CINETICA DE DISOLUCION

1.1. Papel de la disolucin en la absorcin de frmacos

El papel del proceso de disolucin en la eficacia de una forma farmacutica slida, ha sido objeto
de extensas investigaciones desde la dcada del 60, an cuando Sperandio y cols. (1) dejaron
claramente establecido, ya en 1948, -la importancia de la velocidad de disolucin la disponibilidad
biolgica de los medicamentos. Sin embargo, es a partir de 1963 cuando se comienza a investigar
sistemticamente el verdadero papel de la disolucin y sus efectos cuantitativos en la
biodisponibilidad de los frmacos, a raz de una publicacin de Campagna y cols. (2) en la que dan
cuenta de la correlacin encontrada entre la velocidad de disolucin de comprimidos de prednisona
y la absorcin de este frmaco.

Por otra parte, Cabana y O' Neil (3) han sealado que una mala disolucin del frmaco es la
responsable de un 80% de los casos de bioinequivalencia en los Estados Unidos de Amrica.

Un frmaco en una forma farmacutica slida debe disolverse en los fludos del tracto
gastrointestinal antes de su absorcin. La velocidad del proceso de disolucin puede influenciar la
velocidad y magnitud de la absorcin, lo cual puede tener un efecto directo sobre la actividad
farmacolgica del preparado farmacutico.

El esquema mostrado a continuacin (Esquema 1.1), ilustra claramente que si el proceso de

disolucin se encuentra bloqueado, la absorcin del frmaco no tiene lugar, lo que originar fallas
teraputicas.

Si la velocidad de disolucin es lenta o incompleta, el nivel sanguneo alcanzado con el frmaco

resultar bajo e insuficiente para lograr un efecto teraputico adecuado. De ah que hoy da se
conceda enorme importancia a la cintica de disolucin de frmacos a partir de una forma
farmacutica slida. En la actualidad las principales farmacopeas del mundo incluyen mtodos,
tcnicas y normas al respecto con el fin de asegurar la efectividad de los medicamentos elaborados
por los laboratorios industriales.
Esquema 1.1. Disolucin de formas farmacutica slidas.
La flecha discontinua significa una disolucin muy lenta e incompleta, mientras que la ms gruesa
indica una rpida y completa disolucin.

Sin embargo, es de hacer notar que las caractersticas de disolucin para predecir biodisponibilidad
desde formas farmacuticas slidas no es completamente til si no se han obtenido las
correlaciones con las caractersticas de absorcin de los frmacos. Por ej. una forma rpidamente
soluble puede, en ciertas circunstancias, no presentar correlacin con la biodisponibilidad. Slo
cuando la velocidad de disolucin es comparable o menor que la velocidad de absorcin, puede
llegar a ser el paso limitante de este proceso. Otro ejemplo lo tenemos en el caso en que la
absorcin intrnseca de un frmaco es baja o nula, como sucede con el sulfato de neomicina, el
cual, siendo muy soluble, no es absorbido en el tracto gastrointestinal.

La mayora de los frmacos pueden ser absorbidos en el tracto gastrointestinal por difusin pasiva
a travs de las clulas de las membranas y, para que esto ocurra, como ya lo hemos dejado
establecido, el frmaco debe encontrarse disuelto en los lquidos del tracto. La difusin pasiva se
caracteriza por realizarse a favor de un gradiente de concentracin, es decir, desde una zona de
mayor concentracin a una de menor concentracin. Dicho mecanismo se encuentra regido por la
primera ley de Fick que, para un sistema biolgico, sera:

dM = Sm Km/s D (Ci - Cp ) ------------------------------------------[1 .1]

--------------------dt h

donde:

dM/dt = velocidad de difusin a travs de la membrana

Sm= rea de la membrana

Km/s = coeficiente de reparto entre la membrana y el medio acuoso del tracto gastrointestinal
Ci = concentracin del frmaco en el compartimento intestinal

CP = concentracin del frmaco en el plasma

h = espesor de la membrana

La observacin de esta ecuacin permite concluir acerca de los factores que influyen en la
absorcin por difusin pasiva de los frmacos.

Luego de la administracin de una forma farmacutica por va oral el compartimento

gastrointestinal contiene una alta concentracin de frmaco en relacin al plasma ya que aquel, al
atravesar la membrana, es arrastrado por la circulacin sangunea diluyndose en el total del
volumen plasmtico, existiendo entonces un gradiente de concentracin entre el lumen intestinal y
el compartimento sanguneo.

Las membranas biolgicas son predominantemente lipoflicas y los frmacos penetran estas
barreras principalmente en su forma molecular no disociada. Aqu es donde el coeficiente de
reparto lpido/agua (K) juega un papel importante ya que substancias de carcter lipoflico penetran
ms fcilmente la barrera gastrointestinal.

El coeficiente de reparto es la expresin de las caractersticas de distribucin de una especie

qumica entre una fase lipdica y una acuosa segn se expresa en la ecuacin siguiente:

K = Cl = Concentracin en fase lipdica --------------------------------------[1.2]

------Ca-- Concentracin en fase acuosa

En los estudios de absorcin simulada "in vitro", se suelen utilizar como fases lipdicas,
cloroformo, hexano y octanol. El concepto de coeficiente de reparto, si bien implica que molculas
ms lipoflicas sern mejor absorbidas, los frmacos deben poseer una cierta solubilidad en agua,
para poder ser distribuidos al otro lado de la membrana. Molculas absolutamente lipoflicas no son
bien absorbidas.

Hiptesis de Particin por pH. Brodie y cols (4,5), fueron los primeros investigadores en aplicar el
principio conocido como "hiptesis de particin por pH": la proporcin de la forma no ionizada
de una molcula de un frmaco es funcin del pH del medio. La mayora de los frmacos son
electrolitos orgnicos dbiles, cuya ionizacin depende del pH del medio y de las constantes de
disociacin Ka o pKa de los frmacos. De acuerdo a esta teora, los cidos dbiles son mejor
absorbidos en el estmago y las bases dbiles lo son desde el intestino delgado ya que, debido a
las condiciones de pH imperantes en estas regiones del tracto gastrointestinal, estaran menos
disociadas.

An cuando esta hiptesis ha sido criticada por algunos autores (6,7) por existir desviaciones en el
comportamiento de algunos frmacos, el concepto es til como gua para comprender el proceso
de absorcin.