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CAF Y SALUD

Cafena, receptores de adenosina,


memoria y enfermedad de Alzheimer 269.558

Rodrigo A. Cunha
Centro de Neurociencias de Coimbra. Instituto de Bioqumica. Facultad de Medicina.
Universidad de Coimbra. Coimbra. Portugal.

Los beneficios asociados a la ingesta de caf se describie- en humanos y en modelos animales, y discutir el papel de
ron por primera vez en 2 leyendas etopes: una cuenta que las dianas moleculares de la cafena (receptores de adeno-
un pastor perezoso de la regin de Caffa empez a tener sina) en el control de los circuitos neuronales tanto en situa-
cuidado de su rebao slo cuando comenz a tomar granos ciones fisiolgicas como en condiciones patolgicas relacio-
de caf; otra narra que la ingesta de caf permiti sobrevivir nadas con la enfermedad de Alzheimer.
en el desierto al injustamente condenado Omar cuando lo
desterraron del pueblo de Moiss. Sin embargo, fueron los
Es la cafena un potenciador de la memoria?
turcos los primeros en preparar infusiones de caf, lo que
se consideraba un secreto de Estado para cuyo manteni- Se acepta que la cafena es un psicoestimulante, dado que
miento se prohibi la exportacin del grano. Beber caf tuvo su ingesta da lugar a una mirada de sensaciones subjetivas
gran importancia para la civilizacin otomana, como atesti- como la de bienestar, confianza, motivacin, alerta, vigilan-
gua una ley de 1475 que permita a las mujeres conseguir cia, eficiencia y concentracin1. Para saber si la cafena pue-
el divorcio si sus maridos eran incapaces de proveerlas de de tener un papel en el control de la enfermedad de Alzhei-
una cantidad diaria de caf. En Europa, las bebidas con ca- mer, una de las cuestiones clave es averiguar si su consumo
fena se introdujeron por primera vez en Venecia gracias al afecta a la cognicin. Varios estudios en los que se realizaron
papa Clemente VII, que, encantado con las infusiones de diversos tests han concluido provisionalmente que el consu-
caf, dio fin al anatema de considerarlo una bebida propia mo agudo de cafena aumenta el rendimiento memorstico
de infieles. Ms tarde el consumo de caf se populariz en en voluntarios sanos2. En cambio, otros estudios han descri-
Europa debido a que los portugueses comerciaban con caf to que no tiene ningn efecto, o slo efectos discretos, sobre
en msterdam y establecieron en Brasil grandes plantacio- la memoria3. Por lo tanto, es objeto de controversia si la ca-
nes donde se generaba el 95% de la produccin mundial fena potencia o no las capacidades cognitivas.
de caf a finales del siglo XIX. El hecho de que el efecto de la cafena sobre la cognicin
El principal componente activo del caf es la cafena, que sea objeto de debate probablemente se deba a que las in-
probablemente sea la sustancia psicoactiva ms consumida vestigaciones al respecto han empleado diseos metodol-
en el mundo1. El caf, adems de su aroma, destacado por gicos distintos, lo que impide, a fecha de hoy, establecer
Johann Sebastian Bach en la Cantata 211 (Cantata del conclusiones definitivas. Si bien el consumo de caf es en
caf), tiene una variedad de molculas con actividad biol- general de tipo crnico, muchos de los estudios se han
gica que consiguen efectos tales como disminucin de la efectuado para analizar el efecto agudo de la cafena sobre
fatiga, aumento de la alerta y mejora del humor, los cuales la memoria. A menudo se administra cafena en cantidades
explican su gran consumo en prcticamente los 5 continen- de 50-150 mg1, aunque algunos estudios emplean dosis
tes. Desde hace poco, la investigacin sobre la cafena ha mayores. La dosis es importante, dado que muchas res-
pasado de ser una simple curiosidad para convertirse en puestas biolgicas a la cafena presentan una forma de
una esperanza para la identificacin de dianas que pudie- campana, es decir, el efecto va aumentado con la dosis,
ran tener inters teraputico y/o profilctico en una variedad hasta que, a dosis elevadas, disminuye de manera significa-
de enfermedades. La identificacin de las dianas molecula- tiva1. Adems, la dosis y la frecuencia de administracin
res de la cafena ha permitido su estudio en dichas enfer- han de ajustarse de forma individual, dado que se observan
medades, y se ha observado que su ingesta parece limitar diferencias significativas en la farmacocintica de la cafena
y/o prevenir la progresin de trastornos crnicos como la en personas de sociedades occidentales4. Finalmente, se
diabetes, ciertos tipos de cncer y las enfermedades neuro- dispone de evidencia concluyente de que los efectos de la
degenerativas. El propsito de esta revisin es presentar los cafena sobre la capacidad memorstica tambin estn suje-
conocimientos que invitan a pensar en un posible uso profi- tos a los ritmos circadianos, es decir, dependen de la hora
lctico y/o teraputico de la cafena en la enfermedad de de administracin, as como de la edad, del sexo y de la
Alzheimer. Este objetivo requiere evaluar cmo la ingesta de personalidad (p. ej., impulsividad) de los voluntarios. Mu-
cafena afecta a la cognicin y a la capacidad memorstica chas de estas variables no se controlan de forma adecuada
en los estudios publicados. Dado que el caf es una bebida
comn, muchos de los voluntarios que participan en los es-
tudios han consumido cafena antes de entrar en ellos. Si se
El autor ha contado con el apoyo econmico de la Fundao para a Cincia seleccionara a una poblacin de personas que consumen
e para a Tecnologia, la Fundao Oriente/Johnson & Johnson y Pfeizer.
poca cafena, es posible que dicha poblacin no fuera re-
Correspondencia: Dr. R.A. Cunha. presentativa. Una alternativa razonable es que los volunta-
Centro de Neurocincias. Instituto de Bioqumica. Faculdade de Medicina.
Universidade de Coimbra. rios con un consumo moderado de cafena pasen por un
3004-504 Coimbra. Portugal. perodo de abstinencia antes de entrar en el estudio. Esta
Correo electrnico: cunharod@gmail.com estrategia, sin embargo, tampoco resuelve por completo
Recibido el 22-9-2008; aceptado para su publicacin el 25-9-2008. la variabilidad, puesto que la eliminacin de la cafena de la

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dieta en individuos que la consumen regularmente causa Takahashi et al9 han revisado el impacto que la cafena y los
una constelacin de efectos fisiolgicos y psicolgicos que antagonistas selectivos de los receptores A1 y A2A tienen so-
se conocen como sndrome de la retirada de cafena5. bre los comportamientos relacionados con la memoria en
Esto conduce a plantearse si el efecto de la cafena sobre la modelos animales. Tanto en voluntarios humanos como
memoria en personas que previamente han pasado por un en modelos animales los efectos de la cafena sobre los re-
perodo de abstinencia es un efecto genuino de la cafena o ceptores A1 o A2A varan segn la dosis, la pauta de adminis-
el resultado de la restauracin de la situacin de desequili- tracin (aguda o crnica; antes o despus del entrenamien-
brio6. to, etc.) y el modo de administracin (local en estructuras
Cuando son tantas las variables que no se controlan, se cerebrales definidas o de manera perifrica de forma que
tiende a pensar que no es posible llegar a una conclusin afecte a la vez a diferentes estructuras del sistema nervioso
sobre si el consumo de cafena reporta o no beneficios cog- central). Como se indica en la revisin de Takahashi et al9,
nitivos. En este punto es recomendable buscar analogas los estudios en roedores indican que dosis moderadas de
con otras actividades, como los efectos beneficiosos que el cafena (o de teofilina, que est presente en el t y es otra
deporte practicado con regularidad tiene sobre la salud hu- xantina que acta como antagonista no selectivo de los re-
mana. El impacto del deporte es diferente si se realiza una ceptores de adenosina) mejoran la capacidad memorstica;
carrera de 2 o de 20 km, si se practica slo una vez o se las dosis elevadas (30-100 mg/kg), en cambio, interfieren en
realiza a diario durante aos, si se trata de un deportista o los procesos de adquisicin de memoria. Los inciertos efec-
un individuo no atltico y/o obeso, un joven o una persona tos de la cafena sobre la recuperacin de memoria podran
mayor, etc. Asimismo, es difcil extraer la variable footing deberse al bloqueo de los 2 tipos de receptor, A1 y A2A, en
de las actividades habituales (incluidas las deportivas) de diferentes reas produciendo efectos opuestos y/o en dife-
los voluntarios. Se sabe asimismo que algunas personas rentes fases del proceso memorstico. De hecho, la adminis-
tienden a practicar el deporte de forma compulsiva. No obs- tracin de antagonistas del receptor A1 atena la adquisicin
tante, a pesar de que no todas las variables se pueden con- de memoria, pero mejora su consolidacin9. En contraste, la
trolar y de que los estudios ofrecen conclusiones contradic- recuperacin de la memoria mejora ms con el tratamiento
torias, se acepta que la actividad fsica moderada y continua con antagonistas A2A que con el tratamiento con antagonis-
es beneficiosa para la salud humana. A partir de esta analo- tas A19. En concordancia con estos estudios farmacolgicos,
ga se puede concluir que el consumo moderado y continuo el ratn transgnico con delecin del receptor A1 muestra
de cafena puede resultar beneficioso para la cognicin. De dficit en el test del laberinto-tnel de 6 ramales10; por su
hecho, no hay ninguna otra sustancia que haya demostrado parte, el ratn transgnico con delecin del receptor A2A
mayor efectividad como potenciador de la cognicin que la muestra una mejora en la capacidad memorstica mediante
cafena7. el test de reconocimiento que emplea el laberinto en Y11. En
cualquier caso, el papel que cada receptor de adenosina tie-
ne en el control de la capacidad memorstica puede ser ms
Mecanismo de accin de la cafena. Antagonismo de los
complejo, como se sospecha tras observar que los ratones
receptores de adenosina y capacidad memorstica
que sobreexpresan el receptor A2A en el crtex cerebral y ce-
La pregunta acerca de si la cafena debiera considerarse un rebelar no muestran alteraciones en el aprendizaje de espa-
potenciador cognitivo puede abordarse mejor si se emplean cios de referencia, pero presentan dficits importantes que
modelos animales que comportan menor variabilidad gen- se detectan por errores constantes en el test del laberinto-t-
tica y social, y en los que se pueden estudiar y manipular nel de 6 ramales, por deficiencias en el reconocimiento de
las dianas moleculares de la cafena. objetos nuevos y por falta de mejora del aprendizaje en prue-
A dosis no txicas, es decir, las habituales tras la ingesta bas realizadas en el mismo da, mejora que s se observa en
prudente de caf o bebidas con cafena, sta acta como el paradigma de adquisicin repetida del laberinto de Morris
antagonista de los receptores de adenosina, principalmente cuando se efecta en das consecutivos12. En consecuencia,
A1 y A2A1. Tambin puede producir la liberacin de ion la administracin de agonistas del receptor A2A causa efectos
calcio de los almacenes intracelulares e inhibir a las fosfo- paradjicos en la capacidad memorstica, lo que induce a
diesterasas, que son enzimas que degradan el adenosinmo- pensar que se requiere un tono adenosinrgico adecuado
nofosfato cclico. Estas ltimas acciones, no obstante, re- para desarrollar una capacidad memorstica normal y que
quieren concentraciones de cafena superiores a las que se tanto la sobreactivacin como la hipofuncin de la neuromo-
necesitan para bloquear los receptores de adenosina1. Hoy dulacin adenosinrgica conducen a alteraciones en la ca-
por hoy, sin embargo, no puede descartarse que algunos pacidad memorstica.
efectos de la cafena sean independientes de los receptores La necesidad de un tono adenosinrgico adecuado y la par-
de adenosina. Para saberlo con exactitud, Bertil Fredholm, ticipacin de los receptores de adenosina A1 y A2A se apo-
del Instituto Karolinska, y Jiang Fan Chen, de la Harvard yan tambin en diversos estudios neurofisiolgicos de plasti-
Medical School, estn desarrollando un modelo de ratn cidad sinptica. De hecho, hay un conjunto de evidencias
transgnico con una delecin doble de los receptores de de que la plasticidad de la potencia sinptica (synaptic
adenosina A1 y A2A en el que se espera que la cafena no strength) es una de las bases neurofisiolgicas de los even-
produzca ningn efecto a dosis moderadas. tos de codificacin de recuerdos en los circuitos neurona-
Los receptores A1 y A2A se encuentran de manera abundan- les. De Mendona y Ribeiro13 fueron los primeros en descri-
te en el cerebro, especialmente en las neuronas8, lo que bir la habilidad de la adenosina para controlar una de las
est de acuerdo con los efectos predominantes de la cafe- formas de la plasticidad sinptica: la potenciacin a largo
na sobre las funciones cerebrales1. Fredholm et al8 han es- plazo. La activacin tnica de los receptores A1 por adenosi-
tudiado ampliamente y revisado las propiedades molecula- na endgena limita tanto la potenciacin y la depresin a
res y las funciones de los receptores de adenosina en el largo plazo como la despotenciacin14,15. Este papel que
cerebro. La presente revisin se centrar en los efectos so- ejercen los receptores de adenosina del subtipo A1 para fre-
bre el comportamiento relacionado con la memoria y sobre nar la plasticidad, confirmado por diversos grupos de inves-
la plasticidad sinptica para discutir el posible papel de la tigacin en una variedad de sinapsis, es similar al papel que
metilxantina en el control de la capacidad memorstica. desempean dichos receptores en el control de la transmi-

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sin sinptica8. Se conjetura que la inhibicin mediada por nil-1,2,3,6,-tetrahidropiridina; MPTP) segn los resultados
el receptor A1 sirve de control de la plasticidad evitando la de un test de evitacin de tareas29. En consecuencia, la de-
implementacin de seales irrelevantes (que no llegan al plecin dopaminrgica producida por el tratamiento con re-
umbral) en los circuitos neuronales16. serpina causa dficits en la memoria relacionada con el
Frente al delicado papel que desempean los receptores A1 reconocimiento social que tanto la cafena como los antago-
inhibitorios, la activacin tnica de los receptores A2A parece nistas selectivos del receptor A2A, pero no los antagonistas
necesaria para la potenciacin a largo plazo tanto en las si- del receptor A1, previenen30.
napsis estriatales como en el hipocampo17,18. Mientras que Igualmente, est bien establecido que el estrs crnico cau-
los receptores A1 parecen ser activados por la adenosina li- sa un deterioro de la capacidad memorstica. Dado que he-
berada de los astrocitos19, los receptores A2A se activan por mos demostrado recientemente que los antagonistas del re-
la adenosina producida a partir del adenosintrifosfato que ceptor A2A previenen las alteraciones morfolgicas causadas
se libera por sinapsis estimuladas por altas frecuencias16. por estrs en regiones lmbicas31, decidimos investigar el
As pues, a raz de una alta frecuencia de disparos en un efecto de la cafena y de los antagonistas de receptores A2A
circuito dado, la exacerbacin de la inhibicin global media- en las alteraciones memorsticas inducidas por estrs. Se
da por receptores A1 (a travs de la depresin heterosinpti- pudo demostrar que el consumo por ratones de cafena
ca) y la activacin sinptica mediada por receptores A2A de (1 g/l en el agua de bebida) o del antagonista KW6002
la sinapsis que se activa colaboran para potenciar al mxi- (3 mg/kg en el agua de bebida), 3 semanas antes de un
mo la prominencia entre sinapsis activadas y no activadas16. protocolo de estrs crnico impredecible, previno los dfi-
Este papel de los receptores A2A, restringido a las sinapsis cits de memoria causados por el estrs (datos no publica-
activadas que van a sufrir cambios sinpticos, se desarrolla dos). Otro trastorno neurolgico que tiene impacto sobre la
a travs de los receptores de N-metil-D-aspartato, que de- memoria es la epilepsia. En este caso tambin hemos en-
sempean un papel fundamental en el control de la plastici- contrado que el consumo de cafena previene la prdida de
dad sinptica y del dao neuronal. Por lo tanto, la activacin capacidad memorstica en ratas adultas sometidas en eda-
de los receptores A2A por concentraciones muy altas o muy des tempranas a convulsiones producidas por cido canico
bajas de adenosina puede dar lugar a una funcin sinptica (datos no publicados). En la misma lnea, la teofilina y 8-fe-
aberrante; esto guarda cierta similitud con el papel nocivo nilteofilina (antagonistas de los receptores de adenosina),
sobre el control de la capacidad memorstica segn haya administradas 30 min antes y justo despus del entrena-
mucha o muy poca adenosina. miento a dosis que no afectan la habilidad retentiva, redu-
La hiptesis neurofisiolgica del papel doble y coordinado cen de manera dependiente de la dosis el efecto amnsico
de los receptores A1 y A2A en el control de la actividad si- del pentilentetrazol32. La capacidad memorstica tambin se
nptica es particularmente ilustrativa para comprender el encuentra alterada en condiciones de diabetes, que se aso-
papel que desempea la cafena en la restauracin de la cia a una mayor prevalencia de demencia. El inters por la
funcin neuronal una vez que el sistema se ha alterado. De cafena para el manejo de la diabetes ha aumentado en los
hecho, las situaciones de estrs inducen una regulacin al ltimos aos33. Hemos encontrado que las alteraciones de
alza (up-regulation) inicial de los receptores A1 que se aso- la memoria en modelos animales de diabetes tipo 2 (tanto
cia a fenmenos de preacondicionamiento, seguida de una ratas Goto-Kakizaki como ratones NONcNZO10/ltj alimenta-
regulacin al alza ms tarda de los receptores A2A que se dos con una dieta rica con un contenido de un 11% de gra-
asocia a dao neuronal20. Adems, ciertos datos apuntan a sa) se previenen con el consumo de cafena (1 g/l en el
que el consumo crnico de cafena produce efectos media- agua de bebida) (datos no publicados).
dos fundamentalmente por el antagonismo de los recepto- Otro trastorno del desarrollo que causa alteraciones cogniti-
res A2A ms que por antagonismo de los receptores A121. vas es el sndrome de hiperactividad y dficit de atencin
Por lo tanto, cabe esperar que el consumo de cafena sea (SHDA). Estudios epidemiolgicos han sealado que su in-
particularmente efectivo para prevenir las consecuencias cidencia es menor en pases con mayor consumo promedio
que el estrs tiene sobre la memoria. de caf y otras bebidas con cafena34. Por lo tanto, la cafe-
na se ha contemplado como una opcin teraputica para
tratar el SHDA; por desgracia, los resultados obtenidos has-
Previene la cafena el deterioro de la capacidad
ta ahora no han sido concluyentes, probablemente porque
memorstica?
para establecer la pauta de administracin no se ha tenido
Como predecan los estudios neurofisiolgicos en modelos en cuenta el perfil farmacocintico de la cafena en nios.
animales, se ha observado que el consumo de cafena pro- Aunque no ha podido establecerse la efectividad de la cafe-
duce efectos ms beneficiosos sobre la memoria cuando na para aliviar las alteraciones cognitivas en pacientes de
hay una alteracin previa. Por ejemplo, la cafena ejerce SHDA, hay resultados muy prometedores en un modelo ani-
efectos claros en la cognicin de personas estresadas22, ya mal de SHDA que desarroll hipertensin espontnea. Los
sea por fatiga23 o por falta de sueo24. Asimismo, tiene efec- animales, que presentan dficits de memoria antes de ex-
tos beneficiosos an mayores en la cognicin de individuos perimentar cambios apreciables en la presin arterial, res-
de edad avanzada2,25 y atena el declive cognitivo asociado ponden a la cafena de manera que esta metilxantina es ca-
a la edad3,26. paz de prevenir los dficits de capacidad memorstica35. El
En roedores, la cafena elimina el declive de la capacidad efecto debe de estar mediado por los receptores A2A, puesto
cognitiva propio de la edad27,28, un efecto que pueden mi- que es mimetizado por antagonistas selectivos de este re-
metizar los antagonistas de los receptores A2A, pero no los ceptor36.
antagonistas de los receptores A127. Asimismo, en varios Frente a esta capacidad demostrada de la cafena para ac-
modelos animales de enfermedades con un impacto negati- tuar sobre los receptores A2A para prevenir el impacto noci-
vo en las capacidades cognitivas, el consumo de cafena vo de la neurodegeneracin sobre las capacidades cogniti-
restaura la capacidad memorstica. Este hecho se describi vas, no es tan evidente la capacidad de la cafena y los
por primera vez en un modelo animal de la enfermedad de receptores A2A para prevenir las alteraciones que sobre la
Parkinson; la administracin de cafena previno los efectos capacidad memorstica produce el tratamiento farmacolgi-
de la toxina que desencadena la enfermedad (1-metil-4-fe- co agudo. Si bien una publicacin avala la capacidad de la

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cafena para prevenir la disfuncin de la capacidad memo- Esta posibilidad ha recibido un espaldarazo gracias a un es-
rstica que causa MK-801, un antagonista de los receptores tudio epidemiolgico retrospectivo que mostr que la inci-
de glutamato de tipo N-metil-D-aspartato37, otros estudios dencia de enfermedad de Alzheimer se asocia de manera in-
no han logrado demostrar que la cafena tenga algn efecto versa al consumo de caf en las 2 dcadas previas46. Otra
sobre la disfuncin cognitiva producida por MK-80138. Por sustancia, la propentofilina, que acta como bloqueador de
otra parte, ni un antagonista selectivo de receptores A139 ni los transportadores de nuclesidos y de los receptores de
un antagonista selectivo de receptores A2A40 consiguieron adenosina, produce efectos beneficiosos en la cognicin
prevenir los efectos del MK-801 sobre la memoria. La situa- pero no en las actividades cotidianas de los pacientes con
cin es tambin controvertida en relacin con los dficit de demencia vascular47. El European Propentofylline Study
memoria causados por hipofuncin colinrgica en presencia Group, que ha realizado un estudio de 12 meses de dura-
de un antagonista de receptores muscarnicos como la es- cin, aleatorizado y controlado con placebo, ha mostrado
copolamina. Si bien se comunic que la cafena atenuaba que la propentofilina, adems de presentar una buena tole-
los efectos inducidos por la escopolamina en humanos41, rabilidad y carecer de efectos secundarios, tiene efectos cog-
los estudios en animales indican que slo los antagonistas nitivos positivos en pacientes con enfermedad de Alzhei-
del receptor A1 pueden prevenir las alteraciones de la capa- mer48; este estudio, sin embargo, se interrumpi por razones
cidad memorstica que produce la escopolamina39,42, en no explicadas y los resultados globales nunca se hicieron p-
tanto que los antagonistas de receptores A2A son totalmente blicos49. Tambin se dispone de evidencia slida de que la
inefectivos40. Por lo tanto, parece haber un efecto predomi- cafena ejerce un efecto beneficioso en modelos animales de
nantemente mediado por receptores A2A cuando la disfun- la enfermedad de Alzheimer50-52. Aunque los roedores no de-
cin est causada por neurodegeneracin y/o cursa de ma- sarrollan de manera espontnea modificaciones que repro-
nera lenta; en cambio, son los receptores A1 los que duzcan las que ocurren en la enfermedad de Alzheimer, se
cumplen un papel relevante en el caso de situaciones agu- han desarrollado paralelamente 2 estrategias para lograr mo-
das del sistema colinrgico. Dado que la mayora de las al- delos animales de la enfermedad. La primera utiliza ratones
teraciones neurolgicas evolucionan con el tiempo, cabe es- transgnicos que expresan protenas relevantes para la en-
perar que los receptores A1 tengan tambin un papel en el fermedad de Alzheimer que han sido mutadas por tcnicas
control del empeoramiento de los trastornos neurolgicos, de ingeniera gentica; mutaciones en la protena precursora
como se ha documentado en el elegante trabajo de del amiloide y en la protena tau dan lugar a modelos de la
Boison43. Finalmente, conviene destacar que algunos de enfermedad. La otra estrategia consiste en la administracin
los efectos preventivos y/o restauradores de la cafena y de los intracerebroventricular de fragmentos solubles del pptido
antagonistas de los receptores A2A en las alteraciones cogni- betaamiloide (A); fundamentalmente se administra el ppti-
tivas causadas por alteraciones neurodegenerativas crni- do A1-42, que se sospecha es un factor causal de demencia,
cas pueden estar mediados por mecanismos alternativos al dado que sus concentraciones se correlacionan con los dfi-
control que ejercen los receptores A2A sobre la plasticidad cits de memoria en la enfermedad53. En el ratn transgnico
sinptica, como los mecanismos extrasinpticos desencade- que incorpora la mutacin sueca del precursor de amiloi-
nados tambin por receptores A2A20,44. Para apoyar esta po- de y que presenta caractersticas similares a las encontradas
sibilidad hay que recordar que la cafena y los antagonistas en los pacientes con enfermedad de Alzheimer, la ingesta de
del receptor A2A regulan la apoptosis neuronal, el metabolis- cafena durante 6 meses alivia los dficits de capacidad me-
mo cerebral, la permeabilidad de la barrera hematoencefli- morstica y normaliza los valores del pptido A soluble50. En
ca, la neurogenia, la accin de factores neurotrficos y los cultivos neuronales de los animales transgnicos, la cafena
mecanismos que intervienen en la neuroinflamacin20,44. reduce la produccin de los pptidos A1-40 y A1-42, lo que
El conjunto de la evidencia apunta a que los efectos benefi- se considera beneficioso50; por su parte, la propentofilina
ciosos del consumo de cafena sobre la cognicin son ms atena la fosforilacin de la protena tau54, algo que tambin
evidentes cuando las capacidades ya estn disminuidas, se considera beneficioso para el control de la enfermedad.
mientras que el impacto es ms discreto cuando la memo- La cafena previene asimismo el dao neuronal causado por
ria no se encuentra perturbada por factores desencadenan- la exposicin de neuronas a fragmentos del pptido A,
tes. Todo esto parece indicar que la cafena no es un verda- efecto que mimetizan los antagonistas del receptor A2A55. Por
dero potenciador cognitivo, sino un normalizador cognitivo, lo tanto, era de esperar que la cafena o los bloqueadores se-
que proporciona efectos beneficiosos en la restauracin de lectivos de los receptores A2A prevengan los dficits de la
capacidades cognitivas perdidas o disminuidas. Cabe desta- memoria retardada que se observan tras la administracin
car que esta potencialidad de la cafena es similar a la des- intracerebral de fragmentos del pptido A40,51. Estos resul-
crita como normalizadora del estado de nimo45. tados refuerzan la idea de que la cafena logra los efectos
beneficiosos mediante su accin sobre los receptores A2A
que se regulan al alza en las regiones corticales de los mo-
Inters teraputico de la cafena y de los antagonistas del
delos animales de enfermedad de Alzheimer50, as como en
receptor A2A para combatir la enfermedad de Alzheimer
el tejido cortical de los pacientes con la enfermedad56,57. Es
De la serie de hallazgos que indican que la cafena y los an- destacable que, en contraste con otros estmulos nocivos
tagonistas de los receptores de adenosina afectan a las para el sistema nervioso central20, tambin se produce una
capacidades memorsticas en humanos y en modelos ani- regulacin al alza de los receptores A1 en las regiones cere-
males, y en especial las observaciones que de manera uni- brales alteradas50-57, lo que indica que puede haber una mo-
forme demuestran que la cafena y los antagonistas de los dulacin, mediada por los receptores de adenosina, de la
receptores de adenosina (de receptores A2A en estmulos produccin de los fragmentos del pptido A soluble56. De-
crnicos y de receptores A1 en estmulos agudos) son parti- safortunadamente, los estudios farmacolgicos son incapa-
cularmente efectivos para prevenir los dficits de memoria, ces de demostrar efectos protectores mediados por antago-
cabe pensar que ambos deben considerarse herramientas nistas A1 anlogos o sinrgicos con los mediados por los
prometedoras para manejar la situacin patolgica prototpi- antagonistas de los receptores A2A51,55. Estudios recientes de
ca que afecta a la memoria, es decir, la enfermedad de nuestro grupo de investigacin indican que la delecin far-
Alzheimer. macolgica o gentica de los receptores A2A previene la am-

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CUNHA RA. CAFENA, RECEPTORES DE ADENOSINA, MEMORIA Y ENFERMEDAD DE ALZHEIMER

nesia y la disfuncin sinptica causada por la administracin 18. Rebola N, Lujan R, Cunha RA, Mulle C. Adenosine A2A receptors are
essential for long-term potentiation of NMDA-EPSCs at hippocampal
del pptido A (resultados no publicados), lo cual est en mossy fiber synapses. Neuron. 2008;57:121-34.
consonancia con la localizacin predominantemente sinpti- 19. Pascual O, Casper KB, Kubera C, Zhang J, Revilla-Snchez R, Sul JY, et
ca de los receptores A2A en las sinapsis corticales16. Dado al. Astrocytic purinergic signaling coordinates synaptic networks. Scien-
ce. 2005;310:113-6.
que la prdida de sinapsis en las regiones corticales es una 20. Cunha RA. Neuroprotection by adenosine in the brain: from A1 recep-
de las primeras modificaciones que se observan tanto en la tor activation to A2A receptor blockade. Purinergic Signal. 2005;1:
enfermedad de Alzheimer58 como en alteraciones cognitivas 111-34.
moderadas59, los resultados descritos apoyan la hiptesis de 21. Ferr S. An update on the mechanisms of the psychostimulant effects of
caffeine. J Neurochem. 2008;105:1067-79.
que la cafena y los antagonistas de los receptores A2A pue- 22. Lieberman HR, Tharion WJ, Shukitt-Hale B, Speckman KL, Tulley R. Ef-
den constituir prometedoras herramientas profilcticas y/o fects of caffeine, sleep loss, and stress on cognitive performance and
teraputicas en las primeras fases de la enfermedad de Alz- mood during U.S. Navy SEAL training. Sea-Air-Land. Psychopharmaco-
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Agradecimiento 539-47.
24. Rogers PJ, Heatherley SV, Hayward RC, Seers HE, Hill J, Kane M. Ef-
Quiero dar las gracias a Alexandre de Mendona por su paciencia y fects of caffeine and caffeine withdrawal on mood and cognitive perfor-
compaerismo al hacerme entender el papel de la modulacin de mance degraded by sleep restriction. Psychopharmacology. 2005;179:
la adenosina en la memoria; a Catarina Resende Oliveira por el in- 742-52.
centivo continuo a mi grupo de investigacin en el Centro de Neu- 25. Johnson-Kozlow M, Kritz-Silverstein D, Barrett-Connor E, Morton D. Cof-
fee consumption and cognitive function among older adults. Am J Epi-
rociencias de Coimbra, y a todos los investigadores de adenosina demiol. 2002;156:842-50.
de mi laboratorio por las discusiones que hemos tenido a lo largo 26. Ritchie K, Carrire I, De Mendona A, Portet F, Dartigues JF, Rouaud O,
de aos. En particular, muchas gracias a la generosidad de Rafael et al. The neuroprotective effects of caffeine: a prospective population
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