufactura BPM (o GMP

por sus siglas en ingls). Las normas GMP son universales y decisivas en la calidad de

los medicamentos y se definen como el rea de garanta de calidad que asegura que

los productos se fabriquen de manera uniforme y controlada, de acuerdo con las

normas de calidad adecuadas al uso que se pretende dar a los productos y conforme a

las condiciones exigidas para su comercializacin (Chaloner-Larsson; Anderson, 1998).

El decreto supremo (D.S.) N435, promulgado en 1981 fue el primer texto legal que

exigi en Chile esta normativa. Este documento establece que los laboratorios

farmacuticos debern operar bajo las normas GMP. Finalmente en el ao 1995, el D.S.

N1876 estipula que el reglamento que se aplicar en nuestro pas, sern las normas

GMP de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS).

Para desarrollar procesos de calidad en la industria farmacutica, una de las prcticas

que se menciona en las guas de las normas, es la validacin, que constituye una

herramienta que da la certeza de tener un proceso ms eficiente (Gonzlez, 2005).

Es importante que dentro de un laboratorio se establezcan los procesos crticos, que

estos sean validados y se califique, a la vez, el equipamiento utilizado, lo cual, queda

establecido dentro de un programa de validaciones, que est definido y documentado

en un plan maestro de validaciones (PMV) (WHO, 2003).

El PMV es un documento elaborado por la empresa, y en l se describen los procesos

crticos, los equipos utilizados, sistemas, mtodos y procedimientos a ser validados,

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adems, se fija un perodo de realizacin. La validacin es el proceso mediante el cual

se proporciona evidencia documentada, de que un proceso especifico genera

constantemente un producto que cumple con las especificaciones y atributos de calidad

declarados (Berry, 1993). Este concepto se remota a los aos 60, en donde las

prcticas de calidad se enfocaban al producto terminado, originando productos que no

cumplan con sus especificaciones de uniformidad de contenido, contaminacin cruzada

y confusin entre otros, lo cual, finalmente generaba problemas sanitarios.

Los productos farmacuticos e ingredientes farmacuticos activos pueden ser

contaminados por otros productos farmacuticos o principios activos, por agentes de

limpieza, microorganismos o por otro material (por ejemplo, partculas suspendidas en

el aire, polvo, lubricantes, materias primas excipientes, productos intermedios o de

degradacin, auxiliares, etc.). En muchos casos, el mismo equipo puede ser utilizado

para la fabricacin de diferentes productos. Por lo tanto, para evitar la contaminacin

del producto farmacutico siguiente, son esenciales los procedimientos adecuados de

limpieza (Health Sciences Authority, 2008).

Las GMP incluyen la prevencin de contaminacin y contaminacin cruzada de

materiales de partida (materias prima) y productos. De acuerdo a estas normas, los

equipos y utensilios deben ser limpiados, mantenidos y sanitizados a intervalos

adecuados, para prevenir mal funcionamiento o contaminacin que pudieran alterar la

seguridad, identidad, calidad y pureza del producto final (Berry, 1993).Por lo tanto, se

debe establecer mediante evidencia documentada, que el proceso de limpieza funciona

de manera efectiva y reproducible, fundamentado en mtodos de limpieza y criterios de

aceptacin previamente aprobados (Informe 40 OMS, 2006).

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En el pasado, la deteccin de residuos de un producto anterior al siguiente producto en

torno a la fabricacin era prcticamente indetectable. Sin embargo esta situacin es

muy diferente hoy en da, ya que se han desarrollado tcnicas de anlisis que permiten

detectar pequeas cantidades de residuos, los cuales son observados, incluso luego de

procedimientos agresivos de limpieza. Por ello, es necesario establecer cantidades

mnimas permitidas en un lote subsecuente a la fabricacin de un determinado lote

(Mullen, 1993).

Los procedimientos de limpieza normalmente deben ser validados. En general, la

validacin de limpieza deber se dirigida a situaciones o pasos del proceso donde la

contaminacin o el arrastre de materiales presenta el mayor riesgo para la calidad del

p.a. La validacin de los procedimientos de limpieza deben reflejar los patrones de uso

real del equipo. En la industria farmacutica un equipo es usado para fabricar diferentes

productos, con diferentes p.a., por lo tanto, es necesaria la seleccin de el p.a. peor

caso para validar la limpieza (ICH, 2000).

Previo a ejecutar la validacin de limpieza se debe tener en cuenta que todos los

procedimientos involucrados estn por escrito, el mtodo analtico del activo,

seleccionado como peor caso, debe estar validado, el personal debe estar capacitado,

se deben determinar los criterios de aceptacin.

La correcta realizacin de la validacin de limpieza depende, en gran parte, de la

adecuada definicin y seleccin de: parmetros fsicos (como concentracin de

detergente, sanitizantes, nmeros de enjuague, etc.); posible contaminantes a

monitorizar (para demostrar la efectividad del procedimiento de limpieza: p.a. fabricado

previamente, tipo de detergente, contaminacin microbiolgica, humedad,

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contaminantes fsicos ajenos al producto, etc.); procedimiento de muestreo (pueden

utilizarse uno o ms); muestreo para deteccin de contaminacin microbiolgica (ya sea

por mtodo de hisopado, contacto por placas RODAC, etc.); mtodos analticos (tanto

fsico y sensoriales, como la inspeccin visual, fisicoqumicos y qumicos, como lo son

los mtodos analticos); lmites de aceptacin (establecido en cada empresa, y basado

en la toxicidad del activo peor caso, eligiendo generalmente el lmite ms estricto);

seleccin del peor caso (segn toxicidad, solubilidad en agua, etc.) (Aulton, 2004)

El trabajo que se realiz en la planta farmacutica FARMINDUSTRIA S.A. consisti en

validar procedimientos de limpieza para equipos de produccin del rea de granulados,

que son: mezclador planetario Hobart M 802, secador de lecho fluido Glatt TF-6,

molino Fitzmill D y mezclador de pantaln Patterson-Kelley

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2. OBJETIVOS

2.1. GENERALES

- Validar el procedimiento de limpieza de los equipos del rea de granulados

involucrados en la fabricacin de un determinado p.a., seleccionado como peor

caso, de la planta farmacutica FARMINDUSTRIA S.A.

2.2. ESPECFICOS

- Establecer el peor caso de los activos utilizados como materia prima para la

fabricacin en el rea de granulados.

- Comprender los POE de limpieza relacionados con los equipos a validar y

determinar si estos son correctos en relacin a lo ejecutado en el rea de

granulados.

- Capacitar al personal del rea para la correcta interpretacin y ejecucin de los

POE involucrados en la limpieza de los equipos, y por sobre todo, se concientiz

al operario sobre la importancia de cada etapa de la limpieza.

- Fijar los lmites aceptables y determinar los residuos para los diferentes

parmetros a analizar: residuos de detergente, trazas de p.a. peor caso y carga

microbiolgica.

- Conocer la documentacin relacionada con las validaciones y, especialmente, la

que atae a validaciones de procedimientos de limpieza, con el fin de

confeccionar un protocolo y, posteriormente, los informes de validacin de

limpieza de 3 lotes de fabricacin para los equipos implicados.

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3. MATERIALES Y MTODOS

3.1. MATERIALES

3.1.1. EQUIPOS:

- Balanza analtica Mettler AE-163

- Medidor de pH Accumet, modelo Fisher 50

- Medidor de conductividad Accumet, modelo Fisher 50

- HPLC Perkin Elmer (ver Anexo N1: especificaciones HPLC)

- Columna Octadecilsilano, Empaque C18 (25 cm)

- Bao ultrasonido Branson modelo Bransonic 32.

3.1.2. MATERIAL DE LABORATORIO:

- Picnmetro.

- Termmetro.

- Matraces aforados.

- Atomizadores para alcohol.

- Varilla de agitacin.

- Hisopos.

- Tubos de ensayo.

- Viales.

- Vasos de precipitado.

- Esptula.

- Paos libres de pelusa.

- Frascos mbar de vidrio.

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- Filtro millipore 0,22m.

- Matraz Erlenmeyer.

- Bureta.

- Soporte universal.

3.1.3. SOLUCIONES Y REACTIVOS:

- Sanitizante: Alcohol 70 (Qumica Passol S.A.).

- cido actico (Merck)

- Acetonitrilo (Merck)

- Detergente alcalino: Diverflow 156.

- Indicador fenolftalena.

- cido clorhdrico 1,0N (Merck)

- Solucin salina estril (NaCl 0,9%) (preparada en la Unidad de Microbiologa)

- Medio de cultivo TSA y agar neutralizante en placas petri (preparado en la

Unidad de Microbiologa)

- Estndar secundario Ketoprofeno: lote 4803698001, potencia 99,23% (fabricante

Chemo S.A.).

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3.2. METODOLOGA

Es importante fijar un plan maestro de validacin (PMV) para otorgar la organizacin

necesaria y establecer todos los elementos involucrados en el proceso. Actualmente

existe un PMV el cual se utiliz, ya que, se encuentra dentro del perodo de vigencia.

Adems existen procedimientos de limpieza y sanitizacin los cuales se actualizaron, en

la medida que fue necesario.

3.2.1. SELECCIN DEL REA DE TRABAJO

La validacin de limpieza se realiz segn la necesidad de la empresa de documentar y

establecer un proceso de limpieza en un rea crtica. En el rea de granulados, hay una

gran rotacin de productos y se fabrican en promedio 3 productos diferentes por da,

por lo tanto, es necesaria una limpieza que asegure que las trazas del producto

elaborado se encuentran dentro de los lmites establecidos y que estos no son

potenciales riesgos para la salud en el medicamento fabricado subsecuentemente

(producto B).

3.2.2. ELECCIN DEL PRINCIPIO ACTIVO PEOR CASO

La seleccin del p.a. peor caso se hizo en base a lo establecido en el POE de

validacin de limpieza de FARMINDUSTRIA S.A. Por lo tanto, se revisaron y se

enlistaron todos los productos que se fabrican en el rea seleccionada. Para cada uno

de ellos se realiz una bsqueda de los siguientes parmetros:

Dosis txica: Basada en estudios de DL50, oral en ratas, ya que todos los

productos que se fabrican en esta rea son de administracin oral.

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Solubilidad en agua (temperatura ambiente): P.a. con baja solubilidad en

agua.

Frecuencia de fabricacin: Este parmetro fue incluido para facilitar la

realizacin de la validacin, ya que, pueden haber productos que obtengan un

puntaje que amerite ser el peor caso, pero que su fabricacin sea de baja

rotacin y, por lo tanto, requerirn un tiempo de espera mayor.

Para evaluar la rotacin, se hizo una revisin de histricos de fabricacin del rea

dentro de un semestre.

Para el criterio solubilidad en agua, se pueden encontrar otras clasificaciones, las

cuales se encuentran establecidas dentro del procedimiento Matriz para definicin de

peor caso para validacin de limpieza (propiedad de FARMINDUSTRIA S.A.), y se

catalogan en uno de los tres grupos descrito en la tabla N 1 (por ejemplo escasamente

soluble y ligeramente soluble se clasifican dentro de levemente soluble, por otro lado

prcticamente soluble y libremente soluble se clasifican dentro de muy soluble).

Tabla N 1: Criterio para otorgar puntajes de solubilidad, toxicidad y rotacin.

Toxicidad (mg/Kg)
Solubilidad en agua (A) Rotacin (C) Puntajes
(B)
Muy soluble >2000 (Baja) <2 1

Levemente soluble 201-2000 (Leve) 3a5 2

Insoluble <200 (Alta) >6 3

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3.2.3. TCNICA ANALTICA

Se utiliz la tcnica analtica validada para determinar las trazas de p.a. peor caso,

adems de ser la utilizada por control de calidad.

3.2.3.1. Condiciones cromatogrficas: El anlisis se realiz mediante la tcnica

que se especifica a continuacin:

Columna: Octadecilsilano.

Empaque: C18 (25 cm).

Tamao de partcula: 5m.

Fase mvil: cido actico 0,3%v/v en agua: acetonitrilo (1:1).

Flujo: 1,0 mL/min.

Detector: UV-Vis.

Longitud de Onda: 260 nm.

Volumen Inyeccin: 10 L.

En la etapa de muestreo se utiliz como solvente de desorcin cido actico 0,3% en

agua / acetonitrilo (1:1). No se realiz ensayo de solventes, ya que, la metodologa

analtica no utiliza otro solvente (como metanol) en la preparacin de la muestra. De

esta manera, se evita la manipulacin de las muestras (y posibles prdidas), debido a

que se trabaja con trazas de p.a.

Las muestras se obtuvieron en frascos mbar (rotulados para cada punto muestreado),

se filtraron, se incorporaron en los viales y se inyectaron al HPLC bajo las condiciones

indicadas para la determinacin del activo. Se analizaron las muestras por triplicado.

22
3.2.4. ESTUDIOS DE RECUPERACIN

Este estudio se realiz en las tcnicas de muestreo por hisopado y mtodo del cupn,

utilizando 3 volmenes iguales de muestras de concentracin conocida del producto

crtico o trazador (peor caso), las que fueron aplicadas sobre tres superficies con las

mismas caractersticas de los equipos a los cuales se les valid el procedimiento de

limpieza.

Solvente de extraccin: Con el fin de disminuir el nmero de manipulaciones, y evitar

la dilucin de la muestra se utiliz el solvente indicado en la metodologa analtica para

valoracin del producto, de este modo se evita realizar prueba de solventes.

Procedimiento:

 Extender estas tres soluciones de concentracin conocida sobre la superficie de

estudio (acero inoxidable 316L y tela).

 Esperar hasta evaporacin del solvente.

 Muestrear la superficie mediante el mtodo de hisopado, utilizando como solvente de

desorcin cido actico en agua 0,3%v/v: acetonitrilo (1:1) (indicada en la

metodologa de analtica para cuantificacin del activo).

 Analizar las muestras mediante tcnica de HPLC validada y correspondiente a lo

sealado en la metodologa analtica.

 Analizar los resultados obtenidos y calcular el porcentaje de recuperacin.

23
Tabla N2: Criterio para seleccin de porcentaje de recuperacin para tcnicas de

muestreo, (Shiefflet, 2002).

Estudio de recuperacin

% de recuperacin Criterio

>80% Bueno

50% - 80% Aceptable

<50% Pobre

Aunque la OMS clasifica como buena una recuperacin sobre el 50%, la bibliografa

recomienda los porcentajes indicados (Tabla N2), con el fin de que la muestra obtenida

y analizada sea representativa.

Una vez obtenidos los resultados se analizaron para situarlos dentro de un rango de

aceptacin y establecer que tan representativa es la tcnica.

3.2.5. PUNTOS CRTICOS DEL EQUIPO Y ESTABLECIMIENTOS DE LAS

TCNICAS DE MUESTREO

Una vez obtenido el p.a. peor caso, se analizaron los equipos utilizados en la

fabricacin del producto que contiene dicho activo y se establecieron los puntos crticos,

que son aquellas zonas del equipo que estn en contacto directo con el peor caso y

pueden albergar la mayor cantidad de residuos. Para el muestreo de estos puntos se

defini un rea de 25 cm2. Las tcnicas de muestreo en funcin de la accesibilidad y

superficie del equipo se describen a continuacin:

24
3.2.5.1. Mtodo directo o hisopado

Esta tcnica permite la recuperacin del contaminante a partir de superficies irregulares

como bordes internos, esquinas, aspas, etc. El rea de muestreo es de 25 cm2,

delimitada por una plantilla de esa dimensin. Este mtodo tambin es utilizado para la

determinacin de carga microbiolgica para las superficies de los equipos, para ello, se

usa un tubo que contiene solucin salina estril (NaCl 0,9%) y un hisopo esterilizado.

A continuacin se describe un resumen del procedimiento de muestreo con hisopo:

i. Impregnar el hisopo con el solvente de extraccin para determinacin de p.a.; y

en solucin salina para control microbiolgico.

ii. Escurrir el exceso de lquido apretando la cabeza de algodn contra la pared del

frasco mbar o tubo.

iii. Mantener firmemente la plantilla que delimita el rea de muestreo sobre la

superficie.

iv. Frotar con la cabeza del hisopo en un ngulo de 30 toda la zona de muestreo

(Figura N1).

v. Una vez obtenida la muestra, se introduce el hisopo en el frasco con el solvente

de extraccin, y para el control microbiolgico se introduce en el tubo con

solucin salina; se deben llevar las muestras a la unidad de microbiologa para

ser sembrado e incubado.

vi. Para la determinacin del p.a., se traspasa, previamente filtrado con filtro

millipore 0,22 m, a un vial.

vii. Se inyecta esta solucin al HPLC segn lo indicado de la metodologa analtica.

25
Figura N1: Tcnica de muestro por hisopado.

3.2.5.2. Mtodo indirecto o enjuague

Este mtodo se utiliz para determinar residuos de detergente. Se tomaron muestras

del agua de cada enjuague, en un matraz Erlenmeyer limpio y seco, a medida que se

iba realizando el procedimiento de limpieza en cada uno de los equipos. Luego se midi

la conductividad para determinar el valor de sta, en comparacin a una solucin de

concentracin establecida como lmite aceptable.

3.2.5.3. Mtodo del cupn

Se utiliz esta tcnica para obtener las muestras desde las mangas del secador de

lecho fluido Glatt, ya que el material corresponde a gnero. Consisti en preparar una

pieza de 25 cm2 del mismo material que el equipo. Se fij en el equipo, dentro de las

mangas en los puntos crticos al momento del secado del granulado (Figura N2) una

vez finalizado el proceso, se sacaron estos cupones y se realiz la desorcin en el

26
solvente de extraccin, el cual fue analizado segn la metodologa analtica validada

para valoracin.

Figura N2: Mtodo del cupn para muestreo en mangas del secador Glatt TF-6.

3.2.5.4. Mtodo contacto por placas RODAC.

RODAC es un mtodo de muestreo microbiolgico por contacto con placas de agar de

55 mm de dimetro. Para las superficies de acero inoxidable se utiliz agar

neutralizante y para las mangas del secador de lecho fluido Glatt TF-6 se utiliz agar

TSA, esto ya que el agar neutralizante puede eventualmente teir azul la superficie de

la tela. Posteriormente, el recuento microbiolgico fue realizado en el rea de

microbiologa por personal capacitado.

27
3.2.6. LMITES DE ACEPTACIN

3.2.6.1. Controles y muestreo de detergente

El detergente utilizado en los procedimientos de limpieza es Diverflow 156, compuesto

alcalino, con alto poder limpiador y baja produccin de espuma.

Para realizar el muestreo del detergente se realiz en primer lugar un control de calidad

de las especificaciones tcnicas entregadas por el proveedor (JohnsonDiversey Ind. y

Com. de Chile Ltda.), con lo que se corrobor que la concentracin utilizada en los POE

de limpieza sea correcta, ya que, es preparada previamente y luego colocada en los

dispensadores de cada rea. La concentracin se determin mediante titulacin cido-

base (Anexo N2).

Se hizo una evaluacin de la linealidad del detergente, en donde mediante la

determinacin de pH y conductividad para soluciones detergentes de concentracin

conocida, se determin la conductividad de las soluciones ms diluidas en relacin a la

conductividad del agua desionizada utilizada para enjuagar los equipos posterior a un

proceso de limpieza. De esta manera se estableci un estndar de 10 ppm de

detergente (mayor dilucin) con el fin de asegurar que el procedimiento de limpieza es

efectivo, ya que, logra reducir a un nivel aceptable la concentracin de detergente en el

equipo posterior a la limpieza, siendo este lmite, de 10 ppm, el establecido como

mxima concentracin de detergente que puede haber en el equipo posterior a un

procedimiento de limpieza. Para ello se prepararon soluciones de detergente de

concentraciones de 10, 20, 30, 40 y 50 ppm, y para cada dilucin se determin la

conductividad y el pH.

28
Una vez establecidos los lmites aceptables de detergente,, se determin si la cantidad

de enjuagues indicados en el POE


POE, son adecuados para reducir
cir la cantidad de

detergente a este valor de 10 ppm. Se seleccion uno de los equipos involucrado en el

proceso de validacin de limpieza, que en este caso fue la paila N1


N del mezclador

Hobart (Figura N3) se lav con solucin detergente, se realizaron los enjuagues

establecidos en el POE de
e limpieza y se midi la conductividad y pH.

Figura N3: Mezclador


ezclador Hobart M-802 ensayo de enjuagues de detergente.

3.2.6.2. Principio activo peor caso

Los lmites de aceptacin se basan


basan, principalmente, en los estudios realizados en el

laboratorio farmacutico Elly Lilly


Lilly,, publicados por Fourman and Mullen (Fourman;

29
Mullen, 1993). Trabajo al cual hace referencia la gua de la FDA para determinar los

lmites de residuos en una validacin de limpieza (Leblanc, 1998).

Los criterios consisten en:

- Criterio de la dosis: no ms de 0,001 partes de cualquier producto (producto A)

aparecer en la dosis mxima de otro producto (al cual llamaremos producto B),

- Criterio de las 10 ppm: no ms de 10 ppm del p.a. peor caso puede estar

presente en el producto B,

- Criterio visual: el o los equipos deben estar visualmente limpios.

3.2.6.2.1. Criterio de la dosis: establece que no ms de 0,001 partes de la dosis de

cualquier producto aparecer en la dosis diaria mxima de otro producto B. Este valor

se fundamenta en la presencia de tres factores de 10 en la fraccin 0,001. El primero

est relacionado con la frecuente inactividad de los medicamentos en la fraccin 1/10

de la dosis prescrita normalmente, el segundo es un factor de seguridad y el tercero se

origina desde la necesidad de robustez en la validacin.

La frmula aplicada para el clculo de este lmite es:

,
  (Ecuacin 1)

Donde:

Li: Cantidad en mg del p.a. peor caso permitido en el equipo despus de la limpieza.

I: Es la menor dosis del p.a. fabricado expresado como mg/da basado en el nmero de

ingredientes activos.

K: Nmero de unidades de dosis por lote de la mezcla final, del producto B.

30
J: Es el nmero mximo de unidades de dosis del producto B tomadas por da.

3.2.6.2.2. Criterio de las 10 ppm: este valor proviene de los criterios de regulacin

que se aplican a los productos alimenticios.

El lmite se calcula segn la siguiente frmula:

   (Ecuacin 2)

En donde:

Lii: Cantidad en mg del p.a. peor caso permitido en el equipo posterior al procedimiento

de limpieza.

R: 10 mg del p.a. peor caso por cada Kg o L del producto B.

S: Es el nmero de Kg o L por lote de la mezcla final del producto B.

3.2.6.2.3. Criterio visual: Previo a realizar cualquier muestreo se realiz una

inspeccin visual, en la que se estableci que no debe haber contaminacin visible.

Est descrito que es posible detectar de 4 a 20 g de activo/cm2 visualmente. Adems

debe haber ausencia de olores extraos (Salazar, 1999). Cabe sealar que algunos

productos, an teniendo un nivel residual aceptable segn los dos primeros criterios

mencionados, pueden presentar residuos visibles sobre los equipos despus de la

limpieza. Sin embargo, no es apropiado que los residuos sean visibles en los equipos

con etiqueta de limpios. Por lo tanto, se recomienda realizar el procedimiento de

limpieza hasta que los residuos no sean visibles (Montalva, 2005)

31
3.2.6.3. Control Microbiolgico

Se determin el recuento total de aerobios presentes en los equipos posterior al

procedimiento de limpieza, con el fin de evaluar la efectividad del sanitizante (alcohol

70) empleado en el procedimiento de limpieza, al cual se le hizo el control de los

grados alcohlicos (EP; seccin 5.5, 2007) para verificar que estuviera dentro del rango

indicado como sanitizante (Aulton, 2004). Esta verificacin se realiz con un

picnmetro, para medir la densidad y ver si corresponde al alcohol de 70.

Se defini un rea de muestreo para el equipo, en el caso de superficies planas se

procedi mediante el muestreo por mtodo de contacto con placas RODAC y en el caso

de superficies irregulares se analiz un rea de 25 cm2 mediante la tcnica de hisopado

(Anexo N4). La toma de muestras se realiz segn lo especificado en el POE

Controles de superficie en rea estril de inyectables, propiedad intelectual de

FARMINDUSTRIA S.A.

El criterio de aceptacin, segn la OMS para cada punto muestreado, es decir, por cada

55 mm de dimetro la cantidad de UFC, debe ser menor a 50 UFC (OMS; Informe 36,

2002).

3.2.7. CAPACITACIN A OPERARIOS

Se realiz una capacitacin a los operarios del rea de granulados (segn POE-,

Programa de Capacitacin del Personal, propiedad de FARMINDUSTRIA S.A) con el

fin de reforzar y asegurar que el procedimiento de limpieza se est ejecutando

correctamente. Cada uno de ellos firm un registro de la capacitacin realizada.

32
3.2.8. REVISIN Y ACTUALIZACIN DE DOCUMENTACIN

Se hizo una revisin de toda la documentacin involucrada con el fin de corregirla y/o

actualizarla, esta documentacin se resume a continuacin:

POE Validacin de limpieza.

POE Programa de capacitacin del personal.

POE Control microbiolgico de superficies en reas no estriles.

POE Matriz para definicin de peor caso para validacin de limpieza.

POE Limpieza del mezclador Patterson Kelley.

POE Desmonte y limpieza secador lecho fluido Glatt TF 6.

POE Limpieza del mezclador Hobart M 802.

POE Desmonte y limpieza molino Fitzmill D.

POE Preparacin de soluciones detergentes y sanitizantes.

POE Protocolo validacin de limpieza proceso N2: granulacin va hmeda.

POE Informe validacin de limpieza proceso N2: granulacin va hmeda.

Es necesario destacar que estos procedimientos son de carcter confidencial, por lo

que no se presentan en este trabajo.

33
3.2.9. ESTABLECIMIENTO DEL TIEMPO MXIMO QUE PUEDE PERMANECER EL

EQUIPO SUCIO (Tm


mxs) Y TIEMPO MXIMO
XIMO QUE PERMANECE EL EQUIPO

LIMPIO (TmxL)

Finalmente, se establecieron los tiempos mximos que el equipo puede permanecer

sucio, antes de ser realizado el POE de limpieza (TmxS),, y el tiempo mximo que dura

el equipo limpio posterior a realizar el PO


POE de limpieza (TmxL). Se seleccion un

equipo del mismo material,, acero inoxidable 316L, que se encontraba


aba en la misma rea

y con puntos crticos similares a alguno de los equipos ya seleccionados,


seleccionados bajo este

criterio se eligi el mezclador de tambor Manesti, (Figura N4),, equipo que adems

cuenta
nta con calificacin vigente. Estas pruebas no se realizaron en los equipos a los

cuales se les valid la limpieza (Hobart


(Hobart-M, Fitzmill-D, Glatt TF o Patterson Kelley), ya

que, por motivos de produccin, todos ellos son utilizados a diario


diario.

En este equipo se hizo una mezcla de placebo y no se le realiz el procedimiento

limpieza, se fueron efectuando los controles microbiolgicos durante un perodo


per de

tiempo determinado o hasta que el desarrollo microbiolgico superara el lmite permitido

de 50 UFC por 55 mm.

Figura N4:
4: Diagrama del mezclador de tambor Manesti.
Manesti

34
Como se observa (Figura N4), se hizo un diagrama del mezclador y se dividi en 3

zonas, superior (S), media (M) e inferior (I). A la vez, se subdividi en 8 segmentos,

otorgando cada uno de ellos para un da de muestreo, es decir, para el segmento 1 se

realiz un muestreo de la parte superior, media e inferior. La finalidad de estas

divisiones es que el muestreo no se repita en un mismo punto. Para ambas

determinaciones, TmxS y TmxL, se designaron los mismos puntos y el muestreo se

realiz hasta que el desarrollo microbiolgico fuera igual o superior a 50 UFC / 55mm.

35
4. RESULTADOS

4.1. SELECCIN DEL REA DE TRABAJO

El rea en donde se llev a cabo la validacin de limpieza, corresponde al rea de

granulados (Figura N5)) de la planta farmacutica del laboratorio FARMINDUSTRIA

S.A. Aqu se realizan los p


procesos
rocesos de granulacin, secado, calibracin del tamao y

mezclado de polvos. Para ello existen mezcladores de pantaln, planetario


lanetario y tambor; el

uso de uno u otro va a dep


depender del tamao del lote a fabricar, adems cuenta con

secadores de bandeja
andeja y de lecho fluido, molinos
olinos para homogenizar el tamao del polvo

de la mezcla y mallas manuales para el proceso de granulado


granulado.

Figura N
N 5: Distribucin del rea de granulados.

36
4.2. SELECCIN DEL PRINCIPIO ACTIVO PEOR CASO

Los resultados de la evaluacin del p.a. peor caso se detallan en la siguiente tabla:

Tabla N3: Resultado de la evaluacin del p.a. peor caso.

Toxicidad Peor
Principio Solubilidad
A (DL50) B Rotacin C caso
activo en agua
mg/kg AxBxC
Aciclovir L 2 >10000 1 A 3 6

Alantona L 2 >5000 1 B 1 2

Carvedilol I 3 8000 1 M 2 6

Cetilpiridinio MS 1 108 3 M 2 6

Clorfenamina MS 1 118 3 A 3 9

Diclofenaco L 2 390 2 A 3 12

Ibuprofeno I 3 1255 2 A 3 18

Ketoprofeno I 3 62,4 3 A 3 27

Lovastatina I 3 >1000 2 M 2 12

Metformina MS 1 1450 2 B 1 2

Paracetamol L 2 338 2 A 3 12

Pseudoefedrina MS 1 371 2 A 3 6

Simeticona I 3 >5000 1 B 1 3

Venlafaxina MS 1 335 2 B 1 2

Como se puede inferir, segn el producto de los parmetros de seleccin (Tabla N3), el

p.a. seleccionado como peor caso fue Ketoprofeno. Este p.a. es usado como materia

37
prima en la elaboracin del producto Dolostat comprimidos con recubrimiento entrico

de 100 mg y cpsulas de 50 mg. Se seleccion la forma farmacutica comprimidos

recubiertos.

4.2.1. Proceso productivo Dolostat: En FARMINDUSTRIA S.A. el rea de

granulados comprende los procesos desde el N1 al N4, siendo los procesos N1 y N2

los correspondientes a mezclas hmedas, y los procesos N3 y N4 los

correspondientes a mezclas secas (propiedad intelectual FARMINDUSTRIA S.A.). El

proceso en que clasifica la fabricacin de Dolostat comprimidos recubiertos,

corresponde al N2 (Figura N6).

PRODUCCIN NO ESTRIL

Lquidos Semislidos Slidos

Granulados

Procesos

Mezcla Hmeda Mezcla Seca

1 3
Tamao del Lote < 80Kg Tamao del Lote < 80Kg

2 4
Tamao del Lote >80Kg Tamao del Lote >80Kg

Figura N6: Diagrama resumen procesos productivos.


38
4.3. ESTUDIOS DE RECUPERACIN

La finalidad del estudio de recuperacin fue comprobar la efectividad del mtodo

utilizado para la tcnica de hisopado y cupn en la determinacin de trazas de p.a., los

resultados se muestran en la tabla N4:

Tabla N4: Resultado estudios de recuperacin para la tcnica de hisopado y cupn.

Concentracin hallada
Tcnica Solucin (*) %recuperacin
(mg/ml)
Estndar 100% STD R 0,92 100%
REC-H1 0,81 81,5%
Hisopado REC-H2 0,83 82,8%
REC-H3 0,82 82,4%
REC-C1 0,86 86,2%
Cupn REC-C2 0,81 81,2%
REC-C3 0,84 84,3%
(*)STD R: estndar de referencia; REC-H= recuperacin hisopado; REC-C=

recuperacin cupn.

Los resultados fueron obtenido en base a una linealidad de r = 0,9998, ecuacin de la

recta y = 2 107x + 248.002 (Anexo N5).

4.4. PUNTOS CRTICOS DEL EQUIPO Y TCNICAS DE MUESTREO

Los equipos utilizados, en el proceso productivo N2, son el mezclador planetario

Hobart M-802, molino Fitzmill-D, secador de lecho fluido Glatt TF-6 y mezclador de

pantaln Patterson-Kelley (Figura N7), que son los utilizados en la fabricacin de la

39
gran mayora de los productos que pasan por esta rea y, por lo tanto, a los cuales se

les valid el procedimiento de limpieza.

Figura N7: Resumen granulacin de Dolostat y equipos utilizados.


40
Estos equipos cuentan con calificacin vigente. Para cada uno de ellos se establecieron

puntos de muestreo para determinar por mtodo directo la presencia de p.a. peor caso

y control microbiolgico (Figura N8).

Para determinar residuos de detergente se utiliz el mtodo indirecto por enjuague,

descrito anteriormente.

Los puntos crticos fueron fijados en base a criterios de facilidad de acceso, complejidad

de la limpieza, caractersticas de la superficie y material del equipo, tela (nicamente

para las mangas del secador de lecho fluido Glatt TF-6) y acero inoxidable 316L.

Punto de muestreo activo Punto de muestreo control microbiolgico

Figura N8: Puntos de muestreo en paleta del mezclador Hobart M-802.

41
4.5. LMITES DE ACEPTACIN

4.5.1. Resultados anlisis de enjuagues para determinacin de detergente

4.5.1.1. Control de calidad detergente: fue necesario asegurar que la concentracin

de trabajo del detergente correspondiera a lo indicado por el proveedor, de 0,8 al

3,0%p/p, los resultados se indican en la siguiente tabla N5:

Tabla N5: Resultados del control de calidad de las especificaciones del detergente.

mL de HCl 1N gastados mL de HCl 1N gastados


Muestra
(Volumen A) (Volumen B)
1 4,20 0,1

2 3,70 0,1

3 3,90 0,1

4 3,80 0,1

5 3,90 0,1

Promedio 3,90 0,1

Desviacin estndar 0,1871 0

Concentracin de uso detergente: 1,82% p/p

(Clculo basado en la frmula indicada en el Anexo N2)

4.5.1.2. Linealidad del detergente: como se observa en la tabla N6, se verifica que, a

medida que baja la concentracin de detergente, disminuye el pH y la conductividad, se

establece una linealidad en base a un r = 0,9995 (Anexo N6: grfico linealidad del

42
detergente). Tambin se mide la conductividad de una solucin de 10 ppm,

correspondiente al lmite aceptable para residuos de detergente

Es importante sealar que se realiz una correccin con la conductividad del blanco

utilizado de agua desionizada, como se observa en los resultados de conductividad del

detergente, una solucin de concentracin 10 ppm tiene una conductividad de

13,270S/cm/20C, y la correccin consiste en restar el valor de la conductividad del

blanco, para obtener el valor absoluto para el detergente, por lo tanto en el anlisis de

las aguas de enjuague para la limpieza de los equipos, el ltimo enjuague debe ser

menor a este valor corregido de 12,446S/cm/20C.

Tabla N6: Linealidad del Detergente.

Concentracin Conductividad Correccin


pH
(ppm) (s/cm/20C) (s/cm/20C)
Blanco 0,824 - 6,8
10 13,270 12,446 8,0
20 33,610 32,786 8,5
30 54,320 53,496 9,6
40 74,340 73,516 10,3
50 92,780 91,956 10,8

En el Anexo N7, se muestran los resultados obtenidos de conductividad para los 3

lotes analizados, a los cuales tambin se les resta el blanco promedio de agua

desionizada usada en los 3 ltimos enjuagues con el fin de obtener el valor de

conductividad correspondiente a residuos de detergente.

43
4.5.2. Lmites de aceptacin p.a. peor caso

Segn lo establecido para los parmetros a evaluar, punto 3.2.6.2., aplicando las

respectivas frmulas, se obtuvieron los siguientes resultados:

4.5.2.1. Criterio de la dosis

Los valores otorgados para cada componente de la frmula son:

I = 12,5 mg/da (menor dosis de p.a. peor caso fabricado)

K = 300.000 unidades/lote (unidades de producto B)

J = 6 unidades/da (mximo nmero de unidades de producto B, en este caso es

Naproxeno 550 mg, y su dosificacin es de 1 2 comprimidos cada 8 horas, es decir un

mximo diario de 3.300 mg/da (PR Vademcum, 2011)).

Aplicando el valor de cada componente en la ecuacin 1; Li = 625mg/lote

Por lo tanto, no ms de 625 mg de Ketoprofeno pueden ser encontrados en la superficie

total del equipamiento, que est en contacto con el producto, durante su fabricacin en

la etapa de granulados.

4.5.2.2. Criterio de las 10 ppm

Los valores encontrados para cada componente de la frmula son:

R= 10 mg/Kg (de p.a. peor caso por cada Kg del producto B).

S= 165 Kg/lote (Kg lote de la mezcla final del producto B).

Aplicando el valor de cada componente en la ecuacin 2; Lii = 1.650 mg/lote

44
Por lo tanto, no ms de 1.650 mg de Ketoprofeno pueden ser encontrados en la

superficie total del equipamiento que est en contacto con el producto durante su

fabricacin en la etapa de granulados

Los resultados para el lmite, utilizando el criterio de la dosis, en cada equipo o en cada

componente del equipo y en cada punto se resumen en la tabla N7:

Tabla N7: Lmite de aceptacin para p.a. peor caso en cada equipo y punto

muestreado.

rea total en
N de muestras
contacto con Lmite por componente
Equipo Componente por
p.a. (mg)
componente
(cm2)()
Paleta 1.560 62,4 5,20
Hobart
Paila N1 9.965 398,6 33,19
M-802
Paila N2 9.965 398,6 33,19

Paila 23.940 957,6 79,73


Glatt
TF-6
Mangas 65.735 2.629,4 218,92

Fitzmill-D Equipo total 21.885 875,4 72,88


Patterson
Equipo total 54.618 2.184,72 181,90
- Kelley
rea total fabricacin del
187.668 7.506,72 625,00
lote
Lmite terico por punto de muestreo (mg/25cm2) 0,08
()Ejemplo de clculo de rea en Anexo N3.

45
4.5.2.3. Criterio Visual

A partir de lo propuesto en el punto 3.2.6.2.3, luego de una inspeccin organolptica no

deben existir olores extraos ni debe haber ningn residuo visible en el equipo posterior

al procedimiento de limpieza.

4.5.2.4. Lmites

Los lmites de deteccin y cuantificacin otorgados por el documento de validacin del

mtodo analtico son:

LD: 9,40 x 10-5 mg/mL

LC: 1,00 x 10-4 mg/mL

4.5.2.5. Determinacin analtica p.a. peor caso

Se inyect cada muestra obtenida en el equipo HPLC y se ley por triplicado. En los

resultados obtenidos, que se muestran en el Anexo N8, no se obtuvo seal para

ningn punto muestreado, adems se muestran los cromatogramas de un punto

muestreado, correspondiente a uno de los puntos considerados como ms crtico, ya

que se trata de un equipo complejo, el molino Fitzmill (Figura N9).

Figura N9: Cuchillos molino Fitzmill D.

46
4.5.3. Control Microbiolgico

Los resultados obtenidos en el control microbiolgico se muestran en el Anexo N9. La

toma de muestras fue realizada posterior a la sanitizacin del equipo, segn el

procedimiento. El equipo debe ser rociado con un nebulizador de alcohol 70 y esperar

hasta la total evaporacin, finalmente, se pasa un pao limpio y seco, libre de pelusas y

desechable. Los puntos como bordes de difcil acceso fueron muestreados con hisopos

estriles impregnados en solucin salina al 0,9%, las superficies planas fueron

muestreadas con placas RODAC agar neutralizante, y las mangas del secador de lecho

fluido fueron muestreadas con agar TSA. Los resultados se muestran en el Anexo N9.

4.6. TIEMPO MXIMO QUE EL EQUIPO PUEDE PERMANECER SUCIO (TmxS) Y

LIMPIO (TmxL)

4.6.1. Equipo Sucio (TmxS)

Para establecer este tiempo se analiz el equipo mezclador de tambor Manesti, del

rea de granulados. El muestreo se realiz despus de la fabricacin de un placebo,

mediante va hmeda. Posteriormente se retira la mezcla y no se efecta el

procedimiento de limpieza. Se toman muestras en los puntos establecidos, punto 3.2.9.

(Figura N4).

Los resultados del muestreo se resumen en la tabla N8.

47
Tabla N8: Resultado tiempo mximo que el equipo puede permanecer sucio.

Tiempo
Punto de
Fecha muestreo (das Bacterias Hongos Total
muestreo()
transcurridos)

S-1 21 11 11 Inicial 0 0 0

M-1 21 11 11 Inicial 0 0 0

I-1 21 11 11 Inicial 0 0 0

S-2 22 11 11 1 1 0 1

M-2 22 11 11 1 0 0 0

I-2 22 11 11 1 0 0 0

S-3 23 11 11 2 5 0 5

M-3 23 11 11 2 2 0 2

I-3 23 11 11 2 1 1 2

S-4 24 11 11 3 480 5 485

M-4 24 11 11 3 428 4 432

I-4 24 11 11 3 5 7 12
()Codificacin: S= Superior; M= Medio; I= Inferior.

El primer da, inicial, se muestrearon 3 puntos correspondientes a la seccin 1, inferior

medio y superior. El segundo da, se muestre la seccin 2 en sus porciones inferior,

medio y superior, y as sucesivamente. A las muestras tomadas, se les determin el

recuento microbiolgico y fngico.

48
4.6.2. Equipo Limpio (TmxL)

Para establecer el tiempo mximo de duracin del procedimiento de limpieza, el

muestreo fue realizado luego de una limpieza rutinaria posterior a la elaboracin de

placebo. Los resultados se resumen a continuacin:

Tabla N9: Resultado tiempo mximo que dura el procedimiento de limpieza.

Tiempo
Punto de Fecha
(das Bacterias Hongos Total
muesteo() muestreo
transcurridos)

S-1 10 01 12 Inicial 0 0 0

M-1 10 01 12 Inicia 0 0 0

I-1 10 01 12 Inicial 0 0 0

S-2 11 01 12 1 0 0 0

M-2 11 01 12 1 0 0 0

I-2 11 01 12 1 0 0 0

S-3 12 01 12 2 7 0 7

M-3 12 01 12 2 3 0 3

I-3 12 01 12 2 5 0 5

S-4 13 01 12 3 50 0 50

M-4 13 01 12 3 40 1 41

I-4 13 01 12 3 47 0 47

()Codificacin: S= superior; M= Medio; I= Inferior.


49
4.7. ELABORACIN DE PROTOCOLO E INFORMES

Se prepar un protocolo que fue ejecutado durante la validacin que incluy los criterios

entregados en este trabajo, y los resultados obtenidos fueron entregados en tres

informes de validacin de limpieza, uno por cada lote ejecutado y la documentacin del

todo el trabajo de validacin fue entregada en una carpeta, en donde se incluan anexos

con la documentacin del lote fabricado, registros de limpieza, registros de anlisis,

certificados de calificacin de equipos, certificados de calibracin de instrumentos,

certificados de trazabilidad de estndar utilizado en las diferentes pruebas, registro de

capacitacin de operarios, entre otros (documento propiedad intelectual de

FARMINDUSTRIA S.A.)

50
5. DISCUSIN

Para validar el POE de limpieza fue importante establecer, en primer lugar, el rea en

donde se requiere validar dicho procedimiento. El lugar seleccionado fue el rea de

granulados. En esta rea se hizo una revisin de la documentacin de todos los

productos fabricados, estos fueron enlistados y se les compar solubilidad, toxicidad y

frecuencia de fabricacin, en base a esto se obtuvo el p.a. peor caso, correspondiente a

Ketoprofeno. Este activo es utilizado en la fabricacin del producto Dolostat

comprimidos con recubrimiento entrico. La eleccin de la forma farmacutica en

comprimidos y no en cpsulas, se basa en que esta ltima tiene un tren de fabricacin

ms corto, por ende hace uso de una menor cantidad de equipos, en cambio la

fabricacin de comprimidos recubiertos, adems de hacer uso de gran parte de los

equipos del rea de granulados, deja abierta la tarea de realizar validacin de limpieza

en el rea de recubrimiento.

Se fijaron los lmites para cada parmetro a evaluar en la validacin de limpieza, para el

detergente se acord tomar como referencia el lmite establecido por la OMS de 10

ppm, dado que, este tambin es considerando un contaminante. El lmite establecido

para el p.a. peor caso se bas en calcular el criterio de la dosis y el criterio de las 10

ppm y seleccionar el ms estricto, que fue el criterio de la dosis, seleccionado como

lmite de aceptacin. A este criterio, adems, se le agrega el lmite visual, que establece

que no puede haber residuos visibles. Como se observ, punto 4.5.2 (Tabla N7),

durante todo el proceso de fabricacin, que involucra un rea total de contacto con los

equipos de 187.668 cm2, la suma de todas las trazas de p.a. no deba ser ms de 625

mg, y el limite aceptable por punto muestreado no deba ser mayor a 0,08mg, cantidad

51
detectable y cuantificable por la tcnica analtica segn los limites de deteccin y

cuantificacin. Para el recuento microbiolgico se selecciona como lmite el

recomendado por la OMS; Informe 36 Anexo 6, que fija para un rea con aire clase D

no ms de 50 UFC/55mm de dimetro.

Una vez establecidos los lmites se realizaron estudios previos a la ejecucin del

muestreo. Como estudio previo se hizo un control de calidad al detergente mediante

titulacin, como lo indica el proveedor. Los resultados muestran que la concentracin de

uso de 1,82%p/p, a la salida del dispensador de detergente, est dentro de lo

recomendado (0,80 a 3,00%p/p). Adems, se determin la linealidad del detergente que

permiti corroborar que los nmeros de enjuagues, indicados en los procedimientos de

limpieza, son suficientes para disminuir residuos de detergente hasta los niveles

establecidos. En el segundo enjuague con agua desionizada se obtienen valores

menores al lmite establecido de 10 ppm, lo cual entrega la seguridad que con el tercer

enjuague los residuos son despreciables. Tambin se realiz un estudio de

recuperacin para verificar que la tcnica de muestreo del activo fuera representativa.

Los resultados obtenidos dan una recuperacin sobre el 80%, catalogado como buena.

Con esto adems se verifica que el solvente de extraccin es el adecuado para la

desorcin del p.a. peor caso, ya que, se utiliz directamente el solvente indicado en la

tcnica y no se hizo estudio de solventes, para evitar la manipulacin innecesaria de las

muestras.

Una vez puesta en marcha la validacin, previo a la toma de cualquier muestra, es

primordial realizar una inspeccin visual. En la validacin ningn equipo tena residuos

52
visibles de producto, detergente, polvo, etc. Al finalizar la inspeccin visual se procedi

a la toma de muestra para cada etapa.

Primero se procedi a determinar la conductividad de las aguas de enjuague, como se

observa en los resultados (Anexo N7), ya al segundo enjuague con agua desionizada

el valor de la conductividad estaba por debajo del lmite establecido para una solucin

de detergente de 10 ppm, lo cual asegura que, ya al tercer enjuague, la concentracin

de residuos del detergente est muy por debajo del lmite.

Para determinar la presencia de p.a. peor caso en las muestras, se analiz segn la

metodologa analtica validada del producto seleccionado. En el anlisis se obtiene que

en ningn punto se detect la seal al tiempo de retencin del Ketoprofeno (aprox. 5,5

minutos, cromatograma estndar de referencia Anexo N5), lo que no significa que no

existiera, ya que, se puede dar el caso de concentraciones muy bajas no detectables ni

cuantificables por la tcnica analtica, pero que sin embargo, no significan un riesgo

para la calidad ni para la seguridad del producto. La no deteccin de p.a. en las

muestras tambin pudo haber sido motivo de que trazas de p.a. se encontraban en

otros puntos no muestreados. Una vez concluida la toma de muestras de detergente y

p.a., se procedi a realizar la sanitizacin del equipo con alcohol 70. Cabe destacar

que se determin si el grado alcohlico del sanitizante era el correcto, y efectivamente

estaba dentro del rango establecido como sanitizante, de 60 a 70 (Aulton, 2004). Hay

autores que proponen lmites ms amplios de 60 a 90 de efectividad ptima

antimicrobiana (McDonnell, 1999), sin embargo, por motivos de seguridad se

seleccionan los lmites mas estrictos. Para el muestreo de las superficies, se utiliz el

hisopado con solucin salina al 0,9% estril para superficies de difcil acceso o bordes

53
de acero inoxidable, y con placas RODAC de agar-TSA, para las mangas del secador

Glatt y neutralizante para las superficies planas de acero inoxidable. Como se observa

en los resultados (Anexo N9) todos los puntos muestreados cumplen con el lmite

establecido de 50 UFC/55mm dimetro. A pesar de que, hubo puntos con desarrollo

microbiolgico, sin embargo, estos valores no superaron el lmite fijado.

Para determinar el perodo de eficacia de la limpieza, se propone determinar el tiempo

mximo que el equipo puede permanecer sucio, y el tiempo mximo que dura un

procedimiento de limpieza. Por normas GMP internas de la empresa un equipo no

puede permanecer ms de media jornada sin efectuarse el respectivo procedimiento de

limpieza, bajo este criterio en este estudio no se incluyeron las mangas del secador de

lecho fluido Glatt y el estudio slo fue realizado en superficies de acero inoxidable 316L.

Sin embargo, este tiempo debe quedar establecido por requerimientos de la autoridad

sanitaria. Se utiliz un equipo de baja necesidad productiva, pero con similitudes,

homologables a los otros equipos, diseo, material (acero 316L) y rea en que est

emplazado. Es por esto que se utiliz el mezclador de tambor Manesti. Este es un

equipo con puntos internos similares a las pailas del mezclador Hobart, con tapas y

reas crticas similares al mezclador de pantaln Patterson Kelley. Los resultados

obtenidos muestran que en el anlisis de TmxS, transcurrido 1 da, comienza a haber

desarrollo microbiolgico y al tercer da supera el lmite de 50 UFC por rea de

muestreo. Por lo tanto, el equipo puede permanecer no ms de 2 das sin efectuar el

procedimiento de limpieza. En el caso de TmxL, el equipo permanece limpio hasta 3

das, luego de este perodo se le debe efectuar una limpieza preventiva, que consiste

en sanitizar con alcohol 70 y secar con pao limpio, seco y libre de pelusas.

54
6. CONCLUSIONES

- Se valid el procedimiento de limpieza de los equipos implicados en la fabricacin

del peor caso seleccionado en el rea de granulados de la planta farmacutica

FARMINDUSTRIA S.A.

- Se estableci el peor caso de los activos que pasan por los equipos del rea de

granulados, correspondiente a Ketoprofeno en la presentacin de comprimidos

con recubrimiento entrico.

- Se analizaron y comprendieron los POE relacionados con los equipos a validar y

se determin que lo indicado por estos procedimientos se efectuaba

correctamente.

- Se capacit al personal del rea de granulados y se corrobor la interpretacin y

ejecucin de los POE involucrados en la limpieza de los equipos.

- Se fijaron los lmites de aceptacin para cada parmetro medido; residuos de

detergente, trazas de p.a. peor caso y carga microbiolgica.

- Finalmente, se revis y reconoci la documentacin relacionada a validaciones y,

especficamente, la correspondiente a validaciones de procedimientos de limpieza,

con lo que se confeccion un protocolo y, por ltimo, los respectivos informes de

cada uno de los tres lotes evaluados.

55
7. REFERENCIAS BIBLIOGRFICAS

1. Aulton, M. E., (2004) Farmacia, La Ciencia del Diseo de las Formas

Farmacuticas, 2. Ed. Elsevier, Cap. 40, pg. 656.

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Marcel Dekker, Inc, Usa, 319-349.

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boas prticas de fabricao de medicamentos, Resoluo RDC N210, Brasil.

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requisitos de las prcticas adecuadas de fabricacin (PAF), Segunda parte, pg. 6-

10.

5. Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient manufacturing plants

(1999), APIC Active Pharmaceutical Ingredients Committee.

6. Cleaning Validation (2008), Health Sciences Authority, Regulatory Guidance.

7. European Pharmacopoeia (2005), section 5,5, Alcoholometric Tables

8. Fourman, G., Mullen, M. (1993) Determining Cleaning Validation Acceptance Limits

for Pharmaceutical Manufacturing Operations, Pharmaceutical Technology, 17,

page. 54-60.

9. Gil, B.; Newmann, S. (1999) Cleaning Validation: A Practical Approach,

Interpharm/CRC Press: Englwood.

10. Gonzlez, R. (2005) Validacin de Procedimientos de Limpieza y Sanitizacin de

Equipos del rea de Lquidos de un Laboratorio Farmacutico. Tesis para Optar al

Ttulo de Qumico Farmacutico, Universidad de Valparaso.

56
11. Good Manufacturing Practice Guide for Active Pharmaceutical Ingredients. (2000)

ICH Harmonised Tripartite Guideline. Current Step 4 Version.

12. Gua de Inspeccin de Buenas Prcticas de Manufactura (GMP) para la industria de

Productos Farmacuticos (2010), Capitulo Validacin. Instituto de Salud Pblica de

Chile.

13. Lakshamana, S., Suriyaprakash, T.N.K., (2010) Cleaning Validation and its

importance in Pharmaceutical Industry, Pharma Times, Vol 42 N07.

14. LeBlanc, D. (2000) Establishing Scientifically Justified Acceptance Criteria for

Cleaning Validation of APIs. Pharm. Technol. 24 (10): 160 168.

15. Lodi, J., (2007) "Revalidacin de Procesos Crticos", Internado para Optar al Ttulo

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16. McDonnell and Russell (1999) Clinical Microbiologic Review, Chapter: Antiseptic

and Desinfectants, Vol 12: 151.

17. M.J. Shifflet and M. Shapiro (2002), Development of Analytical Methods to

Accurately and Precisely Determine Residual Active Pharmaceutical Ingredients and

Cleaning Agents on Pharmaceutical Surfaces, Am. Pharm. Rev., Winter, (4) 3539.

18. Montalva, T., (2005) "Estudios preliminares para validacin del proceso y limpieza

del equipamiento empleado en la preparacin de soluciones inyectables y la

calificacin del equipamiento utilizado en su envasado" Unidad de Practica Optativa

para Optar al Ttulo de Qumico Farmacutico, Fac. Cs. Qumicas y Farmacuticas,

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19. Salazar, R. (1999) Gestin de la Calidad en el Desarrollo y Fabricacin Industrial

de Medicamentos. Editorial Glatt Labortecnic, Volumen I, Tema 8.2, pg. 836.

57
20. Validacin de Procedimientos Farmacopicos (2010). The United State

Pharmacopeical Convention, Capitulo 1225, pg. 802.

21. World Health Organization Technical Report Series (2006), N937, 2006, Annex 4,

Appendix 3

22. World Health Organization Technical Report Series (2002), N902, Annex 6,

Appendix 2.

58
8. ANEXOS

ANEXO N1: Especificaciones HPLC Perkin Elmer

Fecha de certificado de calificacin: Equipo HPLC serie 200, (Numero de serie

291n5010309), cuenta con certificado de calificacin con fecha de 22 de enero de 2010.

Autosample

Serie: 200 Autosample

Modelo: GA 0816

Bomba

Serie: 200 LC Pump

Modelo: GA 0815

Detector

Tipo: Diode Array Detector

Serie: 200 EP Perkin Elmer

Horno: Waters Temperature, Control Module

Modelo: GA 0856

Software: Total Chrom Workstation. Version 6.3.1. Copyright 2006 Perkin Elmer, Inc.

Columna CromatogrficaI nertsil ODS-3 de 250 mm de longitud, 4,6 de dimetro

interno, C 18 (5 m de tamao de partcula) interno.

59
ANEXO N2: Control de calidad detergente Diverflow 156

Procedimiento de control de calidad detergente Diverflow 156

1. Tomar 25 mL de muestra y se ponen en un matraz de Erlenmeyer.

2. Agregar 3 gotas de fenolftalena.

3. Titular con cido clorhdrico 1N hasta viraje del indicador fucsia a incoloro.

4. Se anotan los mL gastados como volumen A.

Realizar un blanco con el agua de uso. Anotar como volumen B.

Calculo %p/p Diverflow 156:


 *
%       !  #, $%

En donde,

A: Volumen gastado de HCl 1,0N en titulacin de solucin detergente.

B: Volumen gastado de HCl 1,0N en titulacin de solucin blanco.

0,48: Factor de conversin otorgado.

*Frmula otorgada por el proveedor.

60
ANEXO N3: Ejemplo para el clculo del rea de contacto

Mezclador Hobart

Pailas 1 y 2

&'()*(+,(*-(')  2/' 0
&12  2  /  260
5
4  $5$6, $7
&'()'(89:;<=>  )?
&@  35  163,4
5
  66, 67
&EFGF  &12 H &@
&EFGF  4247,4 H 5717,4
JKK  $5$6, $ H 66, $
&EFGF  99658+0
5
JMJ5  NNO#, 57

61
Paleta

P('+(9'>    6
&R>9(+))  26
P(',+(9'>  )R>9(+)
&'() 
2
20  6  26
&'() 
2
5
JKTK  #7
&'()U>9)=V(W8=)X>'Y>?)'9  &E H &E0 H &EFG2ZF
5
K[TK\]7K^_`KT  5$N#, 57

62
ANEXO N4: Puntos de muestreo p.a. - control microbiolgico

Puntos muestreo del principio activo: paleta y paila del mezclador planetario

Hobart

Puntos muestreo microbiolgico: paleta y paila del mezclador planetario Hobart

63
ANEXO N5: Curva de calibracin y cromatogramas del estudio de recuperacin

Concentracin (mg/ml) AUC (real) Concentracin hallada


9.383.212,81 0,4568
50% 0,5 9.388.832,21 0,4570
9.279.544,85 0,4516
18.759.438,38 0,9256
100% 1,0 18.692.502,00 0,9222
18.726.839,48 0,9239
27.919.875,52 1,3836
150% 1,5 27.056.642,22 1,3404
28.100.043,39 1,3926

3E+07
y = 2,0 x107X + 248002
r = 0,9998
3E+07
Area bajo la curva

2E+07

2E+07

1E+07

5E+06

0E+00
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6

Concentracin terica (mg/mL)

64
Cromatogramas del estudio de recuperacin

Estndar de referencia

65
Recuperacin para tcnica de hisopado

Muestreo N1 REC-H1

66
Recuperacin para tcnica de hisopado

Muestreo N2 REC-H2

67
Recuperacin para tcnica de hisopado

Muestreo N3 REC-H3

68
Recuperacin para tcnica de cupn

Muestreo N1 REC-C1

69
Recuperacin para tcnica de cupn

Muestreo N2 REC-C2

70
Recuperacin para tcnica de cupn

Muestreo N3 REC-C3

71
ANEXO N6: Grfico linealidad del detergente.

100

90 y = 1,9975x - 6,261
CONDUCTIVIDAD (S/cm/20C)

80 r = 0,9995

70

60

50

40

30

20

10

0
0 10 20 30 40 50 60

CONCENTRACIN (ppm)

72
ANEXO N7: Resultados anlisis de detergente

Tabla resultados determinacin detergente agua de enjuague primer lote

Enjuague

Equipo Componente Potable Desionizada 1 Desionizada 2 Desionizada 3

C C C C Correccin*
pH pH pH pH
(S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C)

Paleta 8,07 324 8,37 104 6,70 5,15 6,14 1,630 0,661

Hobart Paila 1 8,17 411 7,40 16,5 6,30 2,82 6,12 1,220 0,251

Paila 2 8,26 336 6,80 9,30 6,39 3,61 5,94 0,998 0,029

Paila 8,07 2,84 5,28 11,6 4,73 10,8 4,52 1,130 0,161
Glatt
Mangas 8,40 223 7,80 9,30 5,80 6,80 5,60 0,987 0,018

Tolva 7,93 3,58 6,58 10,5 6,13 1,82 5,65 1,420 0,451

Cmara de
Fitzmill-D 8,70 4,12 6,70 17,6 6,20 3,28 5,87 1,020 0,051
molienda

Cuchillos 7,60 362 6,90 12,1 6,10 2,61 5,98 1,790 0,821

Patterson Tambores 8,21 371 7,87 8,36 6,88 3,85 6,66 1,310 0,341

73
Tabla resultados determinacin detergente agua de enjuague segundo lote

Enjuague

Equipo Componente Potable Desionizada 1 Desionizada 2 Desionizada 3

C C C C Correccin*
pH pH pH pH
(S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C)

Paleta 6,32 723 5,84 52,8 5,76 2,89 5,48 1,27 0,301

Hobart Paila 1 6,24 783 6,03 60,2 5,53 2,79 5,23 1,23 0,261

Paila 2 6,33 643 5,91 33,1 5,32 2,84 5,29 1,32 0,351

Paila 6,3 857 5,9 53,0 5,5 2,53 5,23 1,39 0,421
Glatt
Mangas 6,67 892 6,12 182 5,9 5,93 5,67 1,21 0,241

Tolva 5,58 532 5,52 60,8 5,33 3,30 1,43 1,43 0,461

Cmara de
Fitzmill-D 6,74 634 6,27 265 5,93 5,64 5,33 1,47 0,501
molienda

Cuchillos 7,91 738 6,11 17,5 5,66 1,75 5,15 1,52 0,551

Patterson Tambores 7,9 237 7,27 18,6 6,18 2,85 5,64 1,34 0,371

74
Tabla determinacin detergente agua de enjuague tercer lote

Enjuague

Equipo Componente Potable Desionizada 1 Desionizada 2 Desionizada 3

C C C C Correccin*
pH pH pH pH
(S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C) (S/cm/20C)

Paleta 7,83 736 6,43 17,66 6,03 4,73 5,29 1,12 0,151

Hobart Paila 1 6,33 783 5,95 18,20 5,53 8,23 5,23 1,03 0,061

Paila 2 6,55 756 6,08 19,45 5,93 7,35 5,48 1,15 0,181

Paila 7,83 552 7,05 10,12 5,73 5,72 5,34 1,2 0,231
Glatt
Mangas 8,67 992 7,12 458 6,1 4,32 5,43 1,8 0,831

Tolva 7,43 636 6,63 23,07 5,94 2,93 5,78 1,93 0,961

Cmara de
Fitzmill-D 6,74 619 6,71 66,64 5,98 12,01 5,73 1,11 0,141
molienda

Cuchillos 8,11 636 6,23 61,5 5,81 11,5 5,42 1,25 0,281

Patterson Tambores 7,36 636 6,95 16,02 6,59 5,12 5,58 1,23 0,261

*Correccin realizada frente a un blanco de agua desionizada conductividad de 0,969 (S/cm/20C) (Valor promedio

diario en el periodo en que se efectu la Validacin de Limpieza).

75
ANEXO N8: Resultados en la determinacin trazas de p.a. - cromatogramas

MEZCLADOR HOBART - PALETA

Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin


Disposicin
Punto de muestreo (mg) terico
(cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
HP-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
activo promedio en 25 cm2
Concentracin principio
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <5,20mg/equipo Cumple
equipo
rea Paleta: 1.560 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

76
MEZCLADOR HOBART - PAILA N 1

Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin


Disposicin
Punto de muestreo (mg) terico
(cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
HP1-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP1-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP1-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP1-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP1-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP1-6 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
activo promedio en 25 cm2
Concentracin principio
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <33,19mg/equipo Cumple
equipo
rea de la paila: 9.965 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

77
MEZCLADOR HOBART - PAILA N 2

Criterio de aceptacin Disposicin


Cantidad de p.a. peor caso (mg)
Punto de muestreo terico (cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
HP2-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP2-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP2-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP2-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP2-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
HP2-6 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
Concentracin principio
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <33,19mg/equipo Cumple
equipo
rea de la paila: 9.965 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

78
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT - PAILA

Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin Disposicin


Punto de muestreo
(mg) terico (cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
GP-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GP-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GP-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GP-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GP-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
Concentracin principio
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <79,73mg/equipo Cumple
equipo
rea de la paila: 23.940 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

79
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT - MANGAS

Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin Disposicin


Punto de muestreo (mg) terico (cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote (mg)
GM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GM-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
GM-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio
activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
cm2
Concentracin principio
activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <218,92mg/equipo Cumple
equipo
rea mangas: 65.735 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

80
MOLINO FITZMILL-D

Cantidad de p.a. peor caso Criterio de aceptacin Disposicin


Punto de muestreo
(mg) terico(mg) (cumple/no cumple)
TOLVA
1 Lote 2 Lote 3 Lote
FT-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FT-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FT-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
CMARA DE MOLIENDA
FCM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCM-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCM-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCM-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCM-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCM-6 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple

CMARA DE CUCHILLOS
FCC-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCC-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCC-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCC-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple

81
FCC-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FCC-6 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
CUCHILLOS
FC-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FC-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FC-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FC-4 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FC-5 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FC-6 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
MALLA
FM-1 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FM-2 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
FM-3 Sin seal Sin seal Sin seal <0,08 Cumple
Concentracin principio Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
activo promedio en 25 <0,08
2
cm
Concentracin principio Sin seal Sin seal Sin seal <72,88mg/equipo Cumple
activo promedio en el
equipo
rea equipo Fitzmill-D: 21.885 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

82
MEZCLADOR PATTERSON-KELLEY

Criterio de aceptacin Disposicin


Punto de muestreo Cantidad de p.a. peor caso (mg)
terico (mg) (cumple/no cumple)

TAPA LATERAL Y BORDE INFERIOR DERECHO

1 Lote 2 Lote 3 Lote

PTD-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple


<0,08
PTD-2 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PTD-3 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PBD-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
TAPA LATERAL Y BORDE INFERIOR IZQUIERDO

PTI-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple


<0,08
PTI-2 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PTI-3 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PBI-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08

83
MEZCLADOR PATTERSON-KELLEY

TAPA INFERIOR Y BORDE INTERNO


PT-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PT-2 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
PB-1 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple
<0,08
Concentracin principio

activo promedio en 25 Sin seal Sin seal Sin seal Cumple


<0,08
cm2

Concentracin principio

activo promedio en el Sin seal Sin seal Sin seal <181,90mg/equipo Cumple

equipo

rea total Patterson Kelley: 54.618 cm2

rea total expuesta del lote en el proceso de fabricacin: 187.668 cm2

84
Puntos de muestreo para cmara de cuchillos molino Fitzmill-D

85
Puntos de muestreo para cuchillos molino Fitzmill-D

86
Cromatogramas para cmara de cuchillos y cuchillos molino
Fitzmill-D

87
Cromatogramas para cmara de cuchillos y cuchillos molino
Fitzmill-D

88
ANEXO N9: Resultados del recuento microbiolgico

MEZCLADOR HOBART

PALETA
Resultados (UFC/punto de
Punto de Mtodo de Disposicin (cumple/no
muestreo)
muestreo muestreo cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MHP-1 Hisopado 0 0 26 Cumple
MHP-2 Hisopado 0 0 1 Cumple
MHP-3 Hisopado 0 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0 0 9 Cumple

PAILA N1
Resultados (UFC/punto de
Punto de Mtodo de Disposicin (cumple/no
muestreo)
muestreo muestreo cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MHP1-1 RODAC 1 0 0 Cumple
MHP1-2 RODAC 1 0 0 Cumple
MHP1-3 RODAC 0 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0,7 0 0 Cumple

89
PAILA N2
Resultados (UFC/punto de
Punto de Mtodo de Disposicin (cumple/no
muestreo)
muestreo muestreo cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MHP2-1 RODAC 1 0 0 Cumple
MHP2-2 RODAC 1 0 0 Cumple
MHP2-3 RODAC 6 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 2,7 0 0 Cumple

90
SECADOR DE LECHO FLUIDO GLATT

PAILA
Punto de Mtodo de Resultados (UFC/punto de Disposicin (cumple/no
muestreo muestreo muestreo) cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MGP-1 RODAC 0 0 2 Cumple
MGP-2 RODAC 1 0 0 Cumple
MGP-3 RODAC 3 18 2 Cumple
MGP-4 HISOPADO 1 0 5 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 1,3 4,5 2,25 Cumple

MANGAS
Resultados (UFC/punto de
Punto de Mtodo de Disposicin (cumple/no
muestreo)
muestreo muestreo cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MGM-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MGM-2 RODAC 0 0 0 Cumple
MGM-3 RODAC 0 10 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0 3,3 0 Cumple

91
MOLINO FITZMILL-D

TOLVA
Resultados(UFC/punto de muestreo)
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Disposicin (cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MFT-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MFT-2 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MFT-3 RODAC 2 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 0,7 0 0 Cumple
CMARA DE MOLIENDA CARA A Y B
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados (UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFCM-1 HISOPADO 0 0 1 Cumple
MFCM-2 HISOPADO 2 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 1 0 0,5 Cumple
CMARA DE CUCHILLOS
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados (UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFCC-1 HISOPADO 2 0 0 Cumple
MFCC-2 HISOPADO 3 0 0 Cumple
MFCC-3 HISOPADO 12 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 5,7 0 0 Cumple

92
CUCHILLOS
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados(UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFC-1 HISOPADO 0 3 0 Cumple
MFC-2 HISOPADO 4 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 2 1,5 0 Cumple
MALLA
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Resultados (UFC/punto de muestreo) Disposicin (cumple/no cumple)
MFM-1 RODAC 2 0 0 Cumple
MFM-2 RODAC 6 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 4 0 0 Cumple

93
MEZCLADOR PATTERSON-KELLEY

TAPAS Y BORDES
Resultados (UFC/punto de muestreo)
Punto de muestreo Mtodo de muestreo Disposicin (cumple/no cumple)
1 Lote 2 Lote 3 Lote
MPTD-1 RODAC 1 0 0 Cumple
MPTD-2 RODAC 1 0 0 Cumple
MPBD-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MPTI-1 RODAC 24 0 1 Cumple
MPTI-2 RODAC 14 5 1 Cumple
MPBI-1 HISOPADO 1 0 0 Cumple
MPT-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
MPT-2 RODAC 0 0 0 Cumple
MPB-1 HISOPADO 0 0 0 Cumple
UFC promedio por punto de muestreo 4,6 0,56 0,2 Cumple

94

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