2011

CURSO

eta

MDULO 1

I. Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenrgicos

II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

III. Betabloqueantes en HTA

IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

 2011
CURSO

eta
I. Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores beta-adrenrgicos
Dr. Juan Tamargo Menndez, Dra. Eva Delpn Mosquera
Departamento de Farmacologa. Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid

II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

Dr. Eduardo Alegra Ezquerra
Servicio de Cardiologa. Policlnica Gipuzkoa. San Sebastin
Dr. Eduardo Alegra Barrero
Servicio de Hemodinmica. Clnica Rotger. Palma de Mallorca
Dra. Ana Alegra Barrero
Departamento de Cardiologa y Ciruga Cardiovascular. Clnica Universidad de Navarra. Pamplona

III. Betabloqueantes en HTA

Dr. Vicente Bertomeu Martnez, Dr. Jess Castillo Castillo
Servicio de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante

IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas

Dr. Josep Brugada Terradellas, Dr. Juan Fernndez-Armenta
Unidad de Arritmias. Hospital Clnic. Barcelona

V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

Dr. Alberto Cordero Fort, Dra. Beatriz Miralles, Dra. M Dolores Masi, Dr. Vicente Bertomeu-Gonzlez
Departamento de Cardiologa. Hospital Universitario de San Juan. Alicante

MDULO 1
 2011
CURSO

eta
I. Farmacologa clnica de los bloqueantes de los receptores
beta-adrenrgicos
Introduccin 9
Mecanismo de accin 9
Clasificacin de los BBA 10
Efectos farmacolgicos de los BBA 11
Farmacocintica 20
Reacciones adversas 22
Contraindicaciones 22
Interacciones farmacolgicas 23
Perspectivas futuras de los BBA 23
Bibliografa 23

II. Betabloqueantes en Ciruga No Cardiaca

Introduccin 25
Complicaciones cardiovasculares postoperatorias 25
Evaluacin del riesgo 25
Betabloqueantes para la prevencin de complicaciones aterotrombticas perioperatorias 26
Betabloqueantes para la prevencin de la fibrilacin auricular perioperatoria 28
Recomendaciones de las directrices de prctica clnica 28
Bibliografa 29

III. Betabloqueantes en HTA

Introduccin 33
Activacin simptica en la aparicin y desarrollo de hipertensin arterial 33
Clasificacin y mecanismo de accin de los frmacos betabloqueantes 34
Betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada 34
Escenarios propicios para el uso de betabloqueantes en hipertensin arterial 37
Conclusin 38
Bibliografa 39

MDULO 1
IV. Betabloqueantes en las Arritmias Cardiacas
Introduccin 41
Control simptico de la actividad elctrica cardiaca 41
Efectos proarrtmicos de la actividad adrenrgica. Modificacin de corrientes inicas 42
Utilidad clnica de los betabloqueantes como antiarrtmicos 44
Conclusiones 47
Bibliografa 47

V. Betabloqueantes en la Patologa Vascular mdico-quirrgica

Introduccin 51
Epidemiologia y riesgo cardiovascular 51
Implicaciones de los betabloqueantes en la Enfermedad Vascular Perifrica 52
Papel de los betabloqueantes en ciruga de la Enfermedad Vascular 54
Conclusiones 56
Bibliografa 57

Cuestionario de Acreditacin 59
 I. FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS
RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
J. Tamargo Menndez, E. Delpn Mosquera
Introduccin
Los bloqueantes de los receptores -adrenrgicos
(BBA) son un grupo de frmacos que producen un blo-
queo competitivo y reversible de aquellas acciones de las
catecolaminas mediadas a travs de la estimulacin de
los receptores -adrenrgicos. En la actualidad los BBA
ocupan un importante papel en el tratamiento de di-
versos procesos cardiovasculares (hipertensin arterial,
angina pectoris, arritmias, cardiomiopata hipertrfica,
prevencin secundaria de la cardiopata isqumica) y no-
cardiovasculares (ansiedad, glaucoma, migraa, hiperti-
roidismo, temblor). Sin embargo, y aunque todos los BBA
tienen la misma capacidad para bloquear los receptores
-adrenrgicos, existen importantes diferencias en sus
propiedades farmacodinmicas (selectividad, actividad
simpaticomimtica intrnseca) y farmacocinticas (hidro/
liposolubilidad) (Tabla 1). Conocer estas diferencias es la
base para realizar la eleccin del BBA ms adecuado en un
paciente determinado.
Mecanismo de accin
Las catecolaminas interactan con dos grandes sub-
tipos de receptores, y -adrenrgicos1-4. Se ha demos-
trado la existencia de, al menos, tres tipos de receptores
-adrenrgicos. Los efectos mediados a travs de la esti-
mulacin de estos receptores se resumen en la Tabla 2. Los
receptores 1 y 3 se localizan en la membrana postsinp-
tica de los tejidos inervados, estn bajo control neural y
responden a la noradrenalina liberada desde los termina-
les simpticos (Fig. 1). Los receptores 2 con frecuencia
se localizan en tejidos o clulas que reciben una escasa
inervacin (tero, msculo esqueltico, plaquetas, linfoci-
tos), por lo que no estn bajo control neural, sino que son
estimulados por las catecolaminas circulantes. Tambin se
localizan los receptores 2 en la membrana presinptica de
eta
las terminaciones noradrenrgicas, y su estimulacin facilita
la liberacin de noradrenalina, aumentando el tono simpti-
co. Los receptores 3 endoteliales median la vasodilatacin
producida por el xido ntrico liberado por el nebivolol.
Los receptores -adrenrgicos presentan siete segmentos
transmembrana con estructura -hlice y se encuentran aco-
plados a protenas fijadoras de nucletidos de guanina (prote-
nas G)5 (Fig. 2). La noradrenalina liberada desde los termi-
nales simpticos se une a los receptores -adrenrgicos y
activa la adenilato ciclasa, enzima que genera AMPc a par-
tir del ATP. El AMPc activa, a su vez, una serina-treonina
cinasa dependiente de AMPc, la protena cinasa A (PKA),
que fosforila diversas protenas. En el corazn, la fosfori-
lacin de los canales de Ca tipo-L aumenta la entrada de
Ca a su travs, la concentracin intracelular de Ca ([Ca]i) y
la frecuencia y la contractilidad cardiacas y la conduccin
a travs del ndulo aurculo-ventricular. Adems, la PKA
aumenta la fosforilacin de la troponina I, lo que acelera
la interaccin entre actina y miocina, y la actividad de la
ATPasa del retculo sarcoplsmico (SERCA2a), lo que in-
crementa la incorporacin del Ca en su interior y acelera la
velocidad de relajacin durante la distole (efecto lusitr-
pico positivo). En la clula muscular lisa, la PKA fosforila
la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, lo que pro-
duce la relajacin muscular y el fosfolambano, aumentan-
do la incorporacin de Ca en el retculo sarcoplsmico; el
resultado es una reduccin de [Ca]i y la relajacin celular.
A nivel heptico y muscular esqueltico, la fosforilacin de
la fosforilasa-cinasa activa esta enzima y estimula la glu-
cogenolisis, mientras que la de la glucgeno-sintetasa de-
termina su inhibicin; el resultado de ambos efectos es un
aumento de la glucemia.
Los BBA se fijan a los receptores -adrenrgicos e
impiden la activacin de la va de sealizacin proteina
Gs-adenilil ciclasa-AMPc-PKA por las catecolaminas5.
Como consecuencia, reducen los niveles celulares de
AMPc e inhiben la activacin de la protena cinasa A y la
fosforilacin de diversas protenas celulares.
2011
9
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

TABLA 1. Usos clnico de los betabloqueantes

Betabloqueantes Uso clnico

Antihipertensivos
Atenolol, bisoprolol, carvedilol,
Pacientes con angina, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, fibrilacin auricular,
celiprolol, labetalol, metoprolol,
temblor esencial, migraa, hipertiroidismo o embarazo
nadolol, nebivolol, oxprenolol,
Labetalol I.V.: tratamiento de urgencias hipertensivas
propranolol
Feocromocitoma: propranolol

Atenolol, bisoprolol, carvedilol, Antianginosos

celiprolol, nadolol, oxprenolol, Angina de esfuerzo, perioperatoria o inestable e isquemia silente
propranolol

Atenolol, metoprolol, propranolol Prevencin secundaria del IM

Antiarrtmicos
Taquicardia sinusal
Taquicardias supraventriculares: auricular focal, recprocas del ndulo A-V, focal de la unin
y la no paroxstica de la unin
Taquicardias supraventriculares, taquicardia e hipertensin durante el preoperatorio: esmolol
Control de la frecuencia ventricular en taquicardias supraventriculares, flutter y
Atenolol, metoprolol, nadolol,
fibrilacin auricular
oxprenolol, propranolol
Prevencin de la FA en pacientes con IM, hipertensin o tras la ciruga electiva no cardiaca
Arritmias ventriculares inducidas por estrs, IM, perioperatorias o insuficiencia cardiaca
Prevencin de las arritmias desencadenantes de la MSC asociadas a cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca y miocardiopatas
Sndrome de QT largo congnito

Bisoprolol, carvedilol,
Insuficiencia Cardiaca
metoprolol, nebivolol

Betabloqueantes Otros usos cardiacos

Diseccin de aorta, prolapso mitral, estenosis artica, tetraloga de Fallot, cardiomiopata

Propranolol
hipertrfica, sndrome de Marfan y sncope neurocardiognico

Betaxolol, carteolol,
Glaucoma de ngulo abierto
levobunolol y timolol

Betabloqueantes Usos no cardiacos

Ansiedad preoperatoria o situacional: oxprenolol, propranolol

Oxprenolol, propranolol,
nadolol, metoprolol
Tratamiento sintomtico de las manifestaciones vegetativas del estrs: oxprenolol, propranolol
Temblor esencial: propranolol
Profilaxis de la migraa: nadolol, metoprolol, propranolol
Abstinencia al alcohol
Otros: acatisia inducida por antisicticos, narcolepsia y sndrome de Battler

Propranolol Profilaxis de hemorragias gastrointestinales en pacientes con varices esofgicas

Metoprolol y propranolol Hipertiroidismo

FA: Fibrilacin Auricular; IM: Infarto de Miocardio; MSC: Muerte Sbita Cardiaca

Clasificacin de los BBA
Atendiendo al tipo de receptores que bloquean, los
BBA se clasifican en (Tabla 3)1-4:
1) No selectivos, que bloquean los receptores 1 y 2.
2) Selectivos, que a bajas concentraciones, bloquean
principalmente los receptores 1. La selectividad
es un fenmeno dosis-dependiente, que desaparece
al incrementar la dosis del BBA. Sin embargo, a las
dosis habituales, estos BBA presentan propiedades
antihipertensivas y antianginosas similares a las de
los no-selectivos.
3) Mixtos, que bloquean los receptores - y
-adrenrgicos. Algunos BBA presentan pro-
piedades vasodilatadoras directas secundarias al
bloqueo de los receptores -adrenrgicos (carve-
dilol, labetalol), a la liberacin de xido ntrico

10 eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

Figura 1. Localizacin de receptores 1 y 3 Figura 2. Efectos producidos tras la estimulacin beta-adrenrgica

en el msculo cardiaco

TABLA 2. Efectos mediados a travs de la estimulacin de los receptores TABLA 3. Clasificacin de los bloqueantes
-adrenrgicos -adrenrgicos

1 2 3 1+ 2 1 + 1
Inotropismo positivo Vasodilatacin arterio-venosa Vasodilatacin Alprenolol* Atenolol Carvedilol
Cronotropismo positivo Broncodilatacin Liberacin de NO Carteolol* Bisoprolol Labetalol
Ndulo A-V : acorta el Relajacin intestinal y uterina Estimula la lipolisis Nadolol Celiprolol
PR, acelera la VC Relajacin del msculo detrusor Estimula la Oxprenolol* Esmolol
Produccin de humor Estimula la glucogenolisis glucogenolisis Propranolol Metoprolol
acuoso Estimula la gluconeognesis Calorignesis Timolol Nebivolol
Secrecin de renina Estimula liberacin de NA
Liberacin de ADH Temblor
Estimula la lipolisis Hipopotasemia
Calorignesis Liberacin de insulina y glucagn
Estimula la apoptosis Inhiben la apoptosis

NA: Noradrenalina; NO: xido ntrico; PR: periodo refractario; VC: velocidad de conduccin * Presentan actividad simpaticomimtica intrnseca

a (nebivolol) o a la estimulacin de los receptores Efectos farmacolgicos de los BBA

2-adrenrgicos (celiprolol).
Paradjicamente algunos BBA son capaces de unirse
Los efectos de los BBA son consecuencia de su capa-
y estimular los receptores -adrenrgicos. Los BBA que se
cidad para bloquear el tono simptico1-4, estando determi-
comportan como agonistas-bloqueantes, se dice que pre-
nados por:
sentan Actividad Simpaticomimtica Intrnseca (ASI)1-4.
La ASI viene determinada por: a) El tono simptico previo a su administracin, sien-
a) El tono simptico. Cuando ste es bajo (sueo, re- do tanto ms manifiestos cuanto mayor sea el tono
poso), los BBA con ASI pueden aumentar la fre- simptico preexistente (en situaciones de estrs o
cuencia cardiaca, mientras que cuando es alto (es- ejercicio).
trs, ejercicio, insuficiencia cardiaca) predomina b) La patologa previa, siendo sus acciones cardio-
su efecto -bloqueante. depresoras ms marcadas en pacientes con
b) La dosis. La dosis altas la ASI queda enmascarada cardiopatas.
por la accin -bloqueante. c) Las propiedades del BBA (selectividad, ASI).
c) El tejido estudiado. La ASI es ms marcada para
estimular los 2-vasculares que los 2-bronquiales
o los 1-cardiacos.

eta 2011 11
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
1. Efectos cardiovasculares
En pacientes hipertensos en reposo, los BBA no va-
sodilatadores disminuyen la frecuencia, la contractilidad,
el volumen latido y el volumen minuto cardiacos1-4,6. Du-
rante el ejercicio, inhiben el aumento de la frecuencia y
contractilidad cardiacas, pero apenas si modifican el vo-
lumen latido, por lo que la reduccin del volumen minuto
es consecuencia directa de la disminucin de la frecuencia
cardaca. La reduccin de la frecuencia cardiaca y del vo-
lumen minuto es menos marcada con los BBA con ASI.
En hipertensos la administracin aguda de BBA no
vasodilatador produce una reduccin del volumen minu-
to que no se acompaa durante los primeros das de una
disminucin paralela de la presin arterial, ya que las re-
sistencias vasculares perifricas aumentan. Este aumento
es debido a que la reduccin del volumen minuto produce
por va refleja una respuesta vasoconstrictora y a que el
bloqueo de los receptores 2-vasodilatadores produce un
predominio del tono -vasoconstrictor. Si en estas con-
diciones administramos un BBA no selectivo, aumentan
los niveles plasmticos de adrenalina (p.ej. estrs mental,
tabaquismo, ingesta de caf, hipoglucemia insulnica), sta
podra estimular los receptores -vasoconstrictores y au-
mentar las presiones arteriales media y diastlica. Si por
el contrario administramos un BBA selectivo, la adrena-
lina circulante podra estimular los receptores 2 por lo
que la presin arterial diastlica no se modificara o dis-
minuira. Por idnticos motivos, en pacientes con feocro-
mocitoma, los BBA slo se utilizarn despus de haber
administrado un bloqueante -adrenrgico. En tratamien-
tos crnicos la presin arterial disminuye y este efecto se
acompaa de una reduccin de las resistencias vascula-
res perifricas (RVP), mientras que el volumen minuto
se normaliza o persiste disminuido6,7. Los BBA reducen
Figura 3. Mecanismos implicados en el efecto
antihipertensivo de los BBA
1. Reducen el volumen minuto cardiaco (PA=VM x RVP)
2. Disminuyen la liberacin de renina (1 - SRAA)
3. Accin simpaticoltica central (septum, hipocampo)
4. Reajuste de barorreceptores
5. Aumentan la liberacin de NO y PGI2
6. Bloquean los receptores 2-presinpticos
disminuyendo la liberacin de NA
12
eta
los flujos sanguneos cutneo, muscular, hepato-esplcni-
co y renal, mientras que el flujo cerebral no se modifica.
Carvedilol y nebivolol presentan acciones vasodilata-
doras directas y reducen las resistencias vasculares peri-
fricas y la presin arterial sistlica y diastlica tanto en
reposo como durante el ejercicio desde la primera dosis4,6,8.
2. Accin antihipertensiva
Los BBA reducen la presin arterial en los pacientes
hipertensos4,6,7. Esta accin est relacionada con el bloqueo
de los receptores 1-adrenrgicos, ya que los bloqueantes
especficos de los receptores 2-adrenrgicos no la dismi-
nuyen. Se han propuesto diversos mecanismos para expli-
car la accin antihipertensiva de los BBA (Fig. 3):
1) Una reduccin del volumen minuto secundaria a
la disminucin de la frecuencia y contractilidad
cardiacas. Sin embargo, la reduccin del volumen
minuto aparece de forma inmediata y el efecto
antihipertensor aparece al cabo de varios horas-
das; adems, la depresin del volumen minuto es
menos marcada con los BBA 1-selectivos o con
los que presentan ASI y, sin embargo, a dosis equi-
potentes todos los BBA producen una reduccin
similar de la presin arterial.
2) Una reduccin de la actividad de renina plasmti-
ca (ARP) secundaria al bloqueo de los receptores
1-adrenrgicos en las clulas yuxtaglomerulares
renales. Sin embargo, esta inhibicin es muy va-
riable, no existe correlacin entre la magnitud de
la respuesta hipotensora y la reduccin de la ARP
y los BBA producen su accin antihipertensiva en
enfermos con ARP baja, normal o alta.
3) Un efecto central. Los BBA se acumulan en hipo-
campo y septum interventricular y la adminis-
tracin intracerebral de propranolol produce una
accin antihipertensora inmediata a dosis a las
que no modifica la presin arterial por va oral o
I.V. Sin embargo, el bloqueo simptico central se
acompaa de hipotensin postural, reaccin ad-
versa que no producen los BBA.
4) Un reajuste de los barorreceptores, que aparecera
tras administracin crnica.
5) Un aumento de la sntesis y liberacin por las c-
lulas endoteliales de xido ntrico (NO) y prosta-
glandina I2, que presentan propiedades vasodilata-
doras y antiagregantes plaquetarias. La liberacin
de NO por la clulas endoteliales parece ser el
principal mecanismo responsable del efecto vaso-
dilatador del nebivolol; de hecho, su accin vaso-
dilatadora se antagoniza cuando se bloquea la NO
sintasa. Los antiinflamatorios no esteroideos blo-
quean la sntesis de prostaglandinas e inhiben par-
cialmente el efecto antihipertensivo de los BBA.
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
6) Un bloqueo de los receptores 2-presinpticos,
que facilitan la liberacin de noradrenalina desde
los terminales simpticos (Fig. 3). Como conse-
cuencia se produce un predominio del tono 2-
presinptico, que disminuye la liberacin de no-
radrenalina desde el terminal nervioso y reduce el
tono simptico y las resistencias vasculares perif-
ricas al cabo de varios das de tratamiento.
Es posible que la accin antihipertensiva de los BBA
a sea la suma de varios de estos mecanismos y que su par-
ticipacin vare de un paciente a otro y quizs con el BBA
utilizado. En cualquier caso, a largo plazo, su efecto anti-
hipertensivo sera consecuencia, fundamentalmente, de la
reduccin de las RVP.
2.1. Efectos sobre la hipertrofia cardiovascular y la disfuncin
endotelial.
Los BBA revierten la Hipertrofia Ventricular Izquierda
(HVI) en el paciente hipertenso, aunque existe una marca-
da variabilidad de efectos6. Esta regresin de la HVI podra
atribuirse a:
1) Su capacidad para inhibir el tono simptico y la li-
beracin de renina y la activacin del sistema reni-
na-angiotensina-aldosterona (SRAA), que produ-
ce potentes acciones vasoconstrictoras y trficas.
2) Su capacidad para reducir la frecuencia cardiaca y la
velocidad del flujo sanguneo, efectos que podran
ejercer un efecto protector frente a las fuerzas fsicas
(presin, estiramiento, cizallamiento) que ejercen una
accin trfica sobre las clulas musculares cardiacas.
3) A sus propiedades antiaterognicas y antiagregan-
tes plaquetarias. En modelos animales de hiper-
tensin arterial (HTA), el atenolol no modifica la
fibrosis intersticial y perivascular cardiaca; sin em-
bargo, desconocemos si estos resultados pueden
extrapolarse a otros BBA.
En ratas espontneamente hipertensas (SHR) o con
diabetes tipo I, que presentan disfuncin endotelial, los
BBA normalizan la presin arterial y la respuesta vasodi-
latadora inducida por la acetilcolina, pero no la estructura
vascular de las pequeas arterias. Sin embargo, los BBA
podran mejorar la disfuncin endotelial por:
a) Bloquear los receptores 2-adrenrgicos presinp-
ticos, cuya estimulacin aumenta la liberacin de
noradrenalina desde los terminales simpticos.
b) Inhibir la liberacin de renina y la SRAA. Ambos
mecanismos inhiben la accin vasoconstrictora y
la capacidad de la noradrenalina y la angiotensina
II para activar la NADPH oxidasa e incrementar la
produccin de radicales libres que degradan el NO.
c) Reducir la frecuencia cardaca y la velocidad del
flujo sanguneo, efectos que ejerceran una accin
protectora frente a las fuerzas fsicas (presin,
2011
eta
estiramiento, cizallamiento) que lesionan las clu-
las endoteliales y musculares lisas vasculares.
d) Aumentar la liberacin endotelial de NO.
Dos estudios han comparado los efectos del atenolol
e inhibidores de la enzima de conversin sobre la estruc-
tura y funcin de las arteriolas obtenidas mediante biopsia
gltea en pacientes hipertensos8-10. Tras 1-2 aos de trata-
miento ambos grupos de frmacos producan una reduc-
cin similar de la presin arterial, pero en el grupo tratado
con atenolol no se observaba una reduccin del cociente
media/luz vascular, lo que indica que no revierte el remo-
delado de la pared vascular. Sin embargo, no es posible
extrapolar este hallazgo a todos los BBA. De hecho, se ha
ha descrito que el carvedilol inhibe la proliferacin de las
clulas musculares lisas vasculares inducida por endoteli-
na-1, angiotensina II, trombina o factores de crecimiento
epidrmico y plaquetario.
2.2. Utilidad como frmacos antihipertensivos.
Los BBA han perdido su papel como frmacos an-
tihipertensivos de primera eleccin, ya que son menos
efectivos que otros antihipertensivos para reducir la inci-
dencia de eventos cardiovasculares mayores (p.ej. ictus) y
aumentan el riesgo de diabetes de reciente comienzo y de-
presin (estudio INVEST)6-11. El estudio CAF demostr
que, para un mismo nivel de presin arterial braquial, el
atenolol reduca la presin arterial artica menos que el
amlodipino, lo que podra explicar por qu este frmaco
(y algunos otros BBA) reducen menos la incidencia de ic-
tus que otros frmacos antihipertensivos. Otros estudios
han demostrado que el atenolol no reduce los eventos co-
ronarios en ancianos hipertensos (MRC Working Party) y
es inferior a amlodipino en el estudio ASCOT y a losartn
en hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda en el
estudio LIFE. En hipertensos con cardiopata isqumica
es igual de efectivo que el verapamil, pero a costa de una
mayor incidencia de diabetes de reciente comienzo y de
depresin. Mujeres, ancianos y pacientes de raza negra res-
ponden peor a los BBA.
Los BBA son frmacos de eleccin en el tratamiento
de la HTA que cursa con volumen minuto elevado, angina
de esfuerzo, insuficiencia cardiaca (IC), fibrilacin auri-
cular (FA), taquiarritmias, posinfarto de miocardio, es-
trs, glaucoma o embarazo6. Por reducir la contractilidad
cardiaca y la velocidad de aumento de la presin artica,
que facilitan la fisurizacin de la pared, son de eleccin en
pacientes con aneurisma disecante de aorta. Los no-selec-
tivos son de eleccin en hipertensos con temblor, hiper-
tiroidismo, migraa o HTA portal asociada. En pacientes
con feocromocitoma slo se utilizarn si el paciente est
previamente tratado con un bloqueante -adrenrgico.
Tambin son de eleccin en la HTA de la embarazada,
aunque se ha descrito que pueden producir bradicardia,
hipotensin e hipoglucemia fetal, retrasan el tiempo has-
13
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Figura 4. Efectos antianginosos de los BBA
VMO2: frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin arterial (postcarga)
flujo coronario subendocrdico:
- la frecuencia ( distole) y la contraccin cardiacas
Inhiben la agregacin plaquetaria
Mejoran el metabolismo cardiaco:
- la lipolisis y la captacin de cidos grasos libres (proarrtmicos)
Son ansiolticos y antiarrtmicos
ta la respiracin espontnea del feto, prolongan el parto y
reducen el peso fetal. El labetalol i.v. es de eleccin en el
tratamiento de urgencias hipertensivas (asociadas a emba-
razo, angina o infarto de miocardio-IM).
3. Accin antianginosa
Los BBA reducen las demandas miocrdicas de O2
(MVO2) en el miocardio isqumico al disminuir la frecuencia
y contractilidad cardiacas y la presin arterial sistlica, parti-
cularmente, durante el ejercicio4,12 (Fig. 4). Tambin reducen
el flujo sanguneo coronario total, ya que disminuyen la pre-
sin arterial y las MVO2 y bloquean los receptores 1 vaso-
dilatadores en los grandes vasos coronarios epicrdicos. Sin
embargo, aumentan el flujo coronario subendocrdico y el
cociente flujo subendocrdico/flujo epicrdico. Ello es debi-
do a que disminuyen la contractilidad (reducen las resisten-
cias extravasculares coronarias) y la frecuencia cardaca (au-
mentan la duracin de la distole y el tiempo de perfusin
coronaria efectiva) y producen una desviacin preferencial
del flujo coronario hacia el subendocardio.
Los BBA exhiben, adems, otras propiedades que
contribuyen a sus propiedades antianginosas4,12
1) Inhiben la agregacin plaquetaria inducida por
ADP, adrenalina, cido araquidnico o el ejercicio.
2) Mejoran el metabolismo en el miocardio isqumi-
co, disminuyendo la liplisis y la captacin cardia-
ca de cidos grasos (que incrementan las MVO2
y el consumo de fosfatos de ATP, disminuyen la
contractilidad y facilitan la aparicin de arritmias
cardiacas), a la vez que aumentan la glucolisis.
3) Exhiben propiedades analgsicas y ansiolticas.
14
Los BBA han demostrado su efectividad en el
tratamiento de:
a) Angina de esfuerzo crnica estable. Los BBA son
el tratamiento de eleccin en estos pacientes para
controlar la isquemia, prevenir el infarto y mejorar
la supervivencia12. Los BBA reducen el nmero de
ataques y el consumo de nitroglicerina, aumentan
la tolerancia al ejercicio (prolongan el tiempo de
ejercicio hasta la aparicin de angina y para de-
primir el segmento ST 1 mm y el tiempo total de
ejercicio), suprimen las arritmias y reducen el rea
de infarto. Los BBA suprimen, adems, el aumento
de la frecuencia cardiaca y de la presin arterial,
as como los episodios de angina que se producen
en las horas que preceden y siguen al despertar;
es decir, que suprimen el ritmo circadiano de la
isquemia cardiaca13. Los BBA son tratamiento de
primera eleccin en pacientes con angina crni-
ca estable y/o infarto de miocardio (IM) previo o
funcin ventricular deprimida.
Su efectividad es superior a la de los nitratos y
similar o superior a la de los calcioantagonistas,
aumentando su efectividad cuando se asocian12-14.
Los BBA inhiben la taquicardia refleja producida
por las dihidropiridinas, aunque esta asociacin
incrementa el riesgo de hipotensin, bradicar-
dia, bloqueo AV y depresin de la contractilidad
cardiaca; el riesgo de cardiodepresin es mayor
cuando se asocian con verapamilo y diltiazem, por
lo que se evitar esta combinacin. Los BBA blo-
quean la taquicardia refleja de los nitratos y stos,
por su accin venodilatadora, atenan el aumento
eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 5. Efectos antiarrtmicos de los BBA
Frecuencia sinusal
- Suprimen los marcapasos ectpicos
y los postpotenciales tempranos y tardos
Ndulo AV: la VC y prolongan el PRE
Miocardio isqumico:
- Suprimen el automatismo ectpico
- Prolongan de forma homognea la DPA y
el PRE - suprimen las arritmias por reentrada
- el flujo sanguneo subendocrdico (accin anti-isqumica)
- Inhiben la lipolisis y la captacin de cido grasos
- Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular
- Bloquean la hipopotasemia pos-IM
DPA: duracin del potencial de accin; IM: Infarto de Miocardio;
PRE: periodo refractario efectivo; VC: velocidad de conduccin
de la precarga producido por los BBA.
El efecto de los BBA sobre el pronstico de los
pacientes con angina estable no ha sido estudiado
de forma especfica. Sin embargo, un tercio de los
pacientes incluidos en los estudios pos-IM presen-
taban angina previa y en ellos los BBA reducan la
mortalidad (especialmenta de la muerte sbita) y
el reinfarto, incluso en pacientes sin IM previo.
b) Angina inestable. Los pacientes con sndromes
coronarios agudos (SCA) sin elevacin del seg-
mento ST (particularmente si presentan HTA y
aumento de la frecuencia cardiaca) deben ser tra-
tados con BBA tan pronto como sea posible, para
controlar la isquemia y prevenir el IM/reinfarto y
continuar el tratamiento de forma crnica (pre-
vencin secundaria)15.
c) Isquemia silente. Los BBA sin ASI reducen la fre-
cuencia y duracin de los episodios, siendo su efec-
tividad es similar o superior a la de nitratos y cal-
cioantagonistas, aunque dicha efectividad aumenta
cuando estos frmacos se combinan. Los BBA re-
ducen el pico matutino de isquemia que se asocia
a un aumento del tono simptico. Sin embargo,
desconocemos si esta reduccin de la isquemia si-
lente conlleva un mejor pronstico de la cardiopata
isqumica.
Los BBA estn contraindicados en la angina aso-
ciada a vasoespasmo coronario, ya que el bloqueo de los
receptores coronarios facilita el predominio del tono
-vasoconstrictor coronario.
4. Efectos electrofisiolgicos4,6,17
Los BBA inhiben el automatismo cardiaco, ya que
aplanan la inclinacin de la fase 4 de lenta despolarizacin
diastlica de las clulas automticas cardiacas y suprimien-
do la actividad de los marcapasos ectpicos del ndulo au-
eta 2011
rculo-ventricular (A-V) y del sistema His-Purkinje a dosis
a las que reducen la frecuencia sinusal. Tambin suprimen
el automatismo anormal que aparece en tejidos cardiacos
anormalmente despolarizados (isquemia, fibrosis) y la ac-
tividad desencadenada por postpotenciales tempranos y
tardos inducidos por catecolaminas o frmacos que pro-
longan el intervalo QT del ECG (Fig. 5).
En el miocardio no isqumico, los BBA no modifican
la velocidad de conduccin o la duracin de los potenciales
de accin, ni los periodos refractarios auriculares o ventri-
culares (no modifican el QRS). A nivel del ndulo A-V, los
BBA deprimen la velocidad de conduccin y prolongan el
periodo refractario (prolongan el PR y QT del ECG), pero
no modifican la conduccin retrgrada a travs del nodo
A-V o el periodo refractario de las vas accesorias.
En el miocardio isqumico, los BBA (Fig. 5):
a) Prolongan de forma homognea la duracin del
potencial de accin y de los periodos refractarios
ventriculares, reducen la dispersin de la repolari-
zacin y del QT (un marcador de inestabilidad elc-
trica) y suprimen la reentrada del impulso cardiaco.
b) Suprimen los postpotenciales tardos y el automa-
tismo anmalo inducidos por las catecolaminas en
tejidos isqumicos-despolarizados, que en ocasio-
nes son el desencadenante de taquiarritmias ventri-
culares de alto riesgo.
c) Aumentan el umbral de fibrilacin ventricular, por
disminuir las MVO2, mejorar la perfusin subendo-
crdica e inhibir la agregacin plaquetaria, la lipoli-
sis y la captacin miocrdica de cidos grasos.
d) Disminuyen la frecuencia cardiaca. Existe una co-
rrelacin entre la bradicardia producida y la reduc-
cin de muerte sbita, de tal forma que los BBA con
ASI, que son los que menos reducen la frecuencia
cardiaca, tambin son los que menos reducen la
muerte sbita.
e) Los BBA no selectivos suprimen la hipopotasemia
inducida por las catecolaminas en las fases tempra-
nas del infarto de miocardio. Todas estas acciones
Figura 6. Disminucin de la mortaliadad total y muerte
sbita en pacientes con IM previo tratados con frmacos
antiarrtmicos
15
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

facilitan la supresin de las arritmias por reentrada
y explican la reduccin en la incidencia de taquia-
rrtmias ventriculares y muerte cardiaca sbita en
pacientes con infarto de miocardio previo (Fig. 5).
4.1. Efectividad antiarrtmica
Los BBA son tiles en el tratamiento de:
1) Taquicardias sinusales sintomticas asociadas a un
aumento del tono simptico (ejercicio, ansiedad, hi-
pertiroidismo, feocromocitoma, anestesia general, IM
previo o estados pre/postoperatorios)4,6,17.
2) Taquicardias supraventriculares: auricular focal,
recprocas del ndulo A-V, paroxsticas precipitadas
por emociones o ejercicio, focal de la unin y la ta-
quicardia no paroxstica de la unin. Sin embargo,
los BBA estn contraindicados en las arritmias aso-
ciadas al sndrome de Wolff-Parkinson-White pues
no modifican la conduccin antergrada a traves de
la va accesoria y en pacientes con enfermedad del
seno o sndrome bradicardia/taquicardia, ya que se
puede precipitar una parada sinusal con sncope18.
3) Por deprimir la velocidad de conduccin y prolongar
el periodo refractario del ndulo AV pueden:
a) suprimir las taquicardias supraventriculares en
las que el nodo AV forma parte del circuito de
reentrada, en particular aquellas asociadas a
HTA, angina o post-IM y
b) controlar la frecuencia ventricular, tanto en re-
poso como durante el ejercicio, en enfermos con
taquiarrtmias supraventriculares (taquicardias
auriculares ectpicas, flutter y fibrilacin auricu-
lar-FA)18.
4) Tambin son tiles para mantener el ritmo sinusal
tras la cardioversin de FA, particularmente en pa-
cientes con IC, IM previo o HTA, siendo de eleccin
en la profilaxis de la FA perioperatoeria.
5) Extrasstoles y taquicardias ventriculares (TV) aso-
ciadas a un aumento del tono simptico, cardiopata
isqumica o post-IM, prolapso mitral, miocardio-
pata hipertrfica, IC, diversas miocardiopatas o la
intoxicacin digitlica19.
6) Los BBA tambin son de eleccin en las arritmias del
sndrome de QT largo congnito (en particular, en
los cuadros asociados a mutaciones en los canales de
potasio) o inducido por frmacos y en taquicardias
ventriculares polimrficas catecolaminrgicas16,17,19.
4.2. Prevencin de la muerte cardiaca sbita
Los BBA estn indicados para prevenir la FV y la
muerte sbita cardiaca (MCS) en pacientes con IM agudo,
IC congestiva o funcin ventricular izquierda deprimida.
Tras el infarto agudo de miocardio, los BBA reducen la
mortalidad total y la MCS, por lo que su uso est recomen-
dado en todos los pacientes para la prevencin primaria de
la MCS. Un anlisis reciente de 31 estudios, los BBA redu-
can la MCS en 45% comparados con el grupo de control.
Los BBA son frmacos de eleccin para la prevencin de la
MCS4,19 en pacientes con prolapso de vlvula mitral, mio-
cardiopata dilatada, sndrome del QT largo, TV polimr-
fica y catecolaminrgica, fibrilacin ventricular idioptica o
con marcapasos y desfibriladores implantables.

5. BBA en pacientes con Insuficiencia

Figura 7. Cambios en la sealizacin beta-adrenrgica producida
por la insuficiencia cardiaca
Menor densidad de receptores 1:
-Disminuye la contractilidad cardiaca
5.1. Papel del tono simptico en la IC1-4
Menor densidad de receptores 2:
-Disminuye la contractilidad
-Disminuye la apoptosis
Cardiaca (IC)
El paciente con IC presenta un incre-
mento del tono simptico que:
1) Incrementa la contractilidad y la fre-
cuencia cardiacas y las MVO2.
2) Produce una vasoconstriccin perifri-
ca, que aumenta la precarga y la poscarga
y disminuye la perfusin tisular.
3) Disminuye la densidad de los recepto-
res 1-cardiacos.
4) Ejerce una accin txica directa por
aumentar la concentracin intracelular de
Ca2+ ([Ca2+]i), que facilita la necrosis/apop-
tosis de las clulas cardiacas,
5) Estimula la liberacin de renina y la
activacin del SRAA, es decir, incremen-
ta la activacin neurohumoral.
6) Disminuye el umbral de fibrilacin
ventricular y aumenta la incidencia de
arritmias ventriculares y de MCS.

16 eta 2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
Figura 8. Beta-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardiaca
Programa US Carvedilol
CIBIS-II
(Das)
7) Acelera la progresin de la placa de ateroma y
8) Facilita la aparicin de fenmenos tromboemb-
licos ya que activa la coagulacin y la agregacin
plaquetarias, a la vez que disminuye la fibrinolisis.
Todos estos efectos aceleran la progresin de la IC y
explican la correlacin existente entre el aumento de los
niveles plasmticos de catecolaminas y la mortalidad del
paciente. Por todo lo anterior, parece lgico pensar que
los BBA pudieran ejercer un efecto beneficioso en el tra-
tamiento de la IC.
El aumento en los niveles circulantes de catecolami-
nas, a su vez, produce cambios importantes en la sealiza-
cin de los receptores 1-adrenrgicos5 (Fig. 7):
1) Una disminucin en la expresin y/o la internali-
zacin de los receptores 1-adrenrgicos, cambios
que, si bien, intentan proteger a los cardiomiocitos
del exceso de la activacin simptica efectos dis-
minuyen la contractilidad cardiaca. Estos cambios
implican la activacin de una cinasa acoplada a di-
chos receptores (GRK2) que fosforila los recepto-
res y permite su unin a unas protenas intracelula-
res denominadas -arrestinas. stas desacoplan el
receptor 1-adrenrgico de la protena Gs, lo que
2011
eta
COPERNICUS
MERIT-HF
conduce a una reduccin de la contractilidad car-
diaca y aumentan la expresin de protenas Gi, que
inhiben la activacin de la adenilil ciclasa y dismi-
nuyen el nmero de receptores 1-adrenrgicos.
2) Un aumento en la densidad de receptores 2 que
ejercen un efecto inhibitorio sobre la contracti-
lidad cardiaca mediado a travs de una excesiva
formacin de protena Gi y la hiperfosforilacin
de los canales de Ca2+ del retculo sarcoplsmico
(RyR2), que facilita la liberacin del Ca almacena-
do a este nivel. Esta mayor liberacin de Ca unido
a una menor activacin de la SERCA2a incremen-
ta la [Ca2+] intracitoplasmtico durante la distole,
lo que retrasa la relajacin ventricular, aumenta la
tensin de la pared ventricular y las MVO2 y fa-
cilita los procesos de necrosis y apoptosis de los
cardiomiocitos.
3) Un aumento en la expresin de receptores 3-
adrenrgicos que reduce la contractilidad car-
diaca debido a una excesiva produccin de xido
ntrico (NO).
17
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
5.2. Papel de los BBA
Todos los pacientes con IC crnica producida por
miocardiopatas, isqumicas o no, con fraccin de eyec-
cin del ventrculo izquierdo (VI) reducida (NYHA clase
II-IV), con disfuncin sistlica del VI, con o sin insuficien-
cia cardiaca sintomtica tras un IM agudo y con insufi-
ciencia cardiaca crnica y funcin ventricular izquierda
conservada deben ser tratados con BBA, so pena que exista
alguna contraindicacin4,20. En pacientes con insuficiencia
cardiaca (clase funcional II-III, fraccin de eyeccin < 35%)
tratados con digoxina, diurticos y un IECA, algunos BBA
(bisoprolol, carvedilol, metoprolol, nebivolol) reducen
los sntomas, producen una mejora funcional y hemodi-
nmica (disminuyen la poscarga, la frecuencia cardiaca
y la presin capilar pulmonar y aumentan la fraccin de
eyeccin) y disminuyen las dimensiones ventriculares, las
hospitalizaciones, la progresin de la insuficiencia cardia-
ca y la mortalidad total (Fig. 8), cardiovascular o sbita.
Estos efectos beneficiosos son independientes de la edad,
sexo, clase funcional, fraccin de eyeccin del ventrculo
izquierdo y etiologa isqumica/no isqumica, en diabti-
cos y no diabticos. Los pacientes de raza negra pueden
constituir una excepcin.
5.3. Mecanismo de accin de los BBA
El efecto beneficioso de los BBA sera la resultante de
su capacidad para1-4:
1) Bloquear las acciones cardiotxicas de las cate-
colaminas que contribuyen a la progresin de la
enfermedad.
2) Aumentar la densidad de receptores -adrenrgicos
cardiacos, lo que mejorara la respuesta hemo-
dinmica a las catecolaminas circulantes y a los
-estimulantes (dopamina, dobutamina). Sin em-
bargo, algunos BBA (carvedilol) no modifican la
densidad receptorial, lo que indica que ste no es
el nico mecanismo implicado.
3) Inhibir la activacin neurohumoral: disminuyen
los niveles plasmticos de noradrenalina, renina,
angiotensina, aldosterona y vasopresina.
4) Disminuir la frecuencia cardiaca, lo que aumenta
el aporte coronario de O2 y disminuye las MVO2.
5) Inhibir el aumento de la [Ca2+]i y la apoptosis de
los cardiomiocitos inducida por la estimulacin
1-adrenrgica.
6) Presentar propiedades antianginosas y antiisqu-
micas, antiarrtmicas, antihipertensivas y antiagre-
gantes plaquetarias.
7) Mejorar la utilizacin energtica del miocardio al
inhibir la lipolisis inducida por las catecolaminas y
facilitar la glucolisis.
8) Inhibir la expresin de GRK2 y aumentar la acti-
vidad de la adenilil ciclasa, lo que se traduce en un
aumento de la funcin contrctil.
18
eta
9) Disminuir la hiperfosforilacin del retculo sarco-
plsmico y la liberacin de Ca2+ desde ste durante
la distole, a la vez que aumentan la actividad de la
SERCA2a; ambos efectos reducen la [Ca2+]i y me-
joran la relajacin ventricular.
10) En pacientes con cardiomiopata dilatada los BBA
bloquean los anticuerpos circulantes anti-recepto-
res 1-adrenrgicos.
5.4. Efecto sobre el remodelado ventricular
Los BBA mejoran el remodelado ventricular en pacien-
tes con IM previo o con IC, disminuyendo los volmenes
telesistlicos y telediastlicos, a la vez que aumentan la frac-
cin de ejeccin y los ndices de contractilidad de la pared
ventricular21. Estos efectos, que se observan incluso en pa-
cientes tratados con inhibidores de la enzima de conversin,
contribuyen a la reduccin de la mortalidad observada en
estos pacientes.
5.5. Insuficiencia cardiaca con funcin sistlica conservada
Debido a la ausencia de datos, la utilizacin de BBA
en estos pacientes es emprica y est basada sobre todo en
el posible beneficio obtenido al disminuir la frecuencia
cardiaca, controlar la presin arterial y mejorar la isque-
mia miocrdica.
6. -bloqueantes e infarto de miocardio
Los BBA limitan el tamao del infarto, reducen las
taquiarritmias potencialmente mortales, alivian el dolor y
reducen el reinfarto y la mortalidad (20-25%) cardiaca y
sbita. Por ello, los BBA estn recomendados en el trata-
miento a largo plazo (de forma indefinida) en todos los
pacientes que se recuperen del IM y que no presenten con-
traindicaciones. La reduccin de la mortalidad producida
por los BBA era independiente de la edad, raza, frecuencia
cardaca, fraccin de eyeccin, funcin renal o de la pre-
sencia de enfermedad pulmonar, diabetes tipo 1, EPOC o
HTA. El beneficio a largo plazo es mayor en los pacientes
de alto riesgo, p. ej., pacientes con IM importante o ante-
rior, taquiarritmias ventriculares y ancianos.
En pacientes con diabetes y enfermedad coronaria la
administracin de BBA durante 3 aos reduca la mortali-
dad total (44%) y cardiaca (42%). En otro estudio realizado
en pacientes diabticos con IM previo, se demostr que los
BBA reducan la mortalidad a 1 ao (10% vs 23%). Sin em-
bargo, los BBA siguen prescribindose menos de lo que se de-
bera en esta poblacin quizs porque se piensa que podran
empeorar la situacin metablica.
El mecanismo responsable de su efecto beneficioso es
desconocido, aunque se ha atribudo a su capacidad para re-
vertir los efectos deletreos de aumento del tono simptico,
as como a sus propiedades antihipertensivas, antianginosas
y/o antiarrtmicas. Estos efectos parecen ser ms manifies-
tos con los BBA que no presentan ASI, a pesar de que son
los que producen los mayores cambios en el perfil lipdico.
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

7. Otras aplicaciones cardiacas

Los BBA estn indicados en los pacientes con sos- Figura 9. Efecto de los BBA sobre la glucemia
pecha o diagnstico de diseccin artica para obtener y la sensibilidad a la insulina
un rpido control de la presin arterial. En pacientes con
miocardiopata hipertrfica los BBA (propranolol, ate-
nolol, metoprolol, sotalol o nadolol) han sido utilizados
para aliviar los sntomas, mejorar la capacidad funcional,
controlar la frecuencia cardaca y las arritmias y son ti-
les para tratar la insuficiencia cardiaca y prevenir la MCS.
Tambin estn indicados en el tratamiento de la HTA pe-
rioperatoria, la isquemia y las arritmias identificadas en el
pre/postoperatorio.

8. Efectos metablicos
Los BBA no modifican los niveles plasmticos de
glucosa o insulina en pacientes no diabticos en ayunas,
ni aumentan la incidencia de hipoglucemia en pacientes
diabticos tratados con insulina o hipoglucemiantes ora-
les. Sin embargo, los BBA no selectivos inhiben los snto-
mas de hipoglucemia (temblor, ansiedad y palpitaciones;
la sudoracin puede aumentar) y retrasan la recuperacin
de la glucemia tras la administracin de insulina. Ello es
debido a que inhiben la glucogenolisis y la liberacin de
cido lctico y glicerol desde el msculo esqueltico, que
constituyen el sustrato para la gluconeognesis heptica.
Por tanto, en diabticos se prefieren los BBA 1-selectivos,
que al, no modificar las respuestas 2-metablicas (ver
Tabla 1), no retrasan de forma importante la recupera-
cin de la glucemia (Fig. 9). Adems, los BBA clsicos
(atenolol y metoprolol) aumentan la incidencia de diabe-
tes de reciente comienzo, algo que no ha sido demostrado
con nebibolol o carvedilol, que incluso pueden mejorar la
resistencia a la insulina. Los BBA son los nicos frmacos
que disminuyen la mortalidad (23% vs. 10%) en diabti-
cos con infarto de miocardio previo.
Los BBA, en particular los no-selectivos, disminuyen
la tolerancia al ejercicio. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 2 disminuye el aumento del flujo mus-
cular esqueltico e inhibe las respuestas (gluconeognesis,
glucogenolisis), mientras que el bloqueo de los receptores cin en hipertensos con hiperlipidemia. La importancia de
1 disminuye el volumen minuto e inhibe la lipolisis y la li- estos cambios del perfil lipdico se desconoce, ya que a pesar
beracin de cidos grasos libres producidas por las cateco- de los cambios que producen en el perfil lipdico, los BBA
laminas durante el ejercicio. Los 1-selectivos no inhiben reducen la progresin de las placas aterosclerticas en mo-
las respuestas metablicas y disminuyen menos la vasodi- delos animales y en pacientes con infarto de miocardio pre-
latacin de la musculatura esqueltica durante el ejercicio vio, propranolol y metoprolol no slo reducen el reinfarto,
submximo, por lo que producen menos fatiga y disminu- sino tambin el nmero de complicaciones aterosclerticas
yen menos la tolerancia al ejercicio que los no selectivos. en cerebro y extremidades inferiores.
Los BBA incrementan los niveles plasmticos de tri- Los BBA podran retrasar la progresin de la ateros-
glicridos y VLDL-colesterol y disminuyen los de HDL- clerosis y prevenir la rotura de la placa porque:
colesterol (en particular de la subfraccin HDL2) y el co- a) Reducen el estrs de la pared vascular al disminuir la
ciente HDL/(LDL + VLDL); los niveles de colesterol total frecuencia y contractilidad cardiacas y la presin ar-
y LDL-colesterol habitualmente no se modifican o aumen- terial sistlica.
tan. Los BBA 1-selectivos y el carvedilol no modifican los b) Reducen la permeabilidad endotelial para las lipo-
niveles plasmticos de triglicridos y colesterol e incluso protenas y el acmulo de LDL-colesterol en la pa-
pueden incrementar los de HDL-colesterol, siendo de elec- red vascular.

2011
eta 19
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
c) Inhiben la proliferacin de la musculatura lisa vascular
y el acmulo de Ca intravascular,
d) Inhiben la agregacin plaquetaria que las cateco-
laminas producen en pacientes diabticos, con in-
farto de miocardio, angina inestable o accidentes
cerebrovasculares.
En situaciones de estrs, politraumatismos, hipoter-
mia o en la fase temprana pos-IM, el aumento de cateco-
laminas circulantes estimula los receptores 2 y la activi-
dad ATPasa-Na+/K+ - dependiente, de la membrana de las
clulas musculares esquelticas, favoreciendo la captacin
de K por las mismas. El resultado es una hipopotasemia
que aumenta la incidencia de arritmias ventriculares y de
muerte sbita en enfermos con IM previo. El bloqueo de la
hipopotasemia podra ser otro mecanismo por el que, los
BBA no selectivos, podran reducir la mortalidad post-IM.
9. Otros efectos
9.1. Hormonales
El propranolol inhibe la conversin perifrica de tiroxi-
na en triyodotirosina y disminuye los niveles de sta, a la vez
que aumenta los de tiroxina y T3r. Adems, bloquea los sig-
nos del hipertiroidismo secundarios a la hiperactividad adre-
nrgica (taquicardia, ansiedad, temblor, nerviosismo), lo que
explica su utilizacin en pacientes con crisis tireotxicas.
9.2. Oftalmolgicos
Los receptores 1 regulan la produccin del humor
acuoso, por lo que los BBA (betaxolol, carteolol, levobuno-
lol y timolol), son frmacos de eleccin en el tratamiento
del glaucoma de ngulo abierto. En forma de colirio, los
BBA pasan a travs del canal lacrimo-nasal y se absorben a
travs de las mucosas nasal y gastrointestinal.
9.3. Respiratorios
En pacientes con asma o Enfermedad Obstructiva
Pulmonar Crnica (EPOC) los BBA aumentan la resis-
tencia de las vas areas y disminuyen el volumen mximo
espiratorio expulsado en 1 seg (FEV1) y la capacidad vital.
El riesgo de broncoconstriccin es menor con los BBA 1-
selectivos y sus efectos pueden revertirse ms fcilmente
con agonistas 2-adrenrgicos (terbutalina, salbutamol).
Por ello, en pacientes fumadores crnicos, con broncoes-
pasmo o enfermedades pulmonares crnicas, los BBA de
eleccin son los 1-selectivos a dosis bajas. Sin embargo, to-
dos los BBA estn contraindicados en pacientes asmticos.
9.4. Efectos renales
Los BBA aumentan las resistencias vasculares renales
(disminuyen la presin arterial y el volumen minuto y facili-
tan el predominio del tono -adrenrgico vasoconstrictor) y
disminuyen el flujo sanguneo renal y la velocidad de filtra-
cin glomerular, pero no modifican la fraccin de filtracin.
Estos efectos (que no aparecen con nadolol o carvedilol)
no tienen trascendencia clnica en hipertensos con funcin
20
eta
renal normal o deprimida, ya que no modifican los niveles
plasmticos de creatinina. El bloqueo de los receptores 1-
adrenrgicos reduce tanto la secrecin basal de renina como
la inducida tras depleccin de volumen (hemorragia, diur-
ticos), por vasodilatadores o una dieta hiposdica.
9.5. Aplicaciones neuropsiquitricas
Los BBA no-selectivos suprimen los sntomas som-
ticos (palpitaciones, temblor, hipertensin arterial, sudo-
racin, diarrea) y psquicos de ansiedad (tensin, mie-
do, dificultad de concentracin, etc.). Los BBA son muy
efectivos para suprimir la ansiedad pre/postoperatoria o
situacional (hablar en pblico, realizar exmenes, condu-
cir coches, tocar un instrumento, etc.) y, a diferencia de
las benzodiacepinas, no producen sedacin, somnolencia,
alteraciones del comportamiento, dependencia o abuso.
Los BBA no-selectivos tambin son tiles en pacientes
con temblor esencial o sintomtico (asociado a ansiedad,
hipertiroidismo, agonistas -adrenrgicos, litio, metilxan-
tinas, Prkinson, morfina o alcohol) y en el mioclono esen-
cial familiar. La supresin del temblor es consecuencia del
bloqueo de los receptores 2 localizados en la musculatura
esqueltica. El propranolol mejora los sntomas del sndro-
me de retirada de narcticos y alcohol.
La administracin profilctica de BBA sin ASI reduce
la intensidad, duracin y frecuencia de los ataques de mi-
graa. Sin embargo, no son tiles cuando el ataque ya ha
comenzado. El mecanismo responsable implicara la supre-
sin de la fase de vasodilatacin de los vasos extracraneales,
la inhibicin de la liberacin de 5-HT o una accin estabi-
lizadora de membrana que reducira la sensacin dolorosa.
9.6. BBA en la hipertensin portal
Los BBA no selectivos reducen el flujo sanguneo es-
plcnico y la presin portal. Ello es debido a que el bloqueo
de los receptores 1 reduce el volumen minuto y el de los
receptores 2 produce una vasoconstriccin esplcnica a la
que tambin colabora el aumento del tono -vasonstrictor.
El propranolol reduce tambin el flujo a travs de las cola-
terales portosistmicas y disminuye el gradiente de presin
portal y la presin de las varices esofgicas. La respuesta
al propranolol es muy variable, respondiendo peor los pa-
cientes con episodios previos de hemorragia por varices
o con ascitis. La ausencia de respuesta al propranolol es
posiblemente debida a un aumento de la resistencia de los
vasos portocolaterales que atena la reduccin de la pre-
sin portal que acompaa el descenso del flujo esplcnico.
Farmacocintica
Existen importantes diferencias en las propiedades
farmacocinticas de los BBA que vienen determinadas por
el grado de liposolubilidad de su molcula (Tabla 4):
2011
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS

1. BBA liposolubles. Estos TABLA 4. Propiedades farmacocinticas de los BBA

frmacos (alprenolol,
labetalol, metoprolol, U.P.P. Semivida Vd Va de
Frmaco F (%) Tmax (h) Fr (%)
(%) (h) (L/kg) eliminacin
oxprenolol, proprano-
lol y timolol) se absor- Alprenolol (a) 10 2 85 3-4 3.3 H 15
ben de forma rpida y Atenolol (c) 55 2-4 <5 6-9 0.7-1.2 R 100
completa por va oral,
pero se biotransforman Betaxolol (b) 85 2-4 50 18 8 H 15
en la pared intestinal y Bisoprolol (b) 85 1-4 33 9-12 3 H/R 50
en el hgado (efecto de
Carteolol (c) 85 1-4 20-30 3-7 2.5/7 H/R 50-70
primer paso), por lo que
su biodisponibilidad Carvedilol (b) 25 1-3 95 6-10 1.5-2 H 1
oral es baja (10-30%). Celiprolol (b) 50 1-3 22 4-6 -- H/R 40
El efecto de primer paso
es un fenmeno muy Esmolol (c) -- 0.15 55 0.13 3.5 EP <1
variable, lo que explica Labetalol (c) 20-40 2-4 50 4-8 3.2-13.5 H/R <5
las marcadas diferencias
Metoprolol (a) 50 0.5-3 12 3-5 5.5 H 3
interindividuales en los
niveles plasmticos (de Nadolol (c) 30 1-4 30 14-24 2.1 R 75
hasta 10-20 veces), efec-
Nebivolol (b) 12-96 1-3 98 24 1.5 H <1
tividad y duracin de
sus acciones, porqu se Oxprenolol (b) 25-60 0.5-1.5 80-90 1-3 1.3 H <5
precisan dosis menores Propranolol (a) 30 1-3 90-95 3-6 3.6 H <1
cuando se administran
por va I.V. que por va Timolol (b) 50-75 0.4-3 10 3-5 1.8-3.5 H/R 20
oral y la necesidad de
ajustar de forma indivi- Liposolubilidad: (a) alta, (b) moderada y (c) baja;
F: biodisponibilidad oral; Fr: Fraccin de frmaco que se elimina sin biotransformar por
dual la dosis para alcan- va renal; UPP: unin a protenas plasmticas; Tmax: tiempo hasta alcanzar las
zar la respuesta terapu- concentraciones plasmticas mximas; Vd: volumen de distribucin;
tica deseada. Se unen en H: heptica; R: renal; EP: esterasas plasmticas.

una alta proporcin a

protenas plasmticas y se difunden ampliamente,
atravesando las barreras placentaria y hematoen-
ceflica. Ello explica la alta incidencia de reaccio-
nes adversas centrales que producen; por ello, en
pacientes con historia previa de depresin se de-
ben utilizar BBA hidrosolubles. Se biotransforman
casi en su totalidad en el hgado (a travs del cito-
cromo CYP2D6), eliminndose, el frmaco y sus
metabolitos, por va renal. Por ello, es necesario re-
ducir la dosis en pacientes con hepatopatas graves
o con reduccin del flujo heptico (insuficiencia
cardaca, ancianos, cirrosis). La rpida y marcada
biotransformacin explica su corta semivida (1-5
h); sin embargo, tras 2-4 semanas de tratamiento
el sistema de biotransformacin heptica se satura,
lo que unido a la disminucin del volumen minuto
y del flujo sanguneo heptico aumentan su biodis-
ponibilidad oral hasta un 25-70%. Este aumento,
unido a que se acumulan en los terminales ner-
vioso simpticos, explica por qu en tratamientos
crnicos, la duracin del efecto -bloqueante (de-
terminada por el tiempo en que la taquicardia in-
ducida por el ejercicio est bloqueada) es muy su-
perior a la semivida farmacocintica del frmaco.
2. BBA hidrosolubles (acebutolol, atenolol, carteolol,
nadolol, sotalol). Se absorben de forma incomple-
ta (50%) por va oral, pero apenas sufren efecto de
primer paso, por lo que sus niveles plasmticos
presentan pocas variaciones interindividuales. Se
unen poco a protenas plasmticas, atraviesan mal
la barrera hematoenceflica, razn por la que pre-
sentan menos efectos indeseables centrales y una
semivida ms prolongada (nadolol). Se eliminan
por va renal sin apenas biotransformarse, por lo
que su excrecin depende directamente de la ve-
locidad de filtracin glomerular. Por tanto, en an-
cianos y en enfermos con insuficiencia renal debe
reducirse la dosis administrada o administrarse un
BBA liposoluble.
3. BBA lipo-hidrosolubles. Bisoprolol y celiprolol
presentan propiedades comunes a los dos grupos:
buena disponibilidad oral (80-90%), atraviesan
mal la barrera hematoencefalica y presentan una
semivida prolongada (11-18 h). Se eliminan en un
50% por biotransformacin heptica y el resto por
va renal sin biotransformar, lo que permite su uso
en pacientes con insuficicencia heptica y/o renal.

eta 2011 21
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

4. BBA de accin ultracorta. El esmolol es un BBA Nerviosos: insomnio, parestesias, cefaleas, fatiga, de-
que se metaboliza rpidamente por esterasas eri- presin, cansancio, mareos y pesadillas nocturnas. Estas
trocitarias, siendo su semivida es de 9 minutos, ra- reacciones adversas son ms marcadas con los BBA liposo-
zn por lo que sus efectos teraputicos o adversos, lubles, y menos frecuentes con los hidrosolubles, evitando
desaparecen al cabo de 30 minutos. Por va I.V. es administrarlos por la tarde. En algunos pacientes, la fatiga
un frmaco til para controlar taquicardias supra- puede estar relacionada con la reduccin de flujo sangu-
ventriculares y la taquicardia e hipertensin perio- neo en la msculatura esqueltica; en otros casos puede ser
peratorias (asociada a laringoscopia, intubacin secundaria a un efecto sobre el SNC.
traqueal o intervenciones quirrgicas), la cardio-
toxicidad por cocana, las crisis tireotxicas o para Digestivos: nuseas, estreimiento o diarrea. El labe-
predecir la tolerancia oral a los BBA en pacientes talol produce hepatopatas e incluso necrosis heptica.
con cardiopata isqumica.
Respiratorios: los BBA producen una intensa bronco-
Los BBA ms cardioselectivos (bisoprolol, nebivolol), constriccin que contraindica su utilizacin en pacientes
los vasodilatadores (carvedilol, nebivolol), los que presen- asmticos. Estos efectos son ms marcados con los BBA
tan una semivida ms prolongada (nadolol, carvedilol, bi- no-selectivos, que pueden producir una grave bronco-
soprolol) y las formulaciones de liberacin retardada son constricccin que responde slo a la administracin de
de eleccin en el tratamiento de los pacientes hipertensos altas dosis de agonistas 2-adrenrgicos o de teofilina.
o con angina de pecho.
Metablicos: los BBA no selectivos pueden aumentar
los niveles plasmticos de triglicridos y VLDL-colesterol
Reacciones adversas y disminuyen los niveles de HDL- colesterol. Tambin au-
mentan los niveles plasmticos de cido rico. Estos cam-
Los BBA producen reacciones adversas que son pre-
bios no aparecen con los BBA 1-selectivos y con carvedi-
decibles, por lo que podemos de antemano excluir aquellos
lol o nebivolol. Sin embargo, desconocemos la repercusin
pacientes en los que estn contraindicados. Las principales
clnica de estos cambios.
reacciones adversas son:
Cardiovasculares: pueden producir hipotensin, bra-
Impotencia: su incidencia es muy variable, siendo menor
dicardia, bloqueo A-V, disfuncin sinusal e insuficiencia
con los BBA selectivos o carvedilol y no aparece con nebivolol.
cardiaca. Estos efectos se observan principalmente en pa-
cientes con disminucin de la funcin del nodo sinusal
Otras reacciones: erupciones cutneas.
y de la conduccin a travs del ndulo A-V y rara vez al
administrar un BBA por va I.V. a pacientes con IM o por
Sndrome de retirada: la supresin brusca del trata-
va oral a pacientes con IC crnica. Los BBA selectivos o
miento con BBA puede producir un sndrome de retirada
con ASI deprimen menos la frecuencia sinusal, por lo que
que en hipertensos cursa con HTA, taquicardia, diaforesis,
seran de eleccin en hipertensos con bradicardia en re-
ansiedad y temblor y en pacientes con cardiopata isqumica
poso o en ancianos; sin embargo, pueden incrementar la
puede producir angina o infarto de miocardio. Este cuadro,
frecuencia cardaca cuando el tono simptico es bajo (en
que se ha atribuido a un aumento en el nmero de recepto-
reposo, durante el sueo), estando contraindicados en
res y de la agregacin plaquetaria durante el tratamiento
pacientes con angina nocturna y en hipertiroideos. En el
con un BBA, es menos marcado con los que presentan una
sndrome de Wolff-Parkinson-White, los BBA deprimen el
semivida ms prolongada. Por tanto, el tratamiento anti-
nodo AV, pero apenas si modifican la va accesoria; por
hipertensivo o antianginoso con un BBA se discontinuar
ello, si el cuadro se asocia a fibrilacin auricular, los BBA
siempre de forma gradual, recomendando al paciente res-
podran aumentar la conduccin antergrada a travs de la
tringir el ejercicio fsico durante ese periodo.
va accesoria y, por tanto, la frecuencia ventricular.
Los BBA pueden producir calambres, sensacin de
frio o cansancio en las extremidades, propiciar el fen-
meno de Raynaud y empeorar los sntomas en pacientes
Contraindicaciones
con enfermedad perifrica vascular grave. Este aumento
Los BBA estn contraindicados en enfermos con asma
del tono vascular es ms marcado con los BBA no selec-
o EPOC y broncoespasmo, bradicardia (45 lpm), enfer-
tivos, que bloquean los receptores 2-vasodilatadores y
medad del seno, bloqueo seno-auricular, bloqueo A-V de
1-cardiacos (disminuyen el volumen minuto), y produ- segundo o tercer grado (PQ > 0.24 seg), insuficiencia car-
cen un predominio del tono -vasoconstrictor, que con diaca descompensada (que requiere la administracin I.V.
los 1-selectivos. La reduccin de los flujos regionales es de frmacos inotrpicos positivos), hipotensin (PAS < 90
mnima con los BBA que presentan propiedades vasodi- mm Hg), choque cardiognico o estenosis artica.
latadoras (carvedilol, nebivolol).

22 2011
eta
 FARMACOLOGA DE LOS BLOQUEANTES DE LOS RECEPTORES BETA-ADRENRGICOS
La dosis de BBA debe reducirse 24 horas antes de rea-
lizar ciruga mayor pues bloquean los reflejos cardiovascu-
lares simpticos y deprimen la contractilidad y frecuencia
cardaca, a la vez que potencian las acciones cardiode-
presoras de los anestsicos generales. Se utilizarn con
precaucin en pacientes con EPOC sin actividad bron-
coespstica, diabetes insulino-dependiente, vasculopatas
perifricas o bloqueo AV de primer grado.
Interacciones farmacolgicas
1. Farmacocinticas
La biodisponibilidad oral de propranolol y metoprolol
disminuye cuando se asocian a anticidos que contienen
sales de aluminio o a colestiramina. La biodisponiblidad,
los niveles plasmticos y la semivida de los BBA liposolu-
bles aumenta cuando disminuye el flujo sanguneo heptico
(IC, ancianos, cirrosis) o se administran frmacos que in-
hiben su biotransformacin heptica (cimetidina, hidrala-
zina, anticonceptivos orales, verapamilo). Por el contrario,
los inductores enzimticos (tabaco, barbitricos, alcohol,
rifampicina) disminuyen la biodisponibilidad, los niveles
plasmticos y la semivida de estos BBA. En estas situaciones
deben utilizarse BBA hidrosolubles, que apenas sufren bio-
transformacin heptica. La biodisponibilidad de los BBA
hidrosolubles disminuye en presencia de ampicilina y de
antinflamatorios no esteroideos.
Propranolol y metoprolol reducen el volumen minuto
y el flujo sanguneo heptico y retrasan su biotransforma-
cin heptica y la de otros frmacos que se biotransforman
en el hgado (teofilina, lidocana, verapamilo), aumentan-
do sus niveles plasmticos y la incidencia de reacciones ad-
versas. Los niveles plasmticos de propranolol aumentan
cuando se asocia a diltiazem, clorpromazina o furosemida
y disminuyen en hipertiroideos. Los BBA reducen la ex-
crecin urinaria de digoxina; esta interacin no se observa
con el nadolol y el carvedilol, que aumentan el flujo renal.
2. Farmacodinmicas
Los BBA potencian los efectos de otros frmacos an-
tihipertensivos y la reduccin de la presin arterial pro-
ducida por nitratos, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos
y anestsicos generales (halotano, fluotano) e inhiben la
taquicardia refleja inducida por diversos vasodilatadores.
Tambin potencian las acciones cardiodepresoras de los
anestsicos generales. La asociacin de BBA y antagonistas
del Ca o antiarrtmicos del grupo I incrementa el riesgo
de hipotensin, bradicardia, bloqueo A-V y depresin de
la contractilidad cardivaca. La digoxina aumenta el ries-
go de bradicardia y bloqueo A-V. Los BBA no selectivos
potencian la hipoglucemia inducida por antidiabticos
orales o insulina y el efecto hipotensor de la primera dosis
producido por los bloqueantes -adrenrgicos, as como la
respuesta vasoconstrictora e hipertensora de los agonistas
2011
eta
-adrenrgicos (ergotamina, fenilefrina), includos en nu-
merosos preparados antigripales. Los antiinflamatorios no
esteroideos, en particular la indometacina, reducen el efecto
antihipertensivo de los BBA por inhibir la sntesis de pros-
taciclina (PGI2) y producir retencin de Na. El esmolol au-
menta la digoxinemia y retrasa la recuperacin del bloqueo
neuromuscular producido por la succinilcolina, mientras
que la morfina aumenta hasta en un 50% los niveles plas-
mticos de esmolol.
Perspectivas futuras de los BBA
Desde su introduccin hace ya 50 aos, los BBA han
ocupado un importante papel en el tratamiento de diversas
enfermedades cardiovasculares, tales como la hipertensin
arterial, la cardiopata isqumica, las arritmias y la insu-
ficiencia cardiaca. Sin embargo, los BBA son una familia
de frmacos que presentan importantes diferencias entre
s que deben ser consideradas en cada situacin clnica.
Como norma general, el BBA de eleccin es el que tiene
un beneficio demostrado en una situacin clnica concre-
ta. En los ltimos aos, el atenolol y los BBA de primera
generacin han perdido su papel como primer escaln de
tratamiento de la HTA, pero siguen ocupando un papel
muy importante en el tratamiento de los pacientes con car-
diopata isqumica, insuficiencia cardiaca o arritmias car-
diacas, as como en la prevencin secundaria del infarto de
miocardio. A pesar de que en los ltimos aos ha aumen-
tado de forma progresiva su utilizacin, en nuestro medio,
los BBA se utilizan menos de lo esperado y pensamos que
este curso podra facilitar el uso racional de los BBA en la
prctica clnica.
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2011
 II. BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA
E. Alegra Ezquerra, E. Alegra Barrero, A. Alegra Barrero
Introduccin
Las complicaciones cardiovasculares aterotrombticas
(sobre todo infarto agudo de miocardio y mortalidad car-
diovascular) no son infrecuentes en pacientes sometidos a
intervenciones vasculares importantes y a otras operaciones
de riesgo. Tambin es una complicacin postoperatoria fre-
cuente, aunque de menor riesgo, la fibrilacin auricular. Las
causas de ambas son dobles: por un lado la sobrecarga cardia-
ca que suponen la anestesia y la intervencin; por otro, la po-
sible existencia previa de enfermedad cardiaca (frecuente en
pacientes con arteriopata perifrica o aneurismas) no descu-
bierta o asintomtica o de factores de riesgo de desarrollarla.
Tanto las complicaciones cardiovasculares aterotrom-
bticas como la fibrilacin auricular postoperatorias estn
muy relacionadas con la activacin del sistema nervioso
simptico. De ah que sea fisiopatolgicamente plausible y
clnicamente lgico, intentar prevenirlas bloqueando dicho
sistema, en concreto con betabloqueantes. La presente revi-
sin pretende poner al da los datos clnicos, las directrices
y la aplicacin prctica de los betabloqueantes en el periodo
perioperatorio de intervenciones no cardiacas.
Complicaciones cardiovasculares
postoperatorias
Incidencia
Se calcula que la incidencia de infarto agudo de mio-
cardio en ciruga no vascular es de un 0,3-0,5% aproximada-
mente, pero puede llegar al 3% en intervenciones vasculares
importantes1. An ms elevada es la incidencia de infartos
silentes puestos de manifiesto por elevaciones de troponina2
o aparicin de ondas Q, que alcanza hasta el 10-25% en la
ciruga vascular3.
Por su parte, la fibrilacin auricular postoperatoria
-importante problema en ciruga cardiaca, en la que su inci-
dencia puede llegar al 30% en las operaciones de derivacin
2011
eta
aortocoronaria y al 50% en la ciruga valvular4,5- es poco fre-
cuente en intervenciones no cardiotorcicas. Aunque esca-
sos, los estudios reportan frecuencias entre 0,2% en ciruga
ortopdica y 0,8% en neurociruga6,7; en las intervenciones
vasculares es ms frecuente, con incidencias de 4% en ci-
ruga arterial perifrica8 y hasta del 10% en la reparacin
quirrgica de los aneurismas abdominales9. El riesgo prin-
cipal en estos casos es el ictus isqumico, cuya incidencia se
duplica si se desarrolla fibrilacin auricular10.
Patogenia
La isquemia miocrdica y la trombosis coronaria son
las causas inmediatas principales del infarto de miocardio
preoperatorio. A la isquemia contribuyen principalmente
la hipoxia (que disminuye el aporte de oxgeno al miocar-
dio) y el aumento del consumo de oxgeno causado por la
liberacin de catecolaminas y cortisol relacionada con el
trauma quirrgico entendido en sentido amplio (traumatis-
mo tisular, anestesia, dolor, anemia, hipoglucemia, etc). La
trombosis coronaria, por su parte, se atribuye a fenmenos
reolgicos tambin relacionados con las catecolaminas, la
situacin de hipercoagulabilidad y la liberacin de factores
inflamatorios durante la intervencin3.
En la gnesis de la fibrilacin auricular postoperatoria
intervienen otros factores diferentes, varios de los cuales
no estn relacionados directamente con el sistema simp-
tico. Entre ellas pueden citarse complicaciones isqumicas
o funcionales cardiacas, infecciones, episodios hipotensivos,
anemia, diselectrolitemias, acidosis, hipoxia, fiebre y otros7.
Evaluacin del riesgo
La evaluacin del efecto preventivo de cualquier proce-
dimiento que pretenda reducir un determinado riesgo, debe
partir del clculo de ste en la poblacin a la que se pretende
aplicar aqul. En el caso de las intervenciones quirrgicas no
cardiacas este riesgo tiene un doble origen:
25
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
TABLA 1. Gradacin del riesgo cardiaco (mortalidad cardiaca o infarto de miocardio
en los primeros 30 das) en las intervenciones quirrgicas extracardiacas11
Bajo (<1%) Intermedio (1-5%)
Mama Abdominales
Odontolgicas Cartidas
Endocrinolgicas Angioplastia perifrica
Oftalmolgicas AAA (reparacin endovascular)
Ginecolgicas Cabeza y cuello
Reconstructivas Neurolgicas
Ortopdicas (menores) Ortopdicas (mayores)
Urlogicas (menores) Urolgicas (mayores)
Pulmonares
Trasplante de rin e hgado
a) el riesgo de complicaciones cardiacas inherente a la
intervencin a practicar; y
b) el riesgo cardiovascular del propio paciente.
Por eso, debe evaluarse por separado desde estos dos
puntos de vista.
Riesgo de complicaciones
cardiacas de las intervenciones extracardiacas
En lo que respecta a la estratificacin del riesgo de com-
plicaciones cardiovasculares en la ciruga no cardiaca, las
intervenciones se clasifican en tres grupos (Tabla 1)11. La
ciruga vascular, escenario en el que -como ms adelante se
detalla- se han realizado casi todos los estudios con betablo-
queantes, est incluida en el grupo de riesgo alto.
Riesgo del paciente
El riesgo de sufrir una complicacin cardiaca durante
una intervencin extracardiaca est en relacin fundamen-
talmente con la existencia de patologa cardiaca previa o de
factores de riesgo de la misma12.
La consideracin de paciente de alto riesgo es fcil de
detectar con parmetros clnicos sencillos. Se consideran
pacientes de alto riesgo los que tienen angina de pecho,
infarto de miocardio antiguo, insuficiencia cardiaca, ante-
cedentes de ictus o accidente isqumico transitorio, insufi-
ciencia renal o diabetes avanzada1,11.
Ms discutida ha sido la estratificacin del riesgo en
pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular.
Hay algunos parmetros o procedimientos simples que
permiten predecir el riesgo, entre ellos la capacidad fun-
cional13,14, los pptidos natriurticos15 y el electrocardiogra-
ma16. Las directrices de prctica clnica sobre los diferentes
procedimientos de imagen para la evaluacin de la funcin
ventricular o la induccin y deteccin de isquemia en el
preoperatorio se limitan a sealar las mismas indicaciones
que en otros contextos, en funcin del riesgo basal de los pa-
cientes. En concreto, las consideran indicadas en pacientes
26
que van a someterse a una inter-
vencin de alto riesgo y tienen
ms de dos o tres de los factores
de riesgo mencionados antes11,17.
Alto (>5%)
La disponibilidad de nuevas tc-
Aorta nicas quiz deba hacer cambiar
Vasculares (mayores) este planteamiento18. En cuanto
Vascular perifrica
a la coronariografa preopera-
toria, solamente est indicada
preoperatoriamente en los pa-
cientes en quienes lo estara fue-
ra de esta circunstancia segn
los antecedentes o los resultados
de los estudios incruentos11. De
hecho, no se ha demostrado que
la revascularizacin coronaria
profilctica en pacientes de alto
riesgo con enfermedad coronaria mejore los desenlaces tras
intervenciones vasculares importantes en comparacin con el
tratamiento mdico adecuado19.
Betabloqueantes para la prevencin de
complicaciones aterotrombticas
perioperatorias
Fundamento
La anestesia y la intervencin quirrgica aumentan la
actividad simptica y la liberacin de catecolaminas. La tra-
duccin clnica evidente es el aumento de la presin arterial
y de la frecuencia cardiaca3,20,21. Ello llev a aplicar betablo-
queantes durante la intervencin para frenar dicha hiperac-
tividad simptica.
Inicialmente se utilizaron betabloqueantes de accin
breve por va endovenosa u oral para estabilizar la situacin
cardiovascular en la propia operacin y el postoperatorio in-
mediato, documentndose disminuciones del consumo de
oxgeno y de la isquemia miocrdica, as como prevencin de
la hipertensin y la taquicardia relacionadas con la anestesia y
las intervenciones22-24. Posteriormente se emprendieron ensa-
yos clnicos aleatorizados con frmacos diversos.
A la hora de analizar y comparar los resultados de los
diversos estudios clnicos realizados, deben tenerse en cuen-
ta diversos factores que influyen sobre los efectos de los be-
tabloqueantes, resumidos en la Tabla 2 y que sern objeto de
atencin en la discusin que sigue.
Estudios retrospectivos y de casos y controles
El ms numeroso fue el de Lindenauer et al, que estu-
diaron retrospectivamente los desenlaces de 782.969 pacien-
tes sometidos a intervenciones extracardiacas importantes,
de los que el 85% no tenan contraindicacin para tratamien-
to con betabloqueantes aunque solamente se les administr
al 18%; el riesgo preoperatorio se etiquet de bajo en el 14%
eta 2011

TABLA 2. Factores a considerar al analizar los
resultados de los estudios sobre betabloqueantes
preoperatorios
Caractersticas de la poblacin estudiada
Riesgo de la intervencin
Riesgo de los pacientes
Tratamiento previo con betabloqueante
Caractersticas del betabloqueante estudiado
Duracin de accin
Dosis
Pauta de administracin del betabloqueante
Va de administracin
Intervalo entre el inicio del tratamiento y la intervencin
Duracin del tratamiento
Resultado del tratamiento betabloqueante
Frecuencia cardiaca alcanzada
Porcentaje de abandonos
Protocolo del estudio
Periodo de seguimiento
Definicin de los desenlaces
los pacientes y de alto en el 44%. El resultado mostr que los
betabloqueantes disminuan significativamente el riesgo de
mortalidad en los pacientes de alto riesgo pero la aumenta-
ban en los de bajo riesgo25. En cambio, Kaafarani et al en un
estudio de casos y controles menos numeroso (238 pacientes
tratados con betabloqueante y 408 controles emparejados)
sometidos a intervenciones de riesgo bajo o moderado, en-
contraron aumento de la mortalidad y del infarto con los be-
tabloqueantes, que se achac a la elevada frecuencia cardiaca
que presentaban26. Otro estudio de cohortes demostr que
las dosis altas de betabloqueantes y las frecuencias cardiacas
bajas se relacionaban significativamente con menor: morta-
lidad, liberacin de troponinas e isquemia perioperatoria en
272 pacientes intervenidos de ciruga vascular27.
Estudios prospectivos
Se han realizado siete estudios aleatorizados de tra-
tamiento preoperatorio con betabloqueantes en pacientes
sometidos a intervenciones importantes, sobre todo vas-
culares, que han analizado la morbimortalidad cardiovas-
cular. Sus caractersticas y resultados principales pueden
consultarse en revisiones especficas11,28 y se describen bre-
vemente a continuacin.
El estudio McSPI incluy a 200 pacientes de alto riesgo
(antecedentes coronarios o ms de dos factores de riesgo)
tratados aleatoriamente con placebo o atenolol endoveno-
so inmediatamente antes de la operacin (40% vascular) y
2011
eta
BETABLOQUEANTES EN CIRUGA NO CARDIACA
durante una semana despus por va oral a dosis fijas. La
mortalidad a los seis meses se redujo a la mitad29.
En el estudio DECREASE I se incluyeron 112 pacien-
tes seleccionados (ecocardiograma con dobutamina positi-
vo) intervenidos de ciruga vascular tratados con placebo
o bisoprolol desde 7 das antes de la intervencin hasta un
mes despus, con titulacin de la dosis para conseguir fre-
cuencias cardiacas menores de 60 lpm. La variable prima-
ria (mortalidad cardiaca o infarto) a los 30 das se redujo
del 34% al 3,4%30. Este mismo grupo ha publicado despus
otros estudios similares en pacientes de alto riesgo no selec-
cionados con resultados igualmente positivos con bisopro-
lol frente a placebo31.
Con metoprolol se han realizado dos estudios similares,
el POBBLE32 y el MaVS33 en 103 y 496 pacientes, respecti-
vamente, no seleccionados intervenidos de ciruga vascular
tratados con placebo o el citado betabloqueante iniciado el
da anterior a la operacin y continuado durante una semana
despus. En ninguno de los dos se observ efecto beneficioso
significativo sobre la mortalidad ni el infarto a los 30 das ni
los seis meses en el segundo de ellos. Otro estudio con meto-
prolol, el DIPOM, circunscrito a 921 pacientes diabticos con
inicio del tratamiento 18 horas antes de la ciruga (solamente
un 7% vascular) tampoco encontr efectos favorables a los 30
das ni a los 18 meses de seguimiento34.
El estudio BBSA analiz el efecto de bisoprolol inicia-
do el da anterior a intervenciones bajo anestesia epidural
en 219 pacientes con cardiopata isqumica o ms de dos
factores de riesgo; la dosis se titul segn la frecuencia car-
diaca en el postoperatorio hasta el dcimo da. La escassima
incidencia de complicaciones cardiovasculares graves impi-
di comparar los desenlaces entre los grupos de tratamiento
betabloqueante y de placebo35.
El ms numeroso de los estudios realizados con be-
tabloqueantes preoperatorios ha sido el POISE, que com-
par placebo con metoprolol iniciado tres horas antes de
la intervencin y continuado durante un mes a dosis fijas
en 8.351 pacientes de alto riesgo por tener cardiopata is-
qumica, otra manifestacin aterosclertica o tres o ms
factores de riesgo o intervenirse de ciruga vascular (41%
de ellos). Se document reduccin significativa del riesgo
de infarto de miocardio (cociente de riesgos [CR] = 0,73;
intervalo de confianza [IC] al 95% de 0,60 a 0,89) pero au-
mento del riesgo de ictus (CR = 2,17; IC al 95% de 1,26 a
3,74) y de mortalidad (CR =1, 33; IC al 95% de 1,03 a 1,74)
a los 30 das. Ello se traduce en la prevencin de 15 infartos
por cada 1000 pacientes tratados al precio de causar 8 dece-
sos y 5 ictus en el periodo de 30 das tras la intervencin36.
La probable explicacin de este efecto bifronte es que dosis
excesivamente altas de metoprolol administradas solamente
2-4 horas antes de la intervencin reduciran de forma im-
portante la frecuencia cardiaca y la presin arterial, lo que
protegera frente al infarto pero reducira de forma excesiva
el flujo cerebral aumentando el riesgo de ictus.
27
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Metanlisis
Los metanlisis de los citados estudios estn lastrados
por la gran desproporcin de tamao entre el estudio POISE
y el resto, lo que ha trado como consecuencia que los resul-
tados de los mismos remeden los del citado estudio y sus in-
herentes deficiencias de diseo antes comentadas37. Por eso
se han realizado anlisis incluyendo o no dicho estudio37-39.
Adems, los estudios realizados son muy heterogneos.
En el contexto perioperatorio se han evaluado al menos
ocho betabloqueantes distintos, administrados por diferen-
tes vas y formas (oral, liberacin prolongada, inyeccin en-
dovenosa, perfusin), inicindose desde semanas antes de
la intervencin hasta en la propia induccin anestsica. El
resumen de los mismos pone de manifiesto algunas conclu-
siones y controversias38.
La primera es que, en general, los betabloqueantes redu-
cen la mortalidad en pacientes sometidos a ciruga no cardia-
ca de alto riesgo mientras que tienen poco o ningn efecto en
los casos de bajo riesgo39. Tambin queda patente la directa
relacin entre la reduccin de las complicaciones cardiacas y
la frecuencia cardiaca alcanzada, lo que viene a significar que
el riesgo de complicaciones cardiovasculares perioperatorias
est directamente asociado con la taquicardia25,30,38,40.
En lo que respecta a los betabloqueantes ms aconse-
jables en esta indicacin, parece que los betabloqueantes de
accin prolongada (atenolol y bisoprolol bsicamente) redu-
ciran en un 10% ms el infarto y la mortalidad en compa-
racin con los de accin breve (metoprolol, carvedilol)38,41;
el esmolol por va endovenosa sera el que menos efectos
adversos causara40.
En algunos estudios pareci que los efectos cardio-
protectores de los betabloqueantes en el postoperatorio so-
lamente seran evidentes en pacientes que no los tomaban
previamente42, mientras que otros han demostrado que sus-
penderlos antes de la operacin en los pacientes ya tratados43
o la fase inicial del postoperatorio aumenta la mortalidad44.
En cuanto a cul es el momento ideal para iniciar el
tratamiento, desde luego no parece lo mejor hacerlo el da
anterior, salvo que se utilicen formas de accin corta o endo-
venosa. Se ha demostrado que el inicio del tratamiento al me-
nos una semana antes de la intervencin se asocia con menor
frecuencia cardiaca y mejores desenlaces en comparacin con
hacerlo con una antelacin de menos de una semana45.
Betabloqueantes para la prevencin de la
fibrilacin auricular perioperatoria
Las mismas consideraciones que para la prevencin del
infarto o la mortalidad cardiaca serviran para la preven-
cin de la fibrilacin auricular postoperatoria con betablo-
queantes, aunque no hay estudios formales al respecto. En
algunos estudios se ha demostrado efecto favorable sobre
la prevencin de la fibrilacin auricular con metoprolol46.
Tras la preocupacin surgida en algunas series de que los
28
eta
betabloqueantes podran incrementar las complicaciones
cerebrovasculares, se ha confirmado en un estudio que los
betabloqueantes no tienen efecto ni favorable ni perjudicial
sobre la incidencia de ictus isqumicos en pacientes interve-
nidos de ciruga no cardiaca47.
Recomendaciones de las directrices de
prctica clnica
El resumen de las directrices de prctica clnica sobre
tratamiento preoperatorio con betabloqueantes puede for-
mularse como exponemos a continuacin11,28,38 (Tabla 3).
Los pacientes en quienes estn indicados los betablo-
queantes para prevenir complicaciones cardiovasculares
deben tomarlos tambin para prevenirlas durante una ope-
racin importante: si ya lo hacen deben continuar con el tra-
tamiento y no suspenderlo en el postoperatorio salvo com-
plicaciones hemodinmicas; si no, deben prescribrseles salvo
contraindicacin o razn fundada que los desaconseje. Se
incluyen en este grupo los pacientes en quienes se documenta
isquemia en estudios previos (cuyas indicaciones especficas
TABLA 3. Resumen de las recomendaciones sobre
tratamiento betabloqueante previo a intervenciones
vasculares o importantes
Indicacin
S
Pacientes que ya lo vienen tomando
Pacientes que deberan tomarlo (cardiopata
isqumica, disfuncin sistlica)
Pacientes en quienes se demuestra isquemia en
estudio preoperatorio
Generalmente s
Pacientes con ms de dos factores de riesgo
cardiovascular
Generalmente no
Pacientes sin factores de riesgo cardiovascular
significativos
Momento de iniciarlo
Si el paciente ya lo toma
Continuar
Ajustar dosis para FC basal = 50-60 lpm
Si el paciente ya lo toma
Comenzar bisoprolol (5 mg) una semana antes
de la operacin
Aumentar dosis hasta FC basal = 50-60 lpm
Si la operacin es urgente
Valorar esmolol e.v. si FC > 100 lpm
Modificado de ref. 11 y 28
2011

no cabe discutir aqu y pueden encontrarse en las guas11,28).
Hay pacientes sin indicaciones formales para el tra-
tamiento betabloqueante pero con elevada probabilidad de
complicaciones cardiovasculares en funcin de la presencia
de varios factores de riesgo principales. En ellos podra va-
lorarse la prescripcin de tratamiento betabloqueante ex-
clusivamente para la intervencin. En los pacientes de bajo
riesgo no deben prescribirse betabloqueantes previamente
a ninguna intervencin aunque sea de riesgo11,28,38 (Fig. 1).
Si un paciente necesita tomar un betabloqueante pre-
viamente a una operacin, debe iniciarse varios das antes
para evitar hipotensiones durante la intervencin, frecuen-
tes si se inici el tratamiento demasiado cerca de la opera-
cin y no hubo tiempo de titular la dosis.
En cuanto al frmaco a utilizar, metoprolol y, sobre
todo, bisoprolol son los que ms experiencia han acumula-
do. Las dosis de inicio de bisoprolol desde 5 mg/da en una
sola toma, titulando la dosis para alcanzar frecuencias car-
diacas en reposo de 60 lpm.
Figura 1. Esquema del manejo preoperatorio del
tratamiento betabloqueante en ciruga no cardiaca11,28,38
Situacin del paciente
Inestable Riesgo alto1 Riesgo intermedio2
Estudio completo Si ya lleva B: Si no toma B:
Optimizar tratamiento - seguir con el B - iniciar bisoprolol
1 semana antes
- cambiar a esmolol
- o utilizar esmolol
por va e.v.3
- o aadir esmolol por va e.v.3
por va e.v.3
Antecedentes de infarto, accidente cerebrovascular, arteriopata perifrica
1
o insuficiencia cardiaca o dos o ms factores de riesgo: diabetes, hiper-
tensin arterial, dislipidemia, tabaquismo, insuficiencia renal.
2
Uno de los citados factores de riesgo.
3
y continuar con bisoprolol por va oral en el postoperatorio (riesgo alto).
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31
 III. BETABLOQUEANTES EN HTA

V. Bertomeu Martnez, J. Castillo Castillo

Introduccin en el aumento de las cifras de tensin arterial, desarrollo

de dao subclnico de rgano diana y evolucin de la en-
La base fisiopatolgica que sustenta el uso de beta- fermedad cardiovascular establecida (Fig. 1).
bloqueantes (BB) como tratamiento farmacolgico de la
hipertensin arterial (HTA) en su ms amplio espectro
se basa principalmente en sus efectos inhibidores sobre el Figura 1. Papel de la activacin del sistema nervioso
sistema nervioso simptico (SNS). Su eficacia antihiper- simptico en el continuum cardiovascular.
tensiva qued demostrada en los primeros ensayos reali-
zados en los cuales se observ una reduccin de eventos
cardiovasculares. Sin embargo, la introduccin de otros
grupos farmacolgicos ha puesto en duda la eficacia de los
BB para el tratamiento de la HTA no complicada, por lo
que las actuales recomendaciones limitan su uso en este
contexto, aunque mantiene un papel relevante en las situa-
ciones en las que la HTA se asocia a cardiopata isqumica,
insuficiencia cardiaca y fibrilacin auricular. El objetivo
del presente captulo es aportar una visin actualizada del
papel de los BB para el tratamiento de la HTA a travs de
una revisin de las bases fisiopatolgicas que apoyan su
uso, los mecanismos de los diferentes frmacos, la eficacia
en los distintos escenarios de la HTA y las indicaciones en Eventos CV: Eventos cardiovasculares
cada uno de ellos.
Adaptado de Grassi G1

Hiperactivacin simptica en estadios precoces de la hi-

Activacin simptica en la aparicin y
desarrollo de hipertensin arterial
El concepto de que la HTA se debe en parte a alte-
raciones en los mecanismos de regulacin simptica res-
ponsables de mantener la homeostasis de la misma ha sido
consistentemente apoyado por estudios experimentales y
clnicos durante dcadas. Esto ha permitido reconocer en
la activacin del SNS uno de los mecanismos ms impor-
tantes involucrados en la aparicin de HTA1. Las ltimas
evidencias sugieren que la activacin simptica tiene un
papel directo tanto en fases precoces de la HTA como en
estadios avanzados de enfermedad cardiovascular estable-
cida a travs de la mecanismos directamente implicados
pertensin arterial
En los ltimos aos se han desarrollado diversas in-
vestigaciones en torno al papel que juega la activacin sim-
ptica en la patognesis de la HTA. En pacientes con una
cifras de tensin arterial borderline o que presentan una
elevacin ligera ya existe una elevacin de los niveles plas-
mticos de norepinefrina paralelos a un aumento de la fre-
cuencia cardiaca y un aumento de la actividad simptica a
nivel nervioso2. La hiperactivacin simptica es proporcio-
nalmente mayor en estadios ms avanzados de HTA, como
la HTA complicada1,3, y es un determinante fundamental
del perfil circadiano de la tensin arterial y de la variabili-
dad de la misma, hecho puesto de manifiesto por diversos
estudios que relacionan la hiperactivacin simptica con

2011
eta 33
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
un menor descenso nocturno de tensin arterial y con un
patrn raiser4.
Hiperactivacin simptica y dao subclnico de rgano
diana
El papel que la hiperactivacin simptica juega en la
gnesis de dao subclnico de rgano diana ha sido puesta
de manifiesto por diversos estudios experimentales, tanto
en humanos como en animales. En este sentido se ha es-
tablecido una relacin directa entre el aumento de la acti-
vidad adrenrgica y el desarrollo de hipertrofia ventricular
izquierda independientemente de las cifras de tensin ar-
terial5,6. El hecho de que los niveles de noradrenalina se re-
lacionen con el riesgo de desarrollar hipertrofia ventricular
izquierda sugiere una relacin de causa efecto7. Adems, a
nivel vascular, la hiperactivacin simptica juega un papel
importante en la gnesis de dao vascular contribuyendo a
una prdida de distensibilidad y compliance8.
Hiperactivacin simptica y enfermedad cardiovascular
establecida
La hiperactivacin simptica juega un rol fundamental
en el desarrollo y evolucin de la enfermedad cardiovascular
establecida. Varios estudios han mostrado un incremento de
la actividad simptico-adrenrgica en diferentes contextos
clnicos como sndrome coronario agudo, ictus o insuficien-
cia cardiaca, en los cuales guarda una relacin estrecha e
independiente con el pronstico de la enfermedad9-11. En el
caso concreto de la insuficiencia cardiaca esta activacin es
directamente proporcional al estadio de la enfermedad, de
forma que es ms intensa en fases ms avanzadas de la mis-
ma12, siendo una de las razones fundamentales de la eficacia
del tratamiento betabloqueante en este contexto.
Clasificacin y mecanismo de accin
de los frmacos betabloqueantes
La base fisiopatolgica que sustenta el uso de BB en el
caso concreto de la HTA y en la enfermedad cardiovascu-
lar ampliamente considerada, se basa principalmente en sus
efectos inhibidores sobre el SNS (Tabla 1). Existen tres ge-
neraciones de BB disponibles para el uso clnico. La primera
generacin (p.ej. propanolol) bloquea ambos receptores be-
taadrenrgicos (1 y 2), por lo que no son cardioselectivos.
La segunda generacin de BB (p.ej. metoprolol, atenolol o
bisoprolol) son frmacos, en mayor o menor medida se-
lectivos para el receptor 1, por lo que poseen unos efectos
cardiacos relativamente mayores y especficos. Por ltimo,
los BB de tercera generacin (p.ej. labetalol, carvedilol, nebi-
volol, bucindolol) poseen acciones vasodilatadoras a travs
del bloqueo de los adrenoreceptores alfa y/o de la liberacin
de xido ntrico. Como se ver en apartados posteriores, la
mayora de los estudios realizados en HTA se basan en el
uso de BB no selectivos o de atenolol, un betabloqueante re-
34
lativamente cardioselectivo, pero con un notable antagonis-
mo sobre el receptor 2 adrenrgico a altas dosis. Este hecho
imposibilita la extrapolacin de estos resultados a frmacos
con mayor selectividad sobre el receptor 1 (bisoprolol) o
con actividad vasodilatadora (nebivolol o carvedilol).
El descenso de la tensin arterial se relaciona fun-
damentalmente con el bloqueo de los receptores 1 adre-
nrgicos a nivel cardiaco y renal. Uno de los mecanismos
principales, a travs de los cules los BB exhiben un efecto
hipotensor, es la reduccin del gasto cardiaco secundario al
descenso de la frecuencia cardiaca y del volumen latido. A
nivel renal existen receptores 1 adrenrgicos, que en res-
puesta a diversos estmulos, activan sistema renina-angio-
tensina-aldosterona (Fig. 2). El bloqueo de estos receptores
por los frmacos BB promueve una prdida de sal y agua
que trae como resultado el descenso de volemia y de presin
sangunea. Adicionalmente, los BB ejercen acciones a nivel
del sistema nervioso central (fundamentalmente los ms
liposolubles), provocan un reajuste de los barorreceptores,
bloquean los receptores 2 presinpticos (favorecedores de
la liberacin de noradrenalina) y aumentan la sntesis endo-
telial de xido ntrico (nebivolol).
Figura 2. Relacin del sistema nervioso simptico y del
sistema renina-angiotensiva-aldosterona. En lnea punteada se
expresan vas de inhibicin; en lnea punteada slida, vas de estimulacin
Betabloqueantes en hipertensin
arterial no complicada
Eficacia en la reduccin de eventos cardiovasculares
Los primeros ensayos realizados con BB demostraron
un claro beneficio sobre la mortalidad. El estudio STOP
compar la eficacia de una terapia basada en la combinacin
de BB y diurtico mostrando una reduccin del riesgo de
presentar algn evento cardiovascular del 38%, adems de
una reduccin del 35% del riesgo de ictus13,14. Posteriormen-
te, diversos estudios compararon la eficacia de los frma-
eta 2011
 BETABLOQUEANTES EN HTA

cos BB nicos o en combinacin con diurticos tiazdicos Posibles causas que explican la relativa ineficacia de los
en relacin con inhibidores de la enzima convertidora de la betabloqueantes en hipertensin arterial no complicada
angiotensina (IECAs) y con calcioantagonistas (diltiazem). El atenolol es el BB ms usado en los estudios engloba-
Ninguno de estos ensayos demostr una superioridad tanto dos en la mayora de los metanlisis (75% de los estudios)22.
de IECAs como de calcioantagonistas sobre el tratamiento Debido a que los BB son un grupo heterogneo de frmacos
basado en BB y tiazida15,18. Sin embargo, ms de dos tercios que difieren en la selectividad del receptor betaadrenrgico,
de los pacientes que comenzaron el tratamiento con BB fi- la actividad simpticomimtica extrnseca y las capacidades
nalizaron el periodo de estudio con la combinacin de BB de vasodilatacin, las conclusiones derivadas de estos an-
y tiazida, por lo que no se pudo saber el beneficio real del lisis deberan ser tomadas con cautela. Atenolol no es un BB
tratamiento con BB. altamente cardioselectivo, ya que 100 mg diarios bloquean el
Estudios posteriores han demostrado que la terapia 80% de los receptores 1 y el 25% de los receptores 2, en con-
basada en un frmaco BB reporta un menor beneficio que traste con bisoprolol que posee una capacidad de bloqueo
la terapia con otros grupos farmacolgicos como calcioan- sobre este ltimo virtualmente nula23. El bloqueo del recep-
tagonistas o antagonistas del receptor de la angiotensina II tor 2 provoca una vasoconstriccin perifrica que puede
(ARA-II). En este sentido, el estudio ASCOT evalu la efica- subyacer a la limitada eficacia antihipertensiva, el deficien-
cia de un tratamiento basado en atenolol versus amlodipino. te control de la tensin arterial de 24h, la nula capacidad
El tratamiento con atenolol se asoci a un incremento del para el descenso de la tensin arterial central y la elevada
14% y 23% del riesgo de eventos coronarios e ictus, respecti- incidencia de efectos dismetablicos, fenmenos que po-
vamente19. Previamente, el estudio LIFE mostr un aumen- dran justificar la baja eficacia de atenolol en el escenario de
to relativo de mortalidad e ictus en los pacientes tratados la HTA no complicada.
con atenolol en comparacin con losartn20. Modesto efecto antihipertensivo. Aunque atenolol dis-
Varios metanlisis recientes han confirmado la falta minuye las cifras de tensin arterial con respecto a placebo,
de eficacia de los BB en el escenario de la HTA no com- su eficacia es subptima si la comparamos con la de otros
plicada. Comparados con placebo, los BB no han mostra- grupos de frmacos antihipertensivos22. En el estudio LIFE
do un beneficio en trminos de reduccin de mortalidad el objetivo de tensin arterial se alcanz en menos de la mi-
e infarto21,22. El nico beneficio absoluto del tratamiento tad de los pacientes randomizados al brazo de tratamiento
antihipertensivo basado en BB es la reduccin del riesgo con BB, mientras que este porcentaje no lleg ni al 10% en
de presentar ictus; aunque en trminos relativos esta efi- los pacientes que tomaban BB en monoterapia20. El estudio
cacia es un 16% menor comparada con la eficacia de otros ASCOT-BPLA puso de manifiesto una superioridad de
grupos farmacolgicos21,22. amlodipino con respecto a atenolol para el control de la
tensin arterial, lo
que pudo explicar
parcialmente la re-
TABLA 1. Efectos de los diferentes frmacos antihipertensivos sobre el sistema nervioso simptico
duccin de eventos
a diferentes niveles
observado en el
Accin sobre el SNS Accin sobre el SNS Accin sobre el SNS grupo de pacientes
central perifrico cardiaco tratados con amlo-
Simpaticolticos centrales dipino19. El relativo
antagonismo sobre
-Bloqueantes /= = el receptor 2 ob-
servado con ateno-
Diurticos tiazdicos =
lol podra justificar
Antialdosternicos = estos resultados, ya
que la eficacia ob-
-Bloqueantes servada con un BB
altamente cardio-
Calcioantagonistas (VMC)
selectivo como bi-
Calcioantagonistas (VML) /= /= soprolol (5-10 mg
diarios) provoca
IECAs = = un efecto anlogo
al de un IECA so-
ARA-II =
bre las resistencias
SNS: Sistema nerviosos simptico; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina;
vasculares perif-
ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II; VMC: Vida media corta; VML: Vida media larga; =: sin efecto; ricas23, desciende
: reduccin; : reduccin marcada; : incremento; : marcado incremento. la tensin arterial
Tomado de Grassi G 1

eta 2011 35
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

ms eficazmente que atenolol24 y es ms eficaz que otros este fenmeno, a travs de un empeoramiento relativo de
frmacos antihipertensivos en ciertos escenarios en los la compliance vascular. En este sentido, tanto los BB con
cules predomina una hiperactivacin simptica, como actividad vasodilatadora (nebivolol, pindolol o celiprolol)
sucede en individuos jvenes25. como los BB altamente cardioselectivos (bisoprolol), me-
Control de la tensin arterial de 24 horas. La ausencia joran la elasticidad vascular y presumiblemente podran
del descenso nocturno de la tensin arterial se encuentra ser ms eficaces que atenolol para descender la tensin
ntimamente ligado a la actividad simptico-adrenrgica y arterial central23.
se relaciona con la mayor aparicin de eventos cardiovas- Efectos dismetablicos secundarios. El uso de BB se
culares4. Por lo tanto, el control circadiano de la tensin ar- asocia a la aparicin de intolerancia hidrocarbonada, ma-
terial es particularmente importante en las primeras horas, yor incidencia de diabetes mellitus y dislipemia.
en las que aparece un pico de actividad adrenrgica. Aun-
que las cifras de tensin arterial diurnas no se modifiquen
sustancialmente, un descenso adecuado de la tensin ar- Figura 3. Efectos comparativos de nebivolol y metoprolol
terial nocturna puede dar como resultado en un descenso sobre la resistencia a la insulina
marcado de los eventos cardiovasculares. En este sentido,
nicamente en un tercio de los pacientes tratados con ate-
nolol se logra un adecuado control de la tensin arterial de
24 horas, mientras que este porcentaje es del 78% en los
pacientes tratados con bisoprolol23.
Ineficacia para la reduccin de la tensin arterial cen-
tral. El estudio ASCOT-CAF sugiri que la tensin arte-
rial central se relaciona mejor con la aparicin de eventos
cardiovasculares como ictus o infarto de miocardio, que la
medida de la tensin arterial braquial26. Este estudio eva-
lu la eficacia de atenolol frente a amlodipino en el con-
trol de la tensin arterial central en sujetos hipertensos
con al menos otros tres factores de riesgo adicionales.
Aunque la diferencia en el descenso de la tensin arterial Adaptado de Taylor30
braquial fue dis-
cretamente in-
ferior en los pa-
cientes tratados TABLA 2. Condiciones que favorecen el uso de unos frmacos antihipertensivos frente a otros
con amlodipino segn las actuales recomendaciones de la Sociedad Europea de Cardiologa26
(0.7 mmHg), el
descenso de la Tiazidas Betabloqueantes
Calcioantagonistas Calcioantagonistas no
dihidropiridnicos dihidropiridnicos
tensin arterial
central fue mu- Ancianos Angina Ancianos Angina
Hipertensin sistlica Postinfarto Hipertensin sistlica Aterosclerosis carotdea
cho mayor (4.3 insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Angina Taquicardia supraventricular
mmHg) en stos Hipertensin en negros Taquiarritmias Hipertrofia VI
que en los tra- Glaucoma Aterosclerosis carotdea
tados con ate- Diseccin artica Aterosclerosis coronaria
Embarazo Embarazo
nolol, lo cual
Hipertensin en negros
puede explicar
la gran reduc- IECA ARA-II
Diurticos Diurticos
antialdosternicos de asa
cin de eventos,
sobre todo ic- Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca Insuficiencia cardiaca
Disfuncin VI Postinfarto Postinfarto Enfermedad renal crnica
tus, observado Postinfarto Nefropata diabtica terminal
en el grupo de Neuropata diabtica Microalbuminuria
amlodipino. El Hipertrofia VI Hipertrofia VI
relativo anta- Aterosclerosis carotdea Firbilacin auricular
Microalbuminuria Sndrome metablico
gonismo sobre
Fibrilacin auricular Tos inducida por IECA
los receptores Sndrome metablico
2 adrenrgicos
podra nueva-
VI: Ventricular izquierda; IECAs: Inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina;
mente subyacer a ARA-II: Antagonistas del receptor de la angiotensina II.

36 eta 2011

El riesgo relativo de desarrollar diabetes mellitus com-
parado con otros grupos farmacolgicos flucta entre el 17
y el 30% segn las series27. Adems, el tratamiento con BB se
asocia a un aumento de las cifras de triglicridos de hasta
el 50% y un descenso en las partculas de colesterol HDL
del 20%28. Estos efectos estn profundamente relacionados
con un dficit de perfusin tisular musculoesqueltica y
visceral secundaria al bloqueo de los receptores 2. Este
fenmeno puede ser evitado con el uso de BB altamente
cardioselectivos29 (bisoprolol) o BB con actividad vasodi-
latadora, como el nebivolol30 (Fig. 3).
Escenarios propicios para el uso de beta-
bloqueantes en hipertensin arterial
A pesar de que el uso de BB en el escenario de la HTA no
complicada sigue siendo controvertido, en el contexto de
la HTA asociada a enfermedad cardiovascular establecida
constituye un tratamiento de primera lnea. Este hecho
viene recogido en las actuales guas de prctica clnica de
las principales sociedades cientficas (Tabla 2)31,32. Adems
de en estos escenarios, el uso de BB podra ser una opcin
til en el primer eslabn del tratamiento farmacolgico en
individuos jvenes, en los cules suele existir un predomi-
nio de la actividad simptico-adrenrgica.
Hipertensin arterial y enfermedad arterial coronaria
La presencia de enfermedad arterial coronaria provoca
un descenso relativo de la oferta de oxgeno en condiciones
de alta demanda. La reduccin de la tensin arterial y de la
frecuencia cardiaca a travs del bloqueo selectivo sobre el
receptor 1, conlleva un descenso de la demanda de oxgeno
en este grupo de pacientes relacionado con una reduccin
TABLA 3. Eficacia de los distintos betabloqueantes en insuficiencia
cardiaca en relacin con la actividad simpaticomimtica intrnseca
Betabloqueantes con ISA Betabloqueantes sin ISA
Frmaco Efecto Frmaco
Incremento de la mortalidad
Xamoterol de hasta el 250% en estadios Carvedilol
avanzados
Descenso significativo
Reduccin no significativa del
Bucindolol 10% (incrementa la mortalidad Bisoprolol
de la mortalidad en torno
en estadios avanzados)
Reduccin no significativa de la Metoprolol
Nebivolol
mortalidad del 12% (succinato)
ISA: Actividad Simpaticomimtica Intrnseca.
eta 2011
BETABLOQUEANTES EN HTA
de eventos cardiovasculares31,32. La superioridad de los BB
en este escenario fue puesta de manifiesto por el estudio
TIBBS33. En el mismo, los pacientes tratados con bisoprolol
experimentaron una menor tasa de mortalidad y un mayor
control de la angina que los pacientes bajo tratamiento con
nifedipino de accin prolongada. Los frmacos BB con ac-
tividad vasodilatadora, aumentan la reserva fraccional de
flujo coronario a travs de mecanismos mediados por xido
ntrico, mejorando la angina microvascular y silente en pa-
cientes sin lesiones obstructivas epicrdicas34.
Hipertensin arterial e infarto de miocardio
Los BB constituyen un grupo farmacolgico de prime-
ra eleccin en pacientes hipertensos tras la fase aguda de
un infarto de miocardio31,32. El beneficio sobre la morta-
lidad en este escenario ha sido ampliamente establecido
por varios ensayos antiguos entre los que destacan el Beta-
blocker Heart Attack Trial, Gothenburg metoprolol Trial y
el Norwegian timolol Trial35. Los mecanismos a travs de
los cuales ejercen esta proteccin son: la reduccin de la
demanda de oxgeno miocrdico, la mejora del flujo co-
ronario al prolongar el tiempo de distole, la reduccin de
cidos grasos proarritmognicos, la redistribucin del flu-
jo coronario hacia regiones subendocrdicas vulnerables,
la reduccin de la agregabilidad plaquetaria, el incremento
del umbral de fibrilacin ventricular, la reduccin del ta-
mao del infarto, la reduccin del riesgo de ruptura parie-
tal y la reduccin de la tasa de reinfarto23. Este beneficio
parece ser dependiente del bloqueo de los receptores 1,
ya que se ha observado una atenuacin de estos efectos con
frmacos BB que presentan actividad simpticomimtica
intrnseca o que incrementan la sntesis de xido ntrico23.
Hipertensin arterial e insuficiencia cardiaca
La insuficiencia cardiaca
constituye el estadio final del
continuum cardiovascular y se
caracteriza por una activacin
simptico-adrenrgica que ha
servido como estmulo para el
estudio de los BB en esta pobla-
cin. El ensayo de hasta seis tipos
Efecto diferentes de BB en grandes estu-
dios prospectivos aleatorizados
ha permitido obtener informa-
cin valiosa en esta poblacin.
Estos datos sugieren que la au-
sencia de actividad simptico-
al 35% mimtica intrnseca y el bloqueo
selectivo de los receptores 1 son
los principales ingredientes de
este beneficio (Tabla 3). El ms
reciente de estos estudios (CIBIS
III36) compar la eficacia de bi-
Tomado de Cruickshank23
soprolol frente a enalapril como
37
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
primer eslabn teraputico en pacientes con insuficien-
cia cardiaca crnica. El tratamiento con bisoprolol no se
mostr inferior a enalapril en el global de la poblacin,
se asoci a un descenso significativo de la tasa de muer-
te sbita y redujo el objetivo compuesto de mortalidad y
hospitalizacin significativamente en los sujetos con ma-
yor disfuncin sistlica.
Hipertensin arterial y diseccin de aorta
Aunque la diseccin de aorta es una patologa de ma-
nejo eminentemente quirrgico, el control de la tensin ar-
terial es el primer objetivo del tratamiento en todos los casos
y el nico en aquellos en los que inicialmente se opta por un
manejo conservador. La prioridad fundamental es mantener
una tensin arterial sistlica entre 100-120 mmHg que logre
estabilizar la diseccin y evitar la ruptura artica. Adems,
es necesario limitar el ritmo cardaco y la contractilidad del
ventrculo izquierdo para disminuir la relacin dP/dt, por lo
que el uso de frmacos BB como esmolol, labetalol o meto-
prolol se constituyen como el primer eslabn teraputico37.
Hipertensin arterial y fibrilacin auricular
La HTA es el principal factor etiolgico de la fibri-
lacin auricular, acta como factor desencadenante de
episodios paroxsticos y juega un papel determinante a
travs del desarrollo de disfuncin diastlica, hipertrofia
ventricular izquierda y dilatacin auricular. El binomio de
HTA y fibrilacin auricular es causa de un nmero impor-
tante de hospitalizaciones. Los BB tienen en esta situacin
clnica doble papel, por una parte el descenso de HTA, y
por otro la reduccin de nuevos episodios paroxsticos y el
control de frecuencia cardiaca en el caso de la fibrilacin
auricular permanente31.
Hipertensin arterial y embarazo
La necesidad de tratamiento antihipertensivo en el
embarazo emerge en dos escenarios diferenciados en los
cules los frmacos BB constituyen una
terapia de primera lnea por su seguridad
y eficacia. En el manejo agudo de la HTA
severa se requiere el uso de frmacos por TABLA 4. Eficacia de diversos frmacos antihipertensivos
va endovenosa de accin rpida. En este
Frmaco
contexto el labetalol ha mostrado una efi-
cacia y seguridad comparable a otros fr- Amlodipino
macos como nicardipino o metildopa38.
En una fase estable algunos BB de accin Doxazosina
larga como el pindolol o el metopro-
Lisinopril
lol han mostrado un perfil de seguridad
aceptable . Sin embargo hay que tener
39
Bisoprolol
en cuenta que todos los BB atraviesan la
placenta y que la seguridad de algunos es Bendrofluazida
muy controvertida. En este sentido los
BB no selectivos como el propanolol se * Nmero de pacientes en los que el frmaco fue ms eficaz;
** Tensin arterial de horas alcanzada tras el tratamiento con el frmaco ms eficaz.
relacionan con parto prematuro, retraso
del crecimiento fetal, apneas neonata-
38
les, hipoglucemias y bradicardia fetal. Otros frmacos 1-
selectivos como el atenolol tambin se han relacionado con
algunos de estos efectos40.
Hipertensin arterial en individuos jvenes
El desarrollo de HTA en individuos jvenes est pro-
fundamente asociado a un incremento de la actividad del
sistema nervioso simptico1. Por lo tanto, desde un punto
de vista terico el tratamiento con BB podra ser especial-
mente til en esta poblacin. Aunque existen pocos estudios
que analicen el efecto de los BB sobre la morbimortalidad en
pacientes jvenes hipertensos, un reciente anlisis sobre dos
estudios que engloban ms de once mil pacientes hiperten-
sos con una edad media de 52 aos, puso de manifiesto una
reduccin significativa del endpoint combinado de muerte,
ictus o infarto de miocardio a favor del tratamiento BB fren-
te a placebo, y no se observ una inferioridad sobre otros
frmacos antihipertensivos. Un elegante estudio con un
diseo de crossover mostr una superioridad de bisoprolol
sobre amlodipino, doxazosina, lisinopril y bendroflumetazi-
da25. Adicionalmente, las cifras de tensin arterial ms bajas
se registraron en el grupo de pacientes en los que bisoprolol
fue el mejor frmaco (Tabla 4).
Conclusin
La hiperactivacin simptico-adrenrgica juega un
rol fundamental en todas las etapas de la enfermedad
cardiovascular. Aunque los BB no constituyen un grupo
farmacolgico de primera lnea para el manejo de la HTA
no complicada, el uso de los mismos sigue teniendo un pa-
pel crucial en el tratamiento de pacientes hipertensos que
presentan enfermedad coronaria, insuficiencia cardiaca o
fibrilacin auricular. El bloqueo selectivo del receptor 1-
adrenrgico es el mecanismo que justifica el beneficio ob-
servado en estos escenarios. Por otro lado, a travs de un
N de pacientes* Edad media (aos) TA de 24h (mmHg)**
5 49 144/95
4 46 154/102
10 47 136/89
13 43 135/89
2 52 148/99
Estudio de diseo crossover sobre 34 pacientes hipertensos jvenes25
eta 2011

perfil hemodinmico diferente, de la mejora de la funcin
endotelial y de la ausencia de efectos dismetablicos, los
BB cardioselectivos como bisoprolol y aquellos que poseen
actividad vasodilatadora, podran ser efectivos en escena-
rios clsicamente controvertidos para el uso de los mis-
mos. Estos hallazgos justifican la necesidad de la realiza-
cin de nuevos estudios que evalen la eficacia de BB con
diferentes propiedades farmacodinmicas en las etapas del
continuum cardiovascular.
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2011
 IV. BETABLOQUEANTES EN LAS
J. Brugada Terradellas, J. Fernndez-Armenta
Introduccin
Los frmacos que inhiben de forma competitiva la
unin a los -receptores adrenrgicos (betabloqueantes) se
han convertido en la piedra angular del tratamiento farma-
colgico de la insuficiencia cardiaca y de la cardiopata is-
qumica. El impacto de ambas enfermedades en la salud y la
mortalidad en el mundo es de enorme y creciente magnitud.
La insuficiencia cardiaca y el infarto de miocardio suponen
actualmente las principales causas de muerte en Europa. La
incidencia estimada en Europa de Muerte Sbita Cardiaca
(MSC) es de 400.000 casos/ao1. La mayora de las MSC se
deben a episodios de arritmia ventricular maligna.
Existe abundante evidencia, de estudios en animales
y clnicos, que indica que la influencia simptica sobre
el corazn estructuralmente anormal favorece la apari-
cin de taquicardia ventricular y fibrilacin ventricular2.
El bloqueo adrenrgico puede, por tanto, reducir la inci-
dencia de MSC.
Los betabloqueantes fueron un grupo independien-
te en la clasificacin de antiarrtmicos de Vaughan-Wi-
lliams (clase II). A diferencia del resto de antiarrtmicos,
los betabloqueantes no ejercen su efecto mediante la mo-
dulacin directa de los canales inicos de la membrana
celular del miocito (Clase I- Na+; Clase III K+; Clase
IV Ca++). Ms bien contrarrestan el efecto proarrtmico
que la actividad simptica ejerce sobre el miocardio3. En
cualquier caso, la actividad antiarrtmica de los betablo-
queantes ha sido demostrada tanto en estudios in vitro
como en ensayos clnicos.
En estas lneas intentaremos resumir las bases fisiopa-
tolgicas que hacen, de los betabloqueantes, frmacos an-
tiarrtmicos, los escenarios clnicos en los que pueden ser
utilizados como tales, as como las diferencias que existen
entre las distintas molculas disponibles.
2011
eta
ARRITMIAS CARDIACAS
Control simptico de la actividad elctrica
cardiaca
El corazn se halla bajo el control del sistema nervioso
autnomo. La frecuencia cardiaca (cronotropismo), con-
tractilidad (inotropismo), velocidad de conduccin del im-
pulso elctrico (dromotropismo), excitabilidad (batmotro-
pismo) y la capacidad de relajacin cardiaca (lusotropismo)
dependen en gran medida del equilibrio establecido entre
los sistemas simptico y parasimptico.
Aunque el nodo sinusal, que est intensamente inerva-
do, sea el principal objetivo de la accin simptica sobre el
corazn, todas las estructuras cardiacas reciben influencia
del sistema nervioso autnomo.
Los receptores 1 suponen el 80% del los receptores
adrenrgicos del corazn. La distribucin no es completa-
mente homognea. En las aurculas la relacin 1/ 2 es de
60/40 y en el nodo sinusal la actividad 1 y 2 es prctica-
mente igual, lo que explica que agonistas 2 como el sal-
butamol aumenten la frecuencia cardiaca de modo similar
al isoproterenol4. Al unirse un agonista al receptor 1, se
activa la protena Gs a la que est ligado, que a su vez ac-
tiva la adenilato-ciclasa aumentando el AMPc intracelular.
El AMPc modifica la protein-quinasa A (PKA) activndola,
siendo esta enzima responsable de la fosforilacin de cana-
les inicos modificando su conductividad. Prcticamente
todos los canales inicos que intervienen en el potencial de
accin son modificados de este modo. En las clulas noda-
les aumenta la corriente de despolarizacin diastlica en
fase 4 If, con lo que se incrementa la pendiente de despolari-
zacin diastlica y, por tanto, el automatismo y la frecuencia
cardiaca. En los miocitos de trabajo, aumenta la entrada de
calcio al interior de la clula y su liberacin de los depsitos
del retculo sarcoplasmtico, aumentando su concentracin
citoplasmtica. Este aumento produce, entre otros fenme-
nos, una mayor contractilidad de la fibra miocrdica.
41
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
Efectos proarrtmicos de la actividad adre-
nrgica. Modificacin de corrientes inicas
Prcticamente todas las corrientes inicas que justi-
fican el potencial de accin miocrdico pueden ser modi-
ficadas por la actividad adrenrgica (Fig. 1). Los cambios
producidos por el estmulo simptico en el equilibrio elc-
trico de la clula cardiaca favorecen, especialmente bajo de-
terminada circunstancias (como la isquemia por ejemplo),
la iniciacin de diversos mecanismos de arritmognesis.
Corriente If
La corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 que
presentan las clulas del nodo sinusal se debe a esta peculiar
corriente (funny)5. La corriente If la posibilitan los canales
activados por hiperpolarizacin y regulados por nucletidos
cclicos (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated-
HCN)6. Se trata de canales formados por cuatro subunidades
y con seis dominios transmembrana similares a otros cana-
les dependientes de voltaje. A diferencia de stos otros, los
HCN son activados por hiperpolarizacin de la membrana7.
Se han descrito 4 subtipos, de los que el HCN-4 es el ms
extendido en el nodo sinusal. Se encuentran otros subtipos
en la retina y en el sistema nervioso central. En condiciones
fisiolgicas, cuando se abren tras la repolarizacin cardiaca,
permiten una corriente de entrada de Na+ y K+ que despo-
lariza lentamente la membrana hasta dar lugar a un nuevo
potencial de accin cuando se alcanza el umbral de apertura
de los canales Ca++ tipo L. Estn regulados por la concentra-
cin intracelular de AMPc, que ejerce su accin sobre ellos
de forma directa, desplazando la curva de activacin de la If
a potenciales menos negativos. La actividad -adrenrgica
activa la adenilato-ciclasa y consecuentemente la concentra-
cin de AMPc, lo que justifica un aumento en la pendiente
Figura 1. Potencial de accin transmembrana.
agonistas adrenrgicos (con trazo rojo) en el miocito ventricular (Izq.) y en el nodo sino-auricular (Der.)
42
de despolarizacin durante la fase 4 y, por tanto, una reduc-
cin del intervalo entre los latidos generados, aumentando
la frecuencia cardiaca8. La actividad parasimptica, media-
da por acetil-colina, ejerce el efecto opuesto aplanando la
pendiente de despolarizacin diastlica. En las taquicardias
que tienen el aumento del automatismo como mecanismo
de accin, la actividad -adrenrgica puede aumentar la fre-
cuencia de disparo y la incidencia de los episodios.
Corrientes de potasio
La apertura de diversos canales que permiten la sali-
da de K+ de la clula permite el retorno del potencial trans-
membrana a valores de reposo. Estas corrientes juegan un
papel fundamental en la fase 3 del potencial de accin. El
componente lento de la corriente rectificadora (IKs) aumenta
considerablemente por la accin -adrenrgica. El incre-
mento de estas corrientes permite un acortamiento relativo
de la duracin del potencial de accin (DPA), previniendo
la excesiva prolongacin de la DPA debida al incremento de
la corriente de calcio (ICa) mediado por catecolaminas. El
efecto sobre la IKs se realiza fosforilando la subunidad alfa
del canal (KCNQ1) por la va del AMPc/protena quinasa A,
siendo necesaria la participacin de una protena de anclaje
(Yotiao)9,10. En los sndromes de QT largo en los que estn
afectadas alguna de las subunidades de este canal (SQTL1,
SQTL5), la estimulacin -adrenrgica facilita la aparicin
de postpotenciales precoces que inducen taquicardia ven-
tricular polimrfica. En este grupo de pacientes, el 60-80%
de los episodios clnicos tiene relacin con situaciones de
descarga adrenrgica y se benefician especialmente del tra-
tamiento betabloqueante1.
La corriente rectificadora rpida (Ikr) tiene un papel
crucial en la DPA. La subunidad HERG del canal es regulada
directamente por el AMPc y a travs de la protena-quina-
sa A, reduciendo la Ikr de forma significativa11. Por tanto, la
Efectos del estmulo simptico sobre el potencial de accin basal y bajo el efecto de
eta 2011

actividad -adrenrgica a travs de la inhibicin de la Ikr pue-
de favorecer, especialmente en pacientes con SQTL, la pro-
longacin del intervalo QT y la aparicin de arritmias ventri-
culares malignas mediadas por postpotenciales precoces.
La corriente rectificadora ultrarrpida (Ikur) se presenta
especficamente en los miocitos de trabajo auriculares. La
actividad -adrenrgica incrementa su funcin acortando
la DPA y facilitando por tanto la aparicin de fibrilacin
auricular12. Esta corriente constituye una diana interesante
para el desarrollo de nuevos frmacos antiarrtmicos para la
fibrilacin auricular.
El potencial de reposo transmembrana se debe en gran
parte a la corriente rectificadora retrasada (IK1) que lo man-
tiene prximo al potencial de equilibrio de K+. La corriente
IK1 permite la estabilidad elctrica celular facilitndose la
aparicin de arritmias al modificar su funcin. La regula-
cin a la baja de esta corriente facilita la aparicin de auto-
matismo anormal y su incremento favorece las taquicardias
por reentrada13. El isoproterenol inhibe la coriente IK1 en los
miocitos ventriculares humanos por medio de la PKA14.
La fase 1 del potencial de accin se debe en gran me-
dida a la corriente transitoria de salida (Ito). Esta corriente
tiene una densidad y una recuperacin heterognea en la
pared ventricular presentando un gradiente transmural que
se refleja en diferencias en el potencial de accin. Un incre-
mento en esta dispersin favorece la arritmognesis, como en
el caso del Sndrome de Brugada. La actividad -adrenrgica
tiene un efecto an no totalmente aclarado sobre Ito. Se ha su-
gerido que la unin a receptores beta aumenta la Ito, pero no
parece que esta accin pueda contrarrestar la inhibicin que
produce la estimulacin de -receptores, que reduce tanto la
corriente Ito como la expresin de protenas de su canal15.
Corrientes de Calcio
La estimulacin de los receptores -adrenrgicos favo-
rece la sobrecarga celular de calcio. En su mayor parte este
efecto se debe al aumento de la conductancia de los canales
de calcio tipo L. Esta corriente de calcio (ICa,L) resulta parti-
cularmente relevante durante la fase de meseta del potencial
de accin. El balance entre la entrada de calcio y la salida
de iones de cloro y potasio durante la fase 2 del potencial
de accin es la que determina la duracin y morfologa de
la meseta. El flujo de calcio durante el potencial de accin
activa la salida de iones calcio de los depsitos del retcu-
lo sarcoplsmico, siendo estos fenmenos cruciales para el
acoplamiento excitacin-contraccin. La magnitud de ICa,L
determina la intensidad de la contraccin.
En las clulas del nodo sinusal la ICa,L es responsable
de la despolarizacin en fase 0, siendo por tanto decisiva
en la formacin del impulso elctrico cardiaco. En el nodo
auriculo-ventricular la intensidad de la ICa,L establece la ve-
locidad de la conduccin a travs del mismo.
El incremento de la ICa,L que determinan los agonistas
-adrenrgicos se realiza por la va de la PKA. El resultado
global de la actividad -adrenrgica sobre los canales tipo
eta
BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS
L del corazn es el aumento en la frecuencia cardiaca, en la
conduccin a travs del nodo AV y en la contractilidad. En
la insuficiencia cardiaca aparece una respuesta adrenrgica
amortiguada de los canales de calcio tipo L, lo que puede
contribuir al dficit de la contractilidad miocrdica. La re-
duccin en la expresin de canales de calcio tipo L en la in-
suficiencia cardiaca produce un acortamiento de la DPA y
de los periodos refractarios lo que precede y contribuye a la
aparicin de fibrilacin auricular16.
Por otro lado, existe abundante evidencia sobre la proa-
rritmia que genera la sobrecarga celular de calcio mediada
por la actividad -adrenrgica. El incremento de AMPc se-
cundario a la actividad -adrenrgica determina una sobre-
carga celular de calcio, en gran medida liberado desde el re-
tculo sarcoplasmico. La sobrecarga citoplasmtica de calcio
provoca la aparicin de pospotenciales tardos. As se de-
nominan las oscilaciones anormales del potencial elctrico
que ocurren en la membrana citoplasmtica durante la fase
de reposo (fase 4) y que pueden dar lugar a nuevas despo-
larizaciones si sobrepasan determinado umbral. La sobre-
carga celular de calcio mediada por AMPc se ha implicado,
en estudios animales y clnicos, en la gnesis de arritmias
supraventriculares, extrasistolia ventricular, alternancia de
la onda T, taquicardia ventricular y fibrilacin ventricular17.
Los postpotenciales precoces, que tiene lugar en la fa-
ses 2 o 3 del potencial de accin, y que pueden degenerar
en TV polimrfica aparecen tpicamente en el miocardio
isqumico. Un trabajo reciente ha expuesto que la prolon-
gacin del la DPA y la aparicin de pospotenciales precoces
en la isquemia se explican por un incremento de la sensi-
bilidad de ICa,L a la actividad -adrenrgica inducida por la
hipoxia18. En un modelo experimental muestran como la
hipoxia aislada tiene escaso efecto tanto sobre la DPA como
sobre la aparicin de pospotenciales precoces. Sin embargo,
bajo estimulacin -adrenrgica la hipoxia miocrdica pro-
longa la DPA e induce postpotenciales precoces as como la
aparicin de arritmias sostenidas espontneas18. Los beta-
bloqueantes aumentan el umbral de fibrilacin en el mio-
cardio isqumico y la evidencia de su utilidad en el infarto
de miocardio es bien conocida (vase ms adelante).
La actividad ectpica en las venas pulmonares est en
el origen de la fibrilacin auricular y su mantenimiento19,20.El
isoproterenol aumenta la actividad ectpica y desencadenada
en las venas pulmonares21. La respuesta celular al estrs por
calor puede amortiguar el efecto proarrtmico de la actividad
-adrenrgica sobre las venas pulmonares22. Recientemente
se ha demostrado que la corriente de calcio tipo T contribuye
a la actividad desencadenada en las venas pulmonares23.
Bombas e intercambiadores de membrana
El mecanismo por el que el sistema nervioso autnomo
influye sobre los intercambiadores de membrana no es bien
conocido. Las bombas y los intercambiadores de membrana
son los responsables del gradiente inico que permite mlti-
ples fenmenos celulares, entre otros la excitabilidad24.
2011
43
 Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
La bomba sodio-potasio ATPasa expulsa 3 iones de so-
dio de la clula por cada 2 iones potasio que introduce en
el citosol. Aunque este intercambio es electrgeno de forma
directa, el potencial de reposo se debe fundamentalmente
a las corrientes de potasio que son posibles gracias al gra-
diente generado por la bomba. La regulacin de esta esen-
cial bomba es compleja y no del todo conocida, aunque es la
diana teraputica de un frmaco tan notable como la digital.
Recientemente, se ha observado que la actividad adrenrgi-
ca, tanto como , modula la funcin de la bomba sodio-
potasio por medio de unas protenas pertenecientes a una
familia denominada FXYD25-27. El estmulo simptico au-
menta la actividad de la bomba sodio-potasio aumentando
la afinidad de la misma por el sodio citoslico y la velocidad
mxima de la bomba. Este aumento de la salida de sodio
puede atenuar la sobrecarga celular de sodio que implica la
taquicardia inducida por las catecolaminas.
El intercambiador sodio-calcio juega un papel fun-
damental en la relajacin cardiaca mediante la retirada de
calcio citoslico. En la insuficiencia cardiaca aparece un au-
mento de la funcin de este intercambiador a la vez que des-
ciende la actividad de la bomba de calcio del retculo sarco-
plasmtico (SERCA). Este desequilibrio, que se facilita por
el simptico, favorece la aparicin de postpotenciales tardos
y puede explicar en parte la arritmogenia del corazn insu-
ficiente28. Los cambios en el manejo celular del calcio que
aparecen en la insuficiencia cardiaca pueden ser revertidos
con frmacos betabloqueantes29.
En la Tabla 1 se resumen los mecanismos principales de
arritmognesis que pueden ser favorecidos por la actividad
-adrenrgica y las corrientes inicas que se ven implicadas.
Como se ha dicho, los betabloqueantes en ocasiones
no son considerados estrictamente frmacos antiarrtmi-
cos ya que no ejercen su accin de forma directa sobre los
canales inicos cardiacos. Sin embargo, al contrarrestar
la actividad adrenrgica, modifican significativamente la
funcin de muchos de estos canales, y, por tanto, modi-
fican la despolarizacin y repolarizacin de los miocar-
diocitos, as como la formacin del impulso elctrico y su
transmisin a travs de las estructuras cardiacas.
TABLA 1. Mecanismos de inicio y mantenimiento de arritmias
mediados por el estmulo -adrenrgico
Mecanismos bsicos de las Efecto -adrenrgico sobre las
arritmias corrientes inicas
Automatismo normal y anormal If IK1
Actividad desencadenada
-Postpotenciales tardos ICa,L intercambiador Na+- Ca2+
-Postpotenciales precoces ICa,L Ikr
IKs dispersin repolarizacin
Reentrada
44
Utilidad clnica de los betabloqueantes
como antiarrtmicos
Al contrarrestar los diversos efectos proarrtmicos que
genera la actividad simptica, los betabloqueantes han de-
mostrado ser tiles en el tratamiento de multitud de arrit-
mias y en diferentes escenarios clnicos.
1.- Betabloqueantes, insuficiencia cardiaca y muerte sbita
Los betabloqueantes son un tratamiento bien estable-
cido para la insuficiencia cardiaca. Se ha demostrado que
su uso reduce la mortalidad global y la muerte sbita30. La
reduccin en la muerte sbita se ha comprobado en pacien-
tes con insuficiencia cardiaca de etiologa isqumica y no
isqumica31. Aunque el efecto anti-isqumico de los beta-
bloqueantes pueda tener relevancia, la disminucin del est-
mulo simptico tiene per se un efecto antiarrtmico en este
grupo de pacientes. Extensos ensayos clnicos soportan la
utilizacin de los betabloqueantes, aadidos a los antago-
nistas del sistema renina-angiotensina-aldosterona, en los
pacientes con insuficiencia cardiaca. En la Tabla 2 se resu-
men los resultados de los principales ensayos clnicos con
betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca.
Los betabloqueantes no son un grupo completamente
homogneo. Carvedilol, bisoprolol y metoprolol han demos-
trado reducir la muerte sbita en insuficiencia cardiaca. Los
dos ltimos son betabloqueantes cardioselectivos, con los be-
neficios que ello comporta de cara a los efectos secundarios
extracardiacos. El carvedilol es tambin alfa-bloqueante. Se
desconoce el papel que puede jugar el bloqueo alfa-adrenrgi-
co en los efectos beneficiosos del carvedilol. Estudios experi-
mentales han sugerido que los agonistas 1-adrenrgicos son
arritmognicos, en especial durante la isquemia y la reper-
fusin, a travs de favorecer la sobrecarga celular de calcio32.
Otros betabloqueantes, como el bucindolol, no redujeron la
mortalidad en un ensayo en pacientes con insuficiencia car-
diaca. Probablemente distintos betabloqueantes provoquen
efectos diferentes en el corazn insuficiente33,34. En un meta-
anlisis se ha relacionado la reduccin de la frecuencia cardia-
ca, y no la dosis de frmaco, con la mejora en la super-
vivencia inducida por los betabloqueantes35.
La reduccin de riesgo de muerte sbita que
ofrecen los betabloqueantes no implica que en los
pacientes de prevencin primaria con elevado riesgo,
y en aquellos que ya han sufrido una arritmia ventri-
czular maligna, no est indicado el implante de un
Desfibrilador Automtico (DAI).
2- Reduccin de la muerte sbita en el infarto de
miocardio
Existe abundante evidencia a favor del uso de los
betabloqueantes para prevenir la muerte sbita tras
un infarto de miocardio, por lo que estn indicados
(clase I) por las actuales guas de prctica clnica36. La
eta 2011
 BETABLOQUEANTES EN LAS ARRITMIAS CARDIACAS

debidos a taquicardia sinusal o a fibrilacin

TABLA 2. Resumen de los principales ensayos clnicos con auricular.
betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca A pesar de los betabloqueantes, los cho-
ques por taquicardia/fibrilacin ventricular
Pacientes Mortalidad Muerte pueden aparecer en el seguimiento. En ese
Frmaco Estudio
(n) global* sbita* caso, la adicin de amiodarona al tratamien-
Carvedilol U.S. Carvedilol60 1094 4,6% 2,1% to es ms eficaz que la de sotalol47. Se sigue
buscando un antiarrtmico eficaz y con mejor
Bisoprolol CIBIS-II30 2647 5,6% 2,7% perfil de efectos secundarios en este escenario
clnico. Actualmente est en curso un ensayo
Metoprolol MERIT HF61 3991 3,5% 2,7%
clnico que compara celivarona frente amio-
Carvedilol COPERNICUS62 2289 5,6% 2,2% darona en pacientes que han recibido choques
del DAI. La alternativa teraputica disponible
Nebivolol SENIORS63 2128 2,2%** 2,5%** a los frmacos es la ablacin del sustrato arrt-
mico con radiofrecuencia48.
* Reduccin absoluta en la mortalidad;
** Reduccin estadsticamente no significativa.
4.- Canalopatas: Sndrome de QT largo y ta-
quicardia ventricular catecolaminrgica
El Sndrome de QT largo (SQTL) con-
reduccin absoluta en el riesgo de muerte sbita que ofrecen
gnito es una enfermedad determinada genticamente que
en pacientes post-infarto se ha estimado en el 8% en una
asocia alteracin de la repolarizacin ventricular y riesgo de
reciente revisin sistemtica que inclua betabloqueantes
muerte sbita por taquicardia ventricular polimrfica (tor-
cardioselectivos y no cardioselectivos37. En el estudio CIBIS-
sin de puntas). En su mayor parte se debe a defectos en las
II, el betabloqueante cardioselectivo bisoprolol motiv una
corrientes rectificadoras de potasio (SQTL 1 y 2). El SQTL
reduccin del 42% en el riesgo relativo de muerte sbita.
tipo 3 se debe a un malfuncionamiento (exceso de funcin)
Aunque los betabloqueantes aumentan el umbral de
de los canales de sodio. Ms recientemente se han identifica-
fibrilacin en la isquemia aguda, su utilizacin precoz por
do casos por alteracin en corrientes de calcio49. Los eventos
va intravenosa en el infarto de miocardio para reducir la
se relacionan con el ejercicio tpicamente en el SQTL 1, y
incidencia de fibrilacin ventricular ha obtenido resultados
es precisamente en este grupo de pacientes donde el trata-
contradictorios38,39. En la era actual de la revascularizacin
miento betabloqueante es ms efectivo. En cualquier caso,
temprana, el uso sistemtico de betabloqueantes intravenosos
tambin pueden aparecer eventos arrtmicos relacionados
en el infarto de miocardio probablemente no est justificado.
con la actividad adrenrgica en los otros tipos de SQTL 1.
Los betabloqueantes se recomiendan como tratamien-
3.- Betabloqueantes en pacientes con DAI
to en todos los pacientes con SQTL (indicacin IB). En
Los pacientes con cardiopata estructural que han su-
aquellos que ya han sido recuperados de una muerte sbita
frido una taquicardia ventricular tienen elevado riesgo de
el riesgo es inaceptablemente alto, por lo que est indicado
recidiva y de muerte sbita. En estos pacientes est indicado
el implante de DAI. Tambin es razonable el DAI en pacien-
el tratamiento con DAI como prevencin secundaria de la
tes que presentan sncope o taquicardia ventricular docu-
MSC. Sin embargo, el DAI no es un tratamiento curativo
mentada a pesar del tratamiento betabloqueante40.
para las arritmias ventriculares40. Los choques apropiados
La taquicardia ventricular polimrfica catecolaminr-
recurrentes del DAI ocurren en el 10-25% de estos pacientes
gica (TVPC) es una rara entidad debida a una mutacin en
y se asocian a deterioro de la calidad de vida y peor pro-
el gen RyR2 que codifica al receptor de la rianodina en la
nstico41,42. Los frmacos antiarrtmicos ms utilizados,
membrana del retculo sarcoplsmico50. La disfuncin de
la amiodarona y el sotalol, son una opcin teraputica en
este receptor implica una sobrecarga celular de calcio y la
pacientes que han presentado terapias apropiadas del DAI,
aparicin de postpotenciales tardos. La evolucin es mala,
pero muestran una baja eficacia y, en el caso de la amiodaro-
con una incidencia elevada de eventos fatales. Los frmacos
na, se asocian a efectos secundarios relevantes43,44.
betabloqueantes se han convertido en frmacos de primera
Datos procedentes del ensayo MADIT-II indican que
eleccin, al haber demostrado una reduccin marcada en
los betabloqueantes en pacientes portadores de DAI aumen-
los eventos cardiacos durante el seguimiento. El nadolol se
tan la supervivencia y reducen el riesgo de terapia apropiada
mostr ms eficaz que otros betabloqueantes en un estudio
del dispositivo45. Por otro lado, en pacientes de prevencin
no controlado51. Los pacientes de prevencin secundaria
primaria, tanto isqumicos como no isqumicos, la ausencia
o aquellos que presenten arritmias a pesar de los betablo-
de tratamiento betabloqueante es un potente predictor de
queantes deben recibir un DAI.
terapia apropiada46. Finalmente, los betabloqueantes pue-
den ser de ayuda para prevenir los choques inapropiados

eta 2011 45
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
5.- Taquicardias supraventriculares
El papel de los betabloqueantes en la taquicardia supra-
ventricular paroxstica (TPSV) ha venido reducindose en
los ltimos aos. En primer lugar, para cortar un episodio
agudo, la adenosina, por su seguridad y corta vida media, ha
desplazado a los otros antiarrtmicos utilizados en este con-
texto. Para la prevencin de nuevos episodios de TPSV, en
pacientes sin preexcitacin basal en el electrocardiograma,
los betabloqueantes son muy efectivos. Sin embargo, gracias
a la generalizacin de los procedimientos de ablacin y a
sus resultados, el tratamiento farmacolgico crnico para la
TPSV ha dejado de ser una prctica habitual.
Los betabloqueantes son frmacos de primera eleccin
en la taquicardia sinusal inapropiada, pudiendo utilizarse
en determinadas circunstancias en la taquicardia sinusal
secundaria (tirotoxicosis por ejemplo). En el caso de la ti-
rotoxicosis, el propranolol ofrece el beneficio aadido de la
reduccin de paso perifrico de T3 a T4. La ivabradina, un
inhibidor directo de la corriente If, es una alternativa atractiva
para el tratamiento de la taquicardia sinusal inapropiada8.
En las taquicardias auriculares macrorreentrantes los
betabloqueantes slo pueden ofrecer la reduccin en la res-
puesta ventricular, ya que no afectan a la conduccin en el
circuito por lo que no revierten la taquicardia.
6.- Betabloqueantes y fibrilacin auricular
Como se ha dicho previamente, la actividad simpti-
ca se ha relacionado tanto con la iniciacin de la fibrilacin
auricular, mediante el incremento de la actividad ectpica
en las venas pulmonares, como con el mantenimiento de
la arritmia, al reducir la DPA y los periodos refractarios.
Adems, el tono simptico influye significativamente en la
respuesta ventricular a la fibrilacin auricular. En este senti-
do, el principal papel que han tenido los betabloqueantes en
la fibrilacin auricular tiene que ver con su capacidad para
controlar la frecuencia cardiaca, a travs de la modulacin
de la conduccin en el nodo aurculo-ventricular. Los beta-
bloqueantes apenas tienen efecto sobre la conduccin elc-
trica miocito a miocito elctrica en la aurcula, por lo que no
son eficaces en el cese de macrorreentradas ni de la fibrila-
cin auricular. En efecto, los betabloqueantes en general no
son utilizados para la reversin a ritmo sinusal.
- Mantenimiento del ritmo sinusal. En la estrategia de
control del ritmo los betabloqueantes tienen un papel se-
cundario. No obstante, en un estudio aleatorizado frente
a placebo, el metoprolol redujo las recidivas de fibrilacin
auricular en pacientes cardiovertidos con fibrilacin auri-
cular persistente (48.7% frente a 59.9%)52. En otro ensayo
aleatorizado se enfrentaron bisoprolol y sotalol como esta-
bilizadores del ritmo sinusal tras cardioversin elctrica en
pacientes con fibrilacin auricular persistente. El bisoprolol,
1-antagonista muy selectivo, se mostr tan eficaz como el
sotalol en el mantenimiento en ritmo sinusal53. Debido a los
efectos proarrtmicos del sotalol, parece razonable inclinarse
por el bisoprolol en estas circunstancias. El bisoprolol ha de-
46
eta
mostrado ser seguro en pacientes con cardiopata isqumica,
hipertfica o insuficiencia cardiaca. Su larga vida media, que
permite dosificacin cada 24 horas, es una ventaja aadida.
- Insuficiencia cardiaca y fibrilacin auricular. La insu-
ficiencia cardiaca favorece la aparicin de fibrilacin auri-
cular. Desde otro punto de vista, la fibrilacin auricular que
aparece en la insuficiencia cardiaca se asocia con aumen-
to de las hospitalizaciones y con una mortalidad de 1,5 a
3 veces superior. En pacientes que han sufrido un infarto
de miocardio y en aquellos que presentan insuficiencia car-
diaca el tratamiento betabloqueante reduce la incidencia
de fibrilacin auricular. Como es bien sabido, los betablo-
queantes forman parte del tratamiento de primera lnea en
la insuficiencia cardiaca. Dos betabloqueantes cardioselecti-
vos (metoprolol y bisoprolol) y uno no selectivo (carvedilol)
han demostrado mejorar la supervivencia en la insuficiencia
cardiaca. No hay muchos trabajos que hayan comparado di-
ferentes betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca54. En el
estudio COMET, el carvedilol se mostr superior al meto-
prolol, con una reduccin relativa del 19% en el riesgo de
muerte sbita cardiaca. Aunque estas diferencias han sido
matizadas por la formulacin utilizada del metoprolol, es
posible que el carvedilol ofrezca beneficios aadidos por sus
caractersticas diferenciales55. En un estudio retrospectivo se
han comparado los efectos del carvedilol y del bisoprolol en
pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. Los resulta-
dos sugieren que ambos frmacos tienen un comportamiento
similar. No obstante, el bisoprolol pareca superior, en trmi-
nos de control de frecuencia y valores de pptidos natriurti-
cos, en el grupo de pacientes con fibrilacin auricular56.
- Fibrilacin auricular post-ciruga cardiaca. Donde
se ha acumulado mayor evidencia sobre el uso de betablo-
queantes para el mantenimiento del ritmo sinusal es en el
entorno de la ciruga cardiaca. La aparicin de fibrilacin
auricular tras ciruga cardiaca sucede entre el 10-50% de los
casos y se asocia a mayor duracin de la hospitalizacin y
a mayores costes globales del procedimiento. Los antiarrt-
micos del grupo III y los betabloqueantes han demostrado
reducir la incidencia de fibrilacin auricular en el post-ope-
ratorio de ciruga cardiaca57,58. Un reciente ensayo clnico
compar amiodarona frente a bisoprolol como profilaxis
de la fibrilacin auricular tras ciruga de revascularizacin
coronaria. Ambos frmacos resultaron ser igualmente efec-
tivos, si bien los casos que sufrieron fibrilacin auricular
tendieron a tener mejor respuesta ventricular en el grupo
tratado con bisoprolol.
- Control de la frecuencia cardiaca. Los betabloquean-
tes permiten el control de la frecuencia cardiaca en reposo
y en ejercicio. Ante la ausencia de contraindicaciones, son
frmacos de primera opcin en la fibrilacin auricular per-
manente. Cuando es necesario ms de un frmaco para el
control de la frecuencia cardiaca, la combinacin ms eficaz
es la de betabloqueantes y digoxina.
Para el manejo agudo de la frecuencia cardiaca el betablo-
queante endovenoso de eleccin es el esmolol por sus carac-
2011

tersticas farmacocinticas59. El esmolol es un betabloqueante
cardioselectivo de vida media ultracorta, lo que lo hace muy
seguro en el control agudo de la frecuencia cardiaca.
- Fibrilacin auricular paroxstica. En pacientes con
fibrilacin auricular paroxstica es razonable asociar beta-
bloqueantes a los antiarrtmicos del grupo I. De este modo
se persigue el control de la frecuencia cardiaca durante las
crisis de fibrilacin auricular y evitar episodios de flter far-
macolgico con conduccin 1:1. Salvo en la tirotoxicosis y
en la fibrilacin auricular inducida por el ejercicio, los beta-
bloqueantes tienen un papel modesto en la prevencin de
recurrencias de fibrilacin auricular59.
Conclusiones
Los frmacos betabloqueantes tienen mltiples efectos
sobre la actividad elctrica cardiaca. stos los ejercen funda-
mentalmente a travs de la inhibicin del estmulo adrenr-
gico, lo que les confiere relevantes efectos antiarrtmicos. A
diferencia de los antiarrtmicos de clase I y III, los betablo-
queantes poseen un escaso perfil proarrtmico. Su papel prin-
cipal desde el punto de vista clnico lo ofrecen, como frma-
cos antifibrilatorios, en la reduccin de la mortalidad, global y
sbita, tras infarto de miocardio y en la insuficiencia cardiaca.
En la era actual de los desfibriladores, los betabloqueantes si-
guen siendo el frmaco de primera lnea en el tratamiento de
la cardiopata de base y en la prevencin de las arritmias que
requieran terapia del desfibrilador.
Los betabloqueantes son un grupo heterogneo de fr-
macos. Las diferencias farmacodinmicas y farmacocinticas
que existen entre las diferentes molculas son relevantes para
la eleccin del betabloqueante idneo en cada situacin clni-
ca. Lejos de ser antiarrtmicos de segunda clase, los betablo-
queantes siguen ofreciendo un perfil de eficacia y seguridad
que los hace imprescindibles en el tratamiento de mltiples
arritmias cardiacas.
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Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

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50 2011
eta
 V. BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGA
VASCULAR MDICO-QUIRRGICA
A. Cordero Fort, B. Miralles, M. D. Masi, V. Bertomeu-Gonzlez
Introduccin
La enfermedad vascular perifrica comprende fun-
damentalmente los aneurismas de aorta y la Enfermedad
Arterial Perifrica (EAP); esta segunda entidad ha gana-
do ms inters en la ltima dcada por la evidencia de su
elevada prevalencia1, especialmente de manera subclnica,
y la constatacin del aumento del riesgo cardiovascular y
mortalidad asociado a su presencia2-5.
El ndice Tobillo Brazo (ITB) es la herramienta fun-
damental para el diagnstico de la EAP, adems de los
sntomas y signos de afectacin vascular perifrica6. La
prevalencia de ITB patolgico o EAP clnica es muy pre-
valente en los pacientes con Enfermedad Cardiovascular
(ECV) establecida, muchos de los cuales tienen indicacin
para el tratamiento con betabloqueantes (BB), tratamiento
que puede empeorar el flujo arterial distal y los sntomas
de la EAP. Por tanto, el beneficio clnico de los BB puede
verse limitado por la EAP aunque estos frmacos mejoran
la supervivencia de los pacientes con ECV y EAP y revela,
adems, la complejidad del tratamiento de estos pacientes.
Epidemiologa y riesgo vascular
El informe anual emitido por la American Heart
Association (AHA) en 2011, continu posicionando las
ECV como la primera causa de muerte en Estados Unidos,
siendo la cardiopata isqumica la responsable de la mitad
de estos fallecimientos1; adems, la afectacin de arterias
perifricas, por s mismas, fue responsable de cerca del 5%
de las muertes de causa cardiovascular. Entre la afectacin
de arterias no coronarias ni del sistema nervioso central se
destaca la relevancia de los aneurismas de aorta y la EAP
como entidades con capacidad de generar complicaciones
graves o mortales.
Aunque no existe una uniformidad para el diagnsti-
co de los aneurismas de aorta, en general se acepta que un
aumento del dimetro anteroposterior > 3 cm debe consi-
eta
derarse patolgico. La prevalencia de aneurismas de aorta
est en clara relacin con la edad, siendo <1,5% en edades
<55 aos y llegando al 12,5% en los >75 aos1; adems, la
diabetes y la hipertensin arterial son los factores de riesgo
ms claros para esta entidad que es bien conocida y ofrece
pocas dudas teraputicas. Los BB son los frmacos de elec-
cin, tanto para la prevencin de su crecimiento como para
el tratamiento en la fase aguda de la diseccin o rotura7.
Por el contrario, la EAP ha ganado un creciente inte-
rs por la constatacin de su elevada prevalencia y el ries-
go cardiovascular asociado. Segn los datos de la encuesta
nacional de salud americana de 1999-2000 (NHANES) la
prevalencia de EAP valorada por sntomas y signos, es del
4,3%, pero este valor aumenta hasta >14% en las personas
mayores de 70 aos8. La prevalencia es mucho mayor si se
analizan pacientes con ECV establecida, pudiendo afectar a
ms del 35%3,9-13. Los factores de riesgo para la EAP son co-
munes para el resto de ECV, aunque s que parece claro que
existe mayor asociacin entre EAP y diabetes, tabaquismo y
dislipemia, siendo menor la asociacin con la hipertensin
arterial3,8,13. Por otra parte, aunque el ITB es la herramienta
fundamental para el diagnstico de la EAP junto a la pre-
sencia de sntomas y signos de afectacin vascular perifri-
ca6, el ITB por s mismo se asocia de forma independiente
con la extensin de la enfermedad coronaria14 y el riesgo de
complicaciones cardiovasculares2,4.
En este contexto, se enmarca el estudio PAMISCA3
(Prevalencia de Afectacin de Miembros Inferiores en el Pa-
ciente con Sndrome Coronario Agudo) que fue diseado y
llevado a cabo por la Seccin de Hipertensin Arterial de la
Sociedad Espaola de Cardiologa y evalu la prevalencia y
pronstico de la EAP en pacientes con sndrome coronario
agudo. Se incluyeron 1410 pacientes y a todos se les midi
el ITB durante la fase hospitalaria encontrando una preva-
lencia de EAP del 39,8%. Los pacientes con EAP presenta-
ban una edad media superior, mayor prevalencia de hiper-
tensin, diabetes y enfermedad cardiovascular previa. En
el anlisis multivariante se observ que, las caractersticas
que se asociaban de forma independiente con la EAP eran la
2011
51
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes

edad, el tabaquismo, la diabetes y la presencia de enferme-
dad cardiovascular previa. El registro permiti demostrar
que la presencia de EAP se asociaba a un riesgo aumentado
de mortalidad, insuficiencia cardiaca o angina durante la
fase hospitalaria.
Ciertamente los pacientes con EAP presentan mayor
riesgo de mortalidad por cualquier causa que los pacien-
tes que tienen cardiopata isqumica sin afectacin arterial
perifrica, pero especialmente por ECV . Estos hallazgos
15,16
Por lo tanto, la relevancia que ha cobrado la EAP ha sido,
en gran parte, por la constatacin de su elevada prevalencia en
los pacientes con ECV establecida y el aumento del riesgo de
complicaciones y/o mortalidad asociada su presencia3,16.
Implicaciones de los betabloqueantes en
la Enfermedad Vascular Perifrica

se han atribuido a la menor utilizacin de BB, estatinas o La evidencia de los ensayos clnicos demuestra que el
antiagregantes pero, incluso en estudios que han realizado beneficio obtenido con los diferentes BB es equivalente. Sin
modelos ajustados (propensity scores), se observan estas di- embargo, los diferentes agentes BB actualmente disponibles
ferencias en la incidencia de complicaciones reflejando el constituyen un grupo muy heterogneo en trminos de
elevado riesgo cardiovascular de la EAP y la complejidad de propiedades farmacolgicas, efectos hemodinmicos, selec-
su tratamiento ptimo en la prctica clnica. tividad por receptores adrenrgicos, lipofilicidad o vida me-
Un aspecto muy relevante de la EAP es que existe un dia 7,19-23
. La accin de los BB sobre los receptores -2, que se
elevado porcentaje de pacientes que presentan un ITB pa- encuentran principalmente en el msculo liso de las arterias
tolgico en ausencia de sntomas o signos de la enferme- perifricas y los bronquiolos, puede reducir el flujo arterial
dad ; de hecho, se ha estimado que ms de la mitad de los
1,6 perifrico; como consecuencia pueden producir frialdad
pacientes con EAP no presentan los sntomas tpicos de en las extremidades inferiores y empeorar el fenmeno de
claudicacin intermitente y refieren sntomas muy inespe- Raynaud o los sntomas de la arteriopata perifrica 7
. Tal y
cficos . Esta situacin se ha denominado EAP subclnica
1,6 como se muestra en la Fig. 1, el efecto vasoconstrictor peri-
y diferentes estudios han puesto de manifiesto que esta en- frico se produce por el antagonismo de los receptores 2 en
tidad es mucho ms prevalente que la EAP clnica. En los ausencia de agonismo sobre los -receptores. Por tanto, las
pacientes incluidos en el estudio PAMISCA se observ que principales medidas para minimizar el efecto vasoconstric-
la presencia de EAP clnicamente manifiesta era del 14,2% tor deben ir dirigidas hacia la mxima selectividad por los
mientras que la EAP subclnica afectaba al 28,3% ; el segui-
5 receptores 1, mnima accin sobre los 2, agonismo parcial
miento al ao de la poblacin demostr que los pacientes sobre los receptores y, adems, facilitar la produccin de
con EAP subclnica presentaban un riesgo de mortalidad sustancias vasodilatadoras locales, como el xido ntrico;
significativamente elevado frente a los pacientes con ITB adems, algunos BB poseen cierta capacidad de inhibicin
normal, pero menor que los pacientes con EAP clnica. Por de la agregabilidad plaquetaria, lo que aadira cierto perfil
otra parte, el estudio permiti demostrar que los pacientes positivo a nivel perifrico. En la Tabla 1 se presenta el perfil
con ITB patolgico reciben menos BB, en el momento del de los principales BB comercializados en funcin de estas
alta, nicamente si estos presentan EAP clnica .5,17 caractersticas y puede notarse como bisoprolol, carvedilol y
Por otra parte, un hecho importante, y ms reciente- nebivolol son los agentes con caractersticas ms beneficio-
mente descrito, es el impacto sobre el riesgo cardiovascular sas a nivel perifrico.
del empeoramiento de los sntomas y la capacidad funcional El flujo sanguneo muscular durante el ejercicio sub-
de los pacientes con EAP . En una amplia serie de pacientes
18 mximo est regulado principalmente por factores metab-
con EAP se observ que aquellos
que durante el seguimiento pre-
sentaron un descenso en la dis- Figura 1. Principales efectos de los betabloqueantes sobre el sistema cardiovascular
tancia recorrida en el test de los
6 minutos o la velocidad de andar
mxima posible, eran el colectivo
de pacientes con mayor riesgo de
mortalidad por cualquier cau-
sa (HR: 2,16; IC 95% 1,28-3,64;
p<0,01), mortalidad cardiovascu-
lar (HR: 2,45; IC 95% 1,08-5,54;
p=0,03). La incidencia de empeo-
ramiento de estos parmetros fue
del 18,8% y se asoci especial-
mente con el sexo femenino y la
diabetes mellitus.

52 eta 2011
 BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGA VASCULAR MDICO-QUIRRGICA

nimo depresivos. El estudio

TABLA 1. Propiedades sobre los receptores de los principales agentes DELTHA analiz la preva-
betabloqueantes lencia de disfuncin erctil y
sus caractersticas asociadas
Atenolol Bisoprolol Metoprolol Carvedilol Nebivolol en 1.410 varones hipertensos
Selectividad 1/2 ++ +++ ++ - +++ tratados con BB23; se constat
que la prevalencia de disfun-
Agonismo 2 - + - - ++ cin erctil era muy elevada,
71,0%, aunque el 38,1% co-
Antagonismo - - - +++ +
rresponda a formas leves, y
Produccin de NO - - - - ++ que la prevalencia fue menor
en los pacientes tratados con
Inhibicin plaquetaria +/- + - + ++ nebivolol. Adems, gran parte
de la asociacin de los frma-
cos con la disfuncin erctil
se pudo atribuir a la presen-
licos locales. El efecto del entrenamiento sobre estos parme- cia de ECV, salvo en el caso del nebivolol que mantuvo una
tros est mediado fundamentalmente por el aumento de la asociacin independiente en el anlisis multivariante (OR:
densidad de capilares y enzimas oxidativas musculares que 0,27; IC 95% 0,09-0,87). En un anlisis posterior se observ
condicionan una mayor capacidad de extraccin y utiliza- que el control de la presin arterial se asociaba a una menor
cin de oxgeno y sustratos metablicos. Algunos agentes BB, prevalencia de disfuncin erctil en los dos cuartiles de edad
como propanolol, parecen inhibir este incremento de enzimas ms elevada29; estos datos sugieren que el efecto del control
oxidativas en ratas sometidas a entrenamiento aerbico24; sin de la presin arterial sera ms relevante para la incidencia
embargo, estudios en humanos sanos demostraron que los de disfuncin erctil en los pacientes con peor funcin en-
BB no empeoran el consumo mximo de oxgeno ni las resis- dotelial o mayor dao vascular, como son los de ms edad.
tencias vasculares perifricas pero s, aunque ligeramente, la Ciertamente, el empeoramiento o exacerbacin de los
adaptacin metablica atribuible al entrenamiento25. sntomas de EAP o disfuncin erctil son los aspectos crucia-
El hecho de que los BB empeoren la claudicacin de les respecto a los efectos secundarios de los BB sobre la enfer-
la marcha ha sido ampliamente aceptado; sin embargo, un medad vascular perifrica. Es importante recordar que estas
metanlisis publicado en 1991 concluy que esta afirma- dos entidades estn claramente relacionadas, tanto de forma
cin no es defendible por la evidencia clnica disponible26. epidemiolgica como fisiopatolgica, con la cardiopata is-
En aquel momento se incluyeron los 11 ensayos clnicos de
tratamiento con BB frente a placebo que se haban realizado
Figura 2. Reduccin de la mortalidad cardiovascular atribui-
y haban descrito claramente la evolucin de los sntomas
de claudicacin de la marcha o la mxima distancia sin que ble a diferentes tratamientos en pacientes con enfermedad
apareciesen sntomas y se concluy que no exista evidencia arterial perifrica
de que los BB empeorasen estos parmetros. S que se ob-
serv que los pacientes que recibieron BB referan ms fre-
cuentemente empeoramiento de alguno de los sntomas de
EAP frente a los que recibieron placebo, como era esperable,
aunque la diferencia no fue estadsticamente significativa.
Otro aspecto importante son los efectos secundarios a
nivel de la funcin erctil. La disfuncin erctil es un pro-
ceso multifactorial influenciado por fenmenos tan hete-
rogneos como la edad, patologa o cirugas prostticas, la
depresin mayor o la diabetes. Actualmente se considera
que el dao vascular es uno de los principales mecanismos
implicados en la disfuncin erctil y, de hecho, la prevalen-
cia en pacientes con enfermedad cardiovascular estableci-
da o mltiples factores de riesgo puede ser tan alta como
del 40-75%23,27,28. Los BB se han considerado clsicamente
como los frmacos ms estrechamente relacionados con la
disfuncin erctil de estos pacientes tanto por antagonismo
AAS: cido acetil-saliclico;
de los receptores 2, como por la propiciacin de estados de IECA: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.

eta 2011 53
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
qumica. El beneficio del tratamiento con BB en estos pa-
cientes supera claramente el posible efecto negativo sobre la
EAP30 y, adems, ni la claudicacin de la marcha ni la disfun-
cin erctil atribuibles al tratamiento con BB conducen a un
peor pronstico. De hecho, las estatinas y los BB son, junto a
los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y
los antiagregantes, los frmacos que producen mayor reduc-
cin en la mortalidad en los pacientes con EAP (Fig. 2)30 .
Papel de los Betabloqueantes en ciruga
de la Enfermedad Vascular
Los pacientes que van a ser sometidos a ciruga vascular
presentan un riesgo elevado de morbilidad y mortalidad, con
implicaciones clnicas y econmicas importantes. El uso de BB
en estos casos sigue siendo un tema controvertido y abierto a
debate puesto que la evidencia disponible es escasa y, en algu-
nos casos, contradictoria. Fisiopatolgicamente, el beneficio de
los BB estriba en que actuan a distintos niveles cardiacos mejo-
rando diferentes funciones, ya descritas en la Fig. 1.
La ciruga mayor predispone a isquemia miocrdica y
perifrica debido al aumento de la demanda de oxgeno por
el miocardio, incluyendo los efectos de la anestesia (vasodi-
latacin y depresin de la contractilidad por los frmacos,
presin de ventilacin positiva), alteraciones hemodinmi-
cas (hemorragia, infeccin) y dolor postoperatorio; adems,
todos estos factores incrementan el nivel de catecolaminas
y el estado de hipercoagulabilidad que tienden a reducir el
flujo arterial. Por tanto, la isquemia miocrdica y el infarto
agudo de miocardio perioperatorio son algunas de las com-
plicaciones cardiacas ms graves que, junto a la insuficiencia
cardiaca y el shock cardiognico, explican la mayor parte de
la mortalidad por causas cardiovasculares en el postope-
ratorio de cualquier tipo de ciruga mayor. De hecho, se ha
TABLA 2. Estratificacin del riesgo cardiaco en ciruga
no cardiaca
Riesgo cardiovascular* Ejemplos de procedimientos
Procedimientos endoscpicos
Procedimientos superficiales
Bajo (<1%) Ciruga de cataratas
Ciruga de mama
Ciruga ambulatoria
Ciruga intraperitoneal o intratorcica
Intermedio (1-5%)
Endarterectoma carotdea
Ciruga de cabeza y cuello
Ciruga ortopdica y prosttica
Alto (>5%)
Ciruga de la aorta
Ciruga vascular perifrica
*Riesgo de complicaciones cardiovasculares o mortalidad
54
eta
observado que hasta el 27% de los pacientes sometidos a ci-
ruga mayor no coronaria presentaban isquemia miocrdica
durante la primera semana despus de la ciruga, con un pico
en el tercer da de postoperatorio31; muchos de estos eventos
fueron acompaados de taquicardia, por lo que se deduce que
el uso de BB podra ser beneficioso en estos casos.
La primera estrategia a seguir ante un paciente que va a
ser sometido a una ciruga es la estratificacin del riesgo en
funcin del tipo de procedimiento. Como se presenta en la
Tabla 2, la ciruga vascular supone en si misma un riesgo ele-
vado. Segn las ltimas guas de la AHA, la nica recomenda-
cin clase IC, es que los pacientes que ya estn recibiendo BB
por otros motivos, deben seguir tomndolos durante el pe-
riodo perioperatorio32. Esto deriva de distintos estudios en los
que se evidenci que en los pacientes hipertensos a los que se
les retiraba los BB antes de la ciruga, aumentaba el riesgo de
padecer un evento cardiovascular despus de la intervencin
hasta cuatro veces, tanto a los 30 como a los 180 das. El resto
de recomendaciones surgen de la controversia que se extrae
de los resultados de los distintos estudios.
S se recomienda, grado IIa, el uso de BB en aquellos
pacientes que vayan a ser sometidos a ciruga vascular y
tengan un alto riesgo cardiovascular definido como enfer-
medad coronaria establecida, isquemia en los test preope-
ratorios o algn factor de riesgo (historia de insuficiencia
cardiaca descompensada o de enfermedad cerebrovascular,
diabetes mellitus o insuficiencia renal definida como crea-
tinina preoperatoria >2 mg/dl). El uso de BB permanece
incierto en aquellos pacientes que se van a someter a pro-
cedimientos quirrgicos de riesgo intermedio que tengan
un solo factor de riesgo, o ninguno de ellos, en ausencia de
enfermedad coronaria; por esto la recomendacin es clase
IIb. Por ltimo, se enfatiza que no deben usarse BB en aque-
llos pacientes que tengan contraindicaciones absolutas para
la administracin de estos frmacos (recomendacin clase
III). Adems, el uso rutinario de BB sin ajustar la dosis
en pacientes que se van a someter a ciruga no cardiaca
no es til e, incluso puede ser perjudicial, en pacientes
que no los tomaban previamente.
El mayor ensayo realizado para analizar el uso de
BB en pacientes a los que se va a realizar una ciruga
no cardiaca es el Estudio POISE (Peri Operative Ische-
mic Evaluation)33, donde se recogi informacin so-
bre 8000 pacientes a los que se administraba distintas
dosis de BB (metoprolol) durante diferentes periodos
de tiempo preoperatorio comparndolos con placebo.
Se observ una disminucin de los eventos cardiacos
mayores, definido como muerte cardiovascular, infar-
to de miocardio e insuficiencia cardiaca, con el uso de
BB de forma preoperatoria. Sin embargo, el beneficio
surga a expensas de un aumento del riesgo de ictus
-la mayora de ellos incapacitantes- y de la mortalidad
por cualquier causa, lo que sugiere que la administra-
cin rutinaria de altas dosis de BB en ausencia de ajus-
te de dosis no es til y puede ser daina.
2011
 BETABLOQUEANTES EN LA PATOLOGA VASCULAR MDICO-QUIRRGICA
Estos resultados se confirman en otros estudios de me-
nor tamao donde tambin se compar el uso de BB frente
a placebo. Polderman et al34 demostraron menores tasas de
muerte cardiaca (3,4 vs. 17%; p=0.02) e infarto no fatal
(0 vs. 17%; p0.001) en los pacientes que tratados con biso-
prolol; sin embargo, el estudio no era ciego y slo inclua pa-
cientes de alto riesgo. Boersma et al35 tambin encontraron
mejores resultados en los pacientes tratados con BB pero, de
forma ms relevante, en pacientes con isquemia ms exten-
sa. Matyal et al36, evidenciaron que el beneficio se produca
en el grupo de hombres que recibieron BB (12,6 vs. 18,9%;
p=0.04) y no en el de mujeres (17,8 vs. 13,7%; p=0.37). Por
otra parte, Pasternac et al37 encontraron una mucho me-
nor tasa de infarto de miocardio (3 vs. 18%) en pacientes
tratados con metoprolol previamente a la reparacin de
aneurisma de aorta abdominal comparado con placebo.
De estos datos se puede concluir que existe una rela-
cin directa entre la prevalencia de historia de infarto de
miocardio previo y la magnitud de la reduccin del riesgo
observado con los BB, lo que sugiere que un mayor riesgo
confiere un mayor beneficio. Adems, de estos estudios se
extrae que el nmero necesario para tratar (NNT) para pre-
venir una complicacin isqumica perioperatoria es de 8;
un infarto de miocardio de 23; y una muerte cardiaca de 32.
Por otra parte, algunos estudios no demostraron be-
neficio del tratamiento con BB con respecto a la mortalidad
ni el infarto perioperatorio, pero s observaron diferencias
con respecto a la disminucin de las arritmias y la isquemia
miocrdica38. Por ejemplo, Mangano et al31 no encontraron
diferencias en la mortalidad intrahospitalaria perioperatoria
o en la incidencia de infarto de miocardio entre los pacien-
tes tratados con atenolol frente a los que recibieron place-
bo. Juul et al39, en una cohorte slo de pacientes diabticos,
tampoco consigui encontrar diferencias en cuanto al ob-
jetivo primario (mortalidad por todas las causas, infarto de
miocardio, angina inestable e insuficiencia cardiaca conges-
tiva) en pacientes randomizados a altas dosis de metoprolol
TABLA 3. Recomendaciones para la utilizacin de
betabloqueantes en la ciruga vascular
Ajustar de forma preoperatoria de acuerdo a la frecuen-
1. Dosis cia cardiaca del paciente, con el objetivo de que esta se
mantenga en un intervalo entre 60 y 70 latidos por minuto
Elegir frmacos de vida media larga y mayor selectividad
2. Tipo sobre los receptores 1, preferentemente bisoprolol, ne-
bivolol o metropolol
Al menos 1 semana antes de la ciruga, preferente >4
3. Tiempo semanas antes; no hay evidencia del tiempo de mante-
nimiento posterior
La va oral es la administracin ms recomendable;
4. Va utilizar intravenoso solo en caso ciruga urgente por
diseccin o rotura artica o eclampsia
eta
o placebo. Lo mismo ocurri con el ensayo POBBLE (Peri
Operative Beta-BLockadE)40, en pacientes sometidos a ciru-
ga vascular infrarrenal, donde no se demostraron diferen-
cias entre los grupos de BB y placebo.
El anlisis crtico de la evidencia actualmente dispo-
nible muestra cierta escasez de estudios correctamente di-
seados a analizar el beneficio de los BB en pacientes de
alto riesgo. Ciertamente, existen unos puntos clave que s
pueden extraerse de la evidencia actualmente disponible, en
relacin a las dosis, tipo, tiempo y va de administracin de
los BB que se presentan en la Tabla 3. La dosis a utilizar es
uno de los puntos clave y ha de ajustarse para mantener una
frecuencia cardiaca en reposo de 60-70 latidos por minuto;
con esto se consigue la dosis ms beneficiosa del frmaco
minimizando los riesgos por hipotensin (15%) y bradicar-
dia (20%). Por tanto, se recomienda empezar con dosis bajas
e ir subiendo segn la frecuencia cardiaca. Aun as, las dosis
altas, en pacientes que las toleran, reducen ms los eventos
cardiovasculares que las dosis bajas. Hay que puntualizar
que, en caso de no conseguir la frecuencia cardiaca objeti-
vo, es interesante buscar otras causas de taquicardia antes de
subir la dosis del BB de forma indiscriminada ya que puede
haber causas importantes, como sepsis, hipovolemia, embo-
lismo pulmonar o anemia, que, por s mismas, empeoran
el pronstico del paciente quirrgico. Es importante apun-
tar que la frecuencia cardiaca elevada tiene el mismo valor
pronstico que la presencia protena-C reactiva elevada en
cuanto a eventos cardiovasculares perioperatorios, pero tie-
ne mayor valor pronstico desfavorable la frecuencia car-
diaca para mortalidad a largo plazo.
En segundo lugar hay que destacar que no todos los agen-
tes BB han demostrado los beneficios presentados anterior-
mente. Los dos aspectos clave para la eleccin del agente BB
son su vida media y su selectividad por los receptores 1, de
tal forma que estn especialmente indicados los de vida media
larga y mayor cardioselectividad, como bisoprolol o nebivolol.
Uno de los aspectos ms controvertidos es el momento
de inicio del tratamiento con BB. A este respecto,
el estudio DECREASE41 analiz el pronstico de
los pacientes sometidos a ciruga no cardiaca se-
gn el momento en que se iniciase el tratamiento
BB: >4 semanas antes de la ciruga, entre 1 y 4 se-
manas y <1 semana antes. En los pacientes en los
que se inician los BB >1 semana antes de la ciru-
ga, se observ una diferencia en cuanto a la mor-
talidad a largo plazo (OR: 0,50; IC 95% 0,21-0,67)
y en cuanto a los eventos cardiovasculares que in-
cluy isquemia miocrdica, infarto de miocardio,
ictus y mortalidad a los 30 das (OR: 0,46; IC 95%
0,27-0,48); en contraposicin con los resultados
del estudio POISE33, en el ensayo DECREASE41 la
incidencia de ictus fue comparable en ambos gru-
pos (BB frente a placebo). Con respecto al tiempo
que se deben mantener los BB despus de la ci-
ruga, no hay estudios que valoren este aspecto y
2011 55
Curso eta 2011 de Actualizacin en Betabloqueantes
segn la ltima gua de la AHA deben mantenerse al menos
un mes despus de la ciruga32.
Por ltimo, la va de administracin preferible es la
oral. Sin embargo, cuando esta va no se puede emplear, se
pueden usar de forma intravenosa durante el tiempo que el
paciente est en dieta absoluta, introduciendo la va oral lo
antes posible. La nica indicacin clara para utilizar BB por
va intravenosa con vistas a una ciruga vascular es la pre-
sencia de diseccin o rotura aguda de aneurismas de aorta.
Conclusiones
La EAP y los aneurismas de aorta tienen una elevada
prevalencia en pacientes con ECV que se benefician clara-
mente del tratamiento con BB. Estos frmacos son eficaces
y seguros en presencia de EAP o ciruga vascular y reducen
la mortalidad de forma relevante pero debe hacerse un uso
orientado hacia la utilizacin de BB cardioselectivos y de vida
media larga, con ajuste de dosis segn la frecuencia cardiaca.
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57

Cuestionario de Acreditacin MDULO 1
- Nombre y apellidos __________________________________________
- Direccin ___________________________________________________
- Telfono / Telf. mvil ____________________________
- Lugar de trabajo _____________________________
1 Cul de las siguientes respuestas
fisiolgicas est asociada a la
estimulacin de los receptores
beta-1 adrenrgicos?
2 Cul de las siguientes respuestas
fisiolgicas NO est asociada a la
estimulacin de los receptores
beta adrenrgicos?
3 Seale la afirmacin CORRECTA
respecto a los beta-bloqueantes
4 Seale la indicacin teraputica que
NO es propia de los beta-bloqueantes
5 Indique la opcin incorrecta referente
a los bloqueantes beta-adrenrgicos
6 A los efectos de la decisin del
tratamiento betabloqueante previo,
la reparacin endoluminal de un
aneurisma de aorta abdominal
se considera:
Curso 2011
ACTUALIZACIN EN BETABLOQUEANTES
Correo electrnico ________________________
Provincia ________________________________
a) Relajacin uterina.
b) Liberacin de renina.
c) Vasodilatacin.
d) Disminucin de la contractilidad cardiaca.
e) Broncoconstriccin.
a) Relajacin uterina.
b) Liberacin de renina.
c) Vasodilatacin.
d) Taquicardia.
e) Broncoconstriccin.
a) Los betabloqueantes aumentan el consumo miocrdico de O2.
b) Aceleran el paso de impulsos de las aurculas a los ventrculos.
c) Producen fasciculaciones y temblor.
d) Disminuyen el flujo coronario subendocrdico.
e) Disminuyen la mortalidad de los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave.
a) Hipotiroidismo.
b) Insuficiencia cardiaca.
c) Arritmias cardiacas.
d) Hipertensin arterial.
e) Glaucoma de ngulo abierto.
a) Disminuyen la liberacin de noradrenalina al bloquear los receptores 2 presinpticos.
b) Suprimen los signos de hipoglucemia en pacientes diabticos.
c) En pacientes con cirrosis previenen las hemorragias de las varices esofgicas.
d) Aumentan la velocidad de conduccin a travs del nodo aurculo-ventricular.
e) Son de eleccin en el tratamiento de pacientes con glaucoma.
a) De riesgo alto.
b) De riesgo intermedio.
c) De riesgo bajo.
d) De riesgo alto si el paciente es mvayor de 75 aos o diabtico intermedio si es menor
de esa edad.
e) Depende de si la intervencin se realiza con anestesia general e intubacin o
2011
simplemente con sedacin.
eta
7 Si un paciente est tomando un
betabloqueante y va a ser
intervenido de ciruga vascular:
8 Si decide iniciar tratamiento
betabloqueantes por va oral en un
paciente de alto riesgo que va a ser
intervenido de ciruga vascular:
9 Respecto al uso de betabloqueantes
para el tratamiento de la hipertensin
arterial, cul de las siguientes
afirmaciones es falsa?
10 Respecto al perfil farmacodinmico
de los betabloquentes, Cul de las
siguientes opciones es correcta?
11 Seale la respuesta FALSA.
La actividad beta-adrenrgica
tiene los siguientes efectos sobre
las corrientes inicas de los
cardiomiocitos
a) Debe abandonar el tratamiento el da anterior a la intervencin y reanudarlo cuando
se permita la ingesta por va oral.
b) Debe cambiar a atenolol a la dosis de 100 mg/da en una o dos tomas.
c) Debe continuarlo, ajustando las dosis hasta conseguir fecuencias cardiacas basales
de 50-60 lpm.
d) Solamente debe continuarlo si la razn para tomarlo era un infarto agudo de miocardio.
e) Solamente debe suspenderse en caso de que la indicacin del tratamiento fuera
insuficiencia cardiaca.
a) Basta con hacerlo la noche antes.
b) Debe iniciarse con una antelacin mnima de un mes.
c) El momento ms adecuado es alrededor de una semana antes de la intervencin.
d) Es indiferente el momento de iniciarlo, lo que importa son las dosis.
e) No debe iniciarse si la frecuencia cardiaca es inferior a 70 lpm.
a) Son frmacos de primera lnea para el tratamiento de la hipertensin arterial cuando
se asocia a insuficiencia cardiaca crnica.
b) Labetalol por va intravenosa es un frmaco relativamente seguro para el
tratamiento de la hipertensin arterial grave asociada al embarazo.
c) Los estudios realizados con bisoprolol en los distintos estadios de la enfermedad
cardiovascular, sugieren unos efectos superponibles a atenolol.
d) Todos los frmacos betabloqueantes se asocian a un aumento de la resistencia a la
insulina y de la incidencia de diabetes mellitus.
e) Glaucoma de ngulo abierto.
a) La accin vasodilatadora de nebivolol es resultado del bloqueo de los
receptores -adrenrgicos.
b) Los frmacos betabloqueantes activan el sistema renina-angiotensina-aldosterona
a travs del bloqueo de los receptores 1-adrenrgicos.
c) La resistencia a la insulina es un efecto secundario de algunos frmacos
betabloqueantes, resultado del aumento de la perfusin visceral y msculo-esqueltica.
d) La eficacia antihipertensiva de bisoprolol es inferior a la de amlodipino en
pacientes jvenes.
e) Todas las opciones son falsas.
a) Aumenta la corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 (If).
b) Aumenta la corriente rectificadora rpida (Ikr).
c) Incrementa la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa.
d) Aumenta corriente rectificadora ultrarrpida (IKur).
e) Aumenta la corriente de calcio tipo L (ICa,L).
eta 2011
12 Seale la respuesta FALSA.
Los betabloqueantes pueden revertir
en parte las alteraciones en el manejo
celular del calcio mediante:
13 Seale la respuesta FALSA.
Cul de estos betabloqueantes
NO ha demostrado reducir la
muerte sbita en pacientes con
insuficiencia cardiaca
14 Seale la respuesta FALSA.
Respecto a la taquicardia
ventricular polimrfica
catecolaminrgica es CIERTO que:
Seale la respuesta FALSA.
15 Para el control agudo de la frecuencia
cardiaca en la fibrilacin auricular el
betabloqueante ms recomendado es:
16 Seale la respuesta incorrecta
respecto a la utilizacin de
betabloqueantes en pacientes
con enfermedad arterial perifrica
17 Qu perfil de agentes
betabloqueantes se recomienda
utilizar antes de una ciruga
vascular mayor?
a) Inhibicin de la sntesis de angiotensina.
b) Aumento de la corriente de despolarizacin diastlica en fase 4 (If).
c) Incremento en la funcin del intercambiador sodio-calcio de la membrana plasmtica.
d) Aumento de la actividad de la bomba de calcio del retculo sarcoplasmtico (SERCA).
e) Incremento de la actividad de la bomba sodio-potasio ATPasa con anestesia general
e intubacin o simplemente con sedacin.
a) Bisoprolol.
b) Metoprolol.
c) Bucindolol.
d) Carvedilol.
e) Todos lo han demostrado.
a) Es una entidad propia de pacientes isqumicos.
b) El tratamiento de primera eleccin son los betabloqueantes.
c) Raramente los pacientes precisan el implante de un desfibrilador.
d) Las arritmias se favorecen por una reduccin del calcio citoplasmtico.
e) Se debe a una mutacin en un canal de potasio.
a) Bucindolol.
b) Nadolol .
c) Carvedilol.
d) Atenolol.
e) Esmolol.
a) Deben seleccionarse los agentes ms cardiosectivos.
b) Un metanlisis demostr que estos frmacos no son seguros en estos pacientes y
empeoran los sntomas.
c) Deben evitarse puesto que los nicos frmacos que mejoran la supervivencia en
estos pacientes son los antiagregantes y las estatinas.
d) Pueden atenuar la adaptacin muscular que se produce con el entrenamiento o
el ejercicio.
e) Muchos pacientes con enfermedad arterial perifrica tienen, adems, cardiopata
isqumica y el tratamiento con betabloqueantes mejora su pronstico.
a) Cardioselectivos y de vida media corta.
b) No cardioselectivos y de vida media corta.
c) No cardioselectivos y de vida media larga.
d) Cardioselectivos y de vida media larga.
e) Todos los agentes son iguales en este contexto.bvv
eta 2011
18 Seale la repuesta incorrecta respecto
a la utilizacin de betabloqueantes en
la fase perioperatoria
19 Seale la respuesta incorrecta
respecto a los aspectos ms
relevantes de la enfermedad
vascular perifrica
20 Seale la respuesta incorrecta
respecto a la disfuncin erctil
y los betabloqueantes
a) Deben iniciarse al menos una semana antes del procedimiento.
b) Debe ajustarse la dosis para conseguir una frecuencia cardiaca de 60-70 latidos
por minuto.
c) Deben mantenerse al menos hasta un mes despus de la ciruga, aunque esta
recomendacin es estricta.
d) Todos los estudios coinciden en el beneficio de tratar a todos los pacientes con
betabloqueantes antes de cirugas de alto riesgo.
e) La utilizacin de bloqueantes debe indicarse en funcin del riesgo quirrgico y
de las caractersticas de los enfermos.
a) La enfermedad vascular perifrica, que no incluye la afectacin carotdea,
implica principalmente los aneurismas de aorta y la enfermedad arterial perifrica.
b) La enfermedad arterial perifrica en si misma supone un porcentaje bajo de
muertes, su prevalencia en pacientes con cardiopata isqumica es elevada y
aumenta mucho el riesgo de complicaciones y muerte en estos enfermos.
c) La mayor parte de los casos de enfermedad arterial perifrica presentan una
clnica muy evidente que empeora mucho con los betabloqueantes.
d) Los betabloqueantes siguen constituyendo el tratamiento de eleccin para las
aneurismas de aorta, especialmente en el contexto de complicaciones agudas.
e) La incidencia y prevalencia de la enfermedad vascular perifrica est en clara
relacin con la edad.
a) La disfuncin erctil es un proceso multifactorial con un importante componente
de dao vascular.
b) La disfuncin erctil puede afectar a ms del 50% de los pacientes con
enfermedad cardiovascular establecida.
c) La mayora de casos de disfuncin erctil de los pacientes tratados con
betabloqueantes son casos graves que precisan tratamientos o cirugas especficas.
d) Se minimiza con la utilizacin de betabloqueantes cardioselectivos.
e) Los estados de nimo depresivos pueden verse potenciados por los betabloqueantes
y agravar la disfuncin erctil.
eta 2011