Las clulas de nuestro organismo contienen unas redes de comunicacin

interna sorprendentes. De la comprensin de la organizacin de estos circuitos

depende la creacin de nuevas terapias para muchas enfermedades graves

Comunicacin intracelular
John D. Scott y Tony Pawson

CELULA EMISORA DEL MENSAJE

CELULA RECEPTORA

MOLECULAS
MENSAJERAS

VIAS
DE SEALIZACION

1. LA TRANSMISION intracelu-
lar de seales comienza cuando
las molculas mensajeras, hor-
monas por ejemplo, se aferran a
molculas receptoras de la su-
perficie de la clula. Ese amarre
hace que la clula enve, por las RECEPTOR
vas especficas de sealizacin, la
orden del mensajero hasta las mo-
lculas que han de responder a
la misma. En este caso, la res-
puesta incluye la activacin de un
gen, seguida de la produccin y
secrecin de la protena que ci-
fra. Cmo se lleva a cabo esa
sealizacin tan precisa? Hasta
hace poco, nuestra ignorancia era
casi absoluta.
C
ualquiera que conozca el juego del telfono sabe
perfectamente que al pasar el mensaje de una
persona a otra las palabras se degradan poco a
poco y acaban siendo irreconocibles. Sorprende, pues,
que las molculas del interior de nuestras clulas, que
realizan sin cesar su propia versin del telfono, lo ha-
gan sin que se pierda un pice del mensaje.
No podramos vivir sin esa precisa sealizacin de las
clulas. El organismo opera en buen orden porque existe
una fluida comunicacin entre sus clulas. Las del pn-
creas, por ejemplo, segregan insulina y, con ello, orde-
nan a las clulas musculares que capten el azcar de la
sangre y produzcan energa. Las clulas del sistema in-
munitario envan instrucciones a sus parientes cercanos
para que ataquen al invasor; las del sistema nervioso
emiten mensajes de una zona a otra del cerebro. Esos
mensajes reciben la respuesta idnea por la exclusiva ra-
zn de que se transmiten correctamente al interior de
una clula receptora y las molculas adecuadas pueden
cumplir con fidelidad las rdenes dictadas.
Cmo consiguen los circuitos del interior de las c-
lulas esta transmisin de alta fidelidad? Durante mucho
tiempo los bilogos slo podan dar explicaciones ru-
ADN NUCLEAR
GEN
ACTIVADO
dimentarias. Pero a lo largo de los ltimos 15 aos se
han realizado avances importantes en el desciframiento
del cdigo intracelular. Los nuevos descubrimientos su-
gieren estrategias radicalmente nuevas para combatir el
cncer, la diabetes y alteraciones del sistema inmunita-
rio, enfermedades que se producen o se exacerban por
una comunicacin defectuosa en las clulas.
Afinando la cuestin
L as primeras noticias acerca de la transferencia de in-
formacin entre las clulas se remontan a finales
de los aos cincuenta, cuando Edwin G. Krebs y Ed-
mond H. Fischer, de la Universidad de Washington, y
Earl W. Sutherland, Jr., de la Universidad de Vander-
bilt, identificaron las primeras molculas conocidas de
transmisin de seales en el citoplasma (sustrato que
existe entre el ncleo y la membrana externa de la c-
lula). Los tres recibieron el premio Nobel por sus des-
cubrimientos.
A comienzos de los aos ochenta se haba avanzado
bastante en el conocimiento de los mecanismos de trans-
misin de seales. Expresado con la imagen de la llave
PROTEINA
SEGREGADA

Sealizacin modular
as molculas que integran los cir-
L cuitos celulares de sealizacin
son, a menudo, modulares. Sus ele-
mentos componentes realizan distin-
tas tareas. A ese descubrimiento se
lleg desde el estudio de las tirosi-
naquinasas receptoras (con forma de
zanco en el primer panel ). Cuando
en la superficie celular una hormona TIROSINA
se acopla a estas molculas (segundo
panel ), los receptores se emparejan
y agregan fosfatos al aminocido ti-
rosina de las colas citoplsmicas. Lue-
go, en las tirosinas modificadas se
prenden mdulos SH2 de ciertas pro-
tenas (ltimo panel ). A travs de esa
unin, los mdulos enzimticos por-
tavoces recogen la orden del men-
sajero y la transmiten.
y su cerradura, se saba ya, por ejemplo, que suele ini-
ciarse con el acoplamiento provisional entre un mensa-
jero responsable de transmitir informacin de una c-
lula a otra (a menudo una hormona), y un receptor de
la clula destinataria. Estos receptores, cuya funcin
evoca la de una antena, transmiten la orden del men-
sajero a la clula porque se hallan fsicamente conec-
tados con el citoplasma. El receptor tpico es una pro-
tena, una cadena de aminocidos plegada. Comprende
al menos tres dominios: la regin de acoplamiento para
una hormona u otro mensajero, el componente que tras-
ciende la membrana externa de la clula y una cola
que se adentra en el citoplasma. Cuando un mensajero
se une a la porcin exterior, el enganche de marras in-
duce un cambio en la forma de la cola citoplsmica,
que facilita la interaccin entre sta y una o varias mo-
lculas transmisoras de informacin en el citoplasma.
Ese juego de interacciones, a su vez, desencadena cas-
cadas de seales intracelulares ulteriores.
Nadie saba por qu los comunicados llegaban a su
destinatario sin degradarse en el camino. En esos aos,
representbamos las clulas a la manera de bolsas hin-
chadas y rellenas de un caldo citoplsmico que conte-
na protenas y orgnulos flotantes (compartimientos ce-
idos por membranas, como el ncleo o las mitocondrias).
Resultaba difcil atisbar, en semejante medio sin estruc-
turar, de qu modo podra encontrar sistemtica y pres-
tamente una molcula mensajera interna su destino pre-
JOHN D. SCOTT y TONY PAWSON colaboran en cues-
tiones relacionadas con la arquitectura molecular que po-
sibilita la transmisin de seales hormonales y de otro ti-
po en el interior de las clulas. Scott se halla adscrito al
Instituto Mdico Howard Hughes. Pawson dirige el pro-
grama de biologa molecular y cncer en el Instituto de
Investigacin Samuel Lunenfeld del Hospital Mount Sinai
en Toronto.
16
ANTES DE QUE COMIENCE LA SEALIZACION
TIROSINA- HORMONA
QUINASA
RECEPTORA
CELULA
CITOPLASMA
MODULO
ENZIMATICO
MOLECULA
DE SEALIZACION
INTERNA
MODULO
ENZIMATICO MODULO
INACTIVO SH2
ciso y transmitir la orden a los encargados de cumplirla,
alojados en las profundidades de la clula.
Acoplamiento por bloques
C uanto ahora conocemos de la cuestin se debe en
buena medida a los esfuerzos empeados en iden-
tificar las primeras protenas citoplsmicas que entraban
en contacto con los receptores activados (ligados a men-
sajeros) en una familia numerosa e importante: las ti-
rosinaquinasas receptoras. En cumplimiento de su mi-
sin vital, estos receptores transmiten las rdenes de
muchas hormonas que regulan la replicacin celular, la
especializacin o el metabolismo. En cuanto enzimas
quinasas, aaden grupos fosfato (fosforilan) a deter-
minados aminocidos de una cadena proteica. Y, como
ha demostrado Tony R. Hunter, del Instituto Salk de
Estudios Biolgicos de La Jolla, colocan especficamente
fosfatos en el aminocido tirosina.
En los aos ochenta, Joseph Schlessinger, de la Uni-
versidad de Nueva York, y otros pusieron de mani-
fiesto que la unin de las hormonas a las tirosinaqui-
nasas receptoras, en la superficie celular, determinaba
que las molculas receptoras se asociaran en parejas y
agregaran fosfatos a las tirosinas de las respectivas co-
las citoplsmicas. Qu suceda entonces? El grupo de
Pawson, coautor de este artculo, se propuso averiguarlo.
Hall que los receptores modificados interaccionaban
directamente con protenas dotadas de un dominio SH2.
Por dominio o mdulo se entiende una secuencia
bastante corta, de unos 100 aminocidos, que adopta
una estructura tridimensional definida dentro de una
protena.
Crease por entonces que los mensajes se transmitan
en el interior celular a travs de reacciones enzimti-
cas, sobre todo. En tales reacciones, una molcula mo-
difica a una segunda sin establecer un enlace firme con
ella ni sufrir en su estructura alteracin alguna. Mas,
para sorpresa de los investigadores, los receptores fos-
INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000
UNA HORMONA ACTIVA A SUS RECEPTORES SE ENCIENDEN LAS VIAS DE SEALIZACION

SEAL
DE LA HORMONA

La enzima aade
fosfato a la tirosina

FOSFATO

MODULO
ENZIMATICO
ACTIVO
SEAL TRANSMITIDA
A OTRAS MOLECULAS
DE SEALIZACION

forilados no alteraban obligadamente la qumica de las el mdulo de conexin podra hallarse, en un princi-
protenas portadoras de dominios SH2. Antes bien, mu- pio, plegado alrededor del dominio enzimtico hasta
chas se limitaban a inducir que los dominios SH2 se el punto de sofocar la funcin enzimtica. En cuanto el
encadenaran a las tirosinas con fosfato; dirase que los dominio SH2 se suelta para trabar un receptor activado,
dominios SH2 y las tirosinas eran una suerte de bro- la enzima queda liberada, presta para actuar sobre su
ches, macho y hembra, que encajaban entre s. objetivo.
Llegamos a mediados de los noventa. Los grupos de Aun cuando una protena est formada exclusivamente
Pawson, Hidesaburo Hanafusa, de la Universidad de por mdulos de conexin con protenas puede funcio-
Rockefeller, y otros revelaron que muchas de las pro- nar como un adaptador indispensable. Para representarlo
tenas implicadas en las comunicaciones internas cons- nos sirve la imagen del cajetn-alargo con varios en-
taban de hileras de mdulos, algunos de los cuales de- chufes, unido por un macho a un solo enchufe. En el
sempeaban la funcin primaria de conectar protenas adaptador se conecta un mdulo con un complejo ca-
entre s. A veces, protenas enteras de las vas de se-
alizacin slo contenan mdulos de conexin.
Pero, de qu forma participaban tales mdulos no
enzimticos en la comunicacin celular, tan rpida y
certera? Puede responderse: ayudan a los dominios en- BOLSILLO DOTADO
DOMINIO SH2
zimticos en la transmisin eficiente de la informacin. DE CARGA POSITIVA
Cuando una protena dotada de una unidad de conexin
porta, adems, un mdulo enzimtico, el engarce de esa
regin conectora en otra protena se aprovecha para alo- FOSFATO
jar el mdulo enzimtico all donde ms se necesita.
En el proceso de enlace de una enzima, se acerca una
regin de sta a los factores que la tornan activa y en
contacto inmediato con la diana buscada por dicha en-
zima. En el caso de ciertas protenas portadoras de SH2,

2. DOMINIO SH2 (estructura globular) de una molcula de

sealizacin. Se halla unido a un segmento de un receptor
(modelo de varillas). Los dos encajan; ello se debe, en parte,
a la presencia de un bolsillo dotado de carga positiva en
SH2 que se atrae al fosfato, cargado negativamente y que
se ha aadido al aminocido tirosina en el receptor. Tam-
bin los aminocidos del receptor cercanos encajan en un
surco hidrofbico con SH2. Todos los dominios SH2 pue-
den unirse a tirosinas fosforiladas, pero difieren en el so-
cio al que se enlazan, porque varan en su capacidad para
acoplarse a los aminocidos situados junto a la tirosina en
la cadena polipeptdica.
SEGMENTO
DEL RECEPTOR SURCO TIROSINA
INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000 HIDROFOBICO
 HORMONA
RECEPTOR
Ventajas
de los adaptadores
as molculas adaptadoras,
L constituidas en su integridad
por mdulos de conexin (SH2 PROTEINA
DE SEALIZACION
y SH3), intervienen de una forma ACTIVA (Sos)
destacada en numerosas vas
de sealizacin. Gracias a ellas,
las clulas pueden servirse de
protenas que, por s mismas,
seran incapaces de participar
en un circuito de comunicacin.
Ilustramos, por mor de ejemplo,
la protena adaptadora Grb2 (roja);
sta arrastra la protena enzi- DOMINIOS SH2
mtica Sos hacia una va SH3
encabezada por un receptor que,
por s solo, carece de la posi-
bilidad de acoplarse a Sos.
PROTEINA
DE SEALIZACION
INACTIVA
paz de inducir seales; en tanto que los otros mdulos
permiten que se unan a la red ms protenas. Tales
adaptadores moleculares logran que las clulas echen
mano de enzimas que quedaran al margen de determi-
nado circuito de sealizacin; lo que no es pequea
ventaja.
Tampoco se agota ah el papel de los mdulos no
enzimticos en su labor de apoyo a la comunicacin.
Ciertas molculas de una va de sealizacin presen-
tan un mdulo de unin a protenas y un mdulo de
unin a ADN, que reconoce un segmento especfico
de la secuencia de nucletidos del ADN de un gen.
(Los nucletidos son los componentes de los genes,
que determinan la secuencia de aminocidos de las pro-
tenas.) James E. Darnell, Jr., de la Universidad Rocke-
feller, demostr que, cuando una de estas protenas se
une, por medio de su mdulo de conexin, a una qui-
nasa receptora activada, la interaccin provoca el des-
prendimiento de la protena, su trnsito al ncleo y su
asociacin con un gen determinado, con la induccin
consiguiente de la sntesis de una protena. En este
ejemplo, la enzima, nica, de la cadena de sealiza-
cin es el propio receptor. Cuanto sucede despus de
la activacin del receptor corre a cargo del reconoci-
miento de otras protenas o del ADN.
Conforme se iba desgranando este rosario de descu-
brimientos, la investigacin celular demostraba que el
citoplasma distaba de ser una entidad amorfa. Se ha-
llaba repleto de orgnulos y protenas, en apretado em-
paquetamiento. Quedaba, por todo ello, manifiesto que
la sealizacin precisa y fiel del interior celular de-
penda estrictamente de este tipo de broches a travs
de los cuales se acoplan ciertas protenas. Los comple-
jos formados aseguran que las enzimas o los mdulos
que se unen al ADN y sus objetivos se presenten jun-
18
SEAL
DE LA HORMONA
FOSFATO
SEAL TRANSMITIDA
A OTRAS MOLECULAS
ADAPTADOR
(Grb2)
DOMINIO
tos y en la secuencia correcta, a partir de la activacin
del receptor instalado en la superficie de la clula.
Seguridad y especificidad
L os estudios sobre las tirosinaquinasas receptoras y
los dominios SH2 han contribuido tambin a es-
clarecer por qu las clulas garantizan que slo se com-
binen las protenas correctas cuando de establecer una
va de sealizacin se trata. Poco despus de que se
identificaran los dominios SH2, se observ que tales
mdulos aparecan en un centenar largo de protenas.
Qu era lo que evitaba que diferentes receptores acti-
vados atrajeran las mismas protenas portadoras de gru-
pos SH2 y produjeran, por tanto, efectos idnticos en
las clulas? (Para el buen funcionamiento del organismo
importa que receptores y hormonas diferentes ejerzan
efectos distintos en las clulas. Semejante especificidad
exige que los receptores se hallen vinculados con vas
de comunicacin algo diferentes.)
La respuesta es bastante sencilla. Cada dominio SH2
incluye una regin que encaja suavemente sobre una ti-
rosina portadora de un fosfato, lo que se llama una fos-
fotirosina. Pero cada dominio abarca tambin una se-
gunda regin, que difiere de un SH2 a otro. Esa segunda
regin, como Lewis C. Cantley de la Universidad de
Harvard ha demostrado, reconoce una particular secuencia
de unos tres aminocidos prximos a la fosfotirosina.
Por tanto, todos los dominios SH2 pueden unirse a la
tirosina fosforilada, pero estos mdulos varan en su
preferencia por los aminocidos adyacentes en un re-
ceptor. Los aminocidos alrededor de la tirosina sirven,
pues, de clave para especificar qu versin del domi-
nio SH2 puede unirse a un determinado receptor que
porte una fosfotirosina. Puesto que cada dominio SH2
INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000
 se une a un dominio enzimtico diferente o mdulo de
conexin, esta clave dicta tambin qu vas se activa-
rn con ese receptor. Otros tipos de mdulos de cone-
xin operan de manera similar.
Para ilustrar los principios descritos, vengamos a la
va que se activa por el factor de crecimiento derivado
de las plaquetas. Trtase de una protena que se libera
cuando se daa un vaso sanguneo. Su unin a una ti-
rosinaquinasa receptora, en una clula del msculo liso
de las paredes de los vasos, hace que esos receptores
se asocien y se fosforilen en presencia de tirosina. Este
cambio atrae al receptor la protena Grb2, constituida
por un dominio SH2 especfico y flanqueado en ambos
lados por otro dominio de conexin, SH3. Un adapta-
dor clsico, Grb2 carece de poder enzimtico; pero sus
dominios SH3 (que se unen al aminocido prolina) en-
lazan al receptor una protena Sos dotada de actividad
enzimtica. A su vez, Sos activa a la protena Ras, aso-
ciada a la membrana. Ras pone en marcha una serie de
procesos enzimticos que terminan por estimular prote-
nas del ncleo que activan genes promotores de la di-
visin celular, lo que redunda en la cicatrizacin de la
herida.
Segn parece, las redes de sealizacin dirigidas por
tirosinaquinasas receptoras fan en protenas adaptado-
ras de escasa magnitud. De los anlisis de circuitos de
comunicacin de neuronas cerebrales se desprende que
ciertas protenas de las vas nerviosas poseen un n-
mero ingente de dominios de conexin. Tales protenas,
denominadas a menudo molculas de andamiaje, man-
tienen en su sitio y de forma permanente grupos de
protenas de sealizacin. La propia existencia de di-
chos andamios significa que hay redes de sealizacin
tendidas en el interior celular; semejante cableado re-

Lneas de comunicacin y patologas

on mltiples las enfermedades hu- cada sealizadora que les capacita para saje de la insulina a las molculas in-
S manas que tienen que ver con una atacar a las infectadas. La SAP suele termedias del interior, puede producirse
sealizacin celular aberrante. El cn- mantener bajo control el ataque, ocu- la diabetes (desmesurado nivel de az-
cer, caracterizado por una proliferacin pando los sitios interactivos de algu- car en la sangre). La medicacin oral
celular descontrolada y una migracin nos componentes de sealizacin y indicada para aumentar la actividad de
sin freno, constituye un ejemplo para- cortando as la cadena de seales. los receptores de insulina o de los agen-
digmtico. En su raz el cncer es el Pero sin la SAP, los pacientes de XLP tes posteriores en la cadena de sea-
resultado de mutaciones genticas. Al- carecen de un inhibidor importante de lizacin podra reemplazar las inyec-
gunas ejercen su efecto perverso con- la hiperactividad celular. ciones de insulina en algunos diabticos.
virtiendo en hiperactivas las protenas Los procesos patolgicos pueden pro- Uno de esos compuestos, que estimula
de las vas de transmisin de sea- ducirse tambin en condiciones opues- el receptor de insulina, se ha probado
les, en particular de aquellas vas que, tas; es decir, cuando los sistemas de con xito en el ratn.
en condiciones normales, inducen la sealizacin intracelular que deberan Las bacterias y los virus son ex-
divisin celular en respuesta a r- pertos en aprovechar los sistemas
denes externas. Las protenas afec- de sealizacin de las clulas hu-
tadas provocan que las clulas se manas para su multiplicacin y pro-
comporten como si recibieran per- pagacin. Esta capacidad se revela
manentemente la orden de dividirse, con toda claridad en Yersinia pes-
aun cuando tal imperio no exista. tis, la bacteria responsable de la
En el tratamiento del cncer de epidemia de peste en el siglo XIV,
mama se emplean ya agentes de y en algunas cepas patgenas de
bloqueo de seales. Y se investi- Escherichia coli. Los microorganis-
ga en otros tumores ms. A este mos inyectan sus propias protenas
respecto, determinadas pruebas cl- en las clulas humanas. Algunas
nicas recientes sugieren que un de estas protenas alteran las vas
frmaco capaz de detener el ha- de sealizacin en el sentido de
bla exaltada de tirosinaquinasa de promover la asociacin de las bac-
Abelson, una enzima, podra co- terias con las clulas del husped
adyuvar en el tratamiento de cier- y desarmar las defensas antibacte-
tas formas de leucemia. rianas de las clulas.
No menos nefasto es ese ex- LA PESTE NEGRA, epidemia que caus una Los virus, por su parte, pene-
ceso de celo sealizador en la en- gran mortandad en el siglo XIV , fue provocada
tran en las clulas humanas en-
fermedad linfoproliferativa ligada al por Yersinia pestis. Esta bacteria se aprovecha garzados en los receptores que di-
cromosoma X (XLP), un sndrome de las vas de sealizacin de las clulas del rigen circuitos de sealizacin. All
husped para promover su propia difusin.
hereditario. En los pacientes de instalados, pueden luego modificar
XLP, el virus de Epstein-Barr, ha- las redes de comunicacin interna
bitualmente benigno, insta una res- estar activos caen en una quietud in- de una clula para potenciar su pro-
puesta letal de las clulas T asesinas, dolente. Sucede en los trastornos pro- pia replicacin y difusin. El virus de
que pertenecen al sistema inmunitario. vocados por falta de respuesta con- la inmunodeficiencia humana (VIH),
La razn de esa reaccin mortal se tundente del sistema inmunitario. Se da, causante del sida, es uno de los ml-
descubri hace un par de aos. Los asimismo, una sealizacin insuficiente tiples que hacen uso de estas vas
enfermos de XLP carecen de la pro- en la diabetes de tipo 2, que se pre- nefastas.
tena SAP, constituida por un dominio senta en la madurez. Los miocitos y A medida que se vayan descifrando
SH2 (emparentado con el dominio SH2 los adipocitos del organismo captan az- los nexos entre fallos en la sealiza-
mencionado en el artculo). Cuando las car de la sangre tras recibir la orden cin y enfermedad, aparecern tera-
clulas T asesinas detectan que hay de la insulina, segregada por el pn- pias que compensen o reparen tales
otras clulas infectadas por el virus de creas. Si los receptores de insulina de disfunciones.
Epstein-Barr, desencadenan una cas- esas clulas dejan de enviar el men- T.P y J.D.S.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000 19

 Los andamios aceleran
la transmisin de seales
as protenas de andamiaje, que des-
L cansan sobre otras protenas, ase-
guran la operacin conjunta de mlti-
ples molculas de sealizacin. La InaD
(diagrama), una de ellas, acta en las
clulas del ojo de la mosca del vinagre
estructura compuesta de muchos oce-
los (fotografa) y participa en el en-
vo de mensajes visuales al cerebro. Tres
de los cinco dominios de conexin PDZ
del andamiaje atrapan, por separado, un
canal de iones, una enzima que abre
el canal cuando la luz incide sobre un
receptor luminoso cercano (rodopsina) y
una enzima que cierra el canal inme-
diatamente despus. Los dos dominios
PDZ restantes contribuyen a la trans-
misin de la informacin reteniendo en
su sitio otras molculas de sealizacin.
OTRAS PROTEINAS IMPLICADAS
EN LA SEALIZACION
fuerza la velocidad y exactitud de la transferencia de
informacin.
Redes y andamios
L a protena que responde al nombre de PSD-95, bien
estudiada, opera fundamentalmente en las neuronas
implicadas en el aprendizaje. En el tejido nervioso las
seales pasan de una neurona a otra en las sinapsis o
puntos de contacto. La primera neurona libera un neu-
rotransmisor qumico en la hendidura que media entre
las clulas. Los receptores que hay en la segunda c-
lula atrapan el neurotransmisor e instan la apertura de
los canales de iones de la membrana. La entrada de
iones activa las enzimas necesarias para la propagacin
del impulso elctrico. Una vez generado, el impulso
viaja por el axn hasta las mltiples ramitas; les induce
20
CANAL CALCIO LUZ
DE CALCIO
PROTEINA G
ACTIVA
RODOPSINA
(RECEPTOR DE LUZ)
ENZIMA QUE ABRE
EL CANAL
DOMINIO PDZ
ENZIMA QUE CIERRA
PROTEINA EL CANAL
DE ANDAMIAJE
InaD
a liberar ms neurotransmisor. Para que el impulso en
cuestin se produzca, deben entrar en accin, casi si-
multneamente, muchos componentes del sistema de se-
alizacin.
Entre los mltiples mdulos de conexin de PSD-95,
nos interesan tres, los PDZ. Uno de estos dominios se
enlaza a la cola citoplsmica del receptor del neuro-
transmisor glutamato; otro se une a un canal de iones
que atraviesa la membrana (controla la entrada de po-
tasio), y el tercer dominio se prende de protenas del
citoplasma (como si se agregara un mdulo adicional
al andamio). As, el PSD-95 ayunta a varios compo-
nentes de sealizacin a la vez, posibilitndoles coor-
dinar sus actividades. El ojo de la mosca del vinagre
se apoya tambin en una protena de andamiaje que
contiene PDZ la InaD para la transmisin eficiente
de informacin del ojo al cerebro (vase la figura 3).
Se acaba de descubrir otro complejo preformado en
las neuronas de mamferos. El elemento central es yo-
tiao, una protena de andamiaje. Segn demostrara el
grupo de Scott, coautor del artculo, esta molcula cum-
ple una doble funcin: en cuanto protena que abarca
todo el espesor de la membrana, es receptor del gluta-
mato y canal de iones. Se une a una quinasa que aade
3. DOS PROTEINAS DE ANDAMIAJE resaltan en la neu-
rona mayor de esta micrografa. Una, yotiao (verde), lleva
enzimas transmisoras de mensajes junto a un canal de iones
implicado en la transmisin de seales. La otra, PSD-95
(rojo), congrega a un receptor y diferentes canales de iones
en sinapsis elegidas, los puntos de contacto entre las neu-
ronas. El azul de ambas neuronas define la ubicacin de
una enzima sealizadora especfica.
INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000
4. FLUJO DE UN MENSAJE en una clula de la piel. Para
evidenciarlo se han coloreado dos componentes de una va
de sealizacin: una protena de andamiaje (verde) y una
de las dos enzimas columpiadas en el andamio (azul). La
actina, un elemento estructurado de las clulas, aparece en
rojo. La clula superior se halla en reposo. Poco despus
de que un mensajero externo activara una va de sealiza-
cin en la clula inferior, la protena de andamiaje movi
sus enzimas ancladas hacia objetivos adentrados en la c-
lula. Ese movimiento se manifiesta en el tinte amarillo, que
se produce por la superposicin de componentes sealiza-
dores coloreados y actina. (A la actina estn unidos los ob-
jetivos de la enzima.) La masa azul del centro refleja la
existencia de copias adicionales de la enzima coloreada.

fosfato al canal de iones y, por tanto, lo abre cuando

el glutamato activa al receptor. Y se ancla, por fin, en
una fosfatasa, una enzima que elimina de las protenas
el fosfato. Esta fosfatasa engarzada cierra el canal de
iones siempre que el glutamato falte del receptor. Con
semejante disposicin, tan elegante, se asegura que los
iones fluyan slo por el canal cuando el glutamato est
presente en el receptor.
Quinasas y fosfatasas controlan buena parte de la ac-
tividad celular. Si una quinasa estimula una protena,
una fosfatasa se encargar de inactivarla, o viceversa;
las clulas humanas fabrican centenares de quinasas y
fosfatasas diferentes. As las cosas, las protenas de an-
damiaje constituyen una solucin para evitar que una
fosfatasa o una quinasa inadecuada opere sobre un ob-
jetivo impropio; facilitan las reacciones indicadas man-
teniendo las quinasas y fosfatasas seleccionadas en la
proximidad de las protenas pertinentes; es decir, junto
a las que se supone que han de regular.

Mltiples compromisos

D esde la perspectiva de la evolucin celular, la ad-

quisicin de un sistema modular de sealizacin
resultara de innegable inters. Con la combinacin y
acoplamiento de los mdulos existentes, la clula genera
muchas molculas y agregados de molculas, para as
construir redes de vas interconectadas; no necesita, pues,
inventar un gigantesco repertorio de bloques de cons-
truccin. Y lo que reviste mayor inters: cuando surge
un nuevo mdulo, su combinacin con los disponibles
multiplica la versatilidad, a la manera en que la am-
pliacin del cdigo de una ciudad incrementa las posi-
bilidades de nmeros de telfono para nuevos abonados.
El bilogo se siente recompensado si logra abrir pe-
queos resquicios del misterio encerrado en la funcin
celular, mltiple y variopinta. Pero el significado de los
nuevos hallazgos trasciende el puro afn intelectual.
El Proyecto Genoma Humano nos ha revelado la se-
cuencia de nucletidos. Antes de traducir esa informa-
cin en algo til para el tratamiento de las enfermeda-
des, habr que acotar la funcin biolgica de los genes
que se vayan identificando. Dicho de otro modo, de-
ber averiguarse qu misin desempean las protenas
correspondientes y qu sucede cuando se producen en
nmero desproporcionado, por exceso o por defecto, o
se sintetizan de manera incorrecta.
Conocemos ya las secuencias aminoacdicas y las fun-
ciones de muchos mdulos de protenas de sealizacin.
Disponemos, pues, de una suerte de clave para deter-
minar si la secuencia nucleotdica de un nuevo gen des-
cubierto cifra una protena de sealizacin y, si es as,
con qu molculas se relacionar sta. Cuando alcan-
cemos a desentraar un nmero suficiente de tales in-
teracciones, tendremos en nuestras manos el mapa de
redes, el diagrama de cables de cada tipo celular del
organismo. Bastar incluso un diagrama parcial, quiz,
para que podamos reparar disfunciones en la red: cor-
tar seales aberrantes o encaminarlas hacia objetivos de
nuestra eleccin; por ejemplo, trocar las rdenes de pro-
liferacin de las clulas cancerosas en instrucciones de
autodestruccin. Si desciframos el lenguaje que las c-
lulas usan para comunicarse entre s, podremos enten-
der sus conversaciones y hallar vas para intervenir
cuando las comunicaciones salgan de su cauce.
BIBLIOGRAFIA COMPLEMENTARIA
MOLECULAR BIOLOGY OF THE CELL. Bruce Alberts y cols.
Garland Books, 1994.
PROTEIN MODULES AND SIGNALLING NETWORKS. Tony
Pawson en Nature, vol. 373, pgs. 573-580; 16 de fe-
brero de 1995.
SIGNALING THROUGH SCAFFOLD, ANCHORING AND ADAP-
TOR P ROTEINS . Tony Pawson y John D. Scott en Scien-
ce, vol. 278, pgs. 2075-2080; 19 de diciembre de 1997.
SIGNALING: 2000 AND BEYOND. Tony Hunter en Cell, vol.
100, n.o 1, pgs. 113-127; 7 de enero de 2000.

INVESTIGACIN Y CIENCIA, agosto, 2000 21