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Comunicacin intracelular
John D. Scott y Tony Pawson
CELULA RECEPTORA
MOLECULAS
MENSAJERAS
VIAS
DE SEALIZACION
1. LA TRANSMISION intracelu-
lar de seales comienza cuando
las molculas mensajeras, hor-
monas por ejemplo, se aferran a
molculas receptoras de la su-
perficie de la clula. Ese amarre
hace que la clula enve, por las RECEPTOR
vas especficas de sealizacin, la
orden del mensajero hasta las mo-
lculas que han de responder a
la misma. En este caso, la res-
puesta incluye la activacin de un
gen, seguida de la produccin y
secrecin de la protena que ci-
fra. Cmo se lleva a cabo esa
sealizacin tan precisa? Hasta
hace poco, nuestra ignorancia era
casi absoluta.
C
ualquiera que conozca el juego del telfono sabe dimentarias. Pero a lo largo de los ltimos 15 aos se
perfectamente que al pasar el mensaje de una han realizado avances importantes en el desciframiento
persona a otra las palabras se degradan poco a del cdigo intracelular. Los nuevos descubrimientos su-
poco y acaban siendo irreconocibles. Sorprende, pues, gieren estrategias radicalmente nuevas para combatir el
que las molculas del interior de nuestras clulas, que cncer, la diabetes y alteraciones del sistema inmunita-
realizan sin cesar su propia versin del telfono, lo ha- rio, enfermedades que se producen o se exacerban por
gan sin que se pierda un pice del mensaje. una comunicacin defectuosa en las clulas.
No podramos vivir sin esa precisa sealizacin de las
clulas. El organismo opera en buen orden porque existe Afinando la cuestin
una fluida comunicacin entre sus clulas. Las del pn-
creas, por ejemplo, segregan insulina y, con ello, orde-
nan a las clulas musculares que capten el azcar de la
sangre y produzcan energa. Las clulas del sistema in-
L as primeras noticias acerca de la transferencia de in-
formacin entre las clulas se remontan a finales
de los aos cincuenta, cuando Edwin G. Krebs y Ed-
munitario envan instrucciones a sus parientes cercanos mond H. Fischer, de la Universidad de Washington, y
para que ataquen al invasor; las del sistema nervioso Earl W. Sutherland, Jr., de la Universidad de Vander-
emiten mensajes de una zona a otra del cerebro. Esos bilt, identificaron las primeras molculas conocidas de
mensajes reciben la respuesta idnea por la exclusiva ra- transmisin de seales en el citoplasma (sustrato que
zn de que se transmiten correctamente al interior de existe entre el ncleo y la membrana externa de la c-
una clula receptora y las molculas adecuadas pueden lula). Los tres recibieron el premio Nobel por sus des-
cumplir con fidelidad las rdenes dictadas. cubrimientos.
Cmo consiguen los circuitos del interior de las c- A comienzos de los aos ochenta se haba avanzado
lulas esta transmisin de alta fidelidad? Durante mucho bastante en el conocimiento de los mecanismos de trans-
tiempo los bilogos slo podan dar explicaciones ru- misin de seales. Expresado con la imagen de la llave
PROTEINA
SEGREGADA
ADN NUCLEAR
GEN
ACTIVADO
ANTES DE QUE COMIENCE LA SEALIZACION
TIROSINA- HORMONA
QUINASA
Sealizacin modular RECEPTORA
y su cerradura, se saba ya, por ejemplo, que suele ini- ciso y transmitir la orden a los encargados de cumplirla,
ciarse con el acoplamiento provisional entre un mensa- alojados en las profundidades de la clula.
jero responsable de transmitir informacin de una c-
lula a otra (a menudo una hormona), y un receptor de Acoplamiento por bloques
la clula destinataria. Estos receptores, cuya funcin
evoca la de una antena, transmiten la orden del men-
sajero a la clula porque se hallan fsicamente conec-
tados con el citoplasma. El receptor tpico es una pro-
C uanto ahora conocemos de la cuestin se debe en
buena medida a los esfuerzos empeados en iden-
tificar las primeras protenas citoplsmicas que entraban
tena, una cadena de aminocidos plegada. Comprende en contacto con los receptores activados (ligados a men-
al menos tres dominios: la regin de acoplamiento para sajeros) en una familia numerosa e importante: las ti-
una hormona u otro mensajero, el componente que tras- rosinaquinasas receptoras. En cumplimiento de su mi-
ciende la membrana externa de la clula y una cola sin vital, estos receptores transmiten las rdenes de
que se adentra en el citoplasma. Cuando un mensajero muchas hormonas que regulan la replicacin celular, la
se une a la porcin exterior, el enganche de marras in- especializacin o el metabolismo. En cuanto enzimas
duce un cambio en la forma de la cola citoplsmica, quinasas, aaden grupos fosfato (fosforilan) a deter-
que facilita la interaccin entre sta y una o varias mo- minados aminocidos de una cadena proteica. Y, como
lculas transmisoras de informacin en el citoplasma. ha demostrado Tony R. Hunter, del Instituto Salk de
Ese juego de interacciones, a su vez, desencadena cas- Estudios Biolgicos de La Jolla, colocan especficamente
cadas de seales intracelulares ulteriores. fosfatos en el aminocido tirosina.
Nadie saba por qu los comunicados llegaban a su En los aos ochenta, Joseph Schlessinger, de la Uni-
destinatario sin degradarse en el camino. En esos aos, versidad de Nueva York, y otros pusieron de mani-
representbamos las clulas a la manera de bolsas hin- fiesto que la unin de las hormonas a las tirosinaqui-
chadas y rellenas de un caldo citoplsmico que conte- nasas receptoras, en la superficie celular, determinaba
na protenas y orgnulos flotantes (compartimientos ce- que las molculas receptoras se asociaran en parejas y
idos por membranas, como el ncleo o las mitocondrias). agregaran fosfatos a las tirosinas de las respectivas co-
Resultaba difcil atisbar, en semejante medio sin estruc- las citoplsmicas. Qu suceda entonces? El grupo de
turar, de qu modo podra encontrar sistemtica y pres- Pawson, coautor de este artculo, se propuso averiguarlo.
tamente una molcula mensajera interna su destino pre- Hall que los receptores modificados interaccionaban
directamente con protenas dotadas de un dominio SH2.
Por dominio o mdulo se entiende una secuencia
bastante corta, de unos 100 aminocidos, que adopta
JOHN D. SCOTT y TONY PAWSON colaboran en cues- una estructura tridimensional definida dentro de una
tiones relacionadas con la arquitectura molecular que po-
sibilita la transmisin de seales hormonales y de otro ti-
protena.
po en el interior de las clulas. Scott se halla adscrito al Crease por entonces que los mensajes se transmitan
Instituto Mdico Howard Hughes. Pawson dirige el pro- en el interior celular a travs de reacciones enzimti-
grama de biologa molecular y cncer en el Instituto de cas, sobre todo. En tales reacciones, una molcula mo-
Investigacin Samuel Lunenfeld del Hospital Mount Sinai difica a una segunda sin establecer un enlace firme con
en Toronto. ella ni sufrir en su estructura alteracin alguna. Mas,
para sorpresa de los investigadores, los receptores fos-
SEAL
DE LA HORMONA
La enzima aade
fosfato a la tirosina
FOSFATO
MODULO
ENZIMATICO
ACTIVO
SEAL TRANSMITIDA
A OTRAS MOLECULAS
DE SEALIZACION
forilados no alteraban obligadamente la qumica de las el mdulo de conexin podra hallarse, en un princi-
protenas portadoras de dominios SH2. Antes bien, mu- pio, plegado alrededor del dominio enzimtico hasta
chas se limitaban a inducir que los dominios SH2 se el punto de sofocar la funcin enzimtica. En cuanto el
encadenaran a las tirosinas con fosfato; dirase que los dominio SH2 se suelta para trabar un receptor activado,
dominios SH2 y las tirosinas eran una suerte de bro- la enzima queda liberada, presta para actuar sobre su
ches, macho y hembra, que encajaban entre s. objetivo.
Llegamos a mediados de los noventa. Los grupos de Aun cuando una protena est formada exclusivamente
Pawson, Hidesaburo Hanafusa, de la Universidad de por mdulos de conexin con protenas puede funcio-
Rockefeller, y otros revelaron que muchas de las pro- nar como un adaptador indispensable. Para representarlo
tenas implicadas en las comunicaciones internas cons- nos sirve la imagen del cajetn-alargo con varios en-
taban de hileras de mdulos, algunos de los cuales de- chufes, unido por un macho a un solo enchufe. En el
sempeaban la funcin primaria de conectar protenas adaptador se conecta un mdulo con un complejo ca-
entre s. A veces, protenas enteras de las vas de se-
alizacin slo contenan mdulos de conexin.
Pero, de qu forma participaban tales mdulos no
enzimticos en la comunicacin celular, tan rpida y
certera? Puede responderse: ayudan a los dominios en- BOLSILLO DOTADO
DOMINIO SH2
zimticos en la transmisin eficiente de la informacin. DE CARGA POSITIVA
Cuando una protena dotada de una unidad de conexin
porta, adems, un mdulo enzimtico, el engarce de esa
regin conectora en otra protena se aprovecha para alo- FOSFATO
jar el mdulo enzimtico all donde ms se necesita.
En el proceso de enlace de una enzima, se acerca una
regin de sta a los factores que la tornan activa y en
contacto inmediato con la diana buscada por dicha en-
zima. En el caso de ciertas protenas portadoras de SH2,
Ventajas
de los adaptadores
as molculas adaptadoras,
L constituidas en su integridad
por mdulos de conexin (SH2 PROTEINA
FOSFATO
SEAL TRANSMITIDA
A OTRAS MOLECULAS
DE SEALIZACION
y SH3), intervienen de una forma ACTIVA (Sos)
destacada en numerosas vas ADAPTADOR
de sealizacin. Gracias a ellas, (Grb2)
las clulas pueden servirse de
protenas que, por s mismas,
seran incapaces de participar
en un circuito de comunicacin.
Ilustramos, por mor de ejemplo,
la protena adaptadora Grb2 (roja); DOMINIO
sta arrastra la protena enzi- DOMINIOS SH2
mtica Sos hacia una va SH3
encabezada por un receptor que,
por s solo, carece de la posi-
bilidad de acoplarse a Sos.
PROTEINA
DE SEALIZACION
INACTIVA
paz de inducir seales; en tanto que los otros mdulos tos y en la secuencia correcta, a partir de la activacin
permiten que se unan a la red ms protenas. Tales del receptor instalado en la superficie de la clula.
adaptadores moleculares logran que las clulas echen
mano de enzimas que quedaran al margen de determi- Seguridad y especificidad
nado circuito de sealizacin; lo que no es pequea
ventaja.
Tampoco se agota ah el papel de los mdulos no
enzimticos en su labor de apoyo a la comunicacin.
L os estudios sobre las tirosinaquinasas receptoras y
los dominios SH2 han contribuido tambin a es-
clarecer por qu las clulas garantizan que slo se com-
Ciertas molculas de una va de sealizacin presen- binen las protenas correctas cuando de establecer una
tan un mdulo de unin a protenas y un mdulo de va de sealizacin se trata. Poco despus de que se
unin a ADN, que reconoce un segmento especfico identificaran los dominios SH2, se observ que tales
de la secuencia de nucletidos del ADN de un gen. mdulos aparecan en un centenar largo de protenas.
(Los nucletidos son los componentes de los genes, Qu era lo que evitaba que diferentes receptores acti-
que determinan la secuencia de aminocidos de las pro- vados atrajeran las mismas protenas portadoras de gru-
tenas.) James E. Darnell, Jr., de la Universidad Rocke- pos SH2 y produjeran, por tanto, efectos idnticos en
feller, demostr que, cuando una de estas protenas se las clulas? (Para el buen funcionamiento del organismo
une, por medio de su mdulo de conexin, a una qui- importa que receptores y hormonas diferentes ejerzan
nasa receptora activada, la interaccin provoca el des- efectos distintos en las clulas. Semejante especificidad
prendimiento de la protena, su trnsito al ncleo y su exige que los receptores se hallen vinculados con vas
asociacin con un gen determinado, con la induccin de comunicacin algo diferentes.)
consiguiente de la sntesis de una protena. En este La respuesta es bastante sencilla. Cada dominio SH2
ejemplo, la enzima, nica, de la cadena de sealiza- incluye una regin que encaja suavemente sobre una ti-
cin es el propio receptor. Cuanto sucede despus de rosina portadora de un fosfato, lo que se llama una fos-
la activacin del receptor corre a cargo del reconoci- fotirosina. Pero cada dominio abarca tambin una se-
miento de otras protenas o del ADN. gunda regin, que difiere de un SH2 a otro. Esa segunda
Conforme se iba desgranando este rosario de descu- regin, como Lewis C. Cantley de la Universidad de
brimientos, la investigacin celular demostraba que el Harvard ha demostrado, reconoce una particular secuencia
citoplasma distaba de ser una entidad amorfa. Se ha- de unos tres aminocidos prximos a la fosfotirosina.
llaba repleto de orgnulos y protenas, en apretado em- Por tanto, todos los dominios SH2 pueden unirse a la
paquetamiento. Quedaba, por todo ello, manifiesto que tirosina fosforilada, pero estos mdulos varan en su
la sealizacin precisa y fiel del interior celular de- preferencia por los aminocidos adyacentes en un re-
penda estrictamente de este tipo de broches a travs ceptor. Los aminocidos alrededor de la tirosina sirven,
de los cuales se acoplan ciertas protenas. Los comple- pues, de clave para especificar qu versin del domi-
jos formados aseguran que las enzimas o los mdulos nio SH2 puede unirse a un determinado receptor que
que se unen al ADN y sus objetivos se presenten jun- porte una fosfotirosina. Puesto que cada dominio SH2
Mltiples compromisos