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ARTCULO DE REVISIN

Cannabinoides: utilidad actual en la prctica clnica


Sergio Vadillo Serra Rojas,* Perla Rosario Palomares Velzquez,
Mara Elena Pinto Segura, Eduardo Almeida GutirrezII

Resumen Summary

El avance de las ciencias mdicas en el ltimo siglo ha Medical science has had a remarkable development in the
sido a pasos agigantados. Cada da contamos con ms last century. Day by day we have access to more phar-
recursos farmacolgicos para curar y controlar distintas macological resources that allow us to cure and control
patologas, y paliar su sintomatologa con mayor eficacia diverse pathologies, as well as to alleviate their symptoms
y seguridad para el paciente. Dentro de este gran arsenal both securely and efficiently. Among the broad bank of
farmacolgico, existe un grupo an entre sombras que pharmacological resources, there is a fuzzy yet seemingly
parece prometedor para el manejo del dolor y algunos promising group for the management of pain and associ-
otros sntomas asociados a patologas especficas: los ated symptoms of specific pathologies. That group is can-
cannabinoides. Existen miedos y tabs alrededor de los nabinoids. Fear and taboo surround cannabinoids due to
cannabinoides debido a la reputacin de la planta Cannabis the reputation as a recreational drug of the well known Can-
sativa, conocida comnmente como marihuana, como nabis sativa or marijuana. In spite of it, some of its close
droga recreativa. A pesar de esto, entre sus aproximada- to 70 endogenous cannabinoids or phytocannabinoids are
mente 70 cannabinoides endgenos o fitocannabinoides, useful for clinical practice because they selectively act in
se encuentran algunos que resultan tiles en la prctica receptors of the human endocannabinoid system. In this
clnica al actuar de manera selectiva en receptores del way, they provide relief from pain and other symptoms that
sistema endocannabinoide humano, brindando alivio tanto are refractory to conventional treatments. More research is
al dolor como a otros sntomas refractarios al tratamiento needed to demonstrate the efficacy of this pharmacological
convencional. An hay necesidad de estudios adicionales group. However, available clinical essays shed promise on
para demostrar la eficacia de este grupo farmacolgico; the therapeutic potential of this group.
sin embargo, los ensayos clnicos que existen hasta el mo-
mento parecen prometedores en su potencial teraputico.

Palabras clave: Cannabinoides, sistema endocannabinoi- Key words: Cannabinoids, endocannabinoid system,
de, anandamida, THC, analgsicos. anandamide, THC, analgesics.

INTRODUCCIN
* Mdico Anestesilogo Alglogo, Hospital ngeles, Clnica
Londres.
Mdica Anestesiloga Mdica Paliativista, Hospital Los cannabinoides son compuestos derivados de la planta
General de Mxico. Cannabis sativa (marihuana) que producen acciones farma-
Mdica Anestesiloga Tanatloga, Hospital ngeles, Clnica colgicas al interactuar con el sistema endocannabinoide
Londres. humano.1
II Coordinador de programa, Coordinacin de Investigacin
Existen cerca de 70 fitocannabinoides encontrados de

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en Salud, Centro Mdico Nacional Siglo XXI, IMSS. manera natural en la Cannabis sativa con distinto compor-
tamiento al interactuar con los receptores cannabinoides
Correspondencia:
humanos. El estudio de estas molculas y sus mltiples
Dr. Sergio Vadillo Serra Rojas
Correo electrnico: kuijivo@hotmail.com efectos clnicos ha culminado en la produccin de de-
dr.sergiovsr@gmail.com rivados sintticos para su uso en la prctica clnica con
distintos propsitos.
Aceptado: 09-09-2015. Los endocannabinoides son molculas lipdicas de
Este artculo puede ser consultado en versin completa en http:// expresin ubicua que contienen cadenas largas de cidos
www.medigraphic.com/actamedica grasos poliinsaturados, amidas, steres y teres. Hay tres

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Cannabinoides: utilidad actual en la prctica clnica

tipos de cannabinoides: botnico, que incluye la mari- cannabinoides expresados por las clulas tumorales pueden
huana y el hachs; endgeno que incluye la anandamida, ofrecer una nueva estrategia para el abordaje del cncer,
2-araquidonilglicerol (2-AG) y palmitoiletanolamida (PEA); proporcionando una utilidad no slo como tratamiento
y cannabinoides sintticos, representados por la nabilona, paliativo sino tambin como tratamiento curativo.6,7
dronabinol, 9-tetrahidrocannabinol y cannabidiol.2
Estmulos fisiolgicos o patolgicos inducen la sntesis ORIGEN
y liberacin inmediata de los endocannabinoides que
posteriormente pueden activar los receptores canna- El registro ms antiguo que se conoce sobre el consumo
binoides, ya sea despus de la liberacin al espacio de cannabis data del ao 2727 a. C. procedente del em-
extracelular o directamente una vez dentro de la mem- perador Shen Nung. El uso del cannabis en la antigedad
brana celular.3 va desde lo profano y recreativo hasta lo religioso, siendo
Recientemente ha surgido un especial inters en su apli- cultivado y utilizado con ambos fines por primera vez en
cacin teraputica, con la consiguiente despenalizacin de Asia.
su uso con fines medicinales, ya que numerosos estudios En el ao 2000 a. C. su consumo se extendi a la India,
clnicos han demostrado pruebas de la efectividad de los donde era consumido en ceremonias religiosas e incluso
cannabinoides en diversas enfermedades. se veneraba la planta, llamndola fuente de felicidad
Parece claro que la regulacin de sealizacin endocan- y de vida. Posteriormente, las tradiciones brahmnicas
nabinoide est estrechamente controlada por su sntesis, consideraban que su uso ayudaba a la mente, otorgaba
liberacin, absorcin y degradacin. Todas las enzimas que valor, salud y potencia sexual.
participan en estas vas son objetivos potenciales para la Aproximadamente desde los aos sesenta, el consumo
intervencin farmacolgica en una amplia gama de enfer- de cannabis se ha extendido por todo el mundo, princi-
medades en las que se ha documentado un desequilibrio palmente entre los jvenes, con finalidad recreativa, pero
en el sistema endocannabinoide. Trastornos depresivos y de recientemente se han estudiado y comprendido sus com-
ansiedad, trastornos del movimiento como el Parkinson y la puestos (fitocannabinoides) y se han encontrado mltiples
enfermedad de Huntington, dolor neuroptico, esclerosis aplicaciones clnicas.
mltiple, lesin de la mdula espinal, cncer, aterosclerosis, Un cannabinoide es un compuesto orgnico pertene-
infarto al miocardio, evento cerebrovascular, hipertensin, ciente al grupo de los terpenofenoles derivado de la planta
glaucoma, osteoporosis, obesidad y sndrome metablico Cannabis sativa; ste activa los receptores cannabinoides
son tan slo algunas enfermedades en las que un sistema en el organismo humano, principalmente a distintos niveles
endocannabinoide alterado juega un papel interesante del sistema nervioso.8 El trmino cannabinoide engloba
para intervencin farmacolgica.4 ms molculas que nicamente las contenidas en la Can-
El sistema endocannabinoide interacta con una gran nabis sativa, abarca naturales y sintticas.9 La forma plural
variedad de otros sistemas endgenos, de ah su amplio cannabinoides originalmente aluda al particular grupo
espectro de actividad. Por ejemplo, su interaccin con los de metabolitos secundarios encontrados en la planta de
receptores serotoninrgicos puede explicar, en parte, los cannabis, ahora llamados fitocannabinoides, que son
beneficios de los cannabinoides sobre la migraa. Aunque responsables de los efectos farmacolgicos caractersticos
los efectos antiinflamatorios de los cannabinoides no son de la planta.
bien reconocidos, se conoce que poseen 20 veces ms Se han encontrado ms de 70 fitocannabinoides en la
dicho efecto que la aspirina y aproximadamente dos planta de marihuana, siendo los ms activos 9-tetrahidro-
veces ms que la hidrocortisona. Tambin se demostr cannabinol (THC), cannabinol, cannabidiol, cannabigerol,
el potencial sinergismo entre el sistema cannabinoide y etctera. Existen derivados sintticos destinados a la pres-
el sistema opioide, especficamente, los receptores y . cripcin mdica con distintas indicaciones teraputicas:
En los seres humanos, tal sinergismo podra traducirse en manejo del dolor agudo y crnico, manejo de nusea y

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una mejora de la eficacia analgsica con dosis ms bajas
de ambos agentes.5
vmito, sndrome de anorexia-caquexia; ms recientemen-
te, se ha propuesto su uso como antitumoral.10
A pesar de que los cannabinoides sintticos pueden
tener efectos protumorales debido a sus propiedades EL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
inmunosupresoras, son predominantes los efectos inhi-
bitorios sobre el crecimiento tumoral, migracin, angio- El sistema endocannabinoide o cannabinoide endgeno11
gnesis, metstasis e inflamacin, lo que han despertado constituye un nuevo sistema de sealizacin, modulacin
un reciente inters en su aplicacin clnica en esta rea. y regulacin a distintos niveles del organismo, desempe-
Nuevos estudios sugieren que los agonistas de receptores ando un papel modulador de distintos procesos cerebra-

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Vadillo SRS y cols.

producidos en la mdula espinal pueden favorecer el dolor


Cuadro I. Localizacin de los receptores al reducir la actividad de las neuronas inhibitorias, teniendo
cannabinoides en los distintos rganos y sistemas.
un probable doble efecto, pero esto an es controvertido.20
Algunos estudios recientes demuestran que la inhibicin
Receptor Receptor
de la hidrlisis de la anadamida tiene efectos antitumorales,
Receptor CB1 CB2 CB1 + CB2
analgsicos, ansiolticos y antiespasmdicos.21
1. Cerebro 1. Bazo 1. Sistema inmune
2. Pulmones 2. Huesos 2. Hgado APLICACIONES CLNICAS DE LOS CANNABINOIDES
3. Sistema vascular 3. Piel 3. Mdula sea
4. Msculos 4. Pncreas 1. Dolor agudo:
5. Tracto
gastrointestinal A pesar de que los cannabinoides han mostrado resultados
6. rganos prometedores en el alivio del dolor agudo inflamatorio en
reproductivos modelos animales, en seres humanos sanos sometidos a es-
timulacin dolorosa, el resultado analgsico a la administra-
cin de cannabinoides no fue diferente a la administracin
les,12,13 inmunolgicos,14 cardiovasculares15 y, de forma de placebo; por lo tanto, al da de hoy no hay indicacin
menos clara, el metabolismo energtico y endocrino. de cannabinoides para el manejo del dolor agudo.22-27
Desde que se identificaron los compuestos psicoactivos
del cannabis, se comenz a estudiar el mecanismo por el 2. Dolor crnico:
cual estos se producan. Gracias a la biologa molecular,
se identificaron dos receptores cannabinoides acoplados a Los cannabinoides parecen tener cierta utilidad en el dolor
protena G, el receptor CB1 y el CB2.16 Estos se encuentran crnico, mostrando un alivio moderado del mismo en algu-
distribuidos a lo largo del sistema nervioso, incluidas las nos ensayos clnicos.27 Los cannabinoides han evidenciado
Este
vas documento es la
dolorosas en elaborado
mdula por Medigraphic
espinal. El receptor CB1 se beneficio en algunos tipos especficos de dolor crnico,
encuentra en mayor concentracin en el sistema nervioso, como dolor neuroptico asociado a VIH, lesiones medu-
mientras que el receptor CB2 se encuentra expresado con lares, esclerosis mltiple, trastornos musculoesquelticos
ms frecuencia en la periferia y parece tener funciones y dolor de origen oncolgico, los cuales mencionaremos
inmunolgicas (Cuadro I). a continuacin.28,29
Los endocannabinoides, que son un grupo de lpidos,
cidos grasos poliinsaturados neuromoduladores base para Dolor neuroptico
este sistema, son la anadamida (N-araquidonil-etanola-
mida), la virodhamina (O-araquidonil-etanolamina) y el Los cannabinoides en el tratamiento del dolor neuroptico
2-araquidonil glicerol. La anandamida no slo activa los muestran una mejora modesta pero significativa estads-
receptores cannabinoides CB1 y CB2, sino que tambin ticamente en algunos ensayos, siendo utilizados como
tiene afinidad por los receptores vanilloides (TRPV1). Los coadyuvantes de analgsicos clsicos para el manejo de
endocannabinoides, a diferencia de otros neurotransmiso- ste.30,31 Existen dos estudios donde se utilizaron nabilona
res, no son sintetizados y almacenados dentro de la clula y dronabinol, que mostraron desenlaces negativos para
efectora esperando su liberacin, sino que son sintetizados estos frmacos, no mejorando de manera significativa la
a partir de precursores (fosfolpidos de membrana) nica- analgesia en el manejo del dolor neuroptico.32,33
mente cuando se necesitan; los estmulos necesarios para su El cannabis inhalado (marihuana) parece poseer mayor
sntesis son despolarizacin membranal, aumento del calcio eficacia que sus derivados sintticos y ha mostrado mejo-
intracelular o estimulacin del receptor endocannabinoi- ras modestas en el dolor neuroptico asociado a VIH que

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de. Una vez liberados, viajan a la terminal presinptica,
activando receptores cannabinoides, e impiden temporal-
no responde a tratamiento convencional al utilizarse una
inhalacin tres veces al da, equivalente aproximadamente
mente la corriente excitatoria postsinptica de glutamato;17 a 25 mg al 9.4% de THC, acompaado de mejora en el
posteriormente, son recaptados del espacio sinptico sueo y la ansiedad.34,35
rpidamente por la clulas nerviosas y metabolizados va Vale la pena sealar que la dosificacin de cannabinoi-
enzimtica (amido-hidrolasa y monoacilglicerol-lipasa).18 des inhalados resulta complicada, ya que la concentracin
Recientemente se ha descrito la participacin de los en- de los cannabinoides es variable dependiendo de la co-
docannabinoides en la modulacin de distintos sndromes secha, la parte de la planta que sea fumada, y porque las
dolorosos.19 Existen pruebas de que los endocannabinoides inhalaciones son distintas de persona a persona.

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La falta de legalizacin de la marihuana en la mayor con dolor oncolgico de difcil control, se formaron tres
parte del mundo hace difcil realizar estudios y poder grupos; al primero se le administr THC, al otro, THC/
comparar su eficacia como analgsico. cannabidiol, y el grupo placebo. Se demostr que el
En conclusin, los estudios en los que se ha utilizado 43% de los pacientes refirieron una mejora de un 30%
cannabis para el manejo del dolor neuroptico son signifi- o ms en la calificacin del dolor, en contraste con el
cativos con modestas mejoras, y la recomendacin es utili- grupo que nicamente recibi monoterapia con TCH y
zarlo en dolor neuroptico que no responde al tratamiento el grupo placebo. Ambos esquemas con cannabinoides
convencional como coadyuvante, no como monoterapia. fueron bien tolerados y los efectos adversos presentados
fueron nicamente de leves a moderados (somnolencia,
Dolor musculoesqueltico mareo y nusea).41
Hay necesidad de estudios adicionales para demostrar
Segn algunos autores, el dolor de la artritis reumatoide la eficacia de los cannabinoides como analgsicos en esta
y osteoartrosis puede aliviarse con la administracin de poblacin de individuos. Los cannabinoides, adems
cannabinoides, ya que se demostr la presencia del siste- de sus propiedades analgsicas, presentan eficacia para
ma endocannabinoide en la cpsula sinovial de la rodilla combatir nusea y vmito asociados a quimioterapia, y
en pacientes con artritis reumatoide y gonartrosis en fases existe evidencia de efectos antitumorales.42-44
avanzadas.36
El THC tiene diversos mecanismos antiinflamatorios 3. Nusea y vmito
descritos; entre ellos, la inhibicin de la sntesis de la
prostaglandina E2 (PGE-2),37 disminuye la agregacin Los cannabinoides poseen un potencial antiemtico
plaquetaria,38 estimula la lipooxigenasa.39 El THC tiene demostrado en modelos animales. Los receptores can-
20 veces la potencia antiinflamatoria de la aspirina y dos nabinoides CB1 se han encontrado en las terminales
veces la de la hidrocortisona,40 pero a diferencia de los nerviosas colinrgicas del plexo submucoso y mientrico
AINE, no presenta inhibicin de la ciclooxigenasa (COX).41 del estmago, duodeno y colon. La activacin del receptor
cannabinoide CB1 en estas reas bloquea la liberacin de
Dolor por cncer acetilcolina, reduciendo su motilidad.45
Los receptores CB1 fueron recientemente identificados
El dolor por cncer afecta a 30-40% de los pacientes bajo en el ncleo del nervio vago en el tallo cerebral y en el
tratamiento oncolgico y hasta a un 90% de aquellos en fase rea postrema (zona gatillo del vmito en el piso del cuarto
avanzada de la enfermedad. El dolor por cncer suele tener ventrculo), y tienen un probable papel en la fisiopatologa
mltiples orgenes, tanto debido al tumor en un 85% de de la emesis.45,46
los casos como debido al tratamiento antineoplsico en En los primeros estudios realizados para determinar la
un 15%. Un 80% de los individuos presentan dos dolores eficacia de los cannabinoides como antiemticos en el ao
distintos, y 34% de ellos, tres.42 de 1970, se determin la eficacia de los cannabinoides sin-
Cerca del 75% de las personas con cncer van a requerir tticos, as como la inhalacin de cannabis, a la par de los
en algn momento de la enfermedad terapia con opioides antiemticos ms comnmente utilizados, los antagonistas
para el control del dolor severo. La OMS cuenta con datos de receptores dopaminrgicos (D2).47,48
actuales que sugieren que hasta el 85% de los pacientes con Los cannabinoides han demostrado ser efectivos en la
dolor por cncer pueden ser controlados con morfina oral, fase tarda de la nusea asociada a quimioterapia (24 horas
mientras que otros estudios sugieren que para el control posteriores a la administracin), a diferencia de los anta-
del dolor en sujetos con cncer es necesaria la rotacin de gonistas de receptores serotoninrgicos 5-HT3, los cuales
opioides, cambios en la va de administracin, la terapia tienen pobre respuesta en estos casos; probablemente la
coadyuvante y la terapia antineoplsica. Esto se traduce fisiopatologa en los cuados de emesis aguda y tarda sea

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en la importancia de un adecuado y oportuno manejo del
dolor en esta poblacin de enfermos e individualizarlo de
distinta. Los cannabinoides pueden bloquear los receptores
5-HT3.49
acuerdo con las necesidades de cada uno; para ello, se ha
utilizado todo el arsenal analgsico disponible y farmacote- 4. Lesin de la mdula espinal
rapia coadyuvante, utilizando como referencia la escalera
analgsica de la OMS. Estudios animales sugieren que la administracin de can-
Existen algunos estudios acerca del uso de cannabinoi- nabinoides ofrece cierto grado de alivio a los sntomas pre-
des en individuos con dolor oncolgico de difcil control. sentes en la lesin medular: dolor, espasticidad, espasmos
En un estudio reciente doble ciego de 177 personas musculares y la calidad del sueo.50,51

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Cuadro II. Cannabinoides disponibles en la prctica clnica.

Nombre
Cannabinoide Presentacin Indicacin Posologa comercial

Dronabinol Cpsulas 2.5, 5 y Nusea y vmito asociado a 2.5 a 5 mg cada Marinol


10 mg quimioterapia/anorexia 12 horas (mximo
relacionada a VIH 20 mg/24 h)
Nabilona Cpsulas .25, .5 y Nusea y vmito asociado a 1 a 2 mg cada 12 Cesamet
1 mg quimioterapia horas (mximo 6
mg/24 h)
Nabiximol Spray mucosa oral Tratamiento adyuvante para Iniciar con un Sativex
(THC/cannabi- 2.7 mg de THC y alivio del dolor neuroptico disparo cada 4
diol) 2.5 de cannabidiol asociado a EM/dolor de h (promedio 5
por cada 100 L origen oncolgico disparos/da)

La falta de investigaciones hace difcil tener conclusiones La dependencia a cannabinoides detectada en mo-
certeras acerca del uso de cannabinoides en pacientes delos animales es difcil de extrapolar a seres humanos,
con lesin medular; sin embargo, los estudios hasta el aunque hay literatura que refiere que la dependencia
momento sugieren un beneficio discreto en el uso de estos al cannabis se genera en 1 de cada 10 personas que la
frmacos.52 consumen.57
Por otro lado, existen estudios que sugieren que los can-
5. Esclerosis mltiple (EM) nabinoides poseen efectos protectores neuronales frente a
la isquemia y algunos neurotxicos.
Existen investigaciones que afirman que el uso de cannabi- Sin embargo, el uso de los cannabinoides en medicina
noides alivia algunos de los sntomas asociados a esclerosis est frenado por sus efectos psicoactivos, entre los que se
mltiple, particularmente el dolor y la espasticidad.53 incluyen los de tipo afectivo (euforia), somtico (somnolen-
Estos artculos sostienen que los enfermos que percibie- cia, descoordinacin motora), sensorial (alteraciones en la
ron mejora al inicio del tratamiento con cannabinoides percepcin temporal y espacial, desorientacin) y cognitivo
orales son en quienes probablemente el tratamiento ser (lapsos de memoria, confusin). Todos estos efectos son
efectivo a largo plazo, utilizando escalas objetivas para su dependientes de la activacin del receptor CB1, por lo que
valoracin.54 se ha buscado sintetizar frmacos con accin cannabinoide
que evadan este receptor o sean parcialmente selectivos y
Existen cannabinoides disponibles en distintas presen- sean ms selectivos hacia CB2.
taciones para su utilizacin en la prctica clnica; en el
CONCLUSIONES
cuadro II se describen los aspectos ms relevantes de cada
uno de ellos. El conocimiento actual de los cannabinoides parece brin-
darnos una nueva alternativa para el combate del dolor y
EFECTOS ADVERSOS DE LOS CANNABINOIDES EN LA otros sntomas que no responden o responden parcialmen-
PRCTICA CLNICA te a la teraputica farmacolgica clsica. Hay necesidad
de realizar ms estudios para demostrar la eficacia de este

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Los cannabinoides son sustancias con un margen de seguridad
bastante amplio y son seguras para su uso clnico. No existen
grupo farmacolgico y as integrarlo a la prctica clnica
cotidiana, ya que hasta este momento son pocas las in-
hasta el da de hoy muertes por intoxicacin con cannabi- dicaciones primarias de su prescripcin debido a la poca
noides; la dosis txica es imposible de calcular debido a la evidencia disponible.
variabilidad entre pacientes y la respuesta a su consumo. Sin Los alcances de los frmacos cannabinoides parecen
embargo, desde 1979 han existido reportes de casos de infarto abarcar desde un uso paliativo hasta el uso con finali-
agudo al miocardio sin onda Q tras el consumo de cannabis; dad curativa. Nuevas lneas de investigacin apuntan
fibrilacin auricular y ventricular, y angina directamente rela- a un probable efecto antitumoral, lo que abrira una
cionadas con el consumo de esta sustancia.55,56 alternativa para el tratamiento oncolgico; sin embargo,

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Cannabinoides: utilidad actual en la prctica clnica

hace falta mayor evidencia en este campo para que se 22. Rukwied R, Watkinson A, McGlone F et al. Cannabinoid agonists
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