Diversidad combinatoria en la naturaleza

20 aminocidos naturales dan

400 dipptidos
8000 tripptidos
64.000.000 de hexapptidos
10400 proteinas de 30 kD

100 aminocidos modificados quimicamente dan

1.000.000.000.000 de hexapptidos

4 bases nucleosdicas codifican todos los organismos

Compuestos orgnicos con PM < 500 (C, H, O, N, P, S, F, Cl, Br, I)

aproximadamente 10120

Qumica combinatoria

La qumica combinatoria genera una multitud de compuestos

qumicamente relacionados (congneres), una biblioteca
combinatoria

En su versin original, en esas bibliotecas los compuestos

estaban mezclados (total o parcialmente)

La tendencia de los ltimos aos es hacia sntesis paralela

automatizada y purificacin en paralelo:
one well one compound

1
sntesis orgnica clsica

1 reactivo x 1 reactivo = 1 producto

sntesis combinatoria

50 reactivos x 20 reactivos = 1.000 productos

En una secuencia de 2 pasos: 50 x 20 x 20 reactivos = 20.000 productos

reaccin multicomponente (ej. reaccin de Ugi)

50 x 20 x 5 x 200 reactivos = 1.000.000 de productos

se pueden generar una gran cantidad de compuestos con un nmero

limitado de bloques de construccin

R1
O
N
R2
R3
N
R5
R4

bloques de construccin por paso compuestos posibles

2 25 = 32
10 105 = 100.000
20 205 = 3.200.000

2
Biblioteca combinatoria

bloques de construccin en 10 posiciones diferentes

R1-R10 5, 10, 10, 4, 2, 5, 5, 2, 5, 20 residuos diferentes
20.000.000 de compuestos diferentes
considerando los dos centros quirales (R1R2):
80.000.000 de compuestos diferentes

Sntesis en soportes slidos

poliestireno entrecruzado
(1,0 -1,5% divinilbenceno)

las perlas se funcionalizan

por clorometilacin y
reacciones posteriores

3
esquema de sntesis en fase slida
inmovilizacin

perla (40-80m) molde con

con conector grupos sntesis de 3 pasos
funcionales

ruptura

producto producto inmovilizado

Combinacin de moldes y bloques de construccin

3 bloques de construccin A1-A3

y
3 bloques de construccin B1-B3

dan 9 productos
A1B1 - A3B3

10 x 10 x 10 bloques
darn 1000 productos
A1B1C1 A10B10C10

4
La generacin de mezclas combinatorias puede seguir varias
estrategias

mezcla de
bloques

mezcla de
resinas

mezcla de
bloques y
resinas

Mtodo de combinar
y dividir para sntesis
de bibliotecas

5
 3 mezclas con 9
compuestos
diferentes en cada
fraccin

Los ensayos biolgicos

pueden hacerse sobre
los productos liberados
en solucin o
directamente sobre los
productos unidos al
soporte slido

Para identificar los compuestos se

pueden usar codificaciones de base
qumica distinta (nucletidos para
pptidos y viceversa) quimicamente
inertes en las condiciones utilizadas

Tambin pueden usarse

codificadores fotolbiles que
una vez ensayados los
compuestos unidos al soporte,
son liberados por fotlisis y
analizados por ejemplo por CG

Las bibliotecas se someten a

anlisis de deconvolucin en
base a sus codificadores que
pueden ser leidos quimicamente

6
Conectores: Merrifield y Wang

Resina de Merrifield

Resina de Wang

(varios pasos)

(producto)

Sntesis de pptidos:

dipptido

7
 Otros conectores

cido de Rink amida de Rink

protegida

conector
conector de Sieber
tritilo protegido

conectores qumicamente resistentes

estable lbil

estable
lbil

estable sin grupo residual de enganche

8
 conector fotolbil, puede liberar los compuestos en medio acuoso en presencia de
clulas vivas

Tan et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 9073 (1999)

Un ligando multifuncional

Tan et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 9073 (1999)

9
 Algunos ejemplos:
X=I reacciones de
acoplamiento
catalizadas por Pd:
Stille, Suzuki,
Sonogashira

Tan et al. J. Am. Chem. Soc., 121, 9073 (1999)

Sntesis de una biblioteca de benzodiazepinas

J. Am. Chem. Soc., 114, 10997 (1992)

10
Sntesis de una biblioteca de -mercaptocetonas

J. Am. Chem. Soc., 116, 2661 (1994)

sntesis en solucin con soporte polimrico

epimerizacin
bsica

()epibatidina

J. Am. Chem. Soc., 119, 4882 (1997)

11
Eliminacin de productos secundarios, reactivos, etc.

estrategia de captura de resina

resina Amberlite aninica

estrategia de captura y liberacin

12
 Reacciones multicomponente

Reacciones multicomponente

Review sobre reacciones multicomponentes: A. Dmling, Chem. Rev. 106, 17-89 (2006)

13
Molculas complejas de reacciones multicomponente

4 pasos
y anlogos

Generacin de diversidad de moldes

14
Aplicacin de la reaccin de Ugi:
biblioteca de anestsicos locales

lidocaina

lidofenina bupivacaina ropivacaina

aptocaina tocainida prilocaina

pirrocaina butanilicaina cuatacaina

mepivacaina articaina clodacaina

tolicaina trimecaina etidocaina

15
inhibidores de trombina de una reaccin tipo Ugi

biblioteca de 15.360
compuestos de:
12 aminas Chem. Biol., 7, 433 (2000)

Ki = 2 nM Otros ejemplos:
80 aldehidos
J.A.C.S. 128, 7122 (2006)
16 isonitrilos (trombina)

Desarrollo de la qumica combinatoria:

de pptidos a molculas orgnicas en general

de grandes a pequeas bibliotecas
de mezclas a compuestos puros
de sntesis combinatoria a
sntesis paralela automatizada de
molculas con caractersticas de drogas
de qumica a actividad biolgica:
diseo enfocado de bibliotecas combinatorias

Objetivos: bsqueda de nuevos lderes y optimizacin de su afinidad

por el blanco (actividad), selectividad, ADME, reduccin de
toxicidad y eliminacin de efectos colaterales no deseados

16
tipos de bibliotecas combinatorias

compuestos con caractersticas

de drogas
Bibliotecas
al azar
diversidad de moldes

orientadas a un blanco
Bibliotecas con
un blanco
diversidad de sustituyentes

similares al lder
Bibliotecas
enfocadas
completas

algunas reglas de la qumica combinatoria

La bsqueda de compuestos lder requiere un alto grado de

diversidad qumica
la optimizacin de compuestos lder requiere un alto grado
de similitud para cubrir el espacio qumico alrededor del
lder
Varias bibliotecas pequeas generan ms diversidad que
una grande
Las caractersticas de droga son ms importantes que la
accesibilidad sinttica

17
Regla de Lipinski

un candidato a droga debe tener:

Peso molecular < 500 Daltons

Lipofilicidad logP < 5
Donores de puente hidrgeno (OH + NH) 5
Aceptores de puente hidrgeno (O + N) 10

Lipinski et al., Adv. Drug Del. Rev. 23, 325 (1997)

18