HISTORIA DE LA

FARMACOLOGA
 Historia de la Farmacologa

Teraputica: del griego therapea, que

significa servicio o cuidado, que se presta a
un enfermo

Frmaco: del griego Pharmakon, purgante o

purificante, se referan a purificaciones
religiosas. Los primeros medicamentos
fueron purgantes
 Historia de la Farmacologa

Culturas primitivas:
Farmacoterapia emprica y mgica

Emprica: del griego empeiria, experiencia, es la

forma mas primitiva de la medicina humana y
debe haber existido desde los inicios de la
humanidad.

Carcter mtico o mgico en la poca de los

Neandertales, con ritos y cultos curativos.
 Historia de la Farmacologa

Cultura Griega:
En Grecia se dio el nacimiento de
la medicina cientfica

Los griegos interpretaban los

fenmenos de la naturaleza, sin Hipcrates
(ca. 460 370 AC)
carcter sobrenatural

Episteme o ciencia, es un saber

demostrable

Comenzaron a elaborar
medicamentos o formulas
magistrales
 Historia de la Farmacologa

Entre siglos XVI y XVIII:

Era moderna de la Farmacologa
como ciencia experimental
Descubrimiento de Amrica:
ampliacin de numero de plantas con
poder curativo (ej. quina, digital)

Siglo XVIII: Primer Ensayo Clnico de

la Historia: Tratamiento del escorbuto
por James Lind

Era contempornea - Siglo XIX: James Lind (1716-1794)

Farmacologa experimental
 Teraputica Experimental Siglo XX

Combina la Farmacologa del laboratorio con la clnica

Paul Ehrlich, el padre de la Teraputica Clnica, insista en atacar la

causa de la enfermedad mas que el sntoma (Las balas magicas,
el Salvarsan y la Sifilis)

Experimentacin clnica de frmacos en humanos, con limitaciones

ticas, para comprobar los efectos teraputicos en pacientes

El Ensayo Clinico, trmino usado a partir de 1931 para la

investigacin en humanos, sirve de base para el estudio en humanos.
Paul Ehrlich
(1854 1915)
En 1974 y 1978, una Comisin Nacional en los Estados Unidos Premio Novel de
Medicina 1908
estable los principios fundamentales de tica que se usan
actualmente.
 Teraputica Experimental Siglo XX

Aislamiento de productos qumicos

purificados o producidos en el laboratorio
(sintticos)
Probados en animales de laboratorio o en
rganos aislados para verificar si poseen
propiedades farmacolgicas (efectos
farmacolgicos)
Toxicologa
 Siglo XXI:
nueva revolucin farmacolgica?

Conocimiento del genoma humano

Posibilidad de determinar variantes allicas de

genes susceptibles

Esto posibilita una terapia farmacolgica

individualizada y segura
FARMACOLOGA - Definiciones

Farmacologa: parte de las ciencias

biomdicas que estudia las propiedades
de los frmacos y sus acciones sobre el
organismo.

Frmaco: es toda sustancia qumica que

al interactuar con un organismo vivo da
lugar a una respuesta beneficiosa o
toxica.

Medicamento: Es un frmaco con fines

mdicos.

Droga: un frmaco o medicamento.

Tambin se refiere a drogas de abuso
 Farmacocintica y Farmacodinmica

Farmacocintica:
Estudia el paso de los frmacos a travs del organismo en
funcin del tiempo y de la dosis.
Relacin entre la dosis y la concentracin.
Lo que el organismo hace sobre el frmaco

Farmacodinamia:
Estudia los efectos bioqumicos y fisiolgicos de los
frmacos, sus mecanismos de accin y la relacin a la
concentracin del frmaco y el efecto de ste sobre un
organismo.
Relacin entre la concentracin o dosis y el efecto.
Lo que el frmaco hace en el organismo
 Porqu la farmacocintica de un
medicamento es importante ?

La accin de un frmaco
requiere que haya una
concentracin adecuada
de ste en el medio que
baa el rgano diana.

Para la mayora de los

frmacos, el efecto se
relaciona con el tiempo
entre el aumento y la
disminucin en la
concentracin en el tejido
diana.
 Procesos Farmacocinticos
Definiciones

Absorcin:
Movimiento de un frmaco desde el sitio de
administracin hasta la circulacin sangunea.

Distribucin:
Difusin o transporte del frmaco del espacio
intravascular hasta los tejidos y clulas
corporales.

Metabolismo:
Conversin qumica de frmacos o sustancias
endgenas a compuestos ms fciles de
eliminar.

Eliminacin:
Excrecin de un compuesto, metabolito o
frmaco no cambiado del cuerpo, por un
proceso renal, biliar o pulmonar.
 Absorcin
Movimiento de un frmaco desde el sitio de administracin hasta
la circulacin sangunea

Mecanismos de absorcin de frmacos

Difusin pasiva / osmosis.
Difusin facilitada.
Transporte activo.
Transporte facilitado.
Endocitosis/Pinocitosis
Mecanismos de Absorcin
Transporte pasivo
 Difusin pasiva no-inica

A favor de un gradiente de concentracin

Sigue la Ley de Difusin (Ley de Fick) - 1855

Tasa de absorcin = ( C1 - C2 ) x Coeficiente de Permeabilidad x rea

Grosor

Factores determinantes de la difusin:

Diferencia de concentraciones del frmaco

rea de absorcin y grosor de la membrana
Coeficiente de Permeabilidad:
Tamao (peso molecular) del frmaco
Liposolubilidad del frmaco
Coeficiente de particin lpido/agua
Constante de difusin del frmaco en lpido
Grado de ionizacin del frmaco Adolf Eugen Fick
(1829-1901)
Ionizacin de frmacos cidos y bsicos

Drogas Drogas

HA -
A + H+
cidas Bsicas

Aspirina Clordiazepxido
Droga cida
Furosemida Diazepam

Penicilina Lidocana
BH+ B+ H+ Fenitona Quinina

Droga bsica Tolbutamida Amitriptilina

Warfarina
 Ionizacin de los frmacos

pH

HA -
A + H+ Jugo Gstrico 1-3
Droga cida Duodeno 5-6
Intestino delgado 8

BH+ B + H+ Intestino grueso 8

Droga bsica Plasma 7.4
LCR 7.3
Orina 4-8
Ley de accin de masas

A + B AB

A + B AB
 Ionizacin de frmacos cidos
pH
Jugo 1-3
Gstrico

HA A- +H+ Duodeno 5-6

Intestino 8
Droga no pH cido delgado
ionizada
Intestino 8
predomina
grueso

HA
-
A + H+ Plasma 7.4
LCR 7.3
Droga pH bsico
ionizada Orina 4-8
predomina
 DIFUSIN PASIVA en Estomago
Estomago pH = 2 (cido) Plasma pH = 7,4 (bsico)

(no ionizada) HAsp HAsp

Aspirina pKa = 3 H+ H+
(cido)
+ +

(ionizada) Asp- Asp-

Influye Ley de Accin de Masas

pKa es el pH al cual la mitad de la droga cida esta
ionizada
 Ionizacin de frmacos bsicos

pH
Jugo 1-3
Gstrico

BH + B+H
+ Duodeno 5-6
Intestino 8
Droga pH cido delgado
ionizada
Intestino 8
predomina
grueso

BH + B+ H+
Plasma 7.4
LCR 7.3
Droga no pH bsico
ionizada Orina 4-8
predomina
 DIFUSIN PASIVA en Intestino
Intestino pH = 8 (bsico) Plasma pH = 7,4 (menos bsico)

(ionizada) BH+ BH+

Anfetamina pKa = 7
(Bsica)

(no ionizada) H+ +B B + H+

Influye Ley de Accin de Masas

pKa es el pH al cual la mitad de la droga bsica esta ionizada
La fraccin no ionizada o no protonada (absorbible)
depende de la diferencia entre pKa del frmaco cido
y el pH del medio

Ecuacin de Henderson y Hasselbalch

cido dbil: HAsp Asp- + H+ pKa = 3 ; pH = 2

Log [ HA ] = Log [ forma protonada absorbible] = pKa pH

[ A- ] [H+ ] [forma no protonada no absorbible]

Log [forma protonada absorbible] = (3 2) = 1 .... Anti Log 1 = 10

[forma no protonada no absorbible]

[HAsp - forma protonada, no ionizada, absorbible] = 10 veces

-
[Asp forma no protonada, ionizada, no absorbible]
 Efecto del pH sobre la absorcin y
eliminacin de frmacos

Frmaco
pH cido pH alcalino
& pH

Predomina la forma no ionizada Predomina la forma ionizada

(liposoluble) (hidrosoluble)
Frmaco
cido Facilita absorcin y dificulta Dificulta la absorcin y facilita
eliminacin eliminacin

Predomina la forma ionizada Predomina la forma no ionizada

(hidrosoluble) (liposoluble)
Frmaco
alcalino Dificulta la absorcin y facilita Predomina la absorcin y dificulta
eliminacin eliminacin
 Difusin facilitada

Caractersticas:
Canales o proteinas
transportadoras.
Sin gasto de energa
A favor de un gradiente de
concentracin
Ms rpida.
Especifica.
Inhibicin competitiva.
Saturacin del transportador.
Solutos polares o hidrofbicos:

Ejemplos:
Glucosa.
fexofenadina, fluoroquinolonas, AINEs,
estatinas.
dopamina, antiarrtmicos, antihistamnicos.
 Transporte activo

Caractersticas:
Proteina transportadora.
Gasto de energia.
Contra-gradiente de
concentracin.
Contra potencial
electroqumico.
Saturacin.
Especificidad.
Inhibicin competitiva.

Ejemplos:
Drogas anti-neoplsicas
 Familias de Protenas Transportadores

Transportadores acarreadores de solutos

SLC SGLT OAT OCT
Difusin Facilitada (ej: glucosa SLC 2-5)
Transporte Activo Secundario
Simporte (ej: glucosa SGLT 1-2)
Antiporte (ej. bomba Na+ / K+)

Transportadores enlazadores de ATP

ABC - ATP-Binding Cassette Transporters
Transportadores resistencia a drogas
anti-neoplasicas MDR
Transporte Activo Primario
 Transportadores acarreadores de solutos (SLC)

Fuente de energa:
Gradiente inico ion

Substratos endgenos: sustrato

Neurotransmisores, iones,
cationes y aniones orgnicos,
aminocidos, glucosa, cidos sustrato
grasos, nucleosidos, vitaminas,
metales, sales biliares. ion

Sustratos farmacolgicos:
antibiticos, antiplaquetarios,
estatinas, benzodiacepinas,
hipoglicemiantes orales,
diurticos, antineoplsicos
Ejemplo: Transporte activo secundario antiporte

Extracelular
K+

Na+ Intracelular
 Transportadores enlazadores de ATP (ABC)
Transportadores resistencia a drogas anti-neoplasicas (MDR)

Fuente de energa:
Hidrlisis de ATP

Substratos endgenos:
Leucotrienos, glucoronidos de
bilirrubina, glutation reducido
(GSH), fosfolipidos, fitoesteroles,
sales biliares

Sustratos farmacolgicos:
Rifampicina, drogas
antineoplasicas, antivirales,
anticonceptivos (derivados de
estrogenos y progesterona)
 Transporte activo
Bidireccional y Vectorial

Transportador enlazador de ATP: ABC-MDR Transportadores acarreadores de

solutos: SLC-OAT-OCT
Vectorial
Bidireccional
Luminal - en tejidos excretores (Ej: Rin)
Anti-luminal - en tejidos barreras (Ej: SNC) Predominan en el lado basal celular
(sanguineo)
 Endocitosis

Inclusin en vesculas

Transporte de:
Grasas
Glicerina
Vitaminas A, B12, D, E y K
Ferritina
Insulina
Vas de administracin de frmacos

Oral
Intramuscular
Intravenosa
Subcutnea
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea
Corneal - Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria - Pulmonar
 Absorcin por VA ORAL

Factores determinantes

Factores galnicos (forma farmacutica) preparaciones, micronizacin, tamao de la

partcula, ionizacin, rea o superficie, concentracin.

Motilidad gastrointestinal

Factores qumicos

Interacciones medicamentosas

Flujo esplcnico

Presencia de comida

Flora bacteriana: metabolismo circulacion entero-hepatica

Fenmeno de primer paso

 El efecto de la comida sobre la
absorcin por VA ORAL

Generalmente disminuye la velocidad de

absorcin o la cantidad total absorbida
(biodisponibilidad)

Inhibicin de la absorcin del frmaco por

competir con los nutrientes por el transportador
intestinal

Algunos medicamentos necesitan el pH de la

fase de digestin para absorberse bien,
griseofulvina, saquinavir, ....
 VA ORAL

Efecto de 1er paso heptico

Los frmacos que se

absorben en el intestino
pueden ser
biotransformados por
enzimas en la pared
intestinal y en el hgado
antes de llegar a la
circulacin general

Muchos frmacos son

convertidos a
metabolitos inactivos
durante el fenmeno del
primer paso,
disminuyendo la
biodisponibilidad
Mabel Valsecia- Farmacologia
 Vas de administracin de frmacos
Evitan metabolismo heptico de primer paso

Intravenosa
Intratecal
Sublingual
Rectal
Tpica:
Cutnea Transcutnea: Condiciones de
la piel
Cornea: Drenaje Nasolagrimal
Nasal
Vaginal
Inhalatoria:
Gases (anestsicos)
Aerosol
 ABSORCIN INTRAMUSCULAR

Flujo regional:
Ejercicio
Masaje
Calor tpico
Msculo:
Deltoide/Vasto lateral vs. Glteo
Tejido adiposo:
Genero: femenino masculino
Obesidad
Vehculo oleosos:
absorcin lenta pero controlada
Vas de administracin de frmacos
 Biodisponibilidad

Es la cantidad relativa que alcanza sin cambios

la circulacin sistmica, y est por tanto
disponible para hacer efecto.

La biodisponibilidad de una droga administrada por va

oral depende del hgado, donde sta puede sufrir
destruccin o metabolismo presistmico o de primer paso.

Se representa con la letra F y se expresa en porcentaje o

con una fraccin de 0 a 1.

Ejemplo: F= 0,6 60%.

 Biodisponibilidad segn las vas de
administracin
VIA BIODISPONIBILIDAD (%) CARACTERISTICAS

Intravenosa 100 (por definicin) De inicio ms rpido

Intramuscular 75 a < 100 A menudo son posible volmenes grandes; puede ser
dolorosa

Subcutnea 75 a < 100 Volmenes menores que en la IM; puede ser

dolorosa

Oral 5 a <100 La ms conveniente; el efecto de primer paso puede

ser significativo

Rectal 30 a < 100 Menos efecto de primer paso que en la oral

Inhalacin 5 a < 100 A menudo de inicio muy rpido

Transdrmica 80 a < 100 Por lo general, absorcin muy lenta; usada por
carecer de efecto de `primer paso, tiempo de
accin prolongado
Cambios en la concentracin plasmtica
segn va de administracin del frmaco
 Distribucin

Definicin: Proceso por el que un frmaco

difunde o es transportado desde el
espacio intravascular hasta los tejidos y
clulas corporales.
 Velocidad de distribucin de un frmaco

Tasas de flujo sanguneo tisular

Gasto Cardiaco rgano Tasa de flujo % gasto

(ml/min/mg de cardiaco
Flujo sanguneo regional tejido)

Piel 0.024 6
Permeabilidad capilar
Volumen del tejido Msculo 0.025 15
Hgado 0.8 27

Riones 4 22
Corazn 0.6 4
Grasa 0.03 4
Cerebro 0.5 14
Hueso 0.02 5
 Transporte plasmtico de frmacos
Protenas plasmticas transportadoras de frmacos:
Albmina carga positiva ( drogas cidas)
Glicoprotena cida alfa-1 carga negativa (drogas bsicas)

Factores que determinan cantidad de droga unida a

protenas plasmticas:
Ley de Accin de Masas
Concentracin de la droga (altas concentraciones)
Afinidad de los sitios de unin (baja concentraciones)
Numero de sitios de unin (bajas y altas concentraciones)

Caractersticas de la unin droga-protena plasmtica:

Unin no selectiva pero competitiva
Saturacin
 Distribucin de frmacos:
Transporte plasmtico

Caractersticas farmacodinmicas y farmacocinticas

Fraccin libre - actividad farmacolgica
Fraccin unida - no se filtra por glomrulo renal
Estados patolgicos:
Hipoalbuminemia:
Incrementa fraccin libre de drogas cidas
Glicoprotena cida alfa-1 elevada:
Reduce fraccin libre de drogas bsicas
Interacciones competitivas entre frmacos
Variabilidad en la unin de los frmacos a
las protenas del plasma

Atenolol, Litio 0
Gentamicina 20
Digoxina 30
Penicilina G 52
Teofilina, Fenobarbital 60
Quinidina 80
Fenitoina 90
Propranolol 93
Nifedipino 96
Amiodarona 97
Clorpromazina 98
Diazepam 99
Warfarina 99,5
Naproxeno 99,8
 Frmacos cidos que se unen a Albmina:
Interacciones - Unin No Selectiva pero Competitiva

Barbituratos Probenecid
Benzodiazepinas Estreptomicina
Bilirubina Sulfonamidas
Digitoxina Tetraciclina
Warfarina
Tolbutamida
Penicilinas
Fenitoina Acido valproico
Fenilbutazona Naproxeno

Relevancia clnica de estas interacciones a nivel de protenas plasmticas:

1. SI para drogas de ndice teraputico bajo o estrecho
2. NO para drogas de ndice teraputico alto o amplio
Factores que determinan la captacin
de los frmacos por los tejidos

pH tisular pKa del farmaco:

Trampa inica: escasa influencia
Causa: Pequea diferencia entre pH
plasmtico (7,4) y pH tisular (7)

Liposolubilidad

Unin intracelular (mayor relevancia)

Unin intracelular de los frmacos en
los tejidos

Frmacosse fijan a protenas, fosfolpidos y

cidos nucleicos

Acumulacin tisular del frmaco:

Reservorio que prolonga efecto

farmacolgico localmente o a distancia

Efectos txicos: Antibiticos aminoglicsidos

Reservorios tisulares de frmacos
Tejido adiposo:

Frmacos liposolubles:
barbitricos,
bloqueadores beta adrenergicos
Reservorio estable: bajo flujo sanguneo
Obesidad

Huesos:

Acumula antibiticos (tetraciclinas) y metales

Efecto toxico:
Dao de medula sea
Reduccin de circulacin
Aislamiento de la circulacin general
Prolonga efecto de reservorio

Uso teraputico: Incorporacin a matriz cristalina:

Fosfonatos - Osteoporosis
 Redistribucin

Terminacindel efecto inicial del frmaco en

un rgano (Ej. cerebro) muy perfundido por
desplazamiento a otro rgano relativamente
menos perfundido (Ej. grasa, msculo)

El caso del anestsico tiopental

Distribucin: Sistema nervioso central

Barrera hemato-enceflica: Uniones estrechas (Zonula

occludens) en endotelio capilar y epitelio de plexos coroideos

Penetracin transcelular (en vez de paracelular):

Difusin: frmacos liposolubles
Transporte activo: farmacos hidrosolubles ionizados

Uso: Diseo de frmacos sin accin central

Extractores de frmacos: (transportadores de exportacin)

Glicoproteina P (P-gp o MDR1)
Polipptido transportador de aniones orgnicos (OAPT)

Inflamacin meningial y enceflica: aumenta permeabilidad

 Agua corporal
75 % en el recin nacido Promedio 40 litros
60 % peso corporal en Hombres en persona de 70 Kg
55 % peso corporal en Mujeres

Intracelular (2/3 del agua corporal) = 25 L

Extracelular (1/3 del agua corporal) = 15 L
Plasma (1/5 del agua extracelular) = 3 L
Intersticial (4/5 del agua extracelular) = 12 L
Transcelular (tercer compartimiento)
Fluidos en cavidades: gastrointestinal, cebroespinal,
ocular, peritoneal, articular, etc
 Volumen de distribucin

Definicin: Volumen terico de agua corporal en el

que se disuelve el frmaco.
El volumen de distribucin (Vd ) relaciona la cantidad
de frmaco presente en el cuerpo o dosis (Q) con su
concentracin en plasma (Cp).

Vd = Dosis de droga en el cuerpo = Q

Concentracin plasmtica Cp
Farmacocintica: volumen de distribucin

Calculo del Volumen de Distribucin

Se administra DOSIS de:

500 mg i.v.

Se mide la CONCENTRACIN
PLASMTICA DE LA DROGA:

Cpo = 5 mg/L

Se divide DOSIS entre Cp0:

Vd = 100 L

Dosis 500 mg
Vd= = =100 L
Cp0 5 mg/L
 Volumen de Distribucin:
Interpretacin
Frmaco VD Comentarios
Manitol 3L Representa una distribucin confinada al volumen del
plasma
Refleja una molcula de gran tamao molecular

Warfarina 8L Representa una distribucin mayor que el plasma (3L)

pero menor que el agua extracelular (15 L)

Refleja un alto grado de unin a protenas plasmticas

Teofilina 30 L Representa una distribucin mayor que el agua

extracelular (15 L) pero menor que volumen de toda el
agua corporal (40 L)

Refleja un alto grado de unin a protenas tisulares

Cloroquina 15.000 L Representa una distribucin varias veces el volumen

de toda el agua corporal (40 L)
Muestra molculas altamente lipoflicas que son
secuestradas en la grasa corporal total
 Volumen de Distribucin:
Correccin al peso corporal

Frmaco Vd Vd
(sujeto de 70 Kg)

Manitol 3L 0,04 L / Kg
Vd en LITROS se corrige
por Kg de peso corporal
Warfarina 8L 0,1 L / Kg
Unidades de Vd: L / Kg

Teofilina 30 L 0,4 L / Kg

Cloroquina 15.000 L 500 L / Kg

 Clearance o Depuracin (CL)

Volumen de plasma que es eliminado de la droga por minuto.

No indica la cantidad de droga que se elimina minuto.

Relaciona la velocidad de eliminacin del frmaco con su
concentracin plasmtica.

Es limitada por el flujo sanguneo del rgano que elimina el frmaco

Velocidad de eliminacin 1.200 g/min

CL = = = 400 ml/min
Concentracin plasmtica 3 g/ml
 Tipos de Clearance o Depuracin

Clearance sistmico o total: Es el ndice o depuracin de una droga

por unidad de tiempo, por todas la vas.

CL sistmico = CL renal + CL heptico + otros CL

Clearance renal:
Se realiza por filtracin glomerular y secrecin activa
Reducido por la reabsorcin
Clearance heptico:
Eliminacin por biotransformacin metablica y/o eliminacin biliar.
Reducido por la circulacin entero-heptica
 Mecanismos de clearence o
depuracin renal
Transportadores
enlazadores de
ATP (MDR1)

Filtracin
sangre orina
Secrecin
Reabsorcin

Excrecin Transportadores
renal acarreadores de
solutos (OCT)

Tbulo Proximal: Secrecin

 120 g / min

Mecanismos de 1080 g / min

Clearence Renal:
Un cido dbil, < 1,20 g / min
Penicilina G

1200 g / min

Velocidad de eliminacin renal =

[Tasa filtracin] + [Tasa secrecin] [Tasa reabsorcin] = 1200 g / min
120 g/min + 1080 g/min (< 1g/min) =
 Clearence Renal: Un cido dbil, Penicilina G

Clearance renal (CL) =

120 g / min
[Velocidad de eliminacin renal ] =
1080 g / min
[Conc. Plasm. Droga]
< 1,20 g / min

= 1200 g/min = 400 ml/min o 24 L/h

3 g/ml

1200 g / min Clearance renal (CL) = 400 ml / min

 CLEARENCE HEPTICO:
METABOLISMO de los Frmacos

Es la biotransformacin de las drogas en

metabolitos hidroflicos para terminar su actividad
biolgica y eliminarlas del cuerpo.
Aunque ocurren mayormente en el hgado ocurre
tambin en otros rganos: cerebro, pulmones, etc.
En algunos frmacos, la biotransformacin origina
metabolitos con mayor eficacia o potencia que el
compuesto original considerndose al frmaco
original una PRODROGA.
 Fases del metabolismo

Reacciones de Fase I:
Zona III
Introducen o exponen un grupo centro-lobular
funcional en el compuesto original

Generalmente resulta en la
prdida de la actividad
farmacolgica

Las principales reacciones

llevadas a cabo en esta fase son:

Oxidacin-Reduccin
(citocromo P450)

Hidrlisis
Zona I
periportal
 Fases del metabolismo
Reacciones de Fase II o Conjugacin

Fase I u Oxido-Reduccin

Fase II o Conjugacin:
Formacin de un anillo
covalente entre un grupo
funcional en el compuesto
padre con:
cido glucurnico
sulfato
glutatin
aminocidos (ej. glicina)
acetato
 Circulacin Entero-Heptica de Frmacos:
accin de la flora intestinal

Los frmacos conjugados (hidrofilicos) pasan a la circulacin para excrecin

renal o a las vas biliares para su excrecin fecal.
Los frmacos conjugadas son desconjugadas por betaglucoronidasa
microbiana a nivel intestinal y reabsorbidos de nuevo (circulacin entero-
heptica).
Secrecin directa al intestino por transportadores de los enterocitos.
Enzimas metabolizadoras de frmacos

Oxigenasas de la Fase 1: Reacciones:

Citocromo P450 (P450 o CYP) Oxidacin de C y O, desalquilacin
Monooxigenasas con flavina (FMO) Oxidacin de N, S y P
Hidrolasas de epoxido (mEH, sEH) Hidrlisis de epxidos

Transferasas de la Fase 2: Reacciones:

Glucuronosil-transferasas UDP (UGT)
S-transferasas de glutation (GST)
Sulfotransferasas (SULF)
N-acetil-transferasas (NAT)
Metil-transferasas
Adicin de cido glucurnico
Adicin de glutatin
Adicin de sulfato
Adicin de un grupo acetilo
Adicin de un grupo metilo

Otras enzimas: Reacciones:

Deshidrogenasas de alcohol Reduccin de alcoholes y aldehdos
Oxidorreductasas de NADPH-quinina Reduccin de glutatin
 Fraccin de medicamentos
metabolizados por las fases I y II

Citocromo oxidasa P450

FASE I

Glutation transferasa - GST

FASE II

Glucuronosil transferasa - UGT

 Cintica del Metabolismo

De Primer Orden: la tasa

Velocidad del
de eliminacin es
Metabolismo
proporcional a la
concentracin plasmtica
del farmaco. Cero orden
LINEAL= Se elimina una
fraccin constante por Primer orden
unidad de tiempo.

De Orden Cero: la tasa

eliminacin es constante,
Concentracin plasmtica
independientemente de la
del frmaco
concentracin en plasma.
 Factores que afectan el
metabolismo de las drogas

Induccin enzimtica

Inhibicin enzimtica

Polimorfismo gentico
 Induccin del metabolismo de los frmacos:
Mecanismos nucleares

CITOCROMO

Factores de CYP1A1
trascripcin
Receptores CYP3A4 CYP2B6/C9
Nucleares CYP3A4

Tipo 2

CYP4
 Induccin del metabolismo de un frmaco por la
transduccin de seales mediadas por un receptor
nuclear

Receptor de Receptor de
Pregnano X Citocromo P450
Retinoide X

Frmaco

Regin del Promotor Regin codificadora

del gen CYP (P450)
 VIDA MEDIA

Vida media plasmtica (o vida media de eliminacin): Tiempo

necesario para eliminar el 50% del frmaco administrado del organismo.
Tambin puede definirse como el tiempo que tarda la concentracin
plasmtica en reducirse a la mitad.

t= 0,693 x Vd
CL
0,693: Logaritmo natural de 2
Vd: Volumen de Distribucin
CL: Clearance o Depuracin
Dosis Oral nica:
Concentraciones plasmaticas

Cpo

t
Dosis Similares y Repetidas:
Concentraciones Plasmticas

Un frmaco se acumula si el
intervalo entre la
administracin de dosis es
menor que su vida media (T )

El efecto farmacolgico
depende si el frmaco alcanza y
mantiene una concentracin
adecuada en el sitio de accin.

Esto depende de:

Parmetros farmacocinticos:
T
Vd
CL
Frecuencia de administracin
t Dosis
 Dosis de Carga

Dosis de carga= Cp x Volumen de Distribucin

F

Cp Dosis de carga inicial

Dosis o serie de dosis que
pueden ser dadas al
comienzo de la terapia con
el objetivo de alcanzar la
concentracin adecuada
Dosis de manteniendo requerida rpidamente.

Tiempo (minutos)
 Dosis
DOSISde
DEMantenimiento
MANTENIMIENTO

Dosis de Mantenimiento: Cp x Clearance

F

Cp Dosis de carga inicial

En la mayora de las situaciones
clnicas las drogas son
administradas en una serie de
dosis repetitivas o como una
infusin continua para mantener
una concentracin en estado de
Dosis de manteniendo equilibrio en un rango teraputico
deseado.

Tiempo (minutos)
 Ejemplo de dosis de carga y mantenimiento:
El caso de la digoxina (Digitalizacin)

Cp = 0,002 mg/L ( = 2 g/L = 0,002 g/ml

Vd = 237 L
CL renal = 30 ml/min en un paciente con Insuficiencia Cardiaca Congestiva
F = 1 (va I.V.) 0,95 (va oral)
T = 36 h
Un da = 24 h = 1.440 min

Dosis de Carga = 0,474 mg IV (lenta) - con monitoreo E.C.G.

Dosis de Mantenimiento = 0,06 g/min IV

91 g/da VO = 0,091 mg/da VO
 FARMACODINMICA
Balas magicas - 1822

Receptor de Acetilcolina
(visto sagitalmente)

Paul Ehrlich, 1915

(Wellcome Trust Photographic Library)

Receptor GABA-A
(visto desde el lado extracelular)
 Receptor farmacolgico

Molcula, generalmente proteica, ubicada en la clula,

estructuralmente especfica para una sustancia endgena o un
frmaco cuya estructura qumica sea similar al mismo.

frmaco absorcin distribucin espacio

intersticial afinidad molculas receptoras

COMPLEJO FRMACO-RECEPTOR
Uniones qumicas generalmente lbiles y reversibles:
fuerzas de Van der Waals
puentes H+
Interacciones hidrfobas
uniones covalentes (raro)
Receptor farmacolgico
Mecanismos de accin de frmacos
sobre enzimas

EFECTOS INHIBITORIOS SOBRE ENZIMAS

Enzima Frmaco
Fisostigmina
Acetilcolinesterasa
Neostigmina
Transpeptidasa Penicilinas
bacteriana Cefalosporinas
Analgsicos anti-
Cicloxigenasa
inflamatorios AINES
 Mecanismos de accin de frmacos
no mediados por receptores

Dependientes de las propiedades Fsico-Qumicas del frmaco:

Propiedades osmticas:
Manitol ( Diurtico osmtico, expansor plasmtico)

Radioistopos y material radiopaco

Agentes quelantes: fuertes uniones con cationes metlicos.

ej: BAL o dimercaprol se une al mercurio o al plomo, quelacin

-Efectos de tipo indirecto:

Tiramina, Efedrina, Anfetamina: desplazamiento del pool mvil de
catecolaminas del axoplasma al espacio sinptico
 Tipos de frmacos segn su mecanismo
farmacodinmico

AGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico activa los

mecanismo de transduccin celular y produce un efecto terapeutico.

ANTAGONISTA:

Es un frmaco que al unirse al receptor farmacolgico NO activa los

mecanismo de transduccin celular.

Tambin produce efecto teraputico ya que se une al receptor y por lo

tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco

100
3 2 N
1 CH2
4
5 6 N
H
50
E
F
E Relacin estructura-actividad
C
T
0
O Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco

100
OH
3 2 N
1 CH2
4
5 6 N
H
50
E
F
E
C
T
0
O Sin OH 3-OH 4-OH 3,4-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco

100
3 2 N
1 CH2
4
E 5 6
F OH N
E H
50
C
T
O

0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
Relacin entre la estructura qumica y
el efecto de un frmaco
E
F
E 100
C OH
3 2 N
T 1 CH2
4
O 5 6
OH N
H
50

0
Sin OH 3-OH 5-OH 3,5-OH
Cambios en el anillo aromtico
 Efecto selectivo del frmaco
Frmaco no selectivo Frmaco selectivo

Isoproterenol Salbutamol

Txico Benfico Txico Benfico

Taquicardia Broncodilatacin Taquicardia Broncodilatacin
 Relacin entre Estructura Qumica -
Actividad - Selectividad

Pequeos cambios en la estructura qumica de las drogas

producen grandes cambios en el efecto de la droga sobre el
organismo.

Las drogas se fijan preferentemente a un tipo de receptor, es

decir tienen selectividad.

La selectividad depende de:

Estructura qumica
Rango de dosis
Interaccin Droga-Receptor: Teora de Ocupacin
(A.J. Clark 1930)

k1
Droga [D] + Receptor [R] Complejo Droga-Receptor [ DR ]
k2

Si una molcula de la droga se combina con un solo receptor.

Si todos los receptores son igualmente accesibles a la droga.
Si la concentracin efectiva de la droga no cambia durante la reaccin con el
receptor.
Entonces la magnitud de la respuesta a la droga es proporcional al nmero
de receptores ocupados.

EFECTO ( E ) = ESTIMULO ( S ) = [ DR ] = [D]

[ R ]total [ D ] + Kd
 Actividad intrnseca ( ) de un frmaco
(E.J. Arins 1954)

Hay frmacos que ocupan un receptor pero no lo activan

EFECTO ( E ) = ( S ) = [ DR ] = [D]
[ R ]total [ D ] + Kd

Donde, para:
Agonista fuerte (completo) =1
Antagonista =0
Agonista dbil (parcial) = entre 0 y 1.
Receptores de Reserva y Eficacia intrnseca
(R.P. Stephenson 1954 y R.F. Furchgott - 1955)

Una droga puede producir un efecto mximo ocupando

solamente una pequea porcin de los receptores
(receptores de reserva).

La respuesta a una droga no es linealmente

proporcional al nmero de receptores ocupados.

Eficacia intrnseca es la capacidad para producir una

respuesta (de excitar un receptor).

Un antagonista puro tendra una eficacia intrnseca

igual a cero.
 AGONISTAS

Es una droga que produce efectos farmacolgicos cuando se combina con

el receptor, estos pueden ser clasificados como:

Agonistas Completos: los que producen la mxima respuesta

posible.

Agonistas Parciales: son los agonistas que no logran alcanzar el

Emax de los agonistas completos.

Agonistas Inversos: los que logran efectos opuestos a los producidos

por los agonistas
 Escala Logartmica
0,03 0,3 3 30 300 3000

0,01 0, 1 1 10 100 1000 10000

Escala Aritmtica

1 2 3 4 5 6 7

5 10 15 20 25 30 35
 Curva dosis-respuesta
Hiperblica Sigmoidal
Frecuencia Frecuencia
cardiaca cardiaca
Emax = ?
80 80
Emax = 90

60
Eficacia
60

40 40
Potencia
DE50 1
20 20 DE50 = 1

0 1 2 3 4 0,01 0,1 1 10 100 1000

Isoproterenol (concentracin) Isoproterenol (concentracin)
 Curva dosis-respuesta

Emax - norepinefrina Emax - fenilefrina

Efecto
del
frmaco

DE50 = 0.1 uM
DE50 = 20 uM

0.001 0.01 0.1 1 10 100

[microM]
 Eficacia
En un sistema in vitro, la eficacia se refiere a la respuesta mxima
que las drogas pueden lograr.

En teraputica, la eficacia se refiere al efecto teraputico mximo que

es posible lograr en el paciente sin efectos txicos serios.

Isoproterenol Emax - Iso

Pirbuterol
Emax - Pir
Prenalterol
Respuesta Emax - Pre

Dosis
EFICACIA de Agonistas -adrenrgicos: Isoproterenol > Pirbuterol > Prenalterol
 Eficacia

La eficacia es independiente de la pendiente o la posicin de

la curva dosis-respuesta.

Drogas con efectos farmacolgicos similares pueden tener

diferentes niveles de eficacia

La eficacia de una droga es crucial para tomar decisiones

teraputicas.

La eficacia de una droga est limitada desde el punto de vista

teraputico por la tendencia a producir efectos txicos a altas
dosis.
 Potencia
Dosis a las cuales hay que administrar un grupo de drogas para
producir un efecto magnitud similar a travs de un mismo mecanismo
de accin

Angiotensina Norepinefrina Serotonina

Emax

Respuesta

Dosis
DE50 < DE50 < DE50

Potencia comparativa: Angiotensina > Norepinefrina > Serotonina

 Potencia
Solo pueden ser comparadas las potencias de drogas que producen
curvas dosis-respuesta de pendientes paralelas y eficacia (Emax)
similares.
Las drogas con un mismo mecanismo de accin pero con diferentes
potencias, usualmente muestran curvas dosis-respuestas paralelas.

La constante de disociacin (Kd) y la dosis efectiva 50 (DE50) son

medidas de la potencia de las drogas.

Kd es la concentracin de la droga a la cual la mitad de los receptores

estn ocupados.

DE50 es la dosis a la cual se produce el 50 % del efecto mximo.

Mientras ms potente sea una droga mayor es su afinidad por su

receptor y menor es su Kd y DE50.
 Potencia

Afinidad es la avidez que tiene la droga por su receptor y es

cuantificada experimentalmente como el inverso de la Kd.

Eficacia intrnseca es la capacidad de la droga de estimular

el receptor.

Diferencia entre ambos conceptos:

la afinidad es la capacidad de unirse al receptor.
la eficacia es la capacidad de excitar el receptor.
 ANTAGONISTAS

Es una droga que NO tiene accin cuando se combina con el receptor y

por lo tanto es capaz de reducir o abolir el efecto de los agonistas.

Antagonistas competitivos

Antagonistas no competitivos
 ANTAGONISTAS COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas

compitiendo por el mismo sitio de fijacin en el receptor.

Reversibles: que pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonistas ( antagonismo superable ). Desplazan la
curva dosis-respuesta de los agonistas hacia la derecha.

Irreversibles: No pueden ser desplazados del receptor por dosis

crecientes del agonista ( antagonismo insuperable ). Los
antagonistas competitivos irreversibles reducen la Emax del
agonista.
 Antagonismo competitivo reversible

Aumento de
Frecuencia Cardaca

100 % Isoproterenol +
Isoproterenol
Propranolol

Efecto de una dosis fija del antagonista

Propranolol sobre dosis crecientes del
50 % agonista Isoproterenol

DE50

3 30
1 10 100
Dosis del agonista (isoproterenol)
 ANTAGONISTAS NO COMPETITIVOS

Son aquellos que bloquean el efecto de los agonistas unindose al

receptor en un sitio distinto al sitio de fijacin del agonista. Estos
antagonistas reducen el Emax

Reversibles: Los cuales se disocian fcilmente del receptor al

suspender su administracin en el paciente o el lavado del tejido
aislado.

Irreversibles: que se fijan permanentemente o modifican

covalentemente el receptor el cual queda permanentemente
inutilizado y tiene que ser reemplazado por uno nuevo.
 Antagonismo no competitivo y
antagonismo irreversible

Norepinefrina

Emax = 95%
Norepinefrina +
% Tensin Fenoxibenzamina 5 nM
msculo Emax = 55%
liso
vascular
Emax = 35%
Norepinefrina +
Fenoxibenzamina 50 nM

0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10

1 10
Concentraciones crecientes del agonista
NOREPINEFRINA (microMolar M)
 Efectos netos al combinar dos o ms drogas

Efectos aditivos: La combinacin de las drogas produce un efecto

neto igual a la suma de los efectos por separado de cada droga.

Efectos sinrgisticos: La combinacin de las drogas produce un

efecto neto mayor a la suma de efectos por separado de cada droga.

Efectos antagonsticos: La combinacin de las drogas produce un

efecto neto menor a la suma de efectos por separado de cada droga.
VARIABILIDAD BIOLOGICA
DE LAS RESPUESTAS
FARMACOLOGICAS
 RESPUESTA DE UNA POBLACIN A UN FRMACO:
DISTRIBUCIN NORMAL (GAUSIANA)

Individuos
promedio
Porcentaje
de
individuos
que
responden
con la Individuos Individuos
sensibles resistentes
dosis

-3DS -2DS -1DS Promedio +1DS +2DS +3DS

40 mg 60 mg 80 mg 100 mg 120 mg 140 mg 160 mg

Dosis o Concentracin
 Curva dosis respuesta cuntica

% de los que
responden
% de los que
80
responden

50
60
40 50
50
30 40
30
20
20 17
15 15 20
10 12 15 DE50
10 5 6

1 2 3 4 5 6 7 8
1 2 3 4 5 6 7 8
Dosis (mg/Kg)
Dosis: (mg/Kg)
 CURVAS DOSIS-RESPUESTA CUNTICAS

Son respuestas todo-o-nada y se relacionan con la frecuencia con la

cual una droga produce una respuesta especfica en una poblacin.

La ms pequea cantidad de una droga que producir una respuesta

cuntica no es la misma para todo los individuos de una poblacin.

La curva dosis-respuesta cuntica es un grfico acumulativo de

una curva de distribucin de frecuencias.

En las curvas dosis-respuesta cunticas, la DE50, es la dosis o la

concentracin de la droga que produce el efecto deseado en el 50
% de los individuos.
Modifican de la accin de los frmacos

Hiperreactividad: Cuando la droga produce una

respuesta a dosis mucho ms bajas que las dosis

teraputicas usualmente administradas.

Hiporeactividad: Se refiere al efecto de la droga en

individuos resistentes al tratamiento
 Hiperreactividad

Cuando la droga produce una respuesta a dosis mucho ms

bajas que las dosis teraputicas usualmente administradas.

Hay dos variantes:

Hipersensibilidad: Se refiere a reacciones alrgicas a

las drogas.

Supersensibilidad: Se refiere una hiperreactividad

ocurrida despus de desnervacin o de tratamiento
prologando con antagonistas.
 Mecanismos farmacodinmicos
de supersensibilidad

Regulacin en ascenso (up regulation) de

receptores:

Incremento en el numero de receptores disponibles

Aumento de la sntesis de receptores

Aumento de la afinidad del receptor por fosforilacin o

desfosforilacin.

Causa: Falta de estimulacion u ocupacin

 Hiporeactividad

Resistencia al tratamiento con la droga

Tiene dos variantes:

Tolerancia: Es la hiporreactividad adquirida por el uso

prologando de la droga (semanas, meses).

Taquifilaxis: Ocurre cuando la tolerancia se produce

rpidamente (minutos, horas).
 Mecanismos farmacodinmicos
de hiporreactividad

Regulacin en descenso (down regulation) de

receptores:
Disminucin en el numero de receptores disponibles:
Internalizacin degradacin reciclado (ej. fosforilacin receptor beta
adrenrgico, receptor insulina).
Disminucin de la sntesis de receptores
Disminucin de la afinidad por fosforilacin o desfosforilacin.

Causa: Sobre-estimulacin o sobre-ocupacin

Factores que modifican la accin de los
frmacos

Edad
Peso
Sexo
Presencia enfermedad
Factores genticos
Interacciones farmacolgicas
 Factores que modifican la accin
de los frmacos: Edad
NIO ANCIANO
Absorcin: Absorcin:
Aumento del pH gstrico (mas alcalino) Aumento del pH gstrico
Vaciamiento gstrico prolongado Vaciamiento gstrico prolongado
Inmadurez mucosas Flujo intestinal y heptico: 40%
Absorcin cutnea (estrato corneo, hidratacin)
Distribucin: Distribucin:
Menor unin a protena plasmticas Disminuye unin a albmina
Metabolismo: Metabolismo:
Inmadurez enzimtica heptica Disminuye funcin heptica
Es mas lento Disminuyen las oxidaciones (FASE I)
Aumenta t del frmaco NO se afecta las conjugaciones (FASE 2)
Aumenta t del frmaco
Excrecin Renal: Un 50% menor Excrecin Renal: Disminuye funcin
Filtracin G y secrecin T renal
FARMACOGENETICA
 Polimorfismo Gentico:
Variabilidad de Respuesta a los Frmacos

Nomenclatura de las Regiones Genmicas

UTR = Regiones 3 o 5 no traducidas (untranslated regions)

 Polimorfismo Gentico

Definicin: Una variacin en la

secuencia de ADN que esta presente
en un alelo a una frecuencia mayor 1
% en la poblacin.

Tipo de polimorfismos:

Polimorfismo de un solo
Nucletido (SNP - single nucleotide
polymorphisms): Sustitucin de una
sola base que tiene una
frecuencia > 1 % en la poblacin

Inserciones y deleciones
(indels): Introduccin o
eliminacin de una secuencia de
bases.
Tipos de Polimorfismo de un solo nucletido
(SPN)

Codificador:
No sinnimo
Sinnimo

No codificador:
No sinnimo
Mecanismos moleculares de polimorfismo de un
solo nucletido (SPNs)

Codificacin no sinnima: resulta en una sustitucin de un nucletido

que cambia el Codn del aminocido, lo cual podra cambiar la
estructura de la protena, su estabilidad, afinidad por su substrato o
introduce un condn de parada.

Codificacin sinnima: no cambia el codn del aminocido, pero

podra tener consecuencias funcionales como estabilidad del ARN
mensajero y el empalmamiento alternativo.

SNPs no codificadores:
podran ser promotores, intrones u otras regiones regulatorias
podran afectar la unin de factores de transcripcin, promotores,
estabilidad del ARN mensajero y el empalmamiento alternativo
Inserciones y deleciones
Mecanismos moleculares de inserciones y deleciones
(indels)

Pueden tener el mismo efectos que los SPN

Repeticiones cortas de bases en el promotor: pueden

afectar la cantidad de ARN transcrito

Inserciones largas: aaden o substraen aminocidos.

Duplicaciones de genes: establemente transmitidas en la

replicacin gentica de la lnea germinal y causan un
incremento de la expresin y actividad de las protenas.

Deleciones de genes: resultan en una falta absoluta de

produccin de protenas.
 Influencia gentica sobre el
metabolismo de frmacos
Vida media de la antipirina

Gemelos idnticos Gemelos fraternos

Respuesta individual a un frmaco depende de una interaccin compleja entre ambiente y
factores genticas.
Estudios de mellizos muestran que el metabolismo de frmacos tiene una alta heredabilidad.

El 75 85 % de la varibilidad de la vida media (T1/2) los farmacos eliminados por metabolismo

es heredable. T1/2 de la antipirina, analgsico metabolizado por citocromos P450, es mas similar
entre mellizos monozigotos (idnticos) que dizigotos (fraternales).
 Caracteres frmaco-genticos
monognicos y multignicos

Carcter monognico:
Genotipo: Un solo gen con actividad alta o baja
Fenotipo: Distribucin de frecuencia trimodal (2 homocigotos y 1 heterocigoto)
Carcter multignico:
Genotipo: dos o mas genes influyen la actividad enzimatica
Fenotipo: Distribucin de frecuencia unimodal sesgada (sin separacin entre grupos
genotipicos)
 Polimorfismo de transportadores de
frmacos: transportadores de solutos (SLC)
y enlazadores de ATP (ABC - MDR)

Transportador
Polimorfismo de dopamina
(SNP)
No sinnimo

Sinnimo
Protena 2 de
multiresistencia
 Actividad funcional de la variantes genticas
de dos transportadores de membrana

Absorcin de Cationes Orgnicos Absorcin de Nuclesidos

% OCT1 de referencia
Absorcin de MPP+

Variantes de transportadores de Variantes de transportadores de

cationes orgnicos OCT1 nuclesidos
Efecto de la variacin gentica en la
actividad metablica de una enzima
Efecto del genotipo (CYP2CP19) sobre la farmacocintica del
inhibidor de la bomba de protones (omeprazol), pH cido
gstrico y velocidad de curacin de ulceras

Intermedios Lentos
Rpidos pH ndice de curacin
gstrico de la ulcera

Tiempo de contacto
con la droga
 Efecto del genotipo en la respuesta (aumento de HDL)
a la terapia hormonal de reemplazo estrognico

Polimorfismo C/C comparado con el C/T o T/T en la HMG-CoA reductasa

HMG=3-hidroxi-3-metil-glutaril CoA Reductasa: enzima limitante en la sntesis de colesterol
Efecto terica de la farmacogentica
sobre los esquemas teraputicos
EFECTOS INDESEABLES O
SECUNDARIOS DE LAS
DROGAS
EFECTOS INDESEABLES O SECUNDARIOS
DE LAS DROGAS

REACCIONES IDIOSINCRATICAS

REACCIONES TOXICAS

REACCIONES ALERGICAS
 REACCIONES IDIOSINCRATICAS

Son reacciones anormales a los frmacos determinadas

genticamente.

Pueden manifestarse como:

sensibilidad extrema a bajas dosis del medicamento
(ej. anemia hemoltica por primaquina)

insensibilidad extrema a altas dosis

(ej. resistencia a la warfarina).
 REACCIONES TXICAS

TIPOS:
SISTMICA: requiere absorcin y distribucin de la droga.
LOCAL: simple contacto con piel o mucosas.
REVERSIBLE: En rganos con gran capacidad regenerativa como el hgado
IRREVERSIBLE: En rganos sin capacidad regenerativa como el cerebro

RGANOS Y SISTEMAS:
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL (es el ms involucrado)
SISTEMA CIRCULATORIO
SANGRE
SISTEMA HEMATOPOYETICO
VSCERAS: HIGADO, RIONES Y PULMONES
PIEL
 Toxicidad Retardada

Observada en drogas que producen efectos txicos despus de

semanas, e incluso aos, de haber sido discontinuada..

Ej. el efecto carcinogentico de los qumicos es observado 20-30 aos

despus de la exposicin.

La mayora de los cancergenos son inactivos ( procancerigenos ) y

son convertidos por el metabolismo en intermediarios reactivos
electrn deficientes los que pueden interactuar con centros ricos en
electrones (nucleoflicos) del ADN nuclear para producir mutaciones
malignas.
 Mecanismos generales de toxicidad

Toxicidad farmacolgica o exageracin del efecto del frmaco:

Depresin excesiva de los barbitricos sobre el SNC.

Efectos Genticos: Tumores provocados por la mostaza nitrogenada.

Daos estructurales o anatmicos: Dao heptico del acetaminofen.

Reacciones Fototxicas: Iniciadas por la exposicin al sol. Ej.

Sulfonamidas, Enalapril.
 Evaluacin de la toxicidad de un
frmaco
Individuos que
responden

100 % DOSIS EFECTIVA 50 (DE50):

dosis que produce efectos
80 % teraputicos en 50% de los
pacientes.
Hipnosis Muerte
60 %

DOSIS LETAL 50 (DL50): dosis

40 %
que produce muerte en 50% de
los animales de laboratorio.
20 %

DL50
DOSIS TOXICA 50 (DT50): dosis
DE50
100 mg 400 mg
que produce toxicidad en 50% de
humanos o animales de
Dosis laboratorio.
 Evaluacin de la toxicidad de un
Principiosfrmaco
de Toxicologa
Individuos que
responden

100 % NDICE
TERAPUTICO:
80 %

Hipnosis Muerte Es una medida de

60 % ndice seguridad en
teraputico teraputica clnica.
40 %
DL50 400
= =4 Un ndice
DE50 100
20 % teraputico amplio
indica seguridad y
manejo relativamente
DE50 DL50 sencillo, lo contrario
100 mg 400 mg indica peligrosidad.
Dosis
 Evaluacin de la toxicidad de un
Principiosfrmaco
de Toxicologa
=
% de los que Hipnosis Muerte
responden
FACTOR DE
100 SEGURIDAD
99 % CERTERO:
80
DL1 350
= = 1.2 La relacin entre
DE99 300
60 la dosis txica o
50 % letal en el 1 % de
40 DL1
los individuos
350 mg (DL1) y la dosis
teraputica en el
20
99 % de los
individuos (DE50 )
DE50 DE99 DL50
Dosis
100 mg 300 mg 400 mg
 REACCIONES ALRGICAS

TIPO I - ANAFILCTICAS

TIPO II - CITOLTICAS

TIPO III DE ARTHUS

TIPO IV HIPERSENSIBILIDAD TARDIA

 TIPO I O ANAFILCTICAS

Mediadas por anticuerpos IgE que se fijan a la

superficie de los mastocitos y basfilos.
Un segundo contacto produce degranulacin celular
liberandose una serie de mediadores: histamina,
leucotrienos, prostaglandinas, y bradicinina
Produccin una respuesta inflamatoria con
vasodilatacin, extravasacin plasmtica, edema,
etc.
Organos blancos:
Tracto Gastrointestinal (nauseas, molestias
epigstricas con diarrea)
Piel (urticaria y dermatitis atpica )
Aparato Respiratorio (rinitis y asma)
Sistema Vascular (shock anafilctico)
 TIPO II O CITOLTICAS

La droga se fija ntimamente con clulas

del organismos (eritrocitos, leucocitos,
plaquetas etc.) forman componentes
antignicos
Se inducen anticuerpos IgG e IgM
Se activar el complemento y produce dao
celular a la clula a la que se une el
frmaco.

Organos blancos:
Anemia Hemoltica ( penicilina, metildopa )
Prpura Trombocitopnica ( quinidina )
Granulocitopenia ( sulfonamida )
Lupus Sistmico Eritematoso
(procainamina, hidralazina)
 Tipo III o de Arthus

Mediados por los anticuerpos IgG

Ocurren complejos droga-IgG-complemento que
se depositan sobre el endotelio vascular
Sigue una reaccin destructiva inflamatoria
perivascular (vasculitis)
Enfermedad del Suero
Urticaria, artralgias/artritis, linfadenopatas y
fiebre
Dura por 6 a 12 das

Ejemplos farmacolgicos:
Sulfonamidas, penicilinas,
anticonvulsivantes y ioduros
 Tipo III o de Arthus

Sndrome de
Stevens-Johnson:
severa de vasculitis
inmune
Eritema multiforme
Artritis
Nefritis
Afeccin del SNC
Miocarditis)
Hipersensibilidad Tarda
Tipo IV

El frmaco o la toxina sensibilizan a

linfocitos T y macrfagos
En una re-exposicin de estas
clulas inmunes a la droga o toxina
desencadena la produccin de
linfocinas
Sigue una reaccin inflamatoria con
el influjo de neutrfilos y macrfagos.

Ejemplo tpico es la Dermatitis por

Contacto a una crema antibitica con
neomicina (Foto)
Principios de Farmacia
 Origen de los Nuevos Frmacos

Diseo Racional de Molculas:

Mecanismo patognico de la enfermedad a nivel molecular.
Medicamentos para la enfermedad de Parkinson: El caso de la
Levodopa
Estudio de Molculas creadas al azar:
Bajo costo

Tamizaje de Productos Naturales:

Primeros agentes: digitlicos, penicilina, opioides, insulina, etc,
Abandonado por un tiempo considerable .. ha vuelto: terapia
antineoplsica (taxol) o antimalaria (artemisininas)
Un 40 % de los nuevos agentes es derivado de productos naturales (ms
de la mitad son plantas)
Distinguir de preparados naturistas
Modificacin de Molculas conocidas: Mejoramiento de la eficacia y
seguridad de frmacos existentes.
Biotecnologa: Molculas peptdicas determinadas.
 Sntesis de un
Medicamento

(1 5 aos)
Investigacin Farmacologa Estudios de Toxicidad
Farmacutica Animal aguda, subaguda y crnica 2,6 aos

Farmacologa en Humanos Aprobacin por

Ensayos Clnicos Organismo del
Estado
Desarrollo de
nuevos FASE I
Voluntarios: Farmacocintica
medicamentos (2 10 aos)

5,6 aos
Tiempo: FASE II
Pacientes seleccionados:
5-10 aos Farmacocintica, Eficacia y Dosis

Costo total:
FASE III
US $ 500 -1000 Grandes Poblaciones de Pacientes:
millones Estudios Multicntricos
Aprobacin por
Organismo del 12 meses
FASE IV Estado
Mercadeo Controlado:
Reacciones Adversas
Mercadeo Controlado

Mercadeo sin
restricciones
Origen de los Nuevos Frmacos

Solo una de cada 5.000 a 10.000 nuevas

molculas pasa todo el proceso de evaluacin de
nuevos frmacos (sin garanta de venta y
persistencia en el mercado).

Frmacos Hurfanos: Drogas diseadas para ser

utilizadas en enfermedades que se presentan en
menos del 1 % de la poblacin
FORMAS FARMACEUTICAS O MEDICAMENTOSAS

forma de preparacin de un
medicamento con el fin de
posibilitar su administracin

Se da el nombre de forma farmacutica

de dosificacin al estado final bajo el
cual se presenta un medicamento para su
uso en la prctica.
NOMBRE COMERCIAL, GENRICO Y QUMICO DE LOS MEDICAMENTOS

NOMBRE COMERCIAL NOMBRE GENRICO NOMBRE QUMICO

1[-2 hidroxietil] 2 metil-5 nitro

Flegly Metronidazol imidazol

Brugesic Ibuprofeno cido 2-(4-isobutilfenil) propionico

1-[3 (4 fluorobenzoil)-propil]-4-(2-
Fentanyl oxo-1-benzimidazol)-1,2,3,4-
tetradropirina
Thalamonal +
Droperidol 1-(2-fenetil)-4-(N-propionil-
anilino)-piridina
 BIOEQUIVALENCIA

Dos formulaciones o medicamentos con el mismo principio activo,

pero de distinto origen (marcas, fabricantes), son bioequivalentes
o equivalentes biolgicos:
Si presentan la misma BIODISPONIBILIDAD.
Tienen una velocidad y cantidad de absorcin similares.

El efecto farmacoteraputico debe ser similar.

Se pueden utilizarse indistintamente en la prctica clnica.

FACTORES QUE INFLUYEN EN LA BIOEQUIVALENCIA

1. Cintica de Disolucin de un Medicamento.

2. Velocidad del proceso de Absorcin.

3. Magnitud de la Absorcin del frmaco.

FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES

Sustancias Activas

Vehculo (excipientes)
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS
COMPONENTES

Sustancias Activas

Base: es el ingrediente activo de mayor

actividad farmacolgica

Adyuvante: es la otra/s sustancia activa que

complementa a la otra activa
 FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO

Son las sustancias en la que se mezclan los

ingredientes activos para formar la presentacin
farmacutica.
En Emulsiones:
goma arbiga

En Pomadas y Cremas:
Propilenglicol, el alcohol cetearil, el polisorbato 20 y el
ceteareto 20.
Vaselina, cera blanca y amarilla, esperma de ballena,
lanolina.
Aceites: de almendra, de man, de oliva, de ssamo.
FORMAS FARMACEUTICAS O FORMAS MEDICAMENTOSAS

VEHCULO

En Tabletas:
Diluentes (ej. lactosa o sorbital):
hacen bulto para hacer la tableta.
Aglutinantes (ej. metil-celulosa o gelatina):
mantienen junto los ingredientes.

Lubricantes (ej. estereato de magnesio o polietilen glicol):

reducen la friccin en la compresin de las tabletas.

Desintegrantes (ej. almidn o celulosa):

promueven el humedecimiento, hinchamiento y ruptura de la

tableta.
Conectivo (ej. edulcorantes):
modifica caractersticas organolpticas.
 Sustancias SLIDAS

Polvos: una o varias sustancias mezcladas:

partculas finas y granulados

Cpsulas: ingrediente activo y excipientes

contenidos en pequeos empaques gelatinosos.

La dosis del medicamento se reblandecen,

desintegran y disuelven a distintos niveles de la cpsulas amilceas
va de administracin.

Pueden ser:
Duras Amilceas: para ingredientes secos
Blandas Gelatinosas: para ingredientes oleosos
Liberacin prolongada. cpsulas gelatinosas
 Sustancias SLIDAS

Tabletas, Comprimidos, Pastillas, Pldoras:

Polvos comprimidos hasta lograr una forma slida.
Formadas por el medicamento, azcar y goma
arbiga, son aglutinadas y adoptan forma circular,
discoidea o prismtica.
Si se aglutinan en fro (tabletas) y si es en
caliente (pastillas)

Pldoras: tabletas esfricas

Modificadores:
Cubierta enterica: Comprimidos
Cubierta saborizante: Grageas
Liberacin prolongada

Dos tercios de las prescripciones.

 Sustancias SLIDAS

Supositorios: preparado de
forma cnica se ablanda y
disuelve a temperatura del
cuerpo.

vulos: forma medicamentosa

forma ovoidea que contiene
glicerina, gelatina y
polietilenglicol
 Emulsiones

Mezcla de dos lquidos

inmiscibles.

Forma medicamentosa de
aspecto lechoso o cremoso

Algunas emulsiones son

semislidas (en cremas,
ungentos)
Ampolla de 20 ml de emulsin

Ej. Calamina, aceite de de propofol al 1%, usado IV.

hgado de bacalao
 SEMISLIDAS
Pomadas o Ungentos: principios activos (hidroflicos o
hidrofbicos) se mezclan con grasas (vaselina, lanolina, parafina).
Consistencia blanda y untuosa a 29 C.
Pastas: son pomadas que tienen el 50%
de su peso en polvos insolubles.
Absorben las secreciones cutneas.
Se aplican con esptula, se secan y quedan rgidas. Ej: xido de zinc.

Contraindicacin;
procesos inflamatorios agudos, especialmente los hmedos.

Cremas: emulsiones lquidas viscosas o semislidas de aceite en

agua y de agua en aceite. Agente emulsionante: tensio-activos o
emulgente. Ej: Piroxicam en crema o gel.

Emplastos: cualquier producto sanitario que cubre y protege la piel

(apsito).
Mabel Vlasecia- Farmacologia
 LIQUIDAS
Soluciones: son preparados lquidos donde la sustancia activa esta
disuelta en agua y son de usos externo e interno.

Jarabes: son soluciones o suspensiones acuosas con un 64% de azcar.

Infusiones: soluciones acuosas cuyos principios activos son extrados

de vegetales.

Colirios: soluciones acuosas estriles de uso oftlmico.

Elixires: el principio activo est en un vehculo hidroalcohlico.

Suspensiones: es un preparado lquido de aspecto turbio o lechoso.

Si es muy densa se denomina magma o leche.
Si son pequeas las partculas y estn hidratadas es un gel.

Inyectables: son soluciones, suspensiones o emulsiones estriles con

principios activos en un vehculo acuoso u oleoso de uso I.V.I.M. S.C.

Lociones: preparado lquido para aplicacin externa, sin friccin, para

enfriamiento por evaporacin del lquido, y que acta como
antiinflamatorio, vasoconstrictor y antipruriginoso.
PARCHES
ADMINISTRACION TRANSCUTANEA
Parche anticonceptivo

Son de liberacin lenta

del frmaco a la
circulacin general

Base (ingrediente Dosis de 21mg de un parche de

Nicoderm CQ. Brazo izquierdo
activo) altamente
lipofilica

Ej: lidocaina, nicotina,

nitroglicerina,
estrgenos, fentanil,
Parches y tabletas de
buprenorfina, clonidina. clonidina (Catapres)
 GASEOSAS
Inhalaciones: de polvo seco, de frmacos
slidos que liberan partculas muy
pequeas con la inspiracin.

Aerosoles: son dispersiones liquidas muy

finas contenidas en un envase
presurizado.

Nebulizaciones. son dispositivos que

hacen pasar una corriente de aire sobre
un lquido con un frmaco en disolucin,
producindose gotas uniformes y muy
finas del principio activo.

Gases: como el oxgeno o el xido nitroso