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com Volumen4Nmero6710Enero2017

En este nmero de Genetica Mdica News:

Mutaciones que alteran el gen titin afectan a la funcin cardiaca tambin en

poblacin general
Los patrones de expresin de miR-203 y miR-205 en carcinoma epidermoide

cutneo

GATA2 regula la letalidad del cncer de prstata

Mejor respuesta a quimioterapia ms suave en pacientes de leucemia aguda con

mutaciones en el gen TP53

ISSN23865113EdicinOnline 2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|1
MedigenePressS.L revistageneticamedica.com
 GenticaMdicaNews OficinaEditorial: Direccin FranGarrigues
ISSN23865113EdicinOnline redaccion@medigene.es Dr.ManuelPrezAlonso Redaccin
UniversitatdeValncia
UniversitatdeValncia LucaMrquezMartnez
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cionado por personal profesional de la salud cualificado. MedigenePress S.L. recomienda consultar de forma independiente otras fuentes, as como a otros profesionales
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2|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com


Enestenmero:

NOTICIASDEINVESTIGACIN

Mutacionesquealteranelgentitinafectanalafuncincardiacatambinenpoblacin
5
general

LospatronesdeexpresindemiR203ymiR205identificansubgruposdepronsticoen
carcinomaepidermoidecutneo. 7
JavierCauetoycolaboradores.

GATA2regulalaletalidaddelcncerdeprstata.
10
MarcCarcelesCordon,VeronicaRodriguezBravoyJosepDomingoDomenech

Mejorrespuestaaquimioterapiamssuaveenpacientesdeleucemiaagudacon
14
mutacionesenelgenTP53

Unestudiogenticopermiteidentificarunadianafarmacolgicaparareducirelconsumode
17
alcohol

NOTICIASCORTAS 21

CURSOSYCONGRESOS 23

Enportada:

Variacionesenelgentitinafectanalafuncincardiacatambinenpoblacingeneralenpresenciadeotros
detonantes.Pgina5.

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|3
revistageneticamedica.com
Mutacionesquealteranelgentitinafectanalafuncin
cardiacatambinenpoblacingeneral
Variacionesenelgentitinafectanalafuncincardiacatambinenpoblacingeneralenpresenciadeotrosdetonantes.
Una de cada 100 personas es portadora de una va
riantegenticaquepodrallevaraproblemascardia
cos en presencia de otros detonantes, como por
ejemploelexcesodeestrs.
Alrededordel20%deloscasosfamiliaresdecardio
miopatadilatadasoncausadospormutacionesenel
gen titin. Estas mutaciones tambin se encuentran
enaproximadamenteun1%delapoblacingeneral,
quenopresentaningnsntomarelacionadoconuna
potencialcondicincardiaca,loquehaintrigadopro
fundamentealosinvestigadoresenlosltimosaos.
Un estudio, publicado en NatureGenetics, acaba de
revelaralgunasdelasclavesdelefectodelasmuta
ciones en el gen titin sobre la estructura y fisiologa
delcorazn. Lamayoradelaspersonasconmuta
ciones en elgen titinviven unavida longeva y sana,
pero algunas desarrollarn cardiomiopata dilatada,
una condicin que puede llevar a fallos en el cora
zn,sealaSirMileshSamani,directormdicoenla
British Heart Foundation, organizacin que financi
parcialmente el estudio. Esta excelente investiga
cin nos muestra que hay ms sobre esta condicin
deloqueoriginalmentepensbamos.
Elequipoestudilosefectosdelasvariantesgenti
casdelgentitinenpacientesconcardiomiopata,en
personas sanas y en un modelo animal. En primer
lugar, los investigadores llevaron a cabo un meta
anlisis de las variantes identificadas en el gen titin
enpacientesconcardiomiopatadilatadayenperso
nassanas.Deestemodo,detectaronunposibleefec
todelalocalizacindelasmutacionesenelgenso
bre la capacidad de las variantes genticas para lle
varaunamanifestacindelaenfermedad.Posterior
mente, estudios moleculares revelaron que las dife
rentes variantes llevan a una reduccin similar en la
expresin del gen y a cambios en el metabolismo
cardiaco.
Acontinuacin,elequipogenerdoslneasderatas
con el mismo background gentico y variacin en el
gen titin en los dos extremos opuestos del gen. En
2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|5
revistageneticamedica.com

Ahorapodemosusareste
conocimientoparaidentificar
factorespreveniblesoevitables
queactivanlacondicin,
enlosportadoresde
mutacionesenelgentitin,
ytambindesarrollarnuevos elgentitin.Ahorapodemosusaresteconocimiento
tratamientosdirigidos
alasbasesgenticasde
laenfermedad.
director del grupo de Gentica y Genmica Cardio
vasculardelInstitutoNacionaldeCoraznyPulmn
en Reino Unido. Nuestro siguiente paso es encon
trar cuales son los factores genticos especficos o
los desencadenantesambientales, como el alcoholo
olainfeccinviral,queponenaciertaspersonascon
mutacionesenelgentitinenriesgoparaelfallocar
diaco.
Losresultadosdeltrabajotambintienenaplicacio
nesanivelprcticoparalaspersonasconcambiosen
para identificar factores prevenibles o evitables que
activan la condicin, en los portadores de mutacio
nesenelgentitin,ytambindesarrollarnuevostra
tamientosdirigidosalasbasesgenticasdelaenfer
medad,concluyeSamani.

ambos casos, las variantes tenan un efecto suave Investigacin original: Schafer S, et al. Titin
sobre la funcin cardiaca, sin causar miocardiopata truncating variants aect heart function in disease
dilatada.Noobstante,losinvestigadoresobservaron cohortsandthegeneralpopulation. Nat Genet. 2016
que si bien la fisiologa cardiaca general de los ani Nov21.doi:http://dx.doi.org/10.1038/ng.3719
maleseranormal,cuandoseinducaunasituacinde Fuente:Around 600,000 in UK carry faulty gene that
estrscardiaco,lasituacincambiaba. could lead to heart failure. http://
Por ltimo los investigadores utilizaron tcnicas de www3.imperial.ac.uk/newsandeventspggrp/
imagen a alta resolucin para obtener la estructura imperialcollege/newssummary/news_2111201617
detalladadelcoraznde1.400personassanas.Nin 124
gunadelaspersonassanasconvariantesdelgentitin
relacionadas con la cardiomiopata dilatada mostra
baalteracionesestructuralestpicasdelamiocardio
patadilatada.Noobstante,elequipospudoobser
var diferencias respecto a las personas no portado
ras: en las personas portadoras de las variantes se
observ un aumento en el volumen del ventrculo
izquierdo.
Losautoresconcluyenquelosefectosdelasvarian
tesenelgentitinsobreelcoraznformanunconti
nuoenelestadodesaludyexistenevidenciassufi
cientes para concluir que la presencia de ciertas va
riantes en el gen pueden llevar a problemas cardia
coscuandosepresentasegundointerruptor,genti
cooambiental.
Ahorasabemosqueelcorazndeunindividuosano
con la mutacin en el gen titin vive en un estado
compensado,yquelaprincipalcmarabombeadora
delcoraznesligeramentemsgrande,manifiesta
StuartCook,profesorenelImperialCollegeLondony

6|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com
LospatronesdeexpresindemiR203ymiR205
identificansubgruposdepronsticoencarcinoma
epidermoidecutneo
Javier Caueto1,2, Ester Cardeosolvarez3, Juan Luis GarcaHernndez2,4, Purificacin Galindo
Villardn5, Purificacin VicenteGalindo5, Jos Luis VicenteVillardn5, Diego AlonsoLpez2,4,6, Javier De
LasRivas2,4,6,JosValero4,EstefanaMoyanoSez1,EmiliaFernndezLpez1,2,JianHuaMao7,8,Andrs
CastellanosMartn2,4,ConcepcinRomnCurto1,2,JessPrezLosada2,4

Elcarcinomaepidermoidecutneo(CEC)eselsegun cientes mayores de 85 aos (Karia et al, 2013). Por

dotumormsfrecuenteenhumanostraselcarcino estosmotivos,esimportanteidentificarnuevosmar
mabasocelularysuincidenciaseincrementadefor cadores que permitan predecir mejor el comporta
maepidmica(Kariaetal,2013).ElCECpuedeexhi mientodelaenfermedad.
biruncomportamientoagresivoydesarrollarmets
Los microARNs (miRs) son pequeas molculas de
tasis.LamortalidadrelacionadaconelCECsehaes
ARN(de17a25nucletidos)que,nosetraducenen
timadoentornoaun2%,perosuelevadaincidencia
protenas,sinoqueejercenunaregulacinpostrans
lo convierte en trminos absolutos en un problema
cripcionaldelaexpresingnica,alfacilitardeforma
de salud muy relevante, de modo que en algunas
especficaladegradacindemolculasdeARNmen
reasdeEE.UU.lamortalidadrelacionadaconelCEC
sajero(ARNm)(Calinetal,2004;Barteletal,2004).
es comparable a la producida por carcinomas rena
Los miRs han emergido recientemente como una
les, orofarngeos o melanomas; adems es la causa
nuevaclasedemolculasimplicadaseneldesarrollo
ms frecuente de muerte por cncer de piel en pa
delcncer,demodoquelosnivelesdeexpresinde

Elcarcinomaepidermoidecutneo(CEC)eselsegundotumormsfrecuenteenhumanostraselcarcinomabasocelularysuincidenciaseincrementade
formaepidmica.Imagen:EdUthma,Houston,TX,USA[CCBY2.0(http://creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|7
revistageneticamedica.com
 determinados miRs pueden contribuir a un compor
tamientomsomenosagresivodeltumor.Porello,
los patrones de expresin de miRs en el tumor pue
dentenervalorpronstico(Voliniaetal,2006;Schul
teetal,2010;Ngetal,2009).
Los niveles de expresin de miRs y su implicacin
pronsticanosonbienconocidosenelCEC.Eneste
estudio identificamos los patrones de expresin de
miRs en diferentes fases del desarrollo del CEC, en
un panel de lneas celulares de origen murino, me
diantemicroarraysdeexpresindemiRs.Sedemos
tr que existe una expresin diferencial de distintos
miRs entre lneas celulares de fenotipo benigno
(C5N,NK,MSCP1,P6)ymalignoy,asuvez,dentro
deestasltimas,entreaquellaslneascelularesderi
vadasdetumoresmalignosconunfenotipobiendi
ferenciado (PCVC57, B9, E4) y un fenotipo ms po
bremente diferenciado (D3, H11, CarB, CarC, A5).
DentrodelosmiRsexpresadosdeformadiferencial,
validamos mediante QPCR que miR205 y miR203
estaban diferencialmente expresados. Una vez de
mostradasuexpresindiferencialennuestromodelo
invitro,evaluamossuexpresinysucapacidadpara
predecirelpronsticodelaenfermedadenunaserie ElmicroARNmiR205seexpresapreferentementeentumoresconcaracte
deCEChumanosmediantehibridacininsitu.. rsticashistopatolgicasdemalpronstico.Imagen:Estructuramolecularde
unmicroARN.ProteinDataBank2N7X,visualizadaconNGLviewer.
Comprobamos que el miR205 se expres preferen
tementeentumoresconcaractersticashistopatol
gicas de mal pronstico, tales como la infiltracin
perineural, el patrn de crecimiento infiltrativo o la do, miR205 y miR203 exhiben una expresin mu
desmoplasia;enlasreasmenosdiferenciadasdelos tuamenteexcluyenteenelCEC.
tumores,alolargodelfrentedeinvasiny,engene
Finalmente, empleandounbiplotlogstico,identifi
ral, en los tumores con un comportamiento clnico
camos 3 subgrupos de pacientes con diferente pro
msagresivo.Dehecho,seasociaunmayorriesgo
nstico,enbasealaexpresindedichosmiRsyalas
de recurrencia del tumor primario y, en general, al
caractersticashistopatolgicasdelostumores.Este
desarrollo de eventos de mala evolucin clnica du
trabajo resalta la utilidad de miR205 y miR203 co
ranteelseguimientodelaenfermedad.Laexpresin
momarcadorespronsticosenelCEC.
delmiR205seidentificennuestracohortecomola
variableindependientemsfuertementeasociadaal Referencia:
desarrollodeeventosglobales(recurrencialocalms
CauetoJ,etal.miR203andmiR205expressionpat
metstasis)demalaevolucin,duranteelseguimien
terns identify subgroups of prognosis in cutaneous
todeltumor.Porelcontrario,elmiR203seexpres
squamouscellcarcinoma.BrJDermatol.2016Dec11.
fundamentalmenteenlostumoresquepresentaban
doi:http://dx.doi.org/10.1111/bjd.15236
rasgos histopatolgicos de buen pronstico, en las
reas bien diferenciadas de los tumores y, rara vez, Bibliografa:
enelfrentedeinvasindelosmismos.Enestesenti Karia PS, et al. Cutaneous squamous cell carcinoma:

8|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com
estimatedincidenceofdisease,nodalmetastasis,and
deathsfromdiseaseintheUnitedStates, 2012. J Am
AcadDermatol.2013Jun;68(6):95766.doi:10.1016/
j.jaad.2012.11.037
CalinGA,etal.HumanmicroRNAgenesarefrequently
locatedatfragilesitesandgenomicregionsinvolvedin
cancers. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Mar 2;101
(9):29993004.Doi:10.1073/pnas.0307323101
Bartel DP. MicroRNAs: genomics, biogenesis, mecha
nism, and function. Cell. 2004 Jan 23;116(2):28197.
http://dx.doi.org/10.1016/S00928674(04)000455
Volinia S, et al. A microRNA expression signature of
humansolidtumorsdefinescancergenetargets. Proc
NatlAcadSciUSA.2006Feb14;103(7):225761.Doi:
http://dx.doi.org/10.1073/pnas.0510565103
SchulteJH,etal.Deepsequencingrevealsdierential
expressionofmicroRNAsinfavorableversusunfavora
ble neuroblastoma. Nucleic Acids Res. 2010 Sep;38
(17):591928. doi: http://dx.doi.org/10.1093/nar/
gkq342
NgEK,etal.MicroRNAsasNewPlayersforDiagnosis,
Prognosis,andTherapeuticTargetsinBreastCancer.J
Oncol. 2009;2009:305420. doi: http://
dx.doi.org/10.1155/2009/305420
Afiliacionesdelosautores:
1
Departamento de Dermatologa, Hospital Universita
rio de Salamanca, Paseo de San Vicente, 58182,
37007,Salamanca,Spain.
2
Instituto de Investigacin Biomdica de Salamanca
(IBSAL), Hospital Universitario de Salamanca, Paseo
deSanVicente,58182,37007,Salamanca,Spain.
3
DepartamentodeDermatologa,HospitalVirgendela
Concha.AvenidadeRequejo,Zamora,Spain.
4
Instituto de Biologa Molecular y Celular del Cncer
(IBMCC).CentrodeInvestigacindelCncer(CIC),Uni
versidaddeSalamanca/CSIC,CampusMigueldeUna
muno,s.n,37007,Salamanca,Spain.
5
Departamento de Estadstica, Universidad de Sala
manca,CampusMigueldeUnamuno,s.n,37007,Sala
manca,Spain.
6
Unidad de Bioinformtica, CICIBMCC, Salamanca,
37007,Spain.
7
Life Sciences Division, Lawrence Berkeley National
Laboratory, University of California, Berkeley, CA,
94720.
8
Lawrence Berkeley National Laboratory (LBNL), Ber
keley,CA,USA.
PUBLICIDAD
2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|9
revistageneticamedica.com
 GATA2regulalaletalidaddelcncerdeprstata

MarcCarcelesCordon1,VeronicaRodriguez
Bravo1,2yJosepDomingoDomenech1
Departments of Pathology1 and Oncological Scien
ces2. Icahn School of Medicine at Mount Sinai. New
York.NY.USA.

Clsicamente definido como un factor de transcrip
cinhematopoyticodebidoasupapelenladiferen
ciacinyproliferacindediversasclulasprogenito
rasdelaestirpesangunea,laimplicacindeGATA2
enlapatognesisdelcncerdeprstataharecibido
EltrabajorecopilalainformacindisponbilesobreelpapeldeGATA2enel
recientemente un marcado inters por parte la co
crecimientoyprogresindelostumoresdeprstata.Imagen:Adenocarcino
munidadcientfica.Enparticular,cabedestacarelrol madeprstata.MingYin,RajivDhirandAnilVParwani[CCBY2.0(http://
queestefactordetranscripcindesempeaentodos creativecommons.org/licenses/by/2.0)].

los estadios de la enfermedad, confiriendo al tumor

unaagresividadyletalidadquetrasciendelasactua
cionesteraputicasactualesyacabadictandoelpor
venirdelcursoclnicodelenfermo.Nuestrarevisin,
publicada recientemente en NatureReviewsUrology
(RodriguezBravo 2016), pretende resumir la infor
macindisponiblesobreelpapelqueGATA2desem
pea en el crecimiento y progresin de los tumores
deprstata,ascomodescribirlascascadasmolecu
laresenlasqueparticipay,porende,hipotetizarso
bre estrategias teraputicas que puedan ayudar a
combatirestaenfermedadatravsdelamodulacin
delaaccindeestefactordetranscripcin.
GATA2enlahistorianaturaldelcncer cuentemente su funcin y, por extensin, actuando
deprstata
Elcrecimientoyextensinarquetpicosdelcncerde
prstatasedesarrollanalolargodediversasetapas,
cada una ms agresiva y teraputicamente ms
compleja que la anterior, y con un manejo y trata
miento especficos. Cuando el tumor primario, re
cluido en los confines de la prstata, no se doblega
frente a las estrategias radioterpicas o quirrgicas
pertinentes,suexpansinporelorganismoutilizan
doandrgenosparasuproliferacinysupervivencia
marcaeliniciodelprocesodediseminacin.Anivel
molecular,estolohacemediantelaunindelrecep
tor de andrgenos (AR) y otros coactivadores a las
regiones reguladoras de genes como PSA o
TMPRSS2, ambos regulados positivamente en las
clulas tumorales. Esta etapa, tambin llamada an
drgenodependiente, constituye la primera en la
extensindelcncerdeprstatayanivelteraputi
coesmanejadaatravsdelacastracinquirrgicao
farmacolgica.
En el contexto andrgenodependiente, GATA2 se
constituyecomounreguladormaestroquefacilitala
expresingnicamediadaporAR,facilitandoconse
como engranaje principal de la expansin tumoral.
LosestudiosdeWuetal.hanservidoparacaracteri
zarestafuncindeGATA2comoreguladormaestro
y describir su actuacin conjunta con otro factor de
transcripcin, FOXA1 (Wu, 2014). Similarmente,
otrosestudioshandemostradoquelaaccinparale
la de estos dos factores de transcripcin se apoya
mutuamente para acabar regulando positivamente
lasealizacindeARensucontextomolecular,pro
bandoaslaimportanciadeGATA2enelcrecimiento
andrgenodependiente de las clulas tumorales
(Wang,2007).

10|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com
A pesar de los tratamientos actuales, todos los tu
moresdeprstataavanzadosevolucionanaunesta
do resistente a la castracin, lo que evidencia un
progresohaciaunafasemsletalenlaqueladepen
denciaalosandrgenosestrascendidaporlaagresi
vidaddeltumor.Hoyendaessabidoquelaseali
zacinmediadaporARsemantienereguladapositi
vamenteduranteestafaseatravsdediversosme
canismos moleculares, entre los cuales se incluyen
un incremento en la expresin gnica y proteica de
GATA2 (Wang, 2009). Aun ignorando los detalles
moleculares que subyacen a la misma, es ms que
probable que la resistencia a la castracin ocurra a
travs de los mismos mecanismos que favorecen el
crecimiento andrgenodependiente o, dicho de
otraforma,atravsdelasusodichacontribucinde
FOXA1 y GATA2 para favorecer el programa trans
cripcionaldeAR.Enestecontextoderesistenciaala
castracin,portanto,GATA2mantieneelpapelpri
mordial que posea en las fases de extensin inicia
les.
Las terapias actuales contra esta segunda etapa de
la enfermedad incluyen quimioterapia (docetaxel y
cabazitaxel) e inhibidores de andrgenos de segun
da generacin (enzalutamida). Pero ni tan siquiera
estasherramientasteraputicassoncapacesdefre
nar, en algunos casos, la implacable evolucin de
GATA2actacomounreguladormaestroquefacilitalaexpresingnica
algunas clulas tumorales hasta un postrero estado mediadaporelreceptordeandrgenos.Imagen:Expresingnica.FUR5
deletalidadenquesusupervivenciasemantienepor visualizadoconNGLviewer(ProteinDataBank).

mecanismos independientes a AR. Aunque la infor

macinpertinenteaestaltimaformadeextensin
cimientotumoralysemantiene,porunouotrome
esescasa,ylaelucidacindesuengranajemolecular
canismo molecular, como articulacin fundamental
insuficiente, GATA2 parece ser un nuevo mediador
del mismo. Idealmente, esto sita a este factor de
delaagresividaddeestasclulastumoralesquepo
transcripcinenunaposicinmuyfavorableparaser
seen,simultneamente,resistenciaalacastracine
unadianateraputicaquepuedafrenarlaletalidady
independenciaaAR.Mediantemecanismossustan
progresindelcncerdeprstataencualquieraque
cialmente distintos a los descritos anteriormente,
seaelmomentodeldiagnstico.Conestepropsito
GATA2actacomoreguladordeungrupodegenes
es imperativo conocer precisamente cuales son es
queincluyeaIGF2,entreotros,parasostenerlades
tos mecanismos que regulan y son regulados por
mesurada agresividad que clnicamente se traduce
GATA2, y proponer as estrategias teraputicas a
enlafaseterminaldelaenfermedad(Vidal,2015).
seguirenelbloqueodesufuncin.
Caracterizando GATA2 como una potencial diana
Describiendodearribahaciaabajoesdecir,endi
teraputica
reccindownstreamlacascadamolecularenlaque
Con lo visto hasta ahora, parece prudente afirmar participa GATA2, es natural empezar por aquellas
queGATA2trasciendeladivisinporetapasdelcre molculasatravsdelascualesGATA2esregulado.

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|11
revistageneticamedica.com
 ElfactordetranscripcinGATA2tieneunafuncinprincipalenlapatogeniadelcncerdeprstataalregularlaagresividaddelasclulastumoralesenfases
inicialesyterminalesdelaenfermedad.Imagencortesadelosautores.

topoyticadeGATA2comoensupapelenladisemi
GATA2trasciendeladivisin nacin metastsica de las clulas tumorales. ETS1,
con un papel tumorignico ya conocido (Adamo,
poretapasdelcrecimiento
2016),escapazderegulardirectamentelatranscrip
tumoralysemantiene,porunocin de GATA2. Y finalmente, la va de sealizacin
uotromecanismomolecular,de Hedgehog, crucial tambin en la patognesis del
cncer de prstata, controla la expresin de GATA2
comoarticulacinfundamental (Gonnissen,2013).
delmismo.Idealmente,estoSituadosasumismonivel,existentambinmecanis
mos epigneticos y posttranscripcionales que mo
sitaaestefactorde
dulanlaexpresindeGATA2.Porejemplo,mediante
transcripcinenunaposicinla acetilacin de una lisina de la protena GATA2,
muyfavorableparaser
p300CBP modula la transcripcin mediada por AR
degenescomoPSA.Estecomplejoacetiladorpuede
unadianateraputicaque serinhibidomediantecurcuminay,aunqueesteblo
puedafrenarlaletalidady
queoparecenodisminuirlaexpresindelaprotena
AR, s parece reducir su sealizacin, lo que resulta
progresindelcncerde
enunadisminucindelainteraccintantodeGATA2
prstataencualquieraqueseael como FOXA1 con sus dianas moleculares en genes
como PSA y TMPRSS (Shah, 2012). Siguiendo esta
momentodeldiagnstico. mismalneadeinvestigacin,otrosestudiosclnicos
concluyenquelainhibicindeestavaderegulacin
Enestecontexto,lavaqueregulaNOTCHmediante
reduce la concentracin en sangre de PSA (Ide,
sucomunicacinconPTENPI3kAKTpareceserim
2010).Detodosmodos,yaunquesemejantesconclu
portante tanto en la regulacin de la funcin hema
sionesalberguenesperanza,anesnecesarioasegu

12|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com
rarqueestosresultadosseanfrutodelainhibicinde
lavadeGATA2ynodeotrasconcurrentes.
Inversamente, el mismo efecto resultante de inhibir
laacetilacindeGATA2podraserlogradomediante
laactivacindeenzimasdeacetilasascomoHDAC3y
HDAC5.As,elderivadodelahomopiperazinaK7174
podra truncar la sealizacin mediada por AR de
GATA2 (He, 2014). Otros mecanismos epigneticos
comolafosforilacinolametilacinpodrantambin
estarrelacionadosconlaregulacindeGATA2,pero
esnecesariamsevidenciacientficaalrespectopara
poderafirmarloconseguridad.
Finalmente, la inhibicin de molculas situadas
downstream de GATA2, como IGF2 o PAK4, podra
tambinfacilitarunmecanismoparafrenarlaexten
sin y progresin del cncer de prstata de manera ProcNatlAcadSciUSA.2014Dec23;111(51):18261
an incgnita y por descubrir. Respecto la primera,
un estudio de Vidal y colaboradores describe IGF2
comopotencialejecutordelaagresividaddeGATA2
en las fases terminales de la enfermedad. En este
contexto, la inhibicin simultnea de IGFR1 y INSR
utilizando el inhibidor dual OSI906 podra ser una
herramienta teraputica de gran utilidad en estas
fases letales de la enfermedad en las que las opcio
nesteraputicassonescasasyaltamenteinefectivas
(Vidal,2015).
Apesardelasestrategiasactuales,elcncerdeprs
tata sigue teniendo el potencial de convertirse en
unaentidadaltamenteletalyagresivacontralacual
todo tratamiento acaba siendo ftil. Es indiscutible
reafirmarqueenelsenodelametamorfosismolecu
laryfuncionalquelasclulastumoralesdescribena
lo largo del proceso natural de la enfermedad halla
mos el factor de transcripcin GATA2. Tanto me
diante mecanismos dependientes de andrgeno y
del receptor AR como, eventualmente, a travs de
procesosindependientesdelosmismosyquesobre
pasannuestroentendimientosobrelapatologa,GA
TA2actacomounmotorimplacablecuyopropsito
esmantenerlasupervivenciadeltumor.Lasdescrip
ciones moleculares y funcionales que planteamos,
respaldadas por el trabajo de numerosos investiga
dores, plantean la posibilidad de que GATA2 pueda
convertirse en una diana teraputica que nos acer
queunpocomsalavictoriafrenteaestaenferme
dad.
Referencia:
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2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|13
revistageneticamedica.com
 Mejorrespuestaaquimioterapiamssuave
enpacientesdeleucemiaagudaconmutacionesenel
genTP53
Los pacientes de leucemia mieloide aguda con mu
taciones genticas asociadas a un peor pronstico
muestranunarespuestaclnicafavorable,aunqueno
completa, al tratamiento con decitabina, ha revela
dounrecienteestudiopublicadoenelNew England
JournalofMedicine.
Diferentes mutaciones genticas pueden dirigir la
aparicin y desarrollo de la leucemia mieloide agu
da. La presencia de ciertos perfiles genticos en las
clulastumorales,comoporejemplo,mutacionesen
elgenTP53,estcorrelacionadaconunpeorprons
ticoparalospacientesconleucemiamieloideaguda
osndromemielodisplsico.Lospacientesconestas
mutacionessuelensobrevivirnicamenteentrecua
troaseismesestrasrecibirlaagresivaquimioterapia
citotxicaestndar.
Ladecitabinaesunagentequimioteraputicoapro
bado para eltratamientodel sndrome mielodispl
sico, que se utiliza como tratamiento nico en pa
cientesconleucemiamieloideagudadeedadavan
zada, debido a su menor toxicidad frente a la qui
mioterapiaestndar.Latasaderemisindelaenfer
medad tras el tratamiento con decitabina es baja
cuando se considera el conjunto de pacientes con
leucemia mieloide tratados. Sin embargo, hasta el
momento no se haba evaluado si la presencia de
ciertas mutaciones poda favorecer la respuesta
frentealfrmaco.
En el trabajo, los investigadores evaluaron la exis
tencia de relaciones entre la presencia de patrones
especficos de mutaciones en las clulas tumorales
depacientesconleucemiamieloideagudaosndro

Clulashumanasconleucemiamieloideaguda.Imagen:LaboratoriodelDr.Liotta.NationalCancerInstitute.NCIvisuals.NationalInstituteofHealth,EEUU.

14|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
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 TodoslospacientesdelestudioconmutacionesenelgenTP53tuvieronunarespuestaaladecitabinayconsiguieronunaremisininicial.Imagen:Unidadesde
protenap53mutanteinteraccionandoconelADN.Imagen:ProteinDataBase4MZR,visualizadaconQuteMol(http://qutemol.sourceforge.net).

memielodisplsicoysurespuestaclnicatraseltra
tamiento con decitabina. Para ello, reclutaron 116
pacientesadultosconunadelasdosenfermedades
Loqueesrealmentenico
yestudiaronsuprogresintraseltratamientoconel aquesquetodoslospacientes
frmaco quimioteraputico. En paralelo secuencia
delestudioconmutaciones
ron,bienelexomacompletoobienunconjuntode
genes relacionados con cncer, en las clulas res enelgenTP53tuvieronuna
ponsablesdelaenfermedadenlospacientes.
respuestaaladecitabinay
Al cruzar ambos tipos de informacin, gentica y
clnica,elequipoobservquelastasasderespuesta
consiguieronunaremisin
al frmaco eran mayores en aquellos pacientes que inicial.
presentabanunpeorpronsticoenbasealperfilde
mutaciones. En este grupo de pacientes un 67% al
trminosdeeliminacindelasclulasconmutacio
canzremisin,frenteal34%depacientesconme
nes y en todos los casos se mantiene una pequea
jorpronstico.Adems,enelsubgrupoformadopor
proporcindeclulasconlasalteracionesgenticas.
aquellos pacientes con mutaciones en el gen TP53
(21delospacientes)todosmostraronremisin. Los investigadores concluyen que lospacientes con
leucemiamieloideagudaysndromemielodisplsico
Para determinar si se produca una eliminacin de
que tienen alteraciones citogenticas, mutaciones
clulas con mutaciones a lo largo del tratamiento y
en el gen TP53 o ambas, asociadas a un pronstico
progresinclnica,en54delospacientes,losinvesti
pocofavorable,muestranunarespuestaclnicaposi
gadoresllevaronacaboanlisisgenticodelasclu
tiva,ascomoeliminacin(nocompleta)delasclu
lastumoralesendiferentesmomentos.Enesteca
las con mutaciones tras el rgimen de tratamiento
so,losresultadosindicanquesibienseproduceuna
condecitabinautilizado.
remisindelaenfermedad,stanoescompletaen

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|15
revistageneticamedica.com
 aloscuatroaseismesesdelaquimioterapiaestn
dar. Este tiempo es suficiente para considerar la
Eltratamientocondecitabina
posibilidad de un trasplante en estos pacientes y
noesunacuradefinitivapara
adems,debidoalamenortoxicidaddelfrmaco,la
calidaddevidadelospacientesesmejor.
laenfermedad,yaquela
Losresultadosnecesitanservalidadosenunensa
remisinnoescompletay
yodemayortamao,sealaTimothyJLey,direc
algunasdelasclulascon
tordeltrabajo.Noobstante,sugierenquelasmu
taciones en TP53 pueden predecir de forma fiable
mutacionespermanecenen las respuestas a la decitabina, prolongando poten
elpaciente.Sinembargo,
cialmentelasupervivenciaenestegrupodepacien
tes alto riesgo y proporcionando un puente al tras
laremisinobtenida
plante en algunos pacientes que no seran de otra
proporcionaunasupervivencia
formacandidatos.

mayorquelaquimioterapia
estndar.
Lo que es realmente nico aqu es que todos los
pacientes del estudio con mutaciones en el gen
TP53tuvieronunarespuestaaladecitabinayconsi
guieronunaremisininicial,sealaTimothyJLey,
directordeltrabajo.Con laagresivaquimioterapia
estndarpodemosvernicamenteentreun20yun
30%delospacientesalcanzarremisin,loqueesel
pasocrticoparaparatenerunaoportunidaddecu
rarpacientesconterapiasadicionales.
El reto al utilizar decitabina ha sido conocer qu
pacientestienenunamayorprobabilidadderespon
der, seala Amanda Cashen, investigadora del
equipo.Elvalordeesteestudioeselamplioanlisis
mutacional que nos ayuda a decidir qu pacientes
tienenprobabilidadesdemostrarunbeneficio.Esta
informacinabrelapuertaautilizarladecitabinade
formadirigidaparatratarnosloalospacientesde
mayor edad sino tambin a aquellos ms jvenes
conmutacionesenTP53.
Eltratamientocondecitabinanoesunacuradefini
tiva para la enfermedad, ya que la remisin no es
completa y algunas de las clulas con mutaciones
permanecen en el paciente. Con el tiempo, el des
tino ms probable de estas clulas es desarrollar
resistenciaalfrmaco.Sinembargo,laremisinob
tenida proporciona una supervivencia mayor que la
quimioterapiaestndaralrededordeunao,frente
Noentendemostodavaporqulospacientescon
mutacionesenTP53respondendeformaconsisten
te a la decitabina y es necesario ms trabajo para
entender este fenmeno, seala John Welch, pri
merfirmantedeltrabajo.Estamosplaneandollevar
a cabo un ensayo mayor para evaluar la decitabina
enpacientesconleucemiamieloideagudadetodas
lasedadesconmutacionesenTP53,aadeWelch.
Es emocionante pensar que podemos tener una
terapiaconelpotenciademejorarlastasasderes
puestaenestegrupodepacientesdealtoriesgo.
Investigacin original: Welch JS, et al. TP53 and
DecitabineinAcuteMyeloidLeukemiaandMyelodys
plastic Syndromes. NEJM. 2016. Doi: http://
dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1605949
Fuente:Inhighlylethaltypeofleukemia,cancergene
predicts treatment response. https://
medicine.wustl.edu/news/highlylethaltype
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16|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
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Unestudiogenticopermiteidentificarunadiana
farmacolgicaparareducirelconsumodealcohol
El consumo de alcohol es un rasgo heredable com duccindelconsumodealcoholenciertaspersonasy
plejoenelqueintervienenfactoresgenticosyam contribuirconelloamejorarsusaludgeneral.
bientales. Desde hace aos se conoce cmo ciertas
Lamayoradelosestudiosgenticosprevioshaban
variantes genticas afectan al metabolismo del al
abordadoelconsumodealcoholdesdelaperspecti
coholencadapersona,ycmoestoinfluyeensuto
vadelaadiccin,sinconsiderarquegranpartedela
lerancia al mismo, lo que puede llevar a cambios en
carga que supone el consumo excesivo de alcohol
su consumo. No obstante, cmo influyen los genes
sobre la salud, no est asociada a una dependencia
en los mecanismos cerebrales que rigen stos hbi
del alcohol. En el reciente trabajo, sin embargo, los
tos de consumo de alcohol era un aspecto menos
investigadoresconsideraronnicamenteelconsumo
conocidohastaelmomento,debidoaladificultadde
dealcoholsinadiccinalmismoyllevaronacaboel
identificarlavariacingenticaasociada.
mayor metaanlisis de estudios de asociacin del
Un reciente estudio internacional acaba de revelar genoma completo hasta el momento en relacin a
una variante gentica en el gen KLB asociada a una estetipodeconsumodealcohol.
supresineneldeseoabeberalcohol.Elanlisisfun
Tras considerar la variacin gentica de ms de
cionaldelavariantehapermitidotambinidentificar
105.000 personas, el equipo identific una variante
unadianafarmacolgica,quepodrafavorecerlare

LaOrganizacinMundialdelaSalud,estimaquecadaaoseproducenentodoelmundoalrededorde3.3millonesdemuertesasociadasalusoindebidodeal
cohol.ImagenRobertMathews.

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|17
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 genticadelgenKLB,quecodificaparalaprotena
Elgenparecefuncionar
Klotho, como relacionada al consumo de alcohol. El
alelomenosfrecuentedelavarianters11940694es
vauncircuitoretroalimentado tabaasociadoaunmenordeseodebeberalcohol,lo
quevadesdeelhgadoque llevara a una menor tendencia en las personas
portadorasaconsumiralcohol.
queprocesaelalcohol
Klothoesuncomponenteesencialdelreceptorde
hastaelcerebro,
las hormonas FGF19 y FGF21, que se expresa en el
dondeKlothoylos sistema nervioso central. FGF21 se produce y libera
en el hgado, en respuesta a diversas seales meta
receptoresclsicosdeFGF21
blicas,comoporejemploelalcohol.
formanunamaquina
Estudios previos haban mostrado que FGF21 supri
celularocomplejoreceptor melapreferenciadeazcaroalcoholenratnporlo
que,unidoalosresultadosdelestudiodeasociacin,
queseunealahormonadel
llevo a los investigadores a analizar el efecto de
hgadoFGF21parasealizarla Klothosobreelconsumodealcoholenunmodeloen
respuestaalalcohol. ratn. En primer lugar, observaron que los ratones
quecarecandeKlothofuncionalenelcerebropre

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18|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
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 del consumo del alcohol en la que participan
KlothoyFGF21.
Cadaaoseproducenen
Mangelsdorfsealaqueelestudiosugierequelaruta
todoelmundoalrededorde
FGF21 Klotho regula tambin el consumo de al
3.3millonesdemuertes
cohol en humanos y apunta a un mecanismo por el
cualpodraserposibledisearuntratamientofarma
asociadasalusoindebido
colgicoparareducirelconsumodealcohol.
dealcohol,loquerepresenta
Ser importante hacer un seguimiento de nuestros
un5.9%detodaslasmuertes.
resultadosenformasmsgravesdeconsumodeal
cohol, ya que nuestros resultados sugieren que esta
Unareduccindelconsumo
ruta podra ser tratada farmacolgicamente para
dealcoholpodrarepresentar
reducireldeseodealcohol,concluyenlosautores.
unamejoraimportanteenla
Investigacinoriginal:Schumann G, et al. KLB is
saludpblica. associatedwithalcoholdrinking,anditsgeneproduct
Klotho is necessary for FGF21 regulation of alcohol
preference. PNAS. 2016. Doi: http://
sentaban una preferencia aumentada hacia el al dx.doi.org/10.1073/pnas.1611243113
cohol,respectoalosratonescontrol.Adems,enel
Fuente:Researchers international study zeros in on
trabajo los investigadores estudiaron el efecto de la
gene that limits desire to drink alcohol. http://
administracin farmacolgica de FGF21 en ratones
www.utsouthwestern.edu/newsroom/newsreleases/
carentes de Klotho en el cerebro. A diferencia de
year2016/nov/socialdrinking.html
los ratones normales, en los que FGF21 reduce el
consumo de alcohol, en el caso de aquellos que no
tenanKlothoesteefectoseveiainhibidoyconsu
manmsalcohol.
Elgenparecefuncionarvauncircuitoretroalimen
tadoquevadesdeelhgado,queprocesaelalcohol,
hasta el cerebro, donde Klotho y los receptores
clsicos de FGF21 forman una maquina celular o
complejoreceptorqueseunealahormonadelhga
doFGF21parasealizarlarespuestaalalcohol,se
alaDavidMangelsdorf,directordeltrabajo.
Elconsumoexcesivodealcoholconllevariesgosim
portantesparalasalud.LaOrganizacinMundialde
laSalud,estimaquecadaaoseproducenentodoel
mundoalrededorde3.3millonesdemuertesasocia
dasalusoindebidodealcohol,loquerepresentaun
5.9% de todas las muertes. En este contexto, una
reduccindelconsumodealcoholpodrarepresentar
unamejoraimportanteenlasaludpblica.
Si bien los autores reconocen que no se puede des
cartar que la variante rs11940694 acte sobre otros
genes diferentes a KLB, los resultados del trabajo
apuntan a una nueva ruta metablica de regulacin

2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|19
revistageneticamedica.com
 DANAGENE CIRCULATING SYSTEM
Purificacin y cuantificacin de cf-DNA a partir de fluidos biolgicos

DANAGENE Circulating DNA kit proporciona un mtodo rpido, seguro y conveniente para purificar y concentrar ADN circlulante de
elevada calidad, pureza y libre de inhibidores a partir de muestras frescas o congeladas de suero/plasma desde 1 ml hasta 3 ml
utilizando para ello un mtodo que utiliza 2 columnas.

EL ADN circulante total puede ser cuantificado utilizando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test diseado para amplificar una re-
gin de secuencia conservada de un gen repetido ms de cien veces en el genoma humano .Se presenta en un formato de tubos indi-
viduales listos para usar que contienen todos los componentes necesarios para llevar a cabo el ensayo cuantitativo.

Cuantificacin del ADN circulante de muestras de plasma Muestra Ct Copias Copias / l

ensayo
1 22.34 6.8E+04 1.4E+04
Se recolectaron muestras de sangres de 8 pacientes con cncer de mama
2 21.18 1.4E+05 2.8E+04
( muestras 1 a 8). 2 muestras se utilizaron como controles de pacientes
sanos ( muestras 9 y 10) y 2 muestras de individuos sanos al que se aa- 3 20.67 2.0E+05 4.0E+04
dieron 150 ng (muestra 11) y 300 ng (muestra 12) de ADN genmico 4 22.21 7.4E+04 1.5E+04
humano.
5 22.43 6.4E+04 1.3E+04
Se aisl el ADN circulante a partir de muestras de 3 ml de plasma siguien-
6 20.82 1.8E+05 3.6E+04
do el protocolo del DANAGENE Circulating DNA Kit y se cuantific utili-
zando el Cell-free human DNA detc-qPCR Test. 7 23.30 2.6E+04 7.2E+03
8 21.33 1.3E+05 2.6E+04
Hemos detectado con xito incrementos en las concentraciones del ADN
circulante en todos los pacientes con cncer respecto a los individuos sa- 9 26.31 5.0E+03 1.0E+03
nos tal y como se demuestra en otros estudios. 10 28.46 1.2E+03 2.4E+02
11 20.78 1.5E+05 3.8E+04
12 19.47 4.5+E05 9.0E+04
Amplificacin mediante PCR Real-time

Amplificacin mediante PCR Real-time para cfhDNA dtec-qPCR Test (rojo) dirigido a
un gen multicopia no-truncado comparado con un gen monocopia (azul), utilizan-
do ADN genmico humano como estndar.

Debido a la presencia de mltiples copias del gen seleccionado, la sensibilidad se

aumenta 2 logs (100 veces) para nuestro cfhDNA dtec-qPCR Test.

El mismo incremento de seal se observ para el ADN circulante purificado.

Caractersticas Campos de aplicacin

Permite concentrar el ADN circulante en volmenes de elucin pe-
queos
Muestras frescas o congeladas de plasma, suero u otros fluidos
biolgicos
2 kits diferentes para procesar muestras de 1 o 3 ml.
Eliminacin de contaminantes e inhibidores
No utiliza extracciones orgnicas o precipitaciones con alcohol
Cncer y diagnstico prenatal
Diferentes condiciones patolgicas como las enferme-
dades autoinmunes, enfermedades infecciosas, derra-
me cerebral, sepsis, trauma y trastornos hematolgi-
cos

Especificaciones

DANAGEN-BIOTED S.L
Centro de empresas BOSC LLARG www.danagen.es
Crta.de La Roca Km 5.5
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32|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.66|2016
08924 Santa Coloma de Gramanet info@danagen.es
38|GenticaMdicaNews|Vol.3|Nm.49|2016 SPAIN
revistageneticamedica.com
revistageneticamedica.com
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sorderCausedbyDeNovoVariantsinEBF3.AmJHum
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nemalnicaprogresiva.
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ding Myopalladin, Are Associated with Childhood
Onset, Slowly Progressive Nemaline Myopathy. Am J
HumGenet.2016.Doi:10.1016/j.ajhg.2016.11.017
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2017|Nm.67|Vol.4|GenticaMdicaNews|21
revistageneticamedica.com
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ratoriarara.
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10.1038/nrclinonc.2016.204
Distribucineimpactoclnicodevariantesgenti

casfuncionalesenexomashumanos.
Unarevisinsobreeldesequilibriodedosisgnica
DeweyFE,etal.Distribution and clinical impact of
yelsndromedeDown.
functionalvariantsin50,726wholeexomesequences
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22|GenticaMdicaNews|Vol.4|Nm.67|2017
revistageneticamedica.com
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La inhibicin de la ruta GAS6/AXL aumenta la efi
caciadelaquimioterapia.
KariolisMS,etal.InhibitionoftheGAS6/AXLpathway
augments the ecacy of chemotherapies. J Clin Inv.
2016.Doi:10.1172/JCI85610
Evolucin de la medicina de precisin en cncer
colorectal.
Dienstmann R, et al. Consensus molecular subtypes
and the evolution of precision medicine in colorectal
cancer.NatRevCan.2017.Doi:10.1038/nrc.2016.126
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celular?
Li M, Belmonte JC. Ground rules of the pluripotency
generegulatorynetwork. Nat Rev Genet. 2017 Jan 3.
doi:10.1038/nrg.2016.156
Variabilidad de variantes genticas asociadas a la
esquizofreniaentrediferentespoblaciones.
OhiK,etal.Variabilityof128schizophreniaassociated
genevariantsacrossdistinctethnicpopulations.Transl
Psychiatry. 2017 Jan 3;7(1):e988. doi: 10.1038/
tp.2016.260
Neurogenticadeladislexiadeldesarrollo.
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dyslexia: from genes to behavior through brain neuro
imaging and cognitive and sensorial mechanisms.
Transl Psychiatry. 2017 Jan 3;7(1):e987. doi: http://
dx.doi.org/10.1038/tp.2016.240
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conictos de intereses. Para ms informacin sobre los
conictos de intereses se puede consultar:
Drazen JM, et al. Uniform format for disclosure of compe ng interests in
ICMJE journals. N Engl J Med. 2009 Nov 5;361(19):1896-7. doi: 10.1056/
NEJMe0909052. Epub 2009 Oct 13. PubMed PMID: 19825973.
Drazen JM, et al. Toward more uniform conict disclosuresthe updated
ICMJE conict of interest repor ng form. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363
(2):188-9. doi: 10.1056/NEJMe1006030. Epub 2010 Jul 1. PubMed PMID:
20627859.
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Referencias
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Ar culos
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te al primero de ellos, seguido de et al.
Crick FH, et al. Is DNA really a double helix? J Mol Biol. 1979
Apr 15;129(3):449-57. doi:10.1016/0022-2836(79)90506-0
Libros y captulos de libro
Jorde LB, et al. Medical Gene cs. Fourth Edi on. 2010. Mosby.
Philadelphia. ISBN: 978-0-323-05373-0
Pginas de internet (indicar entre corchetes la fecha de la
l ma visita).
Revista Gen ca Mdica News. URL: h p://
revistagene camedica.com/ [01-01-2015]
Publicaciones electrnicas o recursos dentro de una pgina
web (indicar entre corchetes, si fuera necesario, la fecha de la
l ma consulta:
Lista de las enfermedades raras por orden alfab co, Informes
Peridicos de Orphanet, Serie Enfermedades Raras, Julio 2014.
URL: h p://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/ES/
Lista_de_enfermedades_raras_por_orden_alfabe co.pdf
Responsabilidades cas
Consen miento informado. Los ar culos en los que se lleva
acabo inves gacin en seres humanos deben regirse por los
principios acordados en la Declaracin de Helsinki y manifes-
tar en el apartado de mtodos que tanto el procedimiento
como el consen miento informado fueron aprobados por el
correspondiente Comit de ca de la ins tucin. Si en algn
caso, especialmente en el de los ar culos de Caso Clnico, es
posible iden car a algn paciente o se desea publicar una
fotogra a de ste, deber presentarse el consen miento
informado o, en caso de ser menor, el consen miento de sus
padres o tutores.
Ensayos clnicos. Para publicar manuscritos que incluyan
ensayos clnicos deber enviarse junto con el documento, una
copia de la aprobacin de las autoridades sanitarias de los
pases en los que se ha desarrollado la inves gacin experi-
mental.
Experimentos con animales. En caso de presentar datos de
experimentacin con animales, deber facilitarse la declara-
cin del cumplimiento con la norma va europea y espaola
(Real decreto 53/2013 de 1 de febrero, por el que se estable-
cen las normas bsicas aplicables para la proteccin de los
animales u lizados en experimentacin y otros nes cien -
cos, incluyendo la docencia).