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REVISIONES

N. VELZQUEZ
Rev Obstet Ginecol Venez 2014;74(2):122-133

La hormona gonadotrofina corinica humana. Una


molcula ubcua y verstil. Parte I

Dr. Nelson Velzquez

Profesor Titular de Obstetricia y Ginecologa. Universidad del Zulia. Maracaibo

INTRODUCCIN

La hormona gonadotrofina corinica humana, un embarazo a partir del ltimo da del perodo
coriogonadotropina o gonadotropina corinica humana menstrual. Sus variaciones estn consideradas
(hCG) es una protena sintetizada principalmente como las ms grandes de cualquier otra hormona
por los tejidos embrionarios; est constituida por o de sus metabolitos en individuos saludables. Se
2 cadenas de aminocidos denominadas alfa () y han reportado concentraciones tan bajas como de
beta (), unidas no covalentemente por un puente 20 mIU/mL o tan altas como 8 900 mIU/mL en la
sulfidrilo, que si se separan pierden su actividad quinta semana de embarazo, que han conducido
biolgica; es decir, que ninguna tiene actividad por a partos normales de trminos (4). En orina las
s misma, pero la recuperan cuando se recombinan. variaciones han sido reportadas an ms grandes,
La subunidad es comn a otras hormonas como la concentraciones en la 5a. semana desde 22,8 mIU/
hormona luteinizante (LH), la estimulante del folculo mL a 41,95 mIU/ml. Dentro de las explicaciones
(FSH), la tirotrofina hipofisaria (TSH); mientras que para estas amplias variaciones est la que establece
la es diferente a cada otra hormona y es quien le que cuando una pequea cantidad de receptor celular
confiere la especificidad. Su peso molecular haba es activada, puede producirse una respuesta similar a
sido calculado entre 36 000 a 40 000 (1). cuando se activan todos, como causa de limitaciones
Su secrecin est relacionada a la masa de en las repuestas de la adenosina monofosfato cclico,
tejido trofoblstico, siendo correlacionada con la protena kinasa o protena G celular; teora conocida
extensin trofoblstica desde la 4 a las 20 semanas como fenmeno del receptor ahorrador o ahorradora
y con el peso desde las 20 a las 28, de tal manera del receptor de LH/hCG (5).
que la rpida elevacin entre las 3-9 semanas Cole en 2011(4) realiz un interesante estudio, en el
del embarazo coincide con la proliferacin de la cual colect orinas del primer vaciado en 220 mujeres
vellosidad trofoblstica inmadura y una extensa capa que deseaban embarazarse y determin la presencia de
sincicial (2,3). La disminucin de la cantidad de tejido LH usando un kit de uso en el hogar. Las muestras
trofoblstico observado normalmente entre las 10-18 de orina fueron tomadas en los ciclos menstruales no
semanas tambin se asocia a la de la concentracin gestacionales, gestacionales y en embarazadas; 82 de
de hCG en el suero. Desde all al trmino de la 98 voluntarias que se embarazaron y tuvieron partos
gestacin existe incremento en el dmero de la hCG normales, recolectaron exitosamente las muestras de
que es proporcional al tamao placentario y de las orina la cual continu hasta la 7 semana del embarazo.
vellosidades coriales; esto significa que su elevacin Hubo 120 embarazos clnicos y 390 bioqumicos, 20
se debe a proliferacin e invasin placentaria, mientras de los primeros terminaron en abortos espontneos
que su disminucin obedece a reduccin del tejido en el 1 y 2 trimestre y 2 finalizaron en embarazos
trofoblstico o una transformacin de l en un rgano ectpicos. Demostr que no por el hecho de producir
de transferencia (2). concentraciones altas o bajas en la semana previa a la
Las concentraciones de hCG en suero y orina implantacin ese embarazo va producir altas o bajas
varan sustancialmente durante el embarazo y entre concentraciones de la hormona y que el verdadero
los individuos; es de poca utilidad para fechar embarazo ocurre en el momento de la implantacin, el

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cual es variable, entre 16 a 32 das despus del ltimo mucha utilidad clnica, por no interferir con la LH
perodo menstrual. Se demostr por vez primera que hipofisaria (10).
la mayor variacin en sus niveles es causado por las La sntesis de hCG est unida a la de la
diferencias placentarias y la tasa de produccin con hormona liberadora de gonadotropina placentaria
el tiempo. (Gn-RH placentaria) y es liberada in vitro en
La hCG es considerada como una glucoprotena forma de pulsos cada 11-22 minutos, cuya
extraa, en la que aproximadamente el 65 % de su amplitud y frecuencia coinciden con los de Gn-RH
peso molecular corresponde a las protenas o los placentaria (11). Su produccin es estimulada por
aminocidos; a veces la comparan con un polisacrido, los glucorticoides y suprimida por el sulfato de
como lo es el colgeno, por su gran componente de dehidroepiandrosterona (12). El monosulfato de
carbohidratos con 4 cadenas laterales de azcares adenosina cclico (cAMP) y sus anlogos aumentan
unidos a la asparagina y 7 a 14 de ellos adheridos a la la secrecin in vitro de la molcula completa y de
hCG, 2 en la subunidad y 2 en la . Tiene adems 4 su fraccin (11,12). En las placentas a trminos la
cadenas laterales de azcares unidos a la serina con 3 inhibina y la prolactina deciduales la inhiben, mientras
a 6 residuos glucdicos, todos en la subunidad . La que la activina la aumenta (13) y existe un mecanismo
combinacin de las 2 subunidades y las 8 cadenas de regulador en la cual la folistatina al unirse a la activina
carbohidratos resultan en una mayor variabilidad de disminuye su efecto estimulatorio. Algunos factores
la estructura de la hCG (6). Las subunidades libres, de crecimiento como el IGF-1, IGF-2, TGF- y EGF
as como fracciones moleculares de la hormona tienen influencias sobre el gen regulador de la hCG
degradados se pueden encontrar en suero y orina de en la placenta (14).
las embarazadas o enfermedades trofoblsticas. Las Se han descrito ms de 30 isoformas de hCG en
subunidades estn localizadas en el citotrofoblasto sangre al principio del embarazo, en concentraciones
y no en la capa sincicial (2,3,7) y ha sido considerada similares y paralelamente incrementadas a la molcula
casi idntica o idntica a las subunidades de las entera, con descensos similares a medida que el
hormonas glicoprotecas hipofisarias FSH, LH y embarazo se acerca al trmino (3,15).
TSH (8) y la subunidad , consta al igual que ellas Adems de la hCG regular, por lo menos 5 variantes
de 92 aminocidos. estn presentes en el suero: hCG hiperglicosilada,
En contraste a las 4 subunidades de las nicked hCG (hCG cariada o cortada, con
hormonas glicoproteicas, hay diferencias en las muesca), hCG desprovista del pptido C-terminal
subunidades de las glicoprotenas que les confieren de la subunidad , subunidad libre, nicked libre
especificidad biolgica; la fraccin de la LH y subunidad , pudiendo adems existir mltiples
hCG son estructuralmente similares, mostrando sus combinaciones de estas variantes; como por ejemplo
primeros 121 aminocidos un 80 % de homologa; la hCG hiperglicosilidad desprovista del C-terminal
pero la hCG tiene una extensin de 24 aminocidos de la cadena . La fraccin se ha encontrado en
en el carbono terminal que no los posee la fraccin los tejidos fetales humanos, ovarios, testculos, rin
de la LH (8) aunque para algunos esta pieza terminal y timo (16). Tambin es sintetizada por algunos
tiene 30 aminocidos (3). El gen de la subunidad tumores como los derivados del trofoblasto malignos y
est localizado en el cromosoma 6 y el de la en el benignos y se ha observado acompaando a sndromes
19, muy cerca al gen de la cadena de la LH, que se de pubertad precoz en varones, en hematoblastomas
encuentra en un extremo del racimo, mientras que y teratomas, en neoplasias ovricas y testiculares y
los de hCG del cromosoma 6, estn distantes. El en tumores de clulas de avena del pulmn (17-19).
RNA mensajero (mRNA) de la hCG se halla en el Ahora se sabe que la gonadotrofina corinica
sincitiotrofoblasto y el de la hCG se localiza tanto (GC) de los humanos est formada por un grupo de
en el cito como en el sincitiotrofoblasto (8). La va 5 molculas, cada una compartiendo una secuencia
de accin hormonal de la hCG es a travs del receptor comn de aminocidos, pero que difieren en la
para LH y posee actividad similar a esta (9). Hay estructura merica y la cadena de aminocidos,
actividad inmunolgica cruzada entre hCG y LH ellas son: la hCG, la forma sulfatada, la hCG
por lo que casi todos los radioinmunoanlisis usados hiperglicosilada (hCG-H), la hCG- y la hCG-
para la deteccin de la molcula completa, intacta o hiperglicosilada. Se producen en clulas separadas
entera, pueden confundirlas; pero se han desarrollado y cada una posee funciones biolgicas distintas.
anticuerpos contra la subunidad , que ha permitido Por ejemplo, la hCG y la forma hCG sulfatada, son
obtener radioinmunoensayos especficos que son de elaboradas por las clulas del sincitiotrofoblasto

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placentario y las clulas gonadotrpicas de la hipfisis; resultados en 2 horas despus de inyectar la orina en
en cambio la hCG hiperglicosilada se originan en el saco dorsal de ranas Pipiens machos, para buscar
las clulas del citotrofoblasto placentario de manera al microscopio la presencia de espermatozoides en el
autocrina; esta forma hiperglicosilada impulsa y agua en la cual la rata saltaba. Un ao ms tarde Carlos
estimula la malignidad de los cnceres placentarios, Galli Mainini observaba cmo la orina de mujeres
testiculares y de las clulas germinales del ovario. embarazadas inyectada en el saco linftico dorsal del
La formas hCG- y la hCG- hiperglicosilada son Bufo Arenarium sapos propios de la Argentina y
producidas tambin de manera autocrina por una gran Valle del Cauca estimulaba la espermatognesis
mayora de cnceres, adems de los ya conocidos de bajo el estmulo de gonadotropina corinica; con esta
clulas germinales y coriocarcinoma, como los son prueba se obtiene positividad en la primera semana de
la mayora de los tumores epiteliales malignos o ausencia menstrual y su ejecucin se realizaba en tres
carcinomas, adenocarcinomas, sarcomas, teratomas, horas. La reaccin de Galli Mainini o test de la rana
blastomas, leucemias y linfomas (20). La hCG puede se basa en el descubrimiento del citlogo argentino
ser considerada como una molcula marcadora para Eduardo de Robertis, quien en 1942 demostr que la
el diagnstico y seguimiento del embarazo normal hCG actuaba sobre las clulas de Sertoli provocando
o patolgico y de algunas otras neoplasias distintas la expulsin de espermatozoides en los sapos. Este
a las gestacionales. mtodo, por dems muy econmico se utiliz por
La primera descripcin de la presencia de hCG mucho tiempo masivamente en Argentina y Amrica
en orina de mujeres embarazadas se atribuye a Latina, con poca difusin en Europa y Estados Unidos.
Aschheim y Zondek en el ao 1927, quienes creyeron La utilizacin de estas pruebas, despert el inters de
que era sintetizada por la hipfisis anterior (21) Wide y Gemzell, para desarrollar la primera prueba
y la denominaron Prolan, palabra derivada inmunolgica (26).
posiblemente del latn prole que significa recin Despus del descubrimiento del radioinmuno-
nacido (22). La presuncin de su origen hipofisario anlisis para la deteccin de hCG, su exactitud
fue inmediatamente puesta en duda o cuestionada y popularidad la han hecho reconocer como una
ya que la respuesta del prolan era diferente a la de hormona ubicua ya que cualquier tejido puede
implantes de hipfisis anterior (23), y fueron, Phillp sintetizarla, hasta el punto que ha sido llamada por
y Phillip y Huber (citado por Jones HW Jr, ref 22) Yosimoto y col. (27) la hormona gonadotrpica
quienes implantando trozos de placenta y decidua a celular humana.
ratas inmaduras tuvieron respuesta positiva en 7 de Segn Odell y Griffin (28), est presente en
12 casos, aunque sugirieron la posibilidad de que la hombres normales en concentraciones promedio
placenta y la decidua pudieran haber concentrado de 8,9 pg/mL, con rango de menos de 3,0 a 160 pg/
prolan desde el torrente circulatorio. Sin embargo, mL y una potencia biolgica de 13,450 UI/mg y en
todava en 1937 Aschheim sostena el origen mujeres posmenopusicas en promedio de 11 pg/mL
hipofisario del prolan (21). con rango entre 32-510. Al administrar GnRH hubo
Desde entonces haba sido utilizada como prueba secrecin pulstil lo que presume que su produccin
diagnstica del embarazo, constituyndose en la es por la hipfisis (28). Bogart y col. (29), reportaron
base para los ensayos modernos diagnsticas de niveles de 0,02-0,2 mUI/mL en premenopusicas, que
gestacin (24-26); consista en inyectar pequeas en posmenopausia llega hasta 2,8; mientras que en
cantidades de orina de la mujer presuntamente los hombres las concentraciones han sido sealadas
embarazada a ratas hembras impberes, dos veces en 0,02-0,8 mUI/mL.
por da durante 3 das consecutivos y sacrificar La intencin de este artculo es revisar varios
al animal 4 das despus, donde se apreciaba la aspectos en los cuales la presencia de la hormona
presencia del cuerpo amarillo en los ovarios de gonadotrpica corinica humana ha sido conocida,
las ratas positivas. En 1931 Friedman (citado por as como la importancia de sus determinaciones,
Velsquez (26) la moderniz, utilizando 2 muestras cuantificaciones y utilidad clnica.
de orina de la maana e inyectndolas en la vena de
la oreja de conejas vrgenes que haban sido aisladas Sitios productores de hCG
de los machos, buscando los mismos cambios en Se han descrito varios sitios de produccin de
48 horas despus de la primera inyeccin. En 1934 hCG, entre ellos es meritorio reafirmar que puede
Shapiro (citado por Velsquez (26) inyect ranas ser encontrada en: clulas normales o neoplsicas
Xenopis Laveis y en 1947, Witberger mejor para los y teratocarcinomas (30), tejidos normales de rin,

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pulmn, estmago, hgado y corazn (29), hipfisis la implantacin del blastocisto, alcanzando niveles de
en posmenopusicas (31), extractos testiculares 100 mUI/mL a las 4 semanas despus del primer da
normales (32,33), hipfisis y orina de pacientes del ltimo perodo menstrual; aumenta rpidamente
con sndrome de Klinelfelter (34), extracto de en el plasma, casi duplicndose sus concentraciones
hgado seco, sin cncer (35), carcinoma de pulmn, cada 31 horas, encontrndose un pico de 100 000
pncreas y colon (32,33). Tambin es producida por mUI/mL a las 10 semanas de gestacin (37). Otros
coriocarcinomas no derivados del embarazo, as como han sealado que la duplicacin es cada 2 das y que
por el testculo y los ovarios normales (36). a los 40 das hay 6 500 mUI/mL, 100 000mUI/mL
Antiguamente se utilizaron mtodos que no podan a las 9 semanas, para luego descender y mantenerse
diferenciar entre LH y hCG; pero con las tcnicas durante el resto del embarazo entre 10 000-15 000
para la determinacin de la subunidad , se han mUI/mL (25). Se han encontrado valores altos
detectado sustancias similares en tejidos normales de en embarazos mltiples, enfermedad gestacional
hipfisis, testculos y tracto gastrointestinal alto (3,29) del trofoblasto, en la isoinmunizacin a Rh y en
y altas concentraciones en tejidos fetales de ovarios, el sndrome de Down y estn bajas en abortos y
testculos, rin y timo. Otros han reportado presencia embarazo ectpico.
de la hormona en tejido mamario, aparato digestivo Un estudio reciente demuestra que mientras ms
(esfago, estmago, intestino delgado, pncreas, baja son las concentraciones sanguneas de hCG,
vas biliares, recto), pulmones, clulas pigmentadas ms rpido es su aclaramiento de la sangre, con
(melanomas), ovarios (adenocarcimoma), en un promedio de 26 das desde el momento de la
testculos: carcinoma de clulas embrionarias, evacuacin uterina (43).
seminomas, coriocarcinomas, tumores mixtos-
inespecficos (37,38,39). Tambin suele detectarse en Pruebas utilizadas en el diagnstico del embarazo
casos de administracin exgena de hCG subcutnea Luego del descubrimiento de la presencia de hCG
o intramuscular. en la orina de la mujer embarazada en el ao 1927,
Una detallada revisin de su purificacin y se han desarrollado una serie de mtodos biolgicos
propiedades qumicas fue publicada por Bahl en e inmunolgicos para su deteccin en orina y sangre.
1969 (40). En el Cuadro 1 se presentan las caractersticas y
mtodos para la determinacin de la hCG.
Utilidad clnica de la determinacin de hCG. En Estados Unidos de Norte Amrica se disponen
La determinacin del hCG en orina y plasma de aproximadamente 40 pruebas que utilizan mltiples
ha sido de gran utilidad clnica en el diagnstico anticuerpos contra diferentes sitios de la hCG o
del embarazo normal y de sus patologas. Se ha las molculas relacionadas con ella, casi todas son
utilizado en el diagnstico de embarazo ectpico, procedimientos inmunomtricos (44).
embarazo amenazado, aborto, huevo anembrionado Los mtodos biolgicos que detectan la presencia
y muerte del producto de la concepcin. Es til en de hCG se basan en las cantidades que de ella se
el tamizaje de trisomas, fundamental en el estudio eliminan por la orina o que son encontradas en
y conduccin de las enfermedades gestacionales plasma o suero de la mujer embarazada. La orina
del trofoblasto, tumores ovricos y testiculares de la mujer gestante, inyectada a algunos animales
benignos y malignos, como diagnstico y pruebas impberes machos o hembras precipitan rpidamente
de funcionalismo gonadales, infertilidad masculina y su madurez sexual. La ms antigua descansa en la
femenina, induccin mdica de la ovulacin, control demostracin del efecto de la hCG excretada en orina,
de la fertilidad y se han ensayado para reduccin de en caso positivo, sobre ratones infantiles hembras;
peso. es la preconizada por el investigador alemn Selmar
La hCG puede ser localizada, con tcnicas de Aschheim (Berln, 1878-1965) conocida con el
radioinmunoensayos muy sensibles, en el plasma casi nombre de Prueba de Aschheim-Zondek. Algunos
inmediatamente despus de la concepcin, ya a los medicamentos como la aspirina y fenotiazidas pueden
9 das del pico ovulatorio de LH y 1 da despus de interferir; los barbitricos deben omitirse 48 horas
la implantacin (41). Existen pruebas que detectan antes de realizar la prueba (26).
su presencia en suero tan temprano como 1 semana Eventos que condicionan poca secrecin de hCG
despus de la concepcin, con umbral tan bajo como el embarazo muy temprano, el ectpico, el
como 2-4 mIU/mL (42). El embrin de 8 clulas la depsito de fibrina en las vellosidades coriales y la
produce y entra al torrente circulatorio al otro da de disminucin de la filtracin renal causan resultados

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Cuadro 1
Algunas caractersticas y mtodos para la deteccin de gonadotrofina corinica

Nombre (ao) Mtodo Animal Medio Sensibilidad


Precocidad de la prueba
Aschheim-Zondek (1928) Biolgico Rata hembra Orina 10 000 UI/L
8-11 semanas posmenstrual
Hodben (1930) Biolgico Rana, linftico Orina
Friedman (1931) Biolgico Coneja, virgen Orina 10 000 UI/L
8-11 semanas
Hofmann Biolgico Suero 10 000 UI/L
8-11 semanas
Galli Mainini (1946) Biolgico Orina 10 000 UI/L
8-11 semanas
Ortho test Inmunolgico Orina 3 500 UI/L
6 semanas posmenstrual
Gonavislide Inmunolgico Orina (ltex) 3 500 U/I/L
6 semanas posmenstrual
Pregnosticon plana test Inmunolgico Orina 2 000 UI/L
5-6 semanas posmenstrual
Pregnosticon All-In Inmunolgico Orina 1 500 UI/L
5 semanas posmenstrual
Dapt-test Inmunolgico Orina/suero 1 000UI/L antes de 5
semanas posmenstrual
Gravindex Inmunolgico Orina (ltex) 125-150 UI/L
15 das postmenstrual
Radioanlisis de Membrana RIA Orina/ Suero 200 UI/L
4 semanas posmenstrual
Subunidad B de hCG (1971) RIA (I131)) Suero >50 mUI/mL
>7 das implantacin
Anticuerpos monoclonales Suero >25 mUI/mL
1 da de retraso menstrual

SPIA (1980) Inmunoanlisis con Suero


partculas de oro

falsos negativos; tambin puede negativizarse obtener una unidad internacional de hCG.
entre los 41 y 109 das del embarazo. Exmenes Estos tipos de anlisis fueron reemplazados por los
falsos positivos se presentan en premenopusicas inmunolgicos. Las tcnicas utilizadas han variado de
con amenorrea y en las que presentan insuficiencia acuerdo al laboratorio fabricante; pero en general se
ovrica primaria. Si el aparato testicular o folicular basan en que la presencia de hCG en orina o suero de la
es muy sensible a la hCG, la prueba puede ser falsa mujer embarazada podra aglutinar o inhibir partculas
positiva; por el contrario la insensibilidad de ellos de ltex o a los eritrocitos recubiertos o revestidos de
mostrar falsas negativas. Haba la posibilidad de hCG; se utilizaron antisueros obtenidos de conejos
hacer cuantificaciones y se lograron estandarizar previamente tratados con hCG y eritrocitos de carnero
algunas pruebas, denominadas de acuerdo al animal o partculas de ltex o carbn revestidos de hCG y por
utilizado: unidad coneja, rata, rana etc. y se logr tanto sensibilizados al antisuero hCG. Son pruebas ms

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sensibles y rpidas que las biolgicas y no necesitan los del RIA.


animales de laboratorio. Los ensayos utilizados para
diagnstico de embarazo en la antigedad fueron: Nuseas y vmitos durante el embarazo y hCG
inhibicin de la hemaglutinacin (45), fijacin Aproximadamente un 60 %-80 % de las mujeres
del complemento (46), precipitacin del gel (47) e experimentan nuseas o vmitos al principio de
inhibicin de la aglutinacin del ltex (48). Tambin sus embarazos. Se conoce de su existencia desde
pueden producir falsas negativas o positivas por hace varios siglos, pero no se sabe con exactitud
las mismas causas que en las pruebas biolgicas. la causa (52), aunque se ha propuesto una serie de
Asimismo pueden existir interferencias o errores de teoras que abarcan desde la presencia de txicos
acuerdo a la forma o tiempo de utilizar las mezclas, intrnsecos y extrnsecos, trastornos psiquitricos,
balanceo de las lminas o el calentamiento de ellas. Las stress o problemas metablicos.
ms conocidas fueron: Gravindex Test, Pregnosticon Como causas endocrinas se ha sugerido que las
Test y Gonavis, entre otras. Ms tarde, estas fueron concentraciones de estrgenos y progesterona pueden
reemplazadas por tcnicas ms modernas y sensibles. influir en su etiologa ya que se elevan progresivamente
Se mencionan algunas: con el embarazo (53).
El inicio de los sntomas se corresponde con la
Pruebas inmunolgicas sin istopos rpida elevacin de hCG en el primer trimestre del
Aglutinacin con anticuerpos anti-hCG embarazo y disminuyen con la de las concentraciones
Utilizan orina y suero, colocados en una sricas de hCG entre 10-12 semanas (54). En la
preparacin de partculas de ltex cubiertas con hiperemesis gravdica, los vmitos son tan frecuentes
anti-hCG y si se produce la aglutinacin del ltex, y severos que ameritan la hospitalizacin, con
demuestra que hay hCG; por lo tanto embarazo. deshidratacin, imbalance electroltico, cetonuria y
Inhibicin de la aglutinacin con anticuerpos prdida del >5 % del peso corporal, se presenta en
anti-hCG 1/5 000 embarazos y se ha asociado con elevadas
Ac la muestra problema, orina o suero, es puesta concentraciones de hCG (55).
en contacto con un suero que contiene anticuerpos Las nuseas, vmitos e hiperemesis gravdica son
anti-hCG y partculas de ltex o hemates de carnero frecuentes en embarazos mltiples, enfermedades
marcados con hCG. Si no hay aglutinacin la prueba gestacionales del embarazo benignas y malignas,
es positiva. que como se saben cursan con concentraciones altas
Mtodo Elisa (Enzime Linked Inmunoabsorbent de hCG.
Assay) ltimamente estos sntomas, incluyendo la
Su sensibilidad es buena, entre 25-50 mUI/ aversin por ciertos alimentos que ocurren en casi
mL (49,50). todas las mujeres gestantes y en todo el mundo, cuyas
Mtodo inmunofluorimtrico manifestaciones suelen aparecer y desaparecer en
Mide la cantidad de fotones de los marcadores concordancia con la secrecin de hCG normal durante
fluorescentes de anticuerpos anti-hCG monoclo- el embarazo, han sido atribuidos a un mecanismo de
nales. Su sensibilidad es comparable con los proteccin al embrin que ha evolucionado desde
radioinmunoensayos (51). la era del Plio-Pleistoceno (hace mas de 500 000
Mtodos inmunolgicos con istopos aos), para lo que se han propuesto varias teoras que
Los ms comunes utilizados son: el radioimuno- lo avalan, como la de las fitotoxinas, las de proteccin
anlisis (RIA) y el inmunorradiomtrico (IRMA). del embarazo de abortos, teratognesis, incluyendo
Mtodo RIA labio y paladar hendido, o la teora de los mecanismos
Va dirigido a anticuerpos contra la subunidad ; biopsicolgicos que ocurren como consecuencias de
es ms especfico y no tiene reaccin cruzada con las 3 hormonas moduladoras de dicha enfermedad
LH. Es tan sensible que puede detectar solo 1 mUI/ del embarazo (56,57).
ml de la subunidad ; por tanto se hace positiva muy Excesivas cantidades de hCG tambin se han
precozmente (50,51). implicado en la aparicin de preeclampsia, parto
Mtodo IRMA pretrmino, bajo peso al nacer, fetos pequeos para la
Se utiliza un suero marcado con anti-hCG-IG edad gestacional-retardo del crecimiento intrauterino-
ligado a un soporte de slida fase y un segundo y muertes fetales (52,58) y se presume que en las
anticuerpo radiomarcado especfico para la hCG. mujeres que presentan hiperemesis gravdica hay ms
Su sensibilidad y especificidad son comparables con frecuencia de hipertiroidismo transitorio gestacional

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y depresin posparto (59). hallazgos ultrasonogrficos han sido utilizados como


mtodos para indicar tratamiento mdico, alternativo
Embarazo ectpico y hCG al quirrgico; pero como las titulaciones varan de
La hormona corinica humana en el embarazo acuerdo con los autores, no hay acuerdo de cuando
normal incrementa sus valores en las primeras indicar una u otra conducta. Algunos consideran que
semanas de una manera casi constante, elevndose debe ser haber menos de 10 000 mUI/mL con saco
exponencialmente, aunque no siempre de manera menor o igual de 3,5 cm (62); para otros 4 cm (65),
lineal, duplicndose los valores cada 31 h (60) y sus mientras que Stovall y Ling (66) indican tratamiento
concentraciones en orina y sangre se correlacionan mdico cuando el saco gestacional mide menos de
muy bien con la cantidad de trofoblasto activo, lo 3,5 cm y hay concentracin srica de hCG de 2 000
cual permite el seguimiento endocrinolgico de los mUI/mL o menos. En 1990 el Colegio Americano
embarazos tempranos; es lgico suponer que en los de Obstetras y Gineclogos estableci que se puede
embarazos extrauterinos en los cuales existe poco intentar tratamiento mdico con un saco que mida
tejido trofoblstico sus niveles en sangre y orina sean 3 o menos cm y una concentracin estable de hCG
ms bajos que en los eutcicos y alto en los mltiples. o menores de 15 000 mUI/mL (67). Se ha utilizado
En caso de sospecha de embarazo ectpico su tratamiento local por laparoscopia de inyecciones de
cuantificacin seriada disminuida o disminuyendo, metotrexate, cloruro de potasio, acompaado o no de
puede ayudar en el diagnstico temprano y, las mefepristona, o por va sistmica a dosis variables,
elevadas concentraciones por encima de los valores segn la experiencia del investigador.
establecidos en los embarazos tempranos, hacen
sospechar de embarazos mltiples o patologa Embarazo mltiple
trofoblstica gestacional. La combinacin de Ttulos muy elevados de - hCG pueden sugerir
ultrasonografa transvaginal, en la cual debe el diagnstico de embarazo mltiple o enfermedad
observarse el saco y sus movimientos tan temprano gestacional del trofoblasto. El ultrasonido ha logrado
como a las 4 semanas de retraso menstrual, con establecer casi el 100 % de los diagnsticos, sin
la determinacin cuantitativa diaria de la -hCG olvidar que existe el fenmeno conocido como fetos
puede, casi con exactitud establecer diagnsticos evanescentes que puede ocurrir en la gemelaridad,
muy temprano de los embarazos ectpicos. La en el cual se presume desaparicin o reabsorcin de
ausencia de saco gestacional intrauterino con escasa fetos (68,69). Indudablemente, en la actualidad no es
-hCG lo establece. Mientras que una masa amorfa prctico tratar de establecer diagnstico de embarazos
ecorrefringente intrauterina con escasa o nula mltiples, sobre la base de estudios hormonales.
presencia de hCG presume muerte del embrin;
distorsin del saco con iguales caractersticas de Huevo ciego
la hCG, el huevo anembrionado y mltiples sacos Se ha definido como huevo ciego (huevo huero)
con o sin elevadas concentraciones de hCG hacen el cuando hay un saco gestacional con un volumen
diagnstico certero de gemelaridad; pero puede haber de 2,5 mL o ms y la ausencia del feto al examen
errores en los casos de enfermedades gestacionales ultrasonogrfico (61,70), aunque ecos desorganizados
del trofoblasto: mola parcial con gonadotropinas pueden estar presente en algunos casos, por lo que el
normales, elevadas o bajas, ya que las molas saco no debe ser totalmente anecoico. Por su puesto
completas generalmente cursan con gonadotropinas la concentracin de hCG debe ser reducida.
elevadas y tero mayor que lo esperado del retraso
menstrual (60,61). Trisomas y hCG
Para la valoracin diagnstica de embarazo En 1984, Merckatz (71) not que los embarazos
ectpico, algunos han establecido que si no se observa complicados con trisoma 21 (T21), mejor conocida
un incremento del 66 % o ms en 2 das, la posibilidad como sndrome de Down (SD), presentaban bajos
alta; pero el 13 % al 15 % de los ectpicos tienen niveles de AFP en suero materno. Ms tarde se lleg
incrementos normales, es decir, no cursan con ese a detectar que un 30 % de los fetos estaban afectados
aumento (58, 59); se ha propuesto que la determinacin cuando se asociaba avanzada edad materna y bajas
srica nica de progesterona con niveles por debajo concentraciones de AFP, medida como mltiple de
de 5 ng/mL sugieren ectpico y por encima de 25 ng/ la mediana (MoM).
mL, embarazo intrauterino (62-64). Las 2 primeras pruebas utilizadas en el suero de
La cuantificacin de hCG o sus subunidades y los la mujer embarazada para la determinacin del riesgo

128 Rev Obstet Ginecol Venez


HORMONA GONADOTROFINA CORINICA HUMANA

fetal de SD fueron, la determinacin de la protena ADAM 12 (desintegrina A y la metaloproteinasa 12)


plasmtica A asociada al embarazo (PAPP-A, por sus que pertenecen a una familia de ms de 30 protenas
siglas en ingls) y la fraccin libre de la hormona de la superfamilia de la metzincina, de las proteasas
gonadotrpica corinica humana ( hCG). Esta dependientes de zinc. ADAM 12 se sintetiza como
ltima, la hCG tiende a estar elevada y la PAPP-P, un zimgeno en la placenta y se consigue en la sangre
deprimida. El promedio de hCG en SD ha sido de la mujer embarazada (74,75).
estimado en 1,9 MoM y del PAPP-A de 0,44 MoM.
Cuando se adicion a la determinacin de hCG, Enfermedad gestacional del trofoblasto
la del estriol (E3) en sangre materna de la poblacin La enfermedad gestacional del trofoblasto
general, la sensibilidad se elev al 60%; pero cuando (EGT) incluye una variedad de entidades o procesos
se realizaba en poblaciones de 35 o ms aos, la patolgicos derivados del corion fetal durante el
sensibilidad alcanzaba hasta el 80 %, constituyndose embarazo. Recientemente ha sido clasificada por la
lo que se ha denominado triple marcador bioqumico. Organizacin Mundial de la Salud en a) neoplasias
No hay acuerdo si se debe solicitar la molcula entera malignas de varios tipos de trofoblasto como el
de la hCG o las fracciones o (72), aunque se nota coriocarcinoma, los tumores trofoblsticos del
preferencia a usar esta ltima. sitio placentario y los trofoblsticos epiteliodes b)
Posteriormente apareci la determinacin en malformaciones de las vellosidades coriales que
sangre materna de la inhibina-A, que aadi un 5 % pueden predisponer a desarrollar malignidades: la
ms de sensibilidad al marcador triple, es decir, hay mola hidatidiforme y c) 2 entidades benignas que
un cuarto marcador, pueden ser confundidas con otras lesiones y que
Durante tres dcadas se han utilizado como corresponden a los ndulos y a los exagerados sitios
marcadores en suero materno: la AFP, hCG, estriol placentarios.
libre (E3L); este ltimo y AFP se encuentran en bajas Como la cantidad de hCG en sangre u orina es
concentraciones en los casos de T21; mientras que la proporcional, sobre todo durante las primeras semanas
hCG y la Inhibina A (IA) estn elevadas hCG en el del embarazo a la cantidad de tejido trofoblstico
segundo trimestre. presente, en las enfermedades en la cual existe
En el primer trimestre la PAPP-A parece ser ms proliferacin exagerada de este, la produccin
sensible, la hCG es razonablemente sensible en hormonal debe ser tambin exagerada. Delfs (76),
las semanas 8-13 de gestacin. Si se combinan las hace ms de 50 aos logr instituir valores de
2 pruebas la sensibilidad para detectar T21 es 60 % 50 000 UI a los 45 das de un embarazo normal, para
con tasa de falsa positiva de 5 % en poblaciones alcanzar el mximo de 600 000 a los 70 das, para
no seleccionadas de < 35 aos de edad, hallazgos luego descender 20 000 UI a los 100 das, tomndose
similares a los reportados para el trimestre medio como presuncin diagnstica valores por encima
cuando se usa AFP, hCG y E3L. La sensibilidad se de los indicados (77). En la actualidad, cuando se
incrementa a 75 %-80 % con igual porcentaje de falsos miden niveles de -subunidad (-hCG), en la mola
positivos en mujeres de 35 o ms aos de edad. En hidatiforme completa se encuentran por encima de
casos de trisoma 18 (T18) y trisoma 13 (T13) los 50 000 mUI/mL en suero; esto, unido a la apariencia
niveles sricos maternos de hCG y PAPP-A en el de copos de nieve a la ultrasonografa, hacen el
primer trimestre estn disminuidos, mientras que los diagnstico. En la mola completa, el crecimiento
fetos con anormalidades cromosmicas la hCG es uterino en la mitad de los casos, es mayor que lo
normal, con PAPP-A baja (70). esperado para la fecha de retraso menstrual, un 25 %
Los marcadores ultrasonogrficos se usan para corresponde a la fecha de amenorrea y en la restante
diagnstico de trisomas, la translucencia nucal, el cuarta parte puede ser menor que lo esperado. Este
hueso nasal, la velocidad del flujo sanguneo del tipo de mola completa tiene un potencial de malignidad
ductus venoso, el ngulo facial fronto-maxilar, la del 15 % al 25 % y la posibilidad del 17 % de causar
longitud corona rabadilla, entre otros. metstasis a distancia. En la mola parcial o incompleta
Igualmente se usan tcnicas no invasivas en el el tero suele ser ms pequeo que la que corresponde
primer trimestre como son los estudios de clulas a amenorrea en el 65 % de los casos; los hallazgos
fetales en sangre o cuello uterino maternos, la ecogrficos no son tpicos, tienen poca capacidad
evaluacin de DNA tanto en clulas fetales de la de dar metstasis (< 1 %) y solo un potencial de
sangre materna y el DNA que se encuentra libre en ese malignidad de < 5 % (78).
mismo medio (73) y ms recientemente, la medicin de De acuerdo al tipo celular trofoblstico que

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N. VELZQUEZ

predomine en la enfermedad gestacional habr mayor que es un marcador de neoplasias epiteliales, pero estas
o menor concentracin de hCG, sus fracciones, no producen hPL o inhibina (88). Ya que se deriva del
sus variantes y otras hormonas que son secretadas trofoblasto intermedio la produccin de hCG o sus
especficamente por estos tipos celulares. En las fracciones no son excesivas y puede ser de 75 mUI/
molas completas, por ejemplo, existe una amplia mL en la forma no metastsica hasta 115 mUI/mL en
diseminacin de clulas que inmunohistolgicamente la metastsica. Las bajas concentraciones de hCG no
corresponde a productoras de hCG, difusas para permiten su uso como marcador tumoral confiable y
lactgeno placentario humano (hPL) y muy poca solo est presente en una tercera parte de los casos
para fosfatasa alcalina placentaria. Los tumores y (83,84). Un estudio ingls, sealado por Dainty y col.
el exagerado sitio trofoblstico placentario, poseen (85), revel concentraciones de hCG < 1 000 mUI/
predominantemente clulas derivadas del trofoblasto mL en el 79 % de 34 pacientes analizadas y < 500
intermedio. mUI/mL en el 58 %. Existe reactividad variable en
El coriocarcinoma gestacional del trofoblasto es la produccin de -hCG; pero los tumores se tien
una neoplasia altamente maligna que es precedida intensamente con anticuerpos para hPL y se ha
de una mola en el 50 %, de un aborto espontneo reportado reactividad para esta hormona en el 96 %
en el 25 %, el 22,5 % de embarazos normales y en de los casos; son tpicamente positivos de forma
el 2,5 % de un embarazo extrauterino (79). Para el difusa para hPL y focalmente para hCG, mientras
manejo de pacientes con EGT son fundamentales que lo contrario sucede en coriocarcinomas (86,87).
las valoraciones hormonales, con pruebas confiables El tumor epiteliode trofoblstico es muy raro,
que determinen la molcula completa de la hCG se ha asociado a embarazos normales y a molas
y que deben medir todas las porciones de la hCG, previos. Como existen pocos casos publicados
particularmente la fraccin libre de la subunidad no se conoce su comportamiento, sus tinciones
y si es posible se debera incluir la nicked hCG y inmunolgicas se parecen a la de los tumores
la forma hiperglicosilada. Hay que tomar en cuenta del sitio placentario, se piensa que se deriva del
que muchos equipos comerciales utilizados por los trofoblasto intermedio y que pueden ser conducidos
laboratorios no miden la fraccin y mucho menos de la misma manera. Histopatolgicamente tienen
a las ltimas formas (nicked o hiperglicosilada) y rasgos epiteliales y se parecen a esos tumores, de
las valoraciones bajas puede resultar en inapropiada los cuales es difcil diferenciar a menos que tengan
conduccin. reaccin inmunohistoqumica para citoqueratina 18
La paciente debe ser seguida por medicin semanal e inhibina (82).
de hCG, con pruebas que detecten la molcula entera El exagerado sitio placentario, para algunos es
cuya sensibilidad debe ser de 2 mUI/mL o menos hasta una variante normal que no destruye ni necrosa
que sea indetectable; despus de 2 determinaciones las zonas subyacentes cuyo tejido se diferencia
negativas semanales, se realizaran determinaciones arbitrariamente del sitio de implantacin normal con
mensuales por 6 meses y luego cada 2 meses por 6 envolvimiento inusual del miometrio. Es casi siempre
meses ms, hasta que sea segura la negatividad. Hay hallazgo incidental de curetajes e histopatolgica
que dar contracepcin confiable, preferiblemente con e inmunolgicamente sus clulas son idnticas al
pldoras anticonceptivas combinadas. Si la cada es trofoblasto intermedio, en un sitio de implantacin
logartmica se puede permitir el embarazo despus de normal. Los ndulos del sitio placentario son hallazgos
6 meses posevacuacin; pero si es lenta, el perodo de biopsias de abortos recurrentes, aborto retenido o
de observacin hormonal debe prolongarse. Es de infertilidad y puede observarse por histeroscopia, se
suma utilidad el uso de ecografa transvaginal durante cree que son consecuencia de pequeos remanentes
el subsiguiente embarazo y continuar la observacin en el sitio de la implantacin involutiva, que logra
posparto hasta la negativizacin de la hCG. persistir por muchos aos despus de un embarazo.
El tumor del sitio placentario, trmino acuado por No requieren tratamiento, igual que los exagerados
Scully y Young (80), es un tumor maligno derivado del sitios placentarios. Sus clulas se muestran negativas
trofoblasto intermedio, considerado por algunos como para inmohistoquimica de hCG, con ttulos sricos
una forma no molar de enfermedad trofoblstica (81) y negativos, pero son positivos para fosfatasa alcalina
solo se ha reportado un centenar de casos; en ocasiones e inhibina placentaria (82,87).
lo han confundido con carcinoma de cuerpo y cuello
uterino porque produce al igual que ellos citoqueratina,

130 Rev Obstet Ginecol Venez


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Vol. 74, N 2, junio 2014 133