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ARTIGO DE REVISO

METFORMINA E DIABETES MELITO TIPO 2: PASSADO, PRESENTE E FARMACOGTICA

METFORMIN AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS: PAST, PRESENT AND PHARMACOGENETICS


1 2 3 3
Diego Luiz Rovaris , Ramona Grohe , Bruna Santos , Magda Susana Perassolo ,
2
Fabiana Michelsen de Andrade

RESUMO

O diabetes melito tipo 2 (DM2) uma desordem heterognea caracterizada por resistncia insulina e diminuio progres-
siva de sua secreo, o que resulta em hiperglicemia. Inevitavelmente, pacientes com DM2 necessitam controlar seus n-
veis glicmicos com mudanas no estilo de vida e terapia farmacolgica. Entre os frmacos mais prescritos para o trata-
mento do DM2, encontra-se a metformina, um anti-hiperglicemiante oral pertencente classe das biguanidas. A resposta
teraputica a este frmaco apresenta uma considervel variao interindividual e depende da atuao de produtos proticos
de vrios genes. Por este motivo, a farmacogentica tem emergido como uma cincia capaz de explicar porque h tanta
variabilidade na resposta farmacolgica, como aquela relacionada terapia com metformina. Alguns genes candidatos a
predizerem a resposta a esse frmaco j tiveram variantes avaliadas. Entre eles, os genes SLC22A1, SLC22A2 e SLC47A1,
que codificam os transportadores de ctions orgnicos responsveis pela entrada e sada da metformina no fgado e rins.
Alm destes, outros genes, como os que codificam as subunidades da protena quinase ativada por adenosina monofosfato
(AMPK) tem emergido com importantes candidatos a predizerem a resposta metformina. De qualquer forma, a farmaco-
gentica desta droga est dando seus primeiros passos e sero necessrios mais estudos, em diferentes populaes, para
elucidar outros fatores genticos que esto envolvidos na sua resposta. Alm disso, modelos polignicos capazes de avaliar
a eficcia da metformina em pacientes individuais devem ser criados.

Palavras-chave: Diabetes melito tipo 2; metformina, genes; farmacogentica

ABSTRACT

Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a heterogeneous disorder characterized by insulin resistance and progressive decrease in
secretion, resulting in hyperglycemia. Inevitably, patients with type 2 diabetes need to control their glucose levels with
changes in lifestyle and pharmacologic therapy. Among the most prescribed drugs for the treatment of type 2 diabetes, is
metformin, an oral anti-hyperglycaemic that belongs to biguanide class. Therapeutic response to this drug has considerable
interindividual variation and depends on the activity of protein products of several genes. For this reason, pharmacogenetics
has emerged as a science able to explain why there is so much variability in pharmacologic response, as that related to met-
formin therapy. Some candidate genes to predict the response to this drug had variants evaluated already. Among them, the
genes SLC22A1, SLC22A2 and SLC47A1, which encode the organic cation transporters responsible for the entry and exit of
metformin in the liver and kidneys. In addition, other genes, such as those that encode the subunits of protein kinase acti-
vated by adenosine monophosphate (AMPK) have emerged as important candidates to predict the response to metformin.
Anyway, the pharmacogenetics of this drug is in its firsts studies and will require further investigation in different populations,
to elucidate other genetic factors involved in the response. In addition, polygenic models capable of evaluating the effective-
ness of metformin in individual patients should be created.

Keywords: Diabetes mellitus type 2; metformin, genes; pharmacogenetics


Rev HCPA 2010;30(4):382-390

Agentes anti-hiperglicemiantes diferem da- European Association for the Study of Diabetes
queles denominados hipoglicemiantes por apre- (EASD) coloque a metformina como frmaco de
sentarem pouco efeito sobre os nveis glicmi- primeira escolha para o tratamento do DM2 (2),
cos de pacientes com glicemia normal. Dentre existe uma considervel variabilidade interindivi-
estes medicamentos, encontra-se a metformina, dual na resposta glicmica a essa droga (1,3).
que um anti-hiperglicemiante oral amplamente Isso pode ser atribudo, em parte, herana ge-
utilizado no tratamento do diabetes melito tipo 2 ntica, a qual tem um papel crucial na resposta
(DM2) e est entre os 15 medicamentos mais farmacolgica. Dessa forma, a farmacogentica,
vendidos nos EUA (1). Esse frmaco pertence cujo objetivo central explicar a resposta a um
classe das biguanidas e foi introduzido no trata- medicamento a partir do perfil gentico, tem
mento do DM2 no final da dcada de 50 na Eu- emergido como uma cincia promissora.
ropa e na metade da dcada de 90 nos EUA. Assim, os objetivos desse artigo so fazer
Embora o algoritmo mais recente proposto pela uma sntese dos mecanismos de absoro, dis-
American Diabetes Association (ADA) e pela tribuio, excreo e ao da metformina, suma-

1 Universidade Feevale.
2 Curso de Biomedicina, Universidade Feevale.
3 Curso de Farmcia, Universidade Feevale.
Contato: Pr-Reitoria de Pesquisa e Inovao. E-mail: fabiana.andrade@feevale.br (Novo Hamburgo, RS, Brasil).
Metformina e diabetes tipo 2: farmacogentica

rizar dados da literatura referentes farmacoge- tamente via inibio do complexo I da cadeia
ntica dessa droga e propor perspectivas para o respiratria, o que resulta em um aumento da
estudo nesse campo. relao AMP/ATP (30). De qualquer forma, isso
controverso, j que alguns experimentos in
METFORMINA E SEUS TRANSPORTADORES vitro no encontraram grandes mudanas nas
concentraes desses nucleotdeos (26-27).
A metformina no sofre metabolizao e Alm disso, Zou et al. (25) propuseram um ca-
excretada inalterada pelos rins (1,4). A absoro minho diferente, no qual a AMPK ativada via
incompleta, pois aproximadamente 30% da aumento de espcies reativas ao nitrognio
dose oral eliminada diretamente nas fezes (5). (RNS). A serina-treonina quinase (LKB1), uma
No epitlio intestinal, a metformina absorvida enzima que tem sua atividade aumentada pela
na borda em escova e um importante substra- metformina, tambm requerida na ativao da
to da protena PMAT (plasma membrane mono- AMPK (31) e sua atividade parece ser modulada
amine transporter) (figura 1) (6-7). Os transpor- por RNS (25).
tadores de ctions orgnicos OCT1 e OCT2 es-
to envolvidos com a entrada da metformina no No fgado, a ativao da AMPK inibe a
fgado e rins, respectivamente (6). Em humanos, transcrio das enzimas fosfoenolpiruvato car-
a protena OCT1 expressa, principalmente, na boxiquinase (PEPCK) e glicose-6-fosfatase
membrana basolateral dos hepatcitos enquan- (G6Pase), consequentemente reduzindo a gli-
to a OCT2, na membrana basolateral dos tbu- coneognese (32-33). Ensaios in vitro e in vivo
los renais proximais (8-11). demonstraram que a fosforilao da AMPK pro-
As protenas MATE1 e MATE2-K (human vocada pela metformina modulada pela ativi-
multidrug and toxin extrusion K = kidney) esto dade do OCT1, sugerindo que esse transporta-
envolvidas com a excreo de metformina dos dor tem uma funo chave na cascata de even-
hepatcitos e tbulos renais (12). A primeira tos que resulta na diminuio da gliconeogne-
amplamente expressa no fgado (canalculos se heptica (34).
biliares), rins (borda em escova) e msculo es- Em adio, a AMPK tambm responsvel
queltico (13). J a segunda predominante- pela melhora do metabolismo lipdico durante o
mente expressa na membrana da borda em es- tratamento com metformina. A ativao dessa
cova dos tbulos renais proximais (14). A prote- enzima inibe a acetil-CoA carboxilase (ACC) e a
na PMAT, tambm expressa na membrana api- 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase
cal do epitlio renal, pode estar envolvida na (HMG-CoA redutase), enzimas chaves na snte-
reabsoro da metformina (15). se de triglicerdeos e colesterol, respectivamente
(28,35-36). Alm disto, a ativao da AMPK no
MECANISMO DE AO MOLECULAR fgado tambm suprime a expresso dos genes
DA METFORMINA SREBP-1 e SREBP-1c, os quais so implicados
na patognese da resistncia insulina, dislipi-
O principal efeito anti-hiperglicemiante da demia e DM2 (28).
metformina consiste na reduo da gliconeog-
nese heptica (16-17). Alm disso, ela diminui a No msculo, a ativao da AMPK pela
absoro gastrointestinal de glicose, aumenta a metformina promove a utilizao de glicose (28).
sensibilidade insulina nos tecidos muscular e O aumento da atividade da AMPK associado
adiposo, e melhora indiretamente a resposta da com maior translocao do transportador
clula glicose por reduzir a glicotoxicidade e GLUT4 para a membrana plasmtica, e aumen-
os nveis de cidos graxos livres (18). Nos teci- to da atividade da hexoquinase e contedo de
dos perifricos, a metformina facilita o transporte glicognio nas clulas musculares. Alm disso,
de glicose por aumentar a atividade da tirosina ocorre diminuio da sntese e aumento da oxi-
quinase nos receptores de insulina (19) e a dao de cidos graxos (29).
translocao de transportadores de glicose para
a membrana celular (20-21). Em adio, um No hipotlamo, a metformina tem efeitos
efeito protetor nas clulas tem sido demons- anorticos, j que neste local inibe a fosforilao
trado em ensaios in vitro (22). da AMPK, consequentemente, diminuindo a ex-
Em nvel molecular, a metformina gera mui- presso do NPY (neuropeptdio-Y) (37) e AgRP
tos dos seus efeitos a partir da ativao (exceto (agouti-related protein) (38).
no hipotlamo) da protena quinase ativada por Embora a metformina atue em vrios teci-
adenosina monofosfato (AMPK) (23-28) (figura dos, h uma variabilidade muito grande na res-
1). A AMPK tem uma importante funo na regu- posta glicmica a essa droga. Hermann et al. (3)
lao do metabolismo e controla tanto o gasto mostraram que 38% dos pacientes que utilizam
de energia, como o apetite (29). O mecanismo metformina falham em alcanar os nveis de gli-
pelo qual a metformina ativa essa enzima no cose de jejum desejveis, alm disso, efeitos
totalmente conhecido; entretanto, foi demons- adversos reversveis como diarreia e nusea
trado que as biguanidas ativam a AMPK indire- so frequentes.

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Rovaris DL et al

Figura 1 - Representao esquemtica do mecanismo de ao da metformina em diferentes stios ilustrando as funes dos
transportadores de ctions orgnicos e da enzima AMPK. A metformina absorvida na borda em escova do epitlio intestinal,
onde um importante substrato da protena PMAT. Aps entrar na circulao sangunea, a metformina atravessa as membra-
nas celulares dos diferentes tecidos (via transportadores de ctions orgnicos) e modula a atividade da AMPK (fgado, msculo
e sistema nervoso central). Adicionalmente, Marchetti et al. (22) demonstraram que, na clula , a metformina diminui o estres-
se oxidativo e atividades das caspases 3 e 8, consequentemente diminuindo a apoptose, alm de aumentar a formao de
grnulos maduros de insulina. A excreo de metformina na urina e bile envolve, principalmente, as protenas MATE1 e MA-
TE2-K.

FARMACOGENTICA: DE ONDE VEM posta a medicamentos tem resultado em vrias


E PARA ONDE VAI? associaes entre polimorfismos em genes que
codificam enzimas metabolizadoras, protenas
Garrod (39) no incio do sculo XX foi pio- transportadoras, ou receptores com diferenas
neiro ao propor que medicamentos sofrem bio- na resposta a muitos frmacos (42-44).
transformao da mesma maneira que substra- De um modo geral, a farmacogentica re-
tos endgenos e que defeitos nestas rotas po- presenta o estudo da resposta farmacolgica do
deriam alterar sua concentrao e ao. Entre- indivduo segundo o gentipo, tanto no que diz
tanto, somente em 1957 foi documentado pela respeito eficcia como a efeitos adversos (45).
primeira vez o conceito de que defeitos herda- Essa abordagem envolve a anlise de genes
dos no metabolismo de frmacos podiam expli- individuais denominados candidatos (46-47), os
car as diferenas individuais na resposta farma- quais so selecionados para estudo a partir do
colgica (40). Dois anos depois, Friedrich Vogel conhecimento prvio de alvos ou caminhos me-
cunhou o termo farmacogentica. tablicos do frmaco utilizado (48). Como o efei-
A partir da dcada de 90, com o desenvol- to de um medicamento determinado pela ao
vimento do Projeto Genoma Humano, maiores de vrios genes, a farmacogentica ultimamente
subsdios comearam a ser fornecidos para o tem se empenhado em desenvolver modelos
estabelecimento desta nova rea. Hoje, 23 mi- polignicos capazes de predizer a resposta far-
lhes de Single Nucleotide Polymorphism macolgica e toxicidade em pacientes individu-
(SNPs) so estimados no nosso genoma ais (49). No futuro, a farmacogentica, aliada s
[dbSNP Build 131 (acesso em agosto de 2010): ferramentas de biologia molecular, bioinformti-
<http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/snp_ ca e bioestatstica, poder mudar de forma signi-
summary.cgi>], alm de milhares de inseres, ficativa a conduta teraputica para vrias doen-
delees, e VNTRs (variable number of tandem as. O tratamento do DM2 com metformina um
repeat polymorphisms) (41). A ideia de que mui- bom exemplo de aplicao clnica para essa
tos desses podem estar envolvidos com a res- rea.

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Metformina e diabetes tipo 2: farmacogentica

FARMACOGENTICA DA METFORMINA O gene SLC22A2


(codificante da protena OCT2)
A resposta teraputica metformina de-
terminada pela atuao de produtos proteicos O gene SLC22A2 (geneID: 6582) est loca-
de vrios genes e, devido a isso, a farmacoge- lizado no cromossomo 6q26 e codifica o trans-
ntica dessa droga ainda est dando os primei- portador OCT2 (NM_003058.3; NP_003049.2).
ros passos. Cabe ressaltar que o nmero de O OCT2 uma protena integral de membrana,
trabalhos que avaliaram o papel de genes can- encontrada primariamente nos rins, e est en-
didatos sobre a eficcia teraputica da metfor- volvida na excreo de ctions orgnicos, como
mina pequeno na literatura mundial e que no a metformina (12). Shikata et al. (50) avaliaram
h, at o momento, resultados publicados de variaes no gene SLC22A2 entre respondedo-
investigaes que avaliaram populaes do con- res e no respondedores ao tratamento crnico
tinente latino-americano. A seguir, alguns exem- com metformina. Nenhuma diferena significati-
plos de genes que tiveram SNPs avaliados. Os va nas frequncias das variaes genticas en-
dados esto resumidos na tabela 1. tre os dois grupos foi detectada. Tzvetkov et al.
(53) tambm avaliaram a influncia de SNPs
O gene SLC22A1 nesse gene em indivduos no diabticos. Ne-
(codificante da protena OCT1) nhuma diferena significativa na depurao re-
nal de metformina foi detectada entre os genti-
O gene SLC22A1 (geneID: 6580) est loca- pos para os 14 polimorfismos avaliados. Por ou-
lizado no cromossomo 6q26 e codifica a prote- tro lado, Wang et al. (55) mostraram que o SNP
na OCT1, a qual tem 544 aminocidos (acesso A270S, alm de influenciar o clearance de met-
no GenBank: NM_003057.2; NP_003048.1). Em formina, interage com a cimetidina, um frmaco
humanos, o transportador OCT1 expresso que altera a excreo de metformina, pois tam-
primariamente no fgado, onde responsvel bm substrato do OCT2 (11).
pela entrada de ctions orgnicos no hepatcito
(1). Shikata et al. (50) avaliaram variaes no O gene SLC47A1
gene SLC22A1 em 24 respondedores e 9 no (codificante da protena MATE1)
respondedores ao tratamento crnico com
metformina. Nenhuma diferena notvel nas fre- O gene SLC47A1 (geneID:55244) est lo-
quncias das variaes genticas foi observada calizado no cromossomo 17p11.2 e codifica a
entre os dois grupos. J Shu et al. (34) mostra- protena MATE1, a qual possui 570 aminocidos
ram que as trocas de aminocidos R61C, (NM_018242.2; NP_060712.2). Essa protena
G401S e G465R e a variao M420del so as- est localizada na membrana biliar dos hepat-
sociadas com significante diminuio na respos- citos e na borda em escova do epitlio renal e
ta metformina em indivduos saudveis sub- est envolvida na etapa final da excreo de
metidos a um teste oral de tolerncia glicose metformina na bile e urina (14). Becker et al.
(TOTG). Essas variantes tambm influenciam na (52) encontraram uma associao entre o poli-
concentrao plasmtica de metformina (51). morfismo rs2289669 (g/a) e o efeito anti-
Becker et al. (4) avaliaram o efeito de 11 hiperglicemiante da metformina somente quando
SNPs nesse gene sobre a resposta metformi- avaliaram a interao com o polimorfismo
na em holandeses diabticos, entretanto, so- rs622342 (a/c) do gene SLC22A1. J Tzvetkov
mente para o polimorfismo rs622342 (a/c) foram et al. (53) no detectaram diferenas significati-
encontradas diferenas entre os gentipos. Uma vas na depurao renal de metformina entre os
interao entre esse SNP e a variante gentipos desses polimorfismos.
rs2289669 do gene SLC47A2, o qual codifica a
protena MATE1 tambm j foi observada (52). O gene TCF7L2
Tzvetkov et al. (53) avaliaram a influncia de (codificante da protena TCF4)
SNPs nesse gene em 103 indivduos sem diabe-
tes. As variantes M420del, R61C, G401S e O gene TCF7L2 (geneID: 6934) est locali-
G465R foram significativamente associadas com zado no cromossomo 10q25.3 e consiste de 14
diferenas na depurao renal de metformina exons e 13 introns, o qual codifica uma protena
aps uma anlise do efeito combinado dos ale- com 602 aminocidos (NM_001146274.1;
los de risco. J Zhou et al. (54) recentemente NP_001139746.1). O produto desse gene um
mostraram que as variantes R61C e M420del fator de transcrio que tem uma funo chave
no afetam a reduo da HbA1c, a chance de na via de sinalizao Wnt (Wingless-type), e es-
alcanar o alvo de tratamento (HbA1c <7%) ou o t envolvido na patognese do DM2 (56). Pear-
risco de falha da monoterapia com metformina. son et al. (57) avaliaram os efeitos dos polimor-
fismos rs1255372 e rs7903146 no tratamento
com metformina. Nenhuma diferena significati-
va entre gentipos foi encontrada.

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Rovaris DL et al

O gene ABCC8 O gene KCNJ11


(codificante da protena SUR1) (codificante da protena Kir6.2)

O gene ABCC8 (geneID: 6833) est locali- O gene KCNJ11 (geneID: 3767) tambm
zado no cromossomo 11p15.1 e codifica uma est localizado no cromossomo 11p15.1 e con-
protena com 1.581 aminocidos (NM_000352.3, siste em um nico exon que codifica uma prote-
NP_000343.2). O ABCC8 tem 39 exons espa- na integral de membrana com 390 aminocidos
lhados por 100kb de DNA genmico e o seu (NM_000525.3, NP_000516.3), que pertence
produto protico, a subunidade SUR1 dos ca- famlia inwardly rectifying potassium channel.
+
nais de K ATP-sensveis (KATP), essencial Essa protena se encontra associada com o re-
para o processo de secreo de insulina. A pro- ceptor de sulfonilureia 1 (SUR1), formando o
tena SUR1 um membro da superfamlia ABC poro do canal KATP. Florez et al. (61) mostraram
(ATP-binding cassete) e da subfamlia MRP que indivduos com tolerncia reduzida glicose
(multidrug resistance-associated protein subfa- portadores do alelo K (variante E23K) esto me-
mily) e polimorfismos no seu gene tm sido as- nos protegidos contra a progresso para DM2
sociados com DM2 (58-60). Em relao met- durante o tratamento de um ano com metformi-
formina, Florez et al. (61) mostraram que indiv- na. Esses resultados foram idnticos para os
duos com tolerncia reduzida glicose portado- portadores do alelo 1369A no gene ABCC8 de-
res do alelo 1369A (variao A1369S) foram vido ao forte desequilbrio de ligao entre os
menos protegidos contra a progresso para dois polimorfismos.
DM2 durante o tratamento de um ano com esse
frmaco.

Tabela 1 Influncia de variaes em genes candidatos na resposta metformina.

Pas
Gene/Variao Associao com presena do alelo variante Referncia
(amostra)
SLC22A1
screening de todo o Japo
NS 50
gene (DM)
R61C, G401S, EUA
na AUC e glicemia durante um TOTG 34
M420del e G465R (ND)
R61C, G401S, EUA
na AUC e Cmax, e V/F de metformina 51
M420del e G465R (ND)
Holanda
rs622342 a/c HbA1c 4
(DM)
Esccia
420del e R61C NS 54
(DM)
M420del, R61C, Alemanha
CL de metformina 53
G401S e G465R (ND)
Holanda HbA1c (em combinao com a/a, rs2289669 do gene
rs622342 a/c 52
(DM) SLC47A1)
SLC22A2
screening de todo o Japo
NS 50
gene (DM)
China depurao renal ou tubular de metformina
A270S 55
(ND)
14 SNPs com fre- Alemanha
NS 53
quncia >0,05 (ND)
SLC47A1
Alemanha
rs2289669 g/a NS 53
(ND)
Holanda HbA1c (em combinao com a/a, rs622342 do gene
52
(DM) SLC22A1)
TCF7L2
IVS4g/t e Esccia
NS 57
c53341t (DM)
ABCC8
EUA
S1369A efeito protetor contra progresso para DM2 61
(TDG)
KCNJ11
EUA efeito protetor da metformina contra progresso para
E23K 61
(TDG) DM2
DM2 = Diabetes Melito tipo 2; ND = voluntrios saudveis; TDG = pacientes com tolerncia diminuda glicose; TOTG = teste
oral de tolerncia glicose; NS = influncia no significante; AUC= rea sob a curva; Cmax = concentrao plasmtica mxima;
V/F = volume de distribuio/biodisponibilidade oral.

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Metformina e diabetes tipo 2: farmacogentica

DISCUSSO E CONSIDERAES FINAIS SLC22A1 e SLC47A1, e dados novos foram ob-


tidos, como a influncia de SNPs nos genes
Os poucos trabalhos publicados referentes STK11, PRKAA1, PRKAA2 e PRKAG2.
farmacogentica da metformina envolvem um O gene STK11 (geneID: 6794) codifica a
pequeno nmero de genes e SNPs. Entretanto, protena LKB1, um membro da famlia seri-
quando uma medicao administrada, ocorre na/treonina quinase, que est envolvido na re-
uma srie de processos farmacocinticos e far- gulao da AMPK (35). J os genes PRKAA1,
macodinmicos, que envolvem um grande n- PRKAA2 e PRKAG2 codificam as subunidades
mero de genes codificadores de enzimas, prote- 1, 2 e 2, respectivamente, da AMPK (tabela
nas transportadoras ou alvos de frmacos. Re- 2). Como mostrado anteriormente, essa enzima
centemente, Jablonski et al. (62) publicaram um um sensor energtico celular que regula mui-
estudo de associao por varredura genmica tos pontos chaves do metabolismo intermedi-
(Genome-wide Association Study - GWA) envol- rio, e alvo indireto da metformina. Dessa for-
vendo a anlise de mais de 1500 polimorfismos ma, esses genes so importantes candidatos a
em 40 genes possivelmente envolvidos com a predizerem a resposta a esse frmaco. Assim, o
resposta metformina. Quase 3000 pacientes estudo de Jablonski et al. (62) abre caminho pa-
com diabetes foram avaliados e alguns resulta- ra que esses dados novos sejam testados e
dos j encontrados anteriormente se repetiram, confirmados em diferentes populaes.
tais como associaes com variantes nos genes

Tabela 2 Estrutura da protena quinase ativada por AMP (AMPK).

Funo Gene / cromossomo geneID RNAm Protena


1 Subunidade cataltica PRKAA1 / 5p12 5562 006251.5 006242.5
2 Subunidade cataltica PRKAA2 / 1p31 5563 006252.3 006243.2
1 Subunidade regulatria PRKAB1 / 12q24.1 5564 006253.4 006244.2
2 Subunidade regulatria PRKAB2 / 1q21.1 5565 005399.3 005390.1
1 Formao do heterotrmero PRKAG1 / 12q12q-14 5571 002733.3 002724.1
2 Formao do heterotrmero PRKAG2 / 7q36.1 51422 016203.3 057287.2
3 Formao do heterotrmero PRKAG3 / 2q35 53632 017431.2 059127.2

A farmacogentica, como j salientado, Grande parte dos estudos farmacogenti-


tem se preocupado em determinar modelos po- cos tem utilizado delineamento longitudinal para
lignicos capazes de predizer a resposta a um avaliar a resposta a um determinado medica-
frmaco. O conhecimento dos efeitos isolados mento. No entanto, na impossibilidade de reali-
de cada variao gentica geralmente no zar um projeto de pesquisa com este tipo de de-
suficiente para predizer a efetividade de uma senho, anlises transversais tambm tm papel
terapia farmacolgica. A partir disso, antes de importante na pesquisa envolvendo farmacoge-
aplicar essas informaes na prtica clnica, se- ntica. A caracterizao de frequncias allicas
ria interessante utilizar anlises estatsticas mais de SNPs de interesse entre respondedores e
sofisticadas para definir possveis interaes no respondedores ao tratamento crnico com
entre alelos de risco versus alelos de referncia. um determinado frmaco pode ajudar a criar
Outro fato importante a ser considerado, diz hipteses passveis de serem confirmadas em
respeito importncia de inserir nesses mode- anlises longitudinais.
los estatsticos fatores ambientais, como a influ- Alm disso, a identificao de novas varia-
ncia do consumo de lcool, tabagismo, ativida- es a partir de screening de xons, e posterior
de fsica e concentrao plasmtica do frmaco, avaliao de seus efeitos funcionais nas prote-
e outros dados metablicos, tais como ndice de nas em estudos in vitro, pode gerar ideias sobre
massa corprea, circunferncia da cintura, ida- como elas interferem na farmacocintica ou far-
de, e etc., j que interaes gene/ambiente ou macodinmica de um medicamento. Em relao
com outros fatores fisiolgicos podem aconte- metformina, alguns resultados com os genes
cer. Nosso grupo tem trabalhado neste sentido, SLC22A1 e SLC47A1 j esto disponveis nos
e algumas influncias conjuntas com o consumo trabalhos de Chen et al. (63-64). Esses pesqui-
de lcool, atividade fsica e concentrao plas- sadores identificaram variaes nesses genes e,
mtica de metformina, por exemplo, tm sido posteriormente, caracterizaram seus efeitos fun-
detectadas (dados ainda no publicados). cionais por estudos envolvendo linhagens celu-
lares geneticamente modificadas. A partir de
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Rovaris DL et al

ensaios em clulas HEK-293, eles demonstra- 7. Zhou M, Xia L, Wang J. Metformin transport by a
ram que as mutaes e polimorfismos no- newly cloned proton-stimulated organic cation
sinnimos encontrados nesses genes alteram a transporter (plasma membrane monoamine
capacidade das protenas de transportar met- transporter) expressed in human intestine. Drug
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formina.
Muitos avanos tm ocorrido no campo da 8. Kimura N, Okuda M, Inui K. Metformin transport by
farmacogentica, como pode ser observado no renal basolateral organic cation transporter
The Pharmacogenomics Knowledge Base hOCT2. Pharm Res. 2005;22:255-9.
(PHARMGKB: <http://www.pharmgkb.org>), um 9. Kimura N, Masuda S, Tanihara Y, Ueo H, Okuda
grande banco de informaes nessa rea que M, Katsura T, et al. Metformin is a superior
cresce a cada dia. De qualquer forma, cada po- substrate for renal organic cation transporter
pulao representa um pool gnico distinto, e OCT2 rather than hepatic OCT1. Drug Metab
dificilmente os resultados dos estudos obtidos Pharmacokinet. 2005;20:379-86.
em uma populao podem ser utilizados para a 10. Dresser MJ, Xiao G, Leabman MK, Gray AT,
personalizao da farmacoterapia em outra. Por Giacomini KM. Interactions of n-
isso, mais investigaes so necessrias para tetraalkylammonium compounds and biguanides
avaliar melhor o impacto de polimorfismos em with a human renal organic cation transporter
genes candidatos na resposta ao tratamento, e (hOCT2). Pharm Res. 2002;19:1244-7.
especialmente so necessrias investigaes na 11. Motohashi H, Sakurai Y, Saito H, Masuda S,
populao brasileira para que se possa aplicar Urakami Y, Goto M, et al. Gene expression levels
este conhecimento na medicina personalizada. and immunolocalization of organic ion transporters
A farmacogentica da metformina est dando in the human kidney. J Am Soc Nephrol.
seus primeiros passos e estudos futuros so 2002;13:866-74.
necessrios para elucidar quais fatores genti- 12. Tanihara Y, Masuda S, Sato T, Katsura T, Ogawa
cos esto envolvidos com a resposta desse fr- O, Inui K. Substrate specificity of MATE1 and
maco. Dessa forma, os resultados dos trabalhos MATE2-K, human multidrug and toxin
publicados at o momento iniciaram a formao extrusions/H(+)-organic cation antiporters.
de um corpo de evidncias que poder, nos Biochem Pharmacol. 2007;74:359-71.
prximos anos, levar melhora do tratamento 13. Otsuka M, Matsumoto T, Morimoto R, Arioka S,
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