; | SEGUNDA EDICION Dirigido por M, E. Aulton et >» ELSEVIER LIVINGSTONEEEE EE Farmacia La ciencia del disenho de las formas farmacéuticas Dirigido por ichael E. Aulton senampno races wnensems chases ELSEVIERELSEVIER ‘Versidn en espaol de Ia 2. edicién de ta abra en inglés Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design Copyright © MMII Elsevier Science, an Elsevier Imprint Revisién Fernando Care Cano Profeyor Asociade de "Tecnologia Farmacéutica Facultad de Ciencias Experimentales y Técnicas Universidad San Pablo CEU © 2004 Edicion en espaitol Elsevier Espaiia, S.A Genova 17,3." 28004 Madrid, Espatia An Elvevier Imprint Fotocopiar es un delito (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de wn importante colective (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores. El principal beneficiarin de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido, Quien (otocnpia ue Libie, em las cixcunstancias previstas por la ley, delingue y ‘contribuye a Ia «no» existencia de nuevas ediciones. Adlemis, a corto plaza, encarece el precio ue las ya existentes Este libro esta legalmente protegikto por los derechos de propieda! intelect ‘Cualquier uso fuera de los limites establecilos por la legislacién vigente sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en partiewlar a [a reprodueeidn, fotovopia, traduceisn, grabacién o cualquier otro sistema de recupericidn de almacenaje de informacion. ‘Trudueciin y produccidn editorial: Ges CONSULTORIA EDITORIAL, SLL ISBN udlicisn original: 0 443 05517 3 ISBN edicion espaiiola; 84-8174-728-9 Depdsite legal: M-53698-2003 [mpreso en Espana por Griificas Flermanos Gomez, SLL,ey ee ee Prologo Esta es la segunda edicién de Farmacia: la ciencia del diserio de las formas farmacéusicas; la primera edicin se publicé en 1988, La historia del libro se remonta, en realidad, a mucho antes, Su titulo original fue Tiorial Pharmacy, dirigido por John Cooper y Colin Gunn, y posteriormente por Sidney Carter. La filosofia de esta segunda edicién no se ha modifi- ado, es decir, se ha disefiado y escrito intencionada- ‘mente para principiantes en cl disefio de las formas far- ‘macéuticas; otros textos especializados pueden aportar muchos mds detalles sobre cada uno de los campos de interés tna vez. que se dominen estos conceptos basics. El tema fundamental del libro no ha variado en esencia, pero si lo ha hecho significativamente el detalle, ya que Ja farmacia se ha modificado. Desde la ultima edicion se than producido cambios tanto en el concepto como en el contenido de la farmacia. Tales avances se hus reflcjado ‘en esta nueva edicion. La estructura del contenido de esta edicién se ha modificado en cierta medida con el fin de reflejar el pensamiento moderno y el plan de estudios universita- rio actual, Lo que es mis importante, cada capitulo ha recibido la maxima atencion y se ha actualizado adecua- damente, Parte de la ciencia basica permanece practica~ ‘mente invariable, y siempre permaneceri asi, pero otros ‘campos, en especial la biofarmacia, algunos aspectos de Ja administracion de firmacos y nuestros conocimientos acerca de Ia importancia del estado solido, han evolu- cionado considerablemente desde la diltima edicién, La utilizacién actual y furura de los productos biotecnolé- sgicos también tiene cabida en esta nueva edicién. Ta participacién de un amplie grupo de mantiene en esta edicién; cada uno de ellos es un ‘experto reconocido en el campo sobre el que ha escrito y ademas cuenta con experiencia y capacidad para ransmitir esa informacién a estudiantes de farmacia y profesionales con pocos conocimientos acerca del tema ‘Muchos autores de Ta primera edicién han vuelto a par- ticipar, ya que alin son autoridades en sus respectivos campos. Sin embargo, otros autores (que no han podido contribuir a la segunda edicién, se han jubilado o, tris- temente, han fallecido) han sido sustituidos por una nueva generacién de expertos, Los nuevos autores repre seatan los conocimientos y Ios pensamientos modernos relacionados con 1a farmacia. ‘Le deseo lo mejor en sus estudios si es estudiante 0 cen su carrera si estd wabajando en Ia industria farma- ‘céutica o en un servicio hospitalario. Sinceramente con- fio en que este libro le ayude a comprender los funda- mentos de la farmacia: la ciencia del disefo de las formas farmacéuticas. MEA. LeicesterAgradecimientos El director desea aprovechar esta oportunidad para cexpresarsu apradecimiento alas personas que han culabo: rato en la prepamision de evte texto” jecevor de este Hibeo, Tacsrial Pharmacy de Cooper 3 Gunn, poe dasme |i aporcunidad de distgir ta primera edicion de esta ‘obra. Suvaliosa experiencia y au orientacion me ayuda ron durante Ia preparacién de esa ediciie, y aquellos principios sc han mantenida en esta neiev Me siento exaremadamente agradecido a todos Ins surores que han colahorado en este peoyects par e tcabaja yel tiempo que dedicaron & sus textos, a menude bajo la presion de numezasos compromises de otra indofe y bajo la mia propia. La vida moderna permite pocos: momentos de relajacién, rain por la que apre- cio afectunsamente el tiempo que todes ellos desticaron a contnbuir de una forma tan erudite y profesional a vi Lat aumerosas seeretarias y artistas que ayndaton a fos autores en la preparacigin de su trabajo, Mi csposa Christine, por mecanografiar y llevar a cabo otzas labores de secreturia, asi come per si ayuda de un maillia de maneras diferentes que me permis edicar el tempo mecesario a esta edicion del bbb, Ellen Green y Janice Urquhart, editoras de Churchill Livingstone, por su especial experiencia ¥ asesoramiento en Is preparacién de esta segunda edicion, ‘Los mumerosos cientificos farrmactuticos universitn Flas ¢ industries que colaboraron ducante el diserio del contends dé esta edicidn para asegurar que se corr ponds estrecha y fielimente cor la prictica moderna y con el plan de estustios universitatio de farmacia y los curses de ciencia farmaccutica actuales, [Las compadias editoras que han otorgado-su auto saciin para repraducit material en exta edicion Michel AAutores Goran Alderborn PhD Professor in Pharmaceutical Technology, Department of Pharmacy, Uppsala University, Suecia Marianne Ashford BS¢ PhD MRPharmS ‘Manager, Preformulation & Biopharmaceutics, AstraZeneca, Alderley Park, Cheshire, Reino Unido David Attwood BPharm PhD DSc C Chem FRSC Reader, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Manchester, Manchester, Reino Unido ichael E, Aulton BPharm PhD FAAPS MRPhormS Professor of Pharmaceutical Technology, School of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, Reino Unido Brian W. Barry BSc PhD DSc FRPharmS CChem FRSC Professor of Pharmaceutical Technology, University of Bradford, Bradford, Reino Unido Michael R. Billany BSe MRPharms Principal Lecturer in Formulation Science, De Montfort University, Leicester, Reino Unide Graham Buckton BPharm PhD DSc FRPharm$ FRSC Professor of Pharmaceutics, School of Pharmacy, University of London, Londres, Reino Unido John H. Collett PhD DSc FRParmS Reader, University of Manchester, Manchester, Reino Unido Daan J. A. Grommetin PhD Scientific Director, Utrecht Institute for Pharmaceutical Utrecht, Holanda Dixie A. Dean BPharm FRPharmS FPS FlasePkg DBA FIPSA Former Head of Quality Control, Package Division and Head of Packaging Research Laboratory, Boots Ltd; Former Head of Packaging Development and Devices, Deputy Group Head-Pharmacy, Fisons Pharmaceuticals John T. Fell BSc PhD MRPharmS Senior Lecturer, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of Manchester, Manchester, Reino Unido: Josephine Ferdinando BS: MSc PhD ‘Head of Formulation, Pharmaceutical Research Europe, RP Scherer Ltd, Swindon, Reino Unido ‘Geoff W. Hanlon BSc PhD MRPharmS Reader in Pharmaceutical Microbiology, School of | Pharmacy and Biomolecular Sciences, University of Brighton, Brighton, Reino Unido ‘Norman A. Hodges. BPharm MRPharmS PhD Principal Lecturer in Pharmaceutical Microbiology, ‘University of Brighton, Brighton, Reino Unido John E, Hogan BPharm PhD MRPS “Manager of Pharmaceutical Technology, Central Research, Pfizer Europe, Sandwich, Reino Unido Keith G. Hutchison BSc(Pharm) PRD Vice President of Research and Development, R. P. Scherer, Swindon, Reino Unido Brian E. Jones Pharm MPharm FRPharmS Shonogi Quaticaps, S.A., Alcobendas (Madrid), Espana Ghris Marriott: PhD DSc FRPharmS CChem FRSC Professor of Pharmaceutics, King’s College London, Londres, Reino Unido Albert Mekking BSc MSc Manager, Clinieal Production, OctoPlus BY, Leiden, Holanda R. Christian Moreton Pharm MSc PRD MRPhaemS MlostPkg Vice President Research and Development, Genpharm Ine., Etobicoke, Ontario, Canada Malcolm S. Parker BS: MSc PhD FRPbarmS, Formerly Dean of the Faculty of Health, University of Brighton, Brighton, Reino Unido El fallecido Stuart G. Proudfoot BPharm PhD MRPharmS Formerly Principal Lecturer in Pharmaceutics, Schoo! of Pharmacy, De Montfort University, Leicester, Reino Unido vilAUTORES W.John Pugh BPharm PRD MigPharis Lectures i Pharmaceutical Chemistey, Welsh School (of Pharmacy, Cardiff University, Cardiff, Reino Unisto John N. Staniforth 83¢FhD Professor of Pharmaceutics, Department of Pharmacy snd Pharmacology, University of Bath, Bath, Reino Unido Matcoten Pt Summers BSc(Pharn) PhD MRPhaems Unit Manager, Abridged Licensing Medicines Comino! Agency, Londres, Reino Unido Kevin M. G.Taylor Brkarm PaD-MAPiarmS Senior Lecturer in Pharmaceutics, School of Pharmacy, University of London, Londres, Reino Unida Peter M. Taylor Pal) BSctHons) Senior Lecturer in Pharmaceutics, School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, De Montfort University, Leicester, Reino Unido vii Josef J. Taker Pit) Associate Professor of Pharmaceutics, Utrech Institute for Pharmaceutical Seieuces, University of Utrecht, Holanda Andrew M. Twitchell BSc(Phucai) PhD MRPhacriS Peincfpat Lecturer in Pharmaceutical Technulogy, School of Pharmacy; De Mantfort University, Leicester, Reino Unido: Ewoud van Winden PhD Director, Reguion S.A., Atenas, James 1. Wells BSccPharm) MSe FD MRPharnS MinsPeg ‘Senior Lecturer (Industrial Pharmacy}, Liverpoo! John Moores University, Liverpool, Reino Unido Peter York Se (Pharm) Pb) FRPharmS FRSC. Professor of Physical Pharmaceutics, Drug Delivery Group, Schoo! of Pharmacy, University of Bradford, Bradford, Reino Unido: siaIndice Pretogo v 111 Recuccién dol tamamo de las partculas 163 Agradecimientos vi John Staniforth Autores vii 12. Separacién por el tamafio Qué es la «farmacias? xi 1. El disefo de las formas farmacéuticas 1 PeterYork PARTE UNO Principios cientificos del disefio de las formas farmacéuticas 13 2. Disolucién y solubilidad 15 ‘Michael Aulton 3. Propiedades de las solu: ‘Michael Aulton 4. Reologia 41 Chris Marriot 5. Fenémenos superficiales y de superficie de contacto 59 Sohn Fel 6. Sistemas dispersos 70 Davi Arwood 7. Cinética y estabilidad del producto 10: Yon Prk 8. Preformulacién farmacéutica: propiedades fisicoquimicas de las sustancias farmaco\égicas 114 James Wels PARTE DOS Ciencia de las particulas y tecnologia relacionada con el poivo 141 9. Propiedades del estado sdlido 143 Graham Buckion 10. An Jol is del tamaio de las particulas 154 Staniforsh de las particulas 176 John Staniforth 13. Mezclado 183 Andbere Teithell 14, Flujo depolvo 199 John Staniforth PARTE TRES Principio biofarmacéuticos de la administracion de farmacos 213 15; Inlreduesténe ta elafermasia O16 Marianne Ashfot 16, El aparato digestivo: fisiologia y absorcién farmacologica 219 Marianne Askord 17. Biodisponibiidad: actores tisicoquimicos y-de la forma farmacéutica 235 Marianne Ashford 18, Evaluacién de las propiedades biofarmacéuticas | 254 19. Regimenes posolégicos 275 Stuare Proudfoot (actualizado por John Collet 20. Forma farmacéutica oral de liberacion modificada 289 John Collet, Chris Moreton PARTE CUATRO Diseno y fabricacion de las formas Tarmaceuticas 307 21. Soluciones 309 ‘Michael BiltanyinDICE 22. Aclaramiento 323 Andeets Feitchell 23. Suspensiones y emulsiones 334 Michael Bilany 24, Polvos y grénulos 359 ‘Malcolm Summers 25. Granulacién 263 ‘Malcolm: Sommers, Michael Aulton 26. Secado 379 Michael Aulton 27. Comprimidos y compactacién 397 Giran Alderborn Join Hogan 20 Cansulac de galatina dura 440 Brian Jone: 90. Capsulas de gelatina blanda 461 Kaith Hutchison, Josephine Ferdinando 81. Administracién de farmacos or via pulmonar 473 Kevin Taylor 32. Administracién de férmacos por vianasal 489 Peter Taylor 33, por via transdérmica 429 Brian Barry 34 35, aR a7. 38, ‘Administracién de farmacos por via rectal y vaginal 534 Josef Tuber Administracién de proteinas farmacéuticas 544 Daan Crommeliy Ewwoud van Winden, Albert Mekking Fnvacee y anuacada 5A Dixio Dean Disefo de una planta farmacéutica 571 Michael Autton, Andrew Teitchell ‘Transferencia de calor y propiedades yempleo de vapor 586 Andrew Twitchell, PARTE CINCO. Microbiologia farmacéutica 597 40. a 42, Prineipiun f estes dela microbiologia 599 Geoff Harton Aplicaciones farmacéuticas de las técnicas micropiolégicas 623, Normah Hodges La accién de los agentes fisicos y quimicos sobre los microorganismos 643 Geoff Harlon, Norman Hodges Contaminacién microbiolégica y conservacion de los productos Tarmaceuticos. vow" Malcolm Parker (actualizado por Norman Hedges) Indice alfabético 671| ita ¢Qué es la «farmacia»? Una de las primeras impresiones que muchos estudian- tes de farmacia y ciencias farmacéuticas reciben de la isciplina elegida es el gran niimero de nombres largos ya menudo raros que se emplean para describir las dis- tintas materias que comprenden la farmacia, de este apartado es explicar al lector lo que sign farmacias, tal y como se interpreta a los fines de este libro, y como se integra en el dominio general de las cciencias farmaceuticas. También pretende guiar al lector a través de la organizacion del libro y explicar la impor- tancia del conocimiento del material contenido en sus ‘capitulos para el disefio de los sistemas de administracion de firmacos actuales, La palabra ofarmacias se emplea para abarcar muchas ‘materias distintas, aunque todas asociadas a los pasos que sigue un firmaco hasta su desarrollo final, es decir, las sucesivas etapas tras su descubrimiento o sintesis, su aislamiento y purificacion y la investigacion de sus efectos farmacologicos beneficiosos y la ausencia de proble- mas toxicoligicos graves. Dicho de forma mas sencilla, la ofarmaciay convierte un firmaco en: una medicina. La farmacia, y por tanto este libro, comprende los aspectos ccientificos y tecnolégicos del disefio y fabricacién de las formas farmacéuticas. Podria decirse que la farmacia es el rea mas diversi- ficada de todo el campo de las ciencias farmacéuticas, ues abarca: ‘El conocimiento de ta quimica y la fisica baisicas niecesarias para el disef effciente de las formas farmacéuticas (lisica farmacéutica. * Eldisefo y Ia formulacién de los medicamentos (Giseito de las formas Farmacéuticas). * La fabricacion de estas medicinas a pequena (composieién) y gran eseala (teenalogia farmacéutica). # El cultivo, prevencién y eliminaciin de los microorganismos en los medicamentos (microbiologia). Los medicamentos son sisternas de administracion de flirmacos. Asi pues, son medios para adminiscrar los fir- macos de una forma segura, eficaz, reproducible y con- veniente. El primer capitulo de este libro introduce, en términos generales, las consideraciones necesarias para que un firmaco pueda convertirse en medicamento, Subraya el hecho de que los medicamentos rara vez son firmacos puros, pues habitualmente precisan aditivos, para constituir las formas farmacéuticas, lo cual nos leva al concepto de formulacién. El capitulo explica que el disefio de las formas farmacéuticas requiere tres consideraciones principales 1. Las propiedades fisicoquimicas del propio farmaco. 2. Consideraciones biofarmacéuticas: eémo la eleccion de la via de administracion de una forma farmacéutica influye en la velocidad y magnitud de la absorcién del firmaco en el organismo. 3. Consideraciones terapéuticas sobre la enfermedad que se va a tratar, que a su vez condiciona el tipo de forma farmacéutica mas adeciado, las posibles vias de administracion y la duracién de Ia accién y la frecuencia de las dosis de ese firmaco. Este primer capitulo es una introduccién excelente al conjunto del libro y una justificacion perfecta de la necesidad de comprender Ia materia expuesta en este texto, Se aconseja una lectura meticulosa y concienzuda del capitulo, para que ef lector pueda comprender los aspectos bisicos antes de pasar a otras temas mas espe- cificos. La Parte Uno de! libro trata de algunos de los cunuct mientos fisicoquimicos que son fundamentales para estudiar y comprender el disefio y preparacion de las formas farmacéuticas. Los capiculos han sido disefiados para proporcionat al lector wna visidn global de los prin- Cipios cientificos y fisicoquimicos fundamentales para el cientifico formulador. No pretenden susticuir al conoci- miento profundo de la quimicafisica, que puede encon- trarse en muchos textos mis especificos v detallados. Por muchas razones que se exponen en distintos higa- res del libro, la inmensa mayoria de las formulaciones éstin destinadas a la administeacién oral eomo produc tos sotidos, en forma de comprimidos 0 cipsulas. De ello se deduce que una de las etapas mis importantes de la administracion del farmaco es Ia disoluciin de las particulas sélidas para formar una solucion en el apa-QUE ESLA «FARMACIAY? rato digestivo. Ello implica que el cientifico formulator debe conocer los muteriales silidos y liquidos y, desde Juego, las propiedades de los férmacos en solucién y los factores que influyen en la disolucién de las particulas s6lidas de un farmaco. Después, el lector debe entender Jas propiedades de las soluciones, que se exponen a con. tinuacion. Mas adelante en el libro, verd como la libera- cin y absorcion del farmaco dependen de las propie- Mauls deta sulusions eouiu ta disu ‘ifuaidus ded soluto, y de las propiedades de flujo. El conocimiento de estos temas es muy conveniente para resolver algunos problems relacionados con las propiedades de los liquidos y el comportamiento de las soluciones y semi solidos como formas farmacéuticas. A continuacion se describen las propiedades de las superficies de contacto, importantes para comprender la adsorcisn sobre les superficies solidas que participan en le disolucién de las particules de los sélidos y el estu- dio de Ios sistemas dispersos, como los coloides, las sus- pensiones y las emulsiones, También se exponen las ‘bases cientificas de estos sistemas, ‘Antes de terminar una posible forma farmacéutica, hay que tener un conocimiento claro de Ia estabitidad de los firmacos y de los excipientes afiadidos a la for- mulacién, en lo que se refiere 3 los motivos por los que se degradan y las velocidades « que lo hacen, Hay que comprender fos méiodos usados para impedir la des- composicién e incrementar fa vida til de los productos. Estos aspectos también se analizan, Después se expone el tema conocide como preformu- lacién, Constiraye un estudio de los pasos que hay que Fonsiderar antes de que sneds iniciarss In neonia for- mulacién. La preformulacion abarca el conocimiento ppleno de las propiedades fisicoquimicas de las molécu- Tas de los firmacos y excipientes y de la forma en que intermctaan en las formulaciones. Asi pues, la compren- sion del tema resulta de gran utilidad para el cientifico Tormulador y demuestra muchos principios cientificos de los que dependera el futuro disefio de las formula- ciones. Los resultados de las prucbas realizadas en esta fase del desarrollo propercionan indicaciones mucho ‘mis claras de cuales pueden ser las formas farmacéuticas del candidato a nuew firmaco, Te te Dares Duo del Hey av sects Ie aapicciva ok a farmacia asociados a los materiales en polvo. Con gran diferencia, la mayor parte de los firmacos son polos sélidos y, por desgracia, casi todos eatos polves tienen humerosas propiedades indeseables que deben corre- sirse durante el disefo de los medicamentos para lograr luna fabrieacion y comportamiento posterior Satisfacto~ rios de las formas farmacéuticas ‘Ai pues, el libro explica el concepto de estado sdlido, la importancia de las propiedades internas y de superti- cie de los solidos y la nevesidad de caracterizarlas, A continuacién, se exponen las propiedades mas macros- copiais de los poivos que influyen en su comportamiento durante el diseio y fabricaci6n de las formulaciones: el particalas y su determinaciin, ls reduc~ xi cign del tamaio y la separacién por tamafos de un poivo con respectoa otros. Sigue una explicacién de los ‘muchos problemas que se asccian ala mezclay flujo de los polvos. En la produccién a gran velocidad de com- primidos y cépsulas, por ejemplo, los polvos deben son fener una mesa satisfactoria de todos los ingreientes yy conseguir un flujo ripido y uniforme. Por convenien- ia, también se trata la mezcla de los liquidos y semis6- tks, pues Ta teurte basa es sna Tncluso con este conocimiento fundamental, no ser’ posible empezar a diseRar una formulzeién sin com prender la forma en que los farmacos se absorben en cl Corganismo y cual es su destino una vez penetran en él y aleanzan su lugar © lugares de accion. Este libra se cen- tra en la preparaciOn, administracién, liberacion y absorelin de los farmacos, pero se detiene en el nivel Celular y deja.a otros textos el detalle de los mecanismos por los que los fiemacor se introdcen en lar distintas dlulas, action, se metabolizan y se eliminan. Estas con- sideraiones clulares no forman parte del imbito de Los términos biodisponibilidad y biofarmadia se def nn y explican en la Parte’Tees. Se explican los factores ue influyen en la biodisponibilidad de ua farraaco los mécodos uljlizados para su valoracion. A continuacin, se considera la forma en que la frecuencia de adminis: tracién de un firmaco y la velocidad a la que éste se libera influyen en sus concentraciones sanguineas a lo largo del tiempo, La Parte Tres pasa luego a expones los sistemas de administracion de un firmaco que pueden usarse para modificar y controlar Ia velocidad y maga Ind Ae To hart As ln mare 9 parvieaston for ‘mas Farmacéuticas En la Parte Cuatro, se aborda el tema del diseio de Jas formas farmacéuticas y de su fabricacion, Amaliza la formulacién, la velocidad y la magnieud ée la lberacisn dle farmaco a partir de us formulaciones, sus ventas € inconvenientes como formas farmecéuticas y cl moso fen que se fabrican s gran escala en la industria. ‘Se exponen las formas farmacéuticas adecuadas para la administracion de firmacos a teavés de casi cualquicr orilicio y supecfcie corporal posible, y se consieran los sistemas nuevos o futures de administracion que seran fnescoatlun pai ius puonucson We is Uioweundgia de Esta parte termina con una consideracion sobre el envase en quese guarda el medicamento. El envase las posibles interacciones del mismo con el medicamento 0 farmaco que contiene son tan importantes que el pri- ‘mero no puede consicerarse Un aspecto securdario en modo alguno. El formulador debe pensar en el envasado tan pronto como recibe el polvo con el que ha de traba- jar. Tambien se exponen las tecnologias de envasado y llenado, Finalmente, la Parte Cinco abosda las téenicas aso- ciadas a'los aspectos microbiologicos del desarrollo y produccin de los medicamencos. En la industria, estas técricas son imprescindibles para erradicar a los micro-LQUEES LA «FARMACIA-? rganiamos existintes en el producto, tanto antes como lurante su fabricacion. Aunque la microbiologia es 12a disciplina muy extensa, este bro ¢e czntra en los spectos dicectamente involucrados en el disefio, pro lucciin y distibucién de las formas farmacéuticas y Iue se refieren sobre todo # evitar(asepsia) y eliminar esterizacin) la presencia de microorganismos (conta- ninacién) en los medicaments y a la prevencion del fevliueuty Ue vuslqules yroibe fava penetrado en el producto durante su conservacion y uso (preservacidn), También se deseriben las tienicas utilizadas para comprobar que se han cumplido estos objetivos. En ese momento, el téenico farmacéutico transfiere el producto a oira especialidad de Ia farmacia: la inte- raccién con el paciente, « decir, Ia dispensaciin y la prictica de la farmacia. Estas disciplinas se tratan en el volumen complementario, Pharmaceutical Practice (0990), 2 edlihduny ae AL Windiodd p LMLE. Ricteoede (Churchill Livingstone).1 El disefio de las formas farmacéuticas Peter York Mpies =L cxpiTULO Prinsipios cientifices del disefio dena formas tarmooeuticas 1 Aspects blolarmacéuticos det disenia ‘ds aa formas larmactutiess 2 Vins de acrninistacén de ta Mimacos 3 Via oval 4 Via octal 5 Via parenteral § Via pea Via tespicteria 6 Factores propios de los férmacas en el disetio ‘de tas formas formacestices 6 Tarano y area da a supertce "do ae paiclas 6 Saeligad 7 Discuucios ‘Coaliconte de panic y pi @ Fropiadades erstlinas. potmiarismo 9 Estabilidad 9 Fropiededos arganctapecas 10 (ints prapiadadoa de les frmacos 1 Consideracianes terapéutioas on el diceno de las formas farmieéutieas 11 Resumen 12 Bibiogratia 12 PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO. DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS Es earo que los fimacos xe administren come sustan- its quimicas poras;por el comtrario, AHsos de modo que AH es también positivo. En estos casos, se absorbe calor cuando se produce la disolucién y se ic os cl present cond ntcis Hi lace cmc fen los que existe una gran afinidad entre el soluto y el dlisolvente, ef AH, negativo es tan grande que supera al ‘AH, positivo. Entonees, el cambio global en la entalpia se vuelve negativo, de manera que se desprende ealorsen ese cas, se dice que el proceso es exotérmicn. VELOCIDADES DE DISOLUCION DE SOLIDOS EN LiQUIDOS Mecanismos de disolucién Podemos considerar que la disolucién de un sélido en lun liquido consta de dos fases consecutivas 1, En primer lugar, se produce una reacciin superficial que da lugar a la liberacion de moléculas de soluio de la fase s6lida. Esto implica ‘un cambio de fase, ce manera que las moléculas del sélido se convierten en moléculas del soluto en ol dicolsente en el que se disnelve el eriral La solucion en contacto con el silido se saturard (Gebido a que esta en contacto directo con el s6lido sin disolver). Su concentracién seri C3, tuna solucién saturada. A continuacién, los moléculas de soluto deben migrar a través de las capas limitrofes que rodean el cristal hacia la parte principal de la solucién, momento en el que su concentracién seri C. Este paso implica el transporte de estas moléculas lejos de la superficie de unién sélido-liquide hacia la parte principal de la fase liguida por difusion de liquido estaticas 6 de movimiento lento ‘que rodean todas las superficies solidas hnimedas (weanse mas detalles en el Capitulo 4). Se produce una transferencia de masa més lenta a weaves de estas capas estaticas o de movimiento lento, que inhiben el movimiento de las moléculas de soluto desde la superficie del solido a la parte principal de la solucion. Por consiguienie, a concentracién de la soluciéa en las capas Timitrofes varia, y pasa de la saruracién (C3) en la superficie del cristal a la igualdad con la de la parte phnespal de la sofucten (() en su mite mas extern. En Ja Figura 2.1 se ilustran estas fasesier de Iratacioas seas det negating > Blan cid = slate fel 7 a ecalia ‘aloe ea sélido en Como en cualquier otea teaceion que comprenda varias fases consecutivas la velocidad global de disalu- idm sependera del me lento de exos pasos (el paso que Timita ¢ determing la velocidad). En una disolucién, paso superficial (1, véase anueriormente) es pristica- ‘mente instantinco, de modo que In velocidad de diso= Iusion dependera de la velocidad lel paso. mae lento (2, eéae antesiormente) de la difusion del soluto disucl- to a trives de fa capa limltrofe csaticn de! iguido pre de unidn satide-liguida. gente en ta pert La velocidad de: Ue Fick fa velocidad del cambio en la concentraci6n del ‘material diene bs largo dl tiempo et dizeetamente proporcional a fa diferencia de concenteacion entre ambos lados de 1a capa de difusion, cs decir, Sac en 25 slonde a constaate kes Ia consminte de velocidad (5), End presente contexto AC es la diferencia ea lv con ‘eeniracidn de la solucin en la superficie del solide (G,) 3 enla parte principal de la solucién (C,). Ba equilibeio, ia soluciin en contacto con ef sblide £C)) gscara satu ada (concentracién = C3). tal como hemos expheado’ anterioemente Stlaconcestracién dela parte principal de ta soluci6n, 43) es superior, se dice que la solucion cota sobresaru- radia ¥ las moléculae del sélido s¢ moveran de la solu- ‘hin a la superficie (como seve durante la cristaza- ‘Sint, jai C, e+ inferior a la eoncentescion sntoract, [as ‘moléculns se moversn del solido a la parte principal de ‘waolucién (como sucede durante ta disolucion), isa Cancarraeitn ‘sli Figura 21. Daye dolas caps writes cada do enconractn alngers de ra paricusan focess Ge duclucion DIGOLUCION ¥ SOLUBH Se ha desarrollada una ecuscién, conoe ecuaciin de Nopes-Whitney, para defini In se una tinsca purticula esferica, La velocidad!» rencia de masa te moléculas 0 iones de salu de una capa de difsion evtatiea (dmid:) « mente proporcional a la superficie disponit rigracien molecular o sonica (A) y a la dif soncentracion (AC) a traves de In caps Ii aversamente propersional al expesor de d limitrofe (1. Bsa relacién se recoge en ta ecu ‘en una forma modificads de la ecunclén 2 dn _ bac one am fs) a sfonde la eonstante hy ¢8 To que se eamact 6, Ciante de difesidn, D, ¥ x expresa en: ‘Si se elimina el soluto del media ded rmadiante alga proceso a una velocidad sup su paso a lasolucién, entonces el ermino (Cy ‘ecuicidn 2.7 equivale aproximadannente a C, parte, el medio de disolucidn ex tan valusrur hho puede superar el 10% de Cy) entonces hacer fn misma apraximaciin en particular. cireunstadelas se dice que It disalucidn se p condiciones sumerridas,y la eewasisa 2.7 f pliticarse 8 da _ BAC cr (Canviene tener prezente que esas condiviones tae: puss produciese dr oko cuando se abso mace a pares ollacom en os liguicosdiges vor velocidad que la que a disurive en ros Dartirde un preparado side, como un compr ‘Sise permite que el soluw se acurnule ene! slilucton hasta al punto de que deja de rene! aprostmaciiin precedente {es decir, and © centonces se dice que s¢ dan ‘unas condicion erties, Cuando C ~ Cy, ae deduce dela ee (ue ia velocidad global de disolueion sera eer medio de dolucion est8 sarurado desolute, Resumen de los factores que influye en las velocidades de disoluclén Exo factores pueden deducirse del anitiis sino’ que aparecen en Ia eesacion dle Nove {ccuacion 2.7) y del sonocimniento de los fn influyen a su ver en esos téeminos, En cl rest “Tablad.1 se escoge la mayor des efectos d tones, Ganviene fener presente que los far suse smereaarse por la velocidad de daoltx fSemaco a partir de un preparado como us co ‘9 una cipsula asi somo por tas velocicades {ion de Tbs sifids puros. Deben consularPRINGIPIOS CIENTIAICOS DEL, DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTIORS jormucidn sobre Fi influenciae la forena de presentacsin sobes la weloci- dad de iheracién de fos fitmacos a las soluckones a pa tir de diferentes Formas larmmaceutica, Velocidad Intrinseca de disolucion (Come 1a velocidad de disolucién depend de tantos fac- ‘ores, convicne disponse de unst medida dela velocidad, de disatucion que no dependa de Is velocidad de agita- Sion, de Ia supertiie disponible de soluto, ets. En exe fatimo caso, este factor cumbia considerablemente en lun comprimido comvercinnal, ya gue las eorprimicis se deshacen en griaulos y despuls en particulas ele- ‘mentales de polvo al entrar en contacto con el agua ‘Este valor se comoce como: velocidad intrinseca de disolucton (VID), que ef la selociclad de transferensia ide masa por superficie en proceso de dislucién y suede Table 2:1 Factores que infuyen en las velacidades de atsolucon in vitro de los elds Termino 48 seuss se Neyas Winey ‘Anetsae per ‘Comotirios A, superivie de sido “Temate de ae patos stas Deperccn dat ect. ‘sonra pole Satna ao beeen Porosidad de las pactoulas fdas 1, sob ae tio ‘an el mada a csoieo0 ‘Tenparaa rue del mec ademucca Ecrscura mower toot Forma eran tl sso Presensia te ctr coampuesiog Ceorsaremcin ds sata voiumen dl mani Caen erica ie steion solu dslo del meso Ge decken ‘Accoretana oe welosgad) —apesor dela eaad Inne oe weouatn Gorets 8 aien ‘el alia en & madi. | ‘ dscmen 20 As Vamatlo do pareuss Etamato de loo paler ‘amr dusanie ef procese de csolucien, yan fas particu da mayor lmasto asmnuirn Ge amano "yak 0 manor mate seaterin dementrecienc. [Las masas eonpactadas dodo pusdin sesinagtarue taro on partes mde pacueras ‘ils partetan ensan fear masas esharentas 8 thine da dzakicon, so rede ln eupertics chpaniih ars In dsolcdn Ese faci puede conrarestare sfacerdo un agerts humectrne | Los potos debe ser io bastante panes para peer el ecceso dal magi oe dsoucon yi tba Macia vem de ae moleetee de solu davon {La cisoucion puede ear un proato actérmica © encetarmicn \Veana comrtario pronos sobre ls oarametion Sonsicl,so coventen ye ph oars omartanae provi snore eal sete an Aieoe abies yeneriescon \eanae camrtanos peios econ palin y sahalicde \ennse comsntaios pocsdere dobre alae dala comin Jnymecsn de copes y agentes slblcanion i at varhrwm punto, C se nronimard aC 2 siveluman ga grace. © pude er despots ‘gnreiscen con Cu 2 doch 2a dan nas candor Se sinmectine apart Per jemi, la adzomton sobre un adeoiberi neal, ‘a seporaign en us sequnde bquidy nae oon at mada she deoiuclén i maracon det sate moda des guste conan te sti ar mee ‘Alectadn por el grads ce agtacén, cus dpsoae a su vee {i la veiciced de aiacen o me zea. ef orm tame 11s posiaen del apt, dl wauron del meno co @sotucON, e's fara yaliarano dal ecent, oe a sees ‘oct prin cei al mach d dsckaacn Yel tamara ies moioulas que cfunsenDISOLUGION Y SOLUBILIDAD expresarse on ma’em? min. La VID debe ser indepen- dente del espesor de la capa limitroie y del volumen de disolvente (si se asumen unas condiciones de sumer- sién). Por consiguiente: VID = 4G 9) Por tanto, la VID mide las propiedades intrinsecas del farmaco tinicamente en funcién del medio de disolu- clon (es deur st PEL, su fuerza Houle, et nueLW de jones, etc.). De las técnicas para medir la VID hablare- ‘mos brevemente a continuacion y con mayor detalle en el Capitulo 8. Medicién de las velocidades de disolucién En Is bibliografia se describen muchos métodos, espe- cialmente para la determinacion de la velocidad de libe~ acioa de los firmacos a una solucion a partir de com- primidos y cépsulas, ya que esa liberacion puede influir considerablemente en la eficacia terapéutica de esas Formalaciones (veanse Capituios 17,27, 29 y 30). Se ha intentado clasificar los métodos para determinar las, velocidades de disolucien. Estas clasificaciones se basan fundamentalmente en el hecho de gue los procesos de mezcla que tienen lugar en los distintos mérodos se producen por conveccién natural a partir de gradientes de densidad creados en el medio de disolucién, © por conveccién forzada mediante la agitacion del sistema. Accontinuacién incluimos algunas descripciones breves como ejemplo de los métodos mis utilizados, que se ifustran en la Figura 2.2. Método de la cubeta Esta técnica se basa en la metodologia de Levy y Hayes, En su trabsjo inicial utilizaron una cubeta de 400 em’ que contenia 250 dm’ de medio de disoluciOn, que af taron con un agitador de polietleno de tres palas con un diimetro de 50 mm. Sumergian el agitador en el medio de disolucion a una profundidad de 27 mm y lo hacian girara 60 rpm. Introducian comprimidos en la cubeta y extraian muestras del liquido o intervalos conocidos, las fileraban y las analizaban, Método del matraz y el agitador Es un meétedo parecido al anterior, con la diferencia de que se usa un matraz de fondo redondeado en lugar de una cubeta. Utilizando un recipiente de fondo re- ‘dondo se evitan los problemas que pueden derivarse de la formacién de smonticuloss de particulas en distintos puntos del fondo plano de una cubeta ‘Método de la cesta giratoria Este método se describe en la mayoria de las farma- copeas para determinar las velocidades de disolucion de los farmacos contenidos en comprimides y capsulas. En estor compendios oficiales pueden encontrarse los detalles sobre el aparato y los procedimientos. Ba- sicamente, estos metodos consisten en la colocacién de un comprimido o una cipsula dentro de una cesta de lambre de acero inoxidable, que se hace girar a una velocidad fija sumergida en el medio de disolucién con- tenido en un vaso cilindrico de boca ancha, que puede tener fondo plano o esférico, A intervalos determinados Se eater muesilas del ineuly de diseluciou, se Ales yse analizan. Método de la pala Este es otro método oficial. También se usa aqui ¢l vaso de disolucion descrito en el metodo anterior, es decir, tun vaso cilindrico de fondo esférico. Para agitar se usa una pala giratoria; antes de empezar a agitar, se deja que el preparado se hunda hasta el fondo del recpiente de disolucisn. Métodos de los discos giratorio y estatico En estos métodos se comprime el compuesto cuya velo- cidad de disolucién se investiga para formar un disco que no se desintegre y que se monta en un soporte de manera que solo queda a la vista una de las caras del disco, Seguidamente se sumergen el soporte y el disco en el medio de disolucion y se mantienen en una posi cidn fija (método del disco estitico) 0 se hacen girar a tuna velocidad determinada (méodo del disco girato- Fio). A intervalos conocidos se extraen muestras del radia de dicnicidn, em flrean yen analioan En ambos métodes se asume que se mantiene cons- tance la superficie a partir de la cual se puede producir la disolucion. En estas condiciones, se puede determi- har Ia cantidad de sustancia disuelta por unidad de tiempo y por unidad de superticie, Estaes la zelocidad intrinseca de disolucion y debe distinguirse de las ‘ediciones obtenidas con los mécodos descritos previa- mente, en los que le superticie del firmaco disponible para Ia disolucién varia considerablemente durante la determinacién, ya que el preparado suele desintegrarse fen numerosas particulas, y el tamafio de las mismas va Msusluayenuy al pioyivous ho disvleni suelen controlar esos cambios, la velocidad de disolu- cid se mide en términos de cantidad total de firmaco suelo por unidad de tiempo. Basindose en uno de los comentarios incluidos en la Tabla 2.1, conviene sefialar que diferentes métodos para medi I Velocidad de disolucion proporcionar distintos resultados, pero tambien gue los cambios en las varia bles experimentales de un método determinado pueden inducir cambios en los resuleados. Esto ultimo es espe- ciatmente importante, ya que para medir a velocidad de disoluciin suelen realizarse pruebas comparativas para determinar, por ejemplo, la diferencia entre dos tormas polimorfas de un mismo compuesto, o entre las veloci- dades de liberaci6n de un farmaco a partir de dos pre~ 2(@) Matode dela cutota At ke 5 ¢ a {@)Metode oe la cesta PRINGIPIOS GIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS. awwlue (©) Meto90 del matraz yelagiador = (6) Método de la pala {0} Método det dsco giraterio. Mélado del asco estan yura 2.2. Mélades para medi las velbcidadas 4e deatucin, wrados. Por consiguiente, para que esas comparaciones engan validez es esencial normslizar la metodologia perimental Por Gluinw, comicwe devcavar hguatuience yue wunque n la mayoria de las pruebas de dsolucion se emplean irmacos puros o comprimidos y cipsulas convenciona- 2 Jes, también es importante conocer la velocidad de libe- racion de los firmacos a partir de otros tipos de formas farmacéuticas. Por consiguiente, conviene consultar ‘capituios posteniores de este bro para recabar mtorma- cion sobre los métodos de disolucin utilizados con esas ‘otras formas farmacéuticasla DISOLUGION Y SOLUSILIDAD SOLUBILIDAD Se denomina solucién saturada a la solucin que se ‘obtiene cuando se alcanza el equilibrio entre el soluto disuelto y sin disolver en un proceso de disolucién. Se conoce como sofubilidad de la sustancia la cantidad de la misma que pasa a la solucién para poder alcanzar el equilibrio a preston y temperatura constantes, y produ cir asi una solucién saturada. Es posible obtener solu- ciones sobresaturadas, pero son inestables y el exceso de soluto tiende a precipitar facilmente, Métodos para expresar Ia solubilidad La solubilidad puede expresarse con cualquiera de los términos de concentracion que se definen al comienzo de este capitulo. No obstante, generalmente se expresan ‘en términos de la masa o el volumen maximo de soluto que se disolveri en una masa 0 volumen determinado de disolvente a una temperatura estipulada, En as farmacopeas se puede encontrar informacién sobre las solubilidades aproximadas de las sustancias oficiales en términos del niimero de partes por volumen de disolvente que se necesita para disolver una parte por peso de un solido, una parte por volumen de un liquide. A menos que se indique lo contrario, estas solu- bilidades corresponden a una temperatura de 20 °C. ‘También se usa la expresién spartes» para definir las solubilidades aproximadas que corresponden a térmi- nos descriptivos como «muy soluble+ o space solubles, Pre iccién de la solubilidad Probablemente, la informacién mis solicitada sobre las, soluciones en problemas de formulacién es cual es el mejor disolvente y el peor disolvente para un soluto determinado. La prediccién teérica de la solubilidad exacta es una tarea complicada y en ocasiones infruc- Tuosa, aunque es posible deducir la estructura y las pro~ piedades del soluto y el disolvente, Lo mejor en estos casos es utilizar términos subjetivos, como «muy solu blero sapenas soluble». A menudo (especialmente en preparados preliminares o iniciales), sta es toda la informacin que necesita el formulador. En la Tabla 2.2 se muestran las interrelaciones entre esos términos y las solubilidades aprosimadas. Las especulaciones acerca de Io que puede ser un buen disolvente suelen basarse en el principio de «pare cido disuelve a parecidos, es decir, un soluco se disuelve mejor en un disolvente con propiedades quimicas pare cidas, Este concepro se basa tradicionalmente en dos reglas: 1, Los solutos polares se disuelven en disolventes polares, 2. Los solutos no polares se disuelven en disolventes no palares, Tabla 2.2 Solubilidades deseriptivas Peso aproximado de disolvante (g) necesario para disolver 1-9 de soluto Deseripcin Muy soluble a Bastante soluble Ene ty 10 Soluble Ente 10 y 30, Moderadamento soluble Ligeramente soluble ‘Muy ligeramente soluble Practicamente insoluble Entre 30 y 100 Entre 100 y 1.000 Entre 1.000 y 10.000 10,000 En el contexto de la solubilidad, una moléeula polar tiene un momento dipolo, Se denomina grupos pola- ves a los grupos quimicos que confieren polaridad a sus moléculas progenitoras. Para poder entender las reglas precedentes, conside- remos las fuerzas de atraccion entre las moléculas de soluto y disolvente. Si el disolvente es A y el soluto es B, ¥ Tepresentamos las fuerzas de atraccién como A-A, B-B y A-B, se producird una de estas situaciones: 1. Si ACA >> ACB, es decir, sila afinidad de una molécula de disolvente por las de su propio tipo es muy superior a su afinidad por una molécula de soluto, las moléculas de disolvente se atraeran entre si y formaran agregados que excluirin al soluto. Por ejemplo, el benceno es pricticamente insoluble en agua. La atraccién entre las moléculas acunsas es muy intensa, de modo que el agua existe en forma de agregados, que tienen una forma parecida a 1a del hielo, que flotan en una matriz de moléculas libres. Podemos imaginarlos como vicebergs» que flotan en un «mary de moléculas de agua libres. Las moléculas pasan continuamente del mar a los icebergs y viceversa. La atraccién entre las moléculas de benceno se debe a unas fueraas de van der Waals muy: débiles, y aunque se necesita muy poca energia para dispersar las moléculas de benceno, las moléculas individuales de benceno no pueden penetrar en los agregados de agua, que estin Unidos fuertemente, B-B >> A-A, cl disolvente no podra vencer las fuerzas de unién entre las moléculas y dispersarlas, Esto es lo que sucederia si intentasemos disolver cloruro sédico en benceno. El cristal de cloruro sodico se mantiene unido por fuerzas clectrovalentes intensas que el benceno no puede vencer. Se necesitaria un disolvente conductor, como el agua, para superar la atraccién entre Jas moléculas de soluto. 23PPRIRGIPIOS GIENTIFIGOS DEL DISERD DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS 3. SiACB>A-A 0 B-B,o si lus crea fuerzas son del rmfemo orden, el solute se dispensary formara una solucién Testo Jo anterior e# una vision muy simplificada de la situacion, En el resto de este capitulo procuraremos cexplicar las propiedades Bsienquimieas clementales de Jas soluciones en las que se basan esas obsecvaciones, Preiceson fsicoquimica de la solubilicad En las interaeciones soluto-disolvence, soluro-soluto y solvente-disolvente pueden interveni fucrzas inter= moleculares de tipe similar. Sin embargo las fueraas de ateaccidn que existen enice moléculat polates son mucho misintensas quc las que existen entre moléculas polares y no polares, @ entre las mokéculas no polares. Por comsiguiente, un solta polar se disolveri: mejor en lum disolvente polar, en el que las fueezas de dnreraceion, soluto-disalvente serin comparables a las existences ene lax moleculas de coluto, que en un disoivente no polar en el que las interacciones solute-dsolvente serie, lacivamente dabiles. Por otra parte, tas fusrzas de atraccién entre las moléculas de un disolvente polar eran demusiado intensas para facitar la separscién de dichas meléculas mediante Ia inserciia de un solu 0 polar entre las mismas, v8 que Ins fterzas solte- generades por la disolucion de otro com- puesto, por ejemplo, AX -* A+ X-, donde A* es el ion, comin, AB solide precipitara y, por consiguiente, dis- 27PRINCIPIOS GIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS rminuird la solubilidad de este compuesto. Es lo que se sonoce como efecto del fon comin. La edicion de jones B~ comunes tendria el mismo efecto, El efecto precipitante delos jones comunes es, en rea lidad, menor de lo que indica la ecuacién 2.15, A conti- ‘nuacién explicamos la razéin de este fendmeno. ‘Efecto de los elctrsitos indiforentes sobre el producto de Jolubilided. Se puede incrementar la solubilidad de un ‘lectablieg spedinccessute olible sandietie unite gundo clectrolito que no poses iones comunes con el primero, es decir, un electrblito diferente La definicion del producto de solubilidad de un elec trolito medianamente soluble en términos de la concen- tracién de jones producidos en equilibrio (tal como indica la ecuscidn 2,15) es silo una aproximacion alla re- Incién termodinamica mis exacta expresada por la ects ci6n 2.163 Kyo age age @.16) donde Ky es el producto de solubilidad del compuesto ABY dy’ ¥ ay Son las accividades ae los tones respect vos. Podemos considerar la accividad de un determi: nado ion como su sconcentracisn eficar. En general, tiene un valor inferior al dela concentracion real, ya que algunos iones producidos por la disociacion del electro- bito se unen fuertemente a iones de carga contrariay no contribuyen a las propiedades del sistema tan eficaz. mente como los jones que no se asocian. En una dilu- cin infinita, la gran separacién entze los iones impide ‘cualquier asociacién interidnica, y en ese caso Ta con- centracion molar (¢,,) y la actividad (aq,) de un deter- minado ion (4°) son iguales, es decir: Al aumentar la concentracién, empiezan a notarse los efectos de la asociacin interidinica y el cociente entre la actividad y Is concentracién molar ¢s inferior a la uni- dad, es decir: aa. = 60. fe jente de actividad de AY. Siien ta wentzaciones ylos coat donde f,, es el coef cecuscidn 2.16 se utilizan las co cientes de actividad en lugar de las actividades, entoaces Ayo At eB) YAY) El producto d las concentraciones, es decir (¢, ey") Sen tuna constante (K,), tal como se puede veren la ecuscion 2.15, ¥ (xr fic) puede equipararse a fips donde fag. e €] coeficiente ie actividad media de la Sal AB, es decir, Ky= Kefiew a7) Dado que /y-varia en funcién de ta concentracion glo- bal de iones presentes en la solucion ‘la fuerza inca), v 238 que Ky es una constante, se deduce que K's debe variar smbién com la fuerza iéniea de la soluci6n en una rela cidn inversamente proporcional a la variscion de jay Por consiguiente, en un sistema que contenga un elec- trdlito medianamente soluble sin un ién comin, la fuerza idnica tendri un valor apreciable y el coeficiente dde actividad media far Ser4 inferior a 1 De la ecuacién 2.17 se deduce que Ki seré mayor que “Hey Wl ponders. de golabidad da la 0 crecerd cada vez mis conforme aumente Ia fuerza iénica de It solucién. Por consiguiente, la solubilidad de AB aumentari con la concentraciin de electrdito aiadido, ‘A este fendmeno se debe tambien el hecho de que si no se deja un margen para la variacisn de Ia actividad con la fuerza iénica del medio, el efecto precipitante de los iones comunes seri menor que e! previsto segin la ley de accién de masas. Efecto de tos no eiectrditos sobre ta solubilidad de os ele triltos. La solubilidad de los electrblitos depend de la disociaciin de las moléculas disueltas en iones, La fa- iiigaa para esta aisociacion cepence ae 1a constante dieléctrica del disolvemte, que es una medida de ia pola- Fidad del mismo, Los liquidos que tienen una constante dieléctric elevada (p. cj. el agua) pueden reducir las fuerzas de atraccion que actuan entre iones de carga contraria producidos por la discciaciin de un electro- lito. Si se atade un no electriito hidrosoluble, como el alcohol, 2 una solucién acuosa de electrélito mediana- mente soluble, la solubilidad de este ilimo dsminuye debido a que el alcohol reduce la constante dieléctrica del dsolventev dita la cisocaciin idnica del elec- trol Efecto de tos electives sobre la solubiidad de fos no elec dtios, Los no electrblitos ao se disocian en ‘ones en solucién acuosa; por consiguiente, en una solucion diluida la sustancin disvelta esta constituida por malé= ciulas individuales, Su solubilidad en agua depende de la formacién de enlaces intermoleculares débiles (enlaces hhidrogeno) entre sus moléculas y las del agua. La pre~ sencia den electritito muy soluble (como el sulfa de amonio), cuyos jones tienen una gran afinidad por el agua, reduciri Ia solubilidad de un no electolito al ante neces y deshacor lor enlacor onpetinpon'l die intermoleculares entre el no electrdlito y el agua. Este clccto tiene importancia en la precipitacién de las pro- Formacion de comple. Se puede aumentar o reducir lu solubilidad aparente de un soluvo en ua liquide des minedo afadiendo una tercera sustancia que forme un complejo intermolecular con el salut. L4 solubilidad del complejo determinari el cambio aparente en la solu- bilidad del soluto original. La formacion de complejos| se aprovecha para aumentar la solubilidad en Ia prepa- racién de soluciones de yoduro de mercurio (Hgl.) Este GIMU no eS thuy soluble ex Agu, perU S110 eS en soluciones acuosas de yoduro potisieo debiclo a la for- macion de un complejo hidrosoluble, K.(Hal,)Agences solubilizantes. Estos agentes pueden formar agregados de gran tamafio o micelas en solucion cuando sus conicentraciones superan determinados valores. En solucién acuosa, el centro de estos agregados simula tuna fase orginica independiente y los agregados pueden captar solutos organicos, produciendo de ese modo un aumento aparente de su solubilidad en agua, Este fend- meno recibe el nombre de solubilizacién. Se observa tun fenémeno similar en los disolventes orginicos que contienen agentes solubilizantes disueltos, ya que el centro de los agregados de esos sistemas forma una region mas polar que el resto del disolvente orginico. Si estas regiones captan soluros polares, aumenta su solu- bilidad aparente en disolventes orginicos. Solubilidad de gases en liquidos La cantidad de gas que se disolveré en un liquide depende de la naturaleza de los cos componentes, asi como de la temperatura y 1a presion. ‘Siempre que no se produzca ninguna reaccién entre el gas y el liquido, el efecto de la presion viene determi- nado por la ley de Henry, que establece que a una tem- peratura constante Ia solubilidad de un gas en un Fiquido es directamente proporcional a Ia presién del gas sobre el liquide, La ley pusde expresarse mediante la ecuacion 2.18: wo kp 2.18) donde w es la masa de gas disuclta por unidad de volu- men de disolvente a una presién de equilibrio p, y k es luna constante propercional, Aungue Ia ley de Henry encuentra sus mayores aplicaciones a temperaturas ele~ vadas y presiones reducidas, cuando Ia solubilidad es baja, también describe adecuadamente el comporta- micnto de la mayoria de los sistemas a temperaturas rnormales y a presiones razonables, a menos que la solu- bilidad sea muy alta 0 se produzca una reaccién. La ecuacién 2.18 se aplica igualmente a la solubilidad de cada gas en una solucién de varios gases en un mismo liquido, teniendo en cuenta que p representa la presion parcial de un gas determinado. La solubilidad de la mayoria de los gases disminuye al aumentar la temperatura, Esto representa ung forma de eliminar los gases disueltos. Por ejemplo, se pueden pre~ parar inyecciones libres de anhidrido carbénico 0 aire hirviendo agua con una minima exposicién al aire y evi tando que penetre el aire mientras se enfria, La presen cia de electrolitos puede reducir también la solubilidad de un gas en el agua mediante un proceso de sprecipita- cidn al aftadir sale debido a fa gran atraccién que existe entre el electrélito y el agua, Solubilidad de liquidos en Los componentes de una solucién ideal pueden me: clarse en cualquier proporcion, Esa miscibilidad abso- luta se observa también en condiciones normales en. DISOLUGION Y SOLUBILIDAD algunos sistemas binarios reales (p. e)., etanol y agua). Sin embargo, si uno de los componenites tiende a auto- asociarse debido a que la atraccién entre sus propias moléculas es mayor que la existente entre sus malécu- las y las de los otros componentes (es decir, si se pro- duce una desviacién positiva de la ley de Raoult), puede disminuir la miscibilidad de los componentes. Esa reduccion dependera de la fuerza de la au- toasociacién y, por consiguiente, del gracio de desvia~ cidn de la ley de Raoult, Debido @ ello, em algunos sis- temas puede observarse una miscibilidad parcial, mientras que se puede alcanzar una inmiscibilidad pricticamente completa cuando la autoasoctacién es muy intensa y Ia desviacién positiva de la ley de Raoult muy grande. En los casos en los que se produce tina miseibilidad parcial en condiciones normales, el grado de miscibili- dad suele depender de la temperatura. Esta dependen- cia viene recogida por la regla de Jas fases, propuesta por J. Willard Gibbs, y que se expresa cuantitativamente mediante la ecuacion 2.19: BeC-P42 (2.19) donde P y G son los niimeros de fases y componentes del sistema, respectivamente, y F es el nimero de gra- dos de libertad, es decir, el mimero de condiciones variables como la temperatura, la presidn y la composi- sign, que deben establecerse para poder definir plena- ‘mente el estado del sistema en equilibrio. Para describir el efecto global de la variacién de la temperatura sobre La miscibilidad de estos sistemas sue- len utilizarse dingramas de fnses, que son grifieas de la temperatura y la composicién a una presion constante Para explicar mejor sus diagramas de fases, podemos dividir los sistemas parcialmente miscibles en los si- uientes tipos. Sistemas que experimentan un incremento de la miscibilidad al aumentar la temperatura La ley de Raoult puede suftir una desviacién positiva por una diferencia en las fuerzas de cohesion que exis- ten entre las moléculas de cada componente en una mezela de liquides. Esta diferencia aumenta al dismi- rnuir la temperatura y la desviacién positiva puede redu- cir la miscibilidad hasta el exteemo de separar la mezcla cen dos fases. Cada fase esta formada por una solucién saturada de un componente en el otto liguido. Esas soluciones mutuamente saturadas reciben el nombre de soluciones conjugadas. ‘Se puede comprobar el equilibrio que se produce en ‘mezclas de liquidos parcialmente miscibles agitando los dos liquidos a una temperatura constante y analizando muestras de cada fase una vez alcanzado el equilibrio, u observando la temperatura a la que se Vuelven miscibles proporciones conocidas de ambos liquidos, contenidos en ampollas de vidrio selladas, que se valora por la desaparicién de la turbidez. 29PRINGIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTIOAS. Sistemas que experimenian una disminucién de la miscibilidad al aumentar la temperatura Algunas mezclas, en las que probablemente s¢ forman ‘compuestos, tienen una temperatura critica de solucion (TCS) més baja; por ejemplo, tredlamina y agua, paral- dehido y agua, La formacién de un complejo induce tuna destiacioa negativa de la ley de Raoult, con lo que stuinevies la snisclbilldiad a dlescevtes la veaapeatans, como se muestra en la Figura 2.4 El efecto de la temperatura sobre la miscibilidad se aprovecha para preparar enemas de paraldehido, que normalmente estin formados por una solucion de paraldehido en solucién salina normal. Enfriando la ‘mezela durante su preparacion se consigue una disolu- ‘cin mis rapiia; se recomienda conservar el enema en un sitio fresco. Sistemas que muestran unas temperaturas Priteas ele enliieiin infarine y siperine La disminucion de la miscibilidad al aumentar la tem- peratura en sistemas que poscen una TCS inferior no es un fenémeno indefinido. Por encima de una tempera- tura determinada, se produce una desviacién positiva importante de la ley de Raoult y la miscibilidad empieza a aumentar nuevamente al seguir aumentando la tem- peratura, Este comportamiento produce un diagrama de fases cerrado, como se puede ver en la Figura 2.5, que representa el sistema nicotina-agua. En algunas mezelas en las que cabria esperar unas TCS cnpering » inforinr nee ahservan reaimente rane Puntos, ya que se produce un cambio de fase en uno de Jos componentes antes de alcanzar la TCS relevante = Fases 2 de ds liquids 2 185 is interior Fase do un iquido o 100 Figura 2.4 Diagrama de temperatura-compesicién del sstema trstiaming-agua(a 101 3251Pa, resign tmosterca estandar, 30 Fase de un liquide me ros, "4 superior s 2 2 5 a 10s interior, Fase de un liquido ° 100 Compesicion| [6 nicotina) Por ejemplo, cabria esperar que el sistema éter-agua demostrase una TCS reducida, pero el agus se congela antes de alcanzar la temperatura. Los efectos de la adicidn de sustancias Sobre las temperaturas criticas de solucion Va homoe caialada que la TCS oe un pionta invariable a presion constinte, Estas temperaturts son muy sensi- bles a las impurezas 0 a las sustancias anadidas, En general, los efectos de los adiivos se resumen en la “Tabla 2:3 Se denomina mezcla al aumento de la miscibilidad de dlos liquidos como consecueacia de la adicién de una tercera sustancia. El uso del propilenglicol como agente de mezcla, para mejorar la miscibilidad de los accites voldtiles y ol aguas puede exolicarse mediante un diagrams de fase ternario ques un diagrams triangular que indica los efectos que tres componentes a una temperatura y una presion constantes y es un buen ejemplo de la interpretacién y el uso de esos: ibucién de solutos entre liquidos inmiscibles Coeficientes de reparto Si se disuelve en una mezcla de liquidos inmisc luna sustancia que es soluble en los dos componentes de esa mezcla, al alcanzar el equiibrio a una tempera tua constante, se observa que el soluto se disteibuye centre ambos liquides de tal modo que el caciente de los esDISOLUCION ¥ SOLUBILIDAD actividades de Ta sustancia en. cada liquido es un. valoe constants, Fs lo que se conece como Fey de clistri Gln de Nerast, que puede expresarse mediante ln (pewaciin 2.20: (2.20) donde ay y 4g s0n las actividades de soluco en Los disol- vente: A'y B, respectivamente. Cuando las soluciones fstin diluidas, ¢ euando el solute de comporra de forma ideal, se pueden sustiuir ls actividades per as concen twaciones (C, ¥ Cy! Kk ean unde la constante Kes el coeffetente de distribuciin ‘9 coaffciente de repayto, En el evo de las sustanee ‘medianamente solubles, equivale aproximadameme al cociente de las solubitidades (Sy y Sq) del soluto en ‘cada uno de los liquids. es deci; 3 (2.23) 5 ‘No obstante, en ta mayoria de los sistemas, lay desviae siones del sistema ideal frvalidan la ecuncion 2.22, Por employ siel soluto existe ea forma de monomers en eldisolvente A y de dimeros en el disoluente B, el coeli= siente de distnbucisn viene dado por ta ecuacién 2.23, ccuadrada dela concentraciin de (2am Si se produce la disesiacién en iones en la capa acuo- sa, B, de una mexcia de liquidos inmiscibles, hay que tener en cuenta ol geida de disoeiaciin (2), tal come indica la eeuacisn 2.24: Gj alee) (aay Al citar los coefieieates de reparto hay que indicar lox dlisolventes en Los que se indican tas concentraciones del solute, Por sicrplo, un cneficiente de reparto de 2 Tipo de TGS. Selubsid dt asin en cada components ‘bia 23 Los efectos selos aditivos sobrala temperatura critica de soluetan (TCS) Superior Aproximacarmania suai de soluble en writs Componentes, Redcat Aumemo Superior Fdslmaria ie an un compenanie, perene anal ots Aumanss Rowson Inert Aprosmmacamente qual de sale an arbas comgenartes, uments Amen Inert —Fdcimerie salute en un corpenania, pron anal ci Recs Peducién ‘correspondiente 4 un solute disteibuido entre aceite agua puede expresarse también como un coeficiemte de reparto entre agua ¥ acct de 0.5. Esto se puede repr sentar coms Kg, = 2y Kon, = O,5-A menu se ‘usa para el primero la abreviatura Solubilidad de s6lidos en sélidos. Sise fundlen dos sdtidos y después seeatiian oe deswel- ‘ven en un disolvente apropiado. que sc climina a eonti~ nuacion por evaporscién, el sélide que se redeposita & partir dela fusion o i solucibn sera una solucibm a6tida de uns fase o-wna mezcla eutéctien de dos ses. En una solucin sSlida, como en otros tipos de solue Giones, as moléculas de un componente (el solute) se ispersan molecularmente por el ome compoacnte (et alizalvente}, Sélo se consigue la miseilidad completa de los dos companentes slides si: 11. El sohuto tiene el mismo tamafio molecular que el bolvente, de mances que we pucda sertinar ona niclécula del primero por ou del segundo en su ‘estructura reticular cristaling 2. Las moleculas del toluto 29m mucha mis peguefas due las del disolvente, de manera que el primero pueda acomodarse en fas espacios de la escructura reticular del diolrente, Estos das tipos de mecaniemos de disalvente se enn fn cumo efecio de sustiucion y efesto intermiclal peetivamente, Dado que son relativamente pocos los sistemas que cumplen estos requisitos, lo mas frecucnts es olserear ina Tniscibiiad parcial de los slides. Por ‘consiguiente, on Ine sistemas de interés farmaccutien podemos encontrar soluciones diluidas de silides en sélidos, por ejemplo, cuando el divalvente es wn mace- ‘al pallealeiea eon griades espacio exitce fut ula Jas entrelazadas que pueden albergar molculas de solute, A diferencia de una joluein, wn euttetico simple consiste en una mezela intima de dos componeates mictocristalinos con una composicion fja. Sin embargo, tanto las soluciones sélidas comma las eutéesi= cas represontan un anedio para dispersar un firmacs Felacivamente insoluble en una forma muy fina, es decir, eco Scoala TCS Electo sare a miei“PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISEHIO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS. como moléculas o particulas microcristalinas, respecti- vamente, en un sblido hidrosoluble. Cuando se disuelve el kegundo portador sélido, las moleculas 6 microcrista- les del farmaco insoluble pueden disolverse mis ripida- ‘mente que un polvo convencional, debido al aumento dle la superficie de contacto entre el polve y el sgua. Por consiguiente, es posible aumentar la velocidad de diso- lucién y, por tanto, la biodisponibilidad de los firmacos Pete eolebice wlideiedd vlan REFERENCIAS. hier, ¥.W. (1984) J Parenteral Si. Tach, 38, 32-36, ‘Noyes, A, A, and Whitney, WR. (1897). J Am Chom. Soe. 19 930. Winfield, A.J. and Richards, R. M_E. (1998) Pharmaceutical Practice, 2 edn., Churchill Livingstone, Edinburgh. 32 BIBLIOGRAFIA Barton, A. F M, (1983) Handbook of Solubility Parameters and ‘other Cohesion Parameters, CRC Press Ine., Boca Raton, Fieri, Beertower, A.,Wu, P. Land Martin, A. (1984), J. Pharm. ‘Sei, 73, 179-188, Florence, AT. and Attwood, D. (1998) Physicochemical Principles of Pharmaey, 3rd edn, Macmillan, London Pharmaceutical Handbook, 3rd eee (1000) (EA. 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(1982) Liguide and Liguid ‘Mictures, 3rd edn, Butterworths, London United States Pharmacopeia and National Formaary (atest edition) United States Pharmacopeial Convention Inc, Rockville, MD. | ascii3 Propiedades de las soluciones Michael Auton INDICE DEL capiTULO Introduccion 23 Tipos de actuein 99 Prasiones de vapor de sto, loss y soucones 3G Solusons asies:ley 66 Raoult 34 Solacones reales 00 ideole= 95 lonieacién de solulos 35 ‘Concenitacion do hichegeniones y pH 95 ‘Conslanies de deoclacin (0 onizecsn) y BK 38 Solucones tampen y canacidad iamponadors 37 Propicdades coligstivas 8 resign asmotion 38 Csmcaved y osrnolscad 3 Soiciones fsoosmiscas 3 Souclones lecvnieas 39 Ditusién en una solucién 38 ‘ibiogratia 40 INTRODUCCION El principal objetivo de erte eapitule ot inlormar sobre x, y 3 > a, Se dice que este tipo de sistema demuestra una desviaciin positiva respecto de la ley de Raoult y la desviacién aumenta al disminuir la miscibilidad de los componentes. Por ejemplo, una mezcla de alcohol y benceno se desvia menos que la mezcla menos miscible de agua + éter dietilico, mientras que la mezcla pricti- ‘camente inmiscible de benceno + agua muestra una ran desviacidn positiva. Por el contratio, si el soluto y el disolvente tienen una intensa afinidad mutua que da lugar a la formacién de ‘un complejo o compuesto, se produce una desvincion regativa respecto de la ley de Raoult. De este modo, p,, pay Pson menores de lo que cabria esperar y a, < x, y 3 7, respectiva- pprictica farmactutica. Ademas de sus efectos sobre la so- lubilidad de fos firmacos que son dcidos o bases débiles, «l pH puede influir considerablemence en la estbilidad de muchos ffrmacos, ser perjudicial para los tejidos cor- porales y modificar dl grado de absorcién de los firma os del tubo digestivo a la circulacton. or ejemplo, muchas farmacos (la mayoria, de hecho) son bases debiles o sus sales. Estos firmacos se disucl- ven con mayor rapitez en el pH reducido del contenido Acido del estomago. Sin embargo, apenas se absorbera cl farmaco, ya que estari demasiado ionizado (vease Capitulo 16). Normatmente, la absorcion se demorara hasta el intestino, mas alcalino, donde disminuira la ionizacién de la base distelea 36 Constantes de disociacién (0 ionizacién) y pK, ‘Muchos firmacos son dcktos o bases débiles, En las solu- ciones de estos farmacos existe un equilibrio entre las molécules sin disodar y sus iones. Por consiguiente, en una solucién de un firmaco HA débilmente dcido se puede representar el equilibrio mediante la ecuacién 3.6: HASH +A 60 Igualmente, la protonacién de un firmaco B débitmente alcalino puede representarse mediante la ecuacion 3.7: B+ = BH on En las soluciones de Ia mayoria de los icidos o bases fuertes en agua, ese equilibrio se desplaza intensamente hhacia un lado de la ecuacién debido a que estos com- puestos estin totalmente jonizados. Se puede obtener la constante de ionizacién (0 constante de disociaciin) K, de un acido cebil apli- candi laley de accion de masas a la ecuacién 3.6, con lo ‘que se tiene: Oe) * THA] ‘Si obtenemos los logaritmos de ambos lados de la ecua- cin 3.8, tenemos: K, 68) log K, = log [Et] + tog [A] —loe [FIA] Pociemos invertir los signos de esta ecuacién para obte- “log K, =-log (H*] - log [A] + log (HA] (3.9) El simbolo pX, se usa para repretentar el logaritmo negativo de Ja constante de disociacién icida K, igual que se usa el pH para representar e! logaritmo negativo de la concentracién de hidrogeniones, con lo que pede- mos reelaboras la ecuaciin 3,9 del siguiente modo: py ~ pH + og (HEA) — tog [2-1 @ 3) DHA] fa] ‘Se puede elaborar una ecuacion general que sea aphica- ble a cualquier farmaco acido con un grupo ionizable, cen la que ¢, ¥ ¢, representan las concentraciones de componentes sin ionizar e ionizados, respectivamente, Es lo que se conoc: como ecuaciin de Henderson- Hasselbalch (ecuacién 3.1 PK, pH + log Guy pK, = pit log 0.2)Normalmente, las constantes de ionizacién se expresan en términos de pX,, tanto para los dcidos como para las bases débiles. De la ecuacion 3.7 se deduce que la cons ante de disaciacién deida (K,) de una base débil proto- nada viene dada por: os 18) ee G9) “Tomando los logariemos neyuivos ebtenensos: ~log K, = “log [H*] ~log [B] + log [BH"] (3.14) og BH] bk, = pH +105 BE @.15) Por consiguiente, podemos escribir la ecuacion de Henderson-Hiasselbalch para cualquier base débil con un grupo ionizable del siguiente modo: pK, = pH + log (3.16) donde g y ¢, son las concentraciones de los componen- tes protonado y sin ionizar, respectivamente. Se pueden emplear distintas teenicas anaitieas, como fa espectrofotometia y la potenciometria, para determi- nat las constantes de ionizacion, pero hay que especifcar Ja temperatura a la que se efectiia la determinacién, ya ue el valor de as constantes varia con la temperatura ‘Como se puede ver en la Figura 3.1, existe una rela~ cigin directa entre el grado de ionizacion y la solubilidad acuosa de la mayoria de los compuestos iénicos polares, El grado de ionizacion de wn farmaco en tuna solucion puede calcularse con las ceuaciones de Fenderson- Hasselbalch para acidos y bases débiles (3.11 y 3.15, respectivamente) si se conocen el pK, del farmaco y el pH de Ia solucion, Esos calculos resultan muy tiles Cuando se desea determinar el grado de ionizacion de los farmacos en distintos tramos del tubo digestivo y en too) Base cto <8 45 2 (ionizaco) a i 3 5 50) | 50 3 3 3 8 | 8 é | 3 ° jo $ (inerzan renee’ E pe TS Yee pha? eK phe Figura 3.1. Cambio en el grado de ionizacion y la solubiliiad Talatva de os farmacas dabimente acidos y alcalinas an funcion ‘el ot. PROPIEDADES DE LAS SOLUGIONES «J plasma, Los siguientes ejemplos hacen referencia a este tipo de situaciones. Bjemplo de citewo 1. El icido acetisalicitico, que es écido débil, ene un pK, de 3,5 aproximadamente, Si el pH del contenido srstrico es 2, de Ia ecuacion 3.12 se deduce: Jog $1 = pK,- plT-35-2-15 de modo que la proporcién entre la concentracién. del Acido acetilsaicilico sin ionizar y el anion acetilsalicilaco viene dada por: 6:6, = antilog 1,5 = 31,62:1 2. El pH del plasma es 7,4, de manera que la proporcion entre ¢l acide acetilsalicilico sin ionizar yet ionizado viene dada por: ‘c\ = antilog -3,9 = 1,259 x 10-1 3. La sulfapiridina es un fcido débil con un pK, = 8, aproximadamente; si el contenido intestinal tiene un pH = 5, la proporcién entre el farmaco sin ionizar y el ionizado viene dado por: log £ = pk,—pH=8—5+3 ese) = antilog 3 = 10:1 4, La amidopirina es un firmaco basico que tiene un pK, de 5. En el estomago, la proporcién entre el fiemaco sin ionizar y el ionizado se calcula con la ecuacion 3.16: K,~ pH = 5-2 =3 6, = antilog 3 = 10:1 mientras que en el intestino la proporcién seri tog -5-5-0 6:6, = antilog 0= 1:1 Soluciones tampén y capacidad tamponadora Las soluciones tampén mantienen el pH incluso cuando se afiaden pequefias cantidades de dcidos 0 ‘bases a la solucion. Los tampones suelen contener mez- clas de un dcido débil y una de sus sales, aunque pueden usarse mezclas de una base débil y una de sus sales. 37PRINCIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMACEUTICAS Estas iltimas tienen el inconveniente que te deriva dela volatilidad de muchas bases. Se puede observar el efecto de una soluciéa tampin considerando un sistema sencillo como una solucion de Acido acético y acetato sédico en agus. El Seite acético es um icido debil y se encuentra pricticamente todo sin disociar debido a que su ionizaci6n es suprimida por la presencia de iones acetato comunes producidos por la di- pocincién total de sal ovatiea, El pit abe wot puede calcularse con la ecuacién 3.17, que es una modi ficacin de la ecuaeién 3.12: pH= pK, + log & GD De la coun 3.17 se deduce que el pH permanecera constante mientras no varie el logaritmo del cociente ce. ‘Cuando se afade un poco de dcido a la solucion, parte de la sl se convierte en icido acétice, pero s las con- centraciones de ion acetatoy de dco acttico son rela tivamente clevadas, el cambio tendra un efecto despre- Siabie ¥ el pH permanccera constante. Asimismoy i adicion de tn poco de base convertini parte del acido acético en su sl, pero el pH pricticamente no variara st los cambios giobales en las concentruciones de ambss formar son relativamente pequefos Sise afaden grandes cantidades de dcido o base a un tampon, fos cambios ene término log ce, son apreciables y el pH cambia, La capacidad de un tampén para sopor- tar Ios efectos de los des y as bases es una propiedad muy importante desde el punto de vista prictico. Esta capaclad se expresa en terminos de capacidad tampo- nadora (5). v puede delinirse como ln cantidad de sci Base fuerte (expresada en moks de fon Hu OFF) eee saria pira que dl pH den iro del tampsn cambie en una lunidad de pH. De lo expuesto ateriormente debe dedu- cirse que i capacidad tumponadora aumenta con las con- centraciones de los componentes del tampsn, Ademis, In capacidad depenvte tamblin del odcenie es las com centraciones del cido d&bil y desu sa aleanzindose lx capacidad maxima (fgg) cuando la proporciin entre dcido y sal ~ 1, En tales circunstancias, pH » pK, del Acido Y Bug, = 0,576 (concentracién total de tampon). [Los componentes de fos distntos sistemas tampon pH pueden encontrarse en divers libros de consults, Como is Fazmacopeas. Al elegir un tampon apropiado, el PK, dal cio debe apcoximarse al pH buscado y debe Consideratse la compatbilidad de sus componenics con otros ingredientes de sstema, Tambien hay que tence en cuenta la toxickdad de los componentes del tampon si se ‘ava usarlasolucidn para algun aplicacion medicinal, PROPIEDADES COLIGATIVAS Cuando se disuelve un solute no volitil en un disol- vente, determinadas propiedades de ta solucion resul: 38 tunte gon independientes en gran medida de las curacte tisticas del solutoy dependen de la conceatracién de las, particulas de soluto, Estas propiedades reciben el nom= bre de propiedades coligativas. En el caso de una sustaneia que no es elecwlito, las particulas de solute serin moléculas, pero si el soluty es un electrélito, su grado de disociacién seri el factor que determine si las Particulas son sélo iones o una mezcla de iones y par- Heulas sis disvetae La principal propiedad coligativa desde el punto de vista farmacéutico es la presién osmotica. Sin em- bargo, dado que todas las propicdades coligativas estin interrelacionadas por su dependeneia comin de Ja concentracién de las moléculas de soluto, también Uenen interés farmacéutico las demas propiedades coligativas (que son la disminucién de la presiin de vapor del disolvente, la elevacion de su punto de ebu- hiicion y la disminucién de su punto de congelacién). Estas otras observaciones ofrecen medios alternativos para determinar la presion osmotica como métodos de comparacidn de las propiedades coligativas de diferentes soluciones. Presién osmética La presiin osmitica de una solucién es la presion esterna que debe aplicarse a dicha solucién para evitar due se diluya por la penetracién de un disolvente a tra- vés de un proceso conocido como dsmosis, y que con- siste en la difusiin espontanea del disolvente de una solucién de baja concentracién de solute (0 de disol- vente mira) hacia nira mée ranrentenda-e rete ela tina membrana semipermeable, Esa membrana separa las dos soluciones y sélo es permeable a las moléculas del disolvente, Dado que el proceso se produce espontineamente a temperatura y presion constantes, las leyes de la ter- modindmjca indican que se acompanari de una dismi- nucién de la denominads energia libre (G) del sis- tema, Podemos considerar esta energia libre como la cenergia disponible en el sistema para la realizacion de uun trabajo atil; cuando se alcanza una posicién de cequilibrio, no existen diferencias entre los estados que Shin Gu sqilibeas, Se denuiniia cHengia IDLE Mol parcial (G) o potencial quimico (y) de un componente al aumento porcentual de la energia libre de una solu- ion caussdo por un incremento del numero de moles de dicho componente. Por ejemplo, el patencial q mico del disolvente en una solucién hinaria viene dado "ey donde los subindiees situados por fuera del paréntesis, a fa zquierda, indican que la temperatura, la presion y Ta ccuantia def componente 1 (el soluto en este caso) per- ‘manecen constantes, (G.18)PROPIEDADES DE LAS SOLUCIONES. Dado que sélo ef disolvente puede atravesar la mem- brana semipermeable, la fuerza motriz de la osmosis deriva de la desigualdad entre los potenciales quimicos del disolvente a ambos lados de la membrana, Por con- siguiente, el flujo osmético va de la solucién diluida (0 el disolvente puro), donde el disolvente alcanza el ‘maximo potencial quimico porque contiene mis moles del mismo, a la solucién cencentrada, donde el nime- to de moles (y, por consiguiente, el porencial quimico del disolvente) es menor debido a Ia presencia de mas soluto, Se puede aumentar el potencial quimico del disolvente en la solucién mas concentrada juntando mis sus moléculas mediante la aplicacién de una pre- sidn externa. Por consiguiente, de acuerdo con la defini- ign de presién osmética, es posible prevenir la Gsmosis por esos medios. La relacién entre presién osmética (x) y la concentra ion de no electrélito en soluciones diluidas, en las que podemos asumir un comportamiento ideal, viene dada por la ecuacién de van't Hoff: aV=mRT G19) donde Ves el volumen de solucién, n; es el nimero de moles de soluto, Tes la temperatura termadinamica y R es la constante de gases, Esta ecuacién, que es parecida ala ecuacién de gases ideales, se ha deducido empirica- mente, pero no corresponde a una ecuacién extraida tebricamente si se tienen en cuenta las aproximaciones basadas en concentraciones reducidas de soluto. Si el soluto es un electrétito, hay que modificar la ecuacién 3.19 para tener en cuenta el efecto de la diso- ciacién iénica, ya que ésta aumenta las particulas en la solucién, Para esta modificacién se introduce el factor de correceién de van’t Hoff (): a (3.20) oR propiedad coligativa observada donde ——s " propiedad coligativa prevista sino se produjera la disociacion Osmolalidad y osmolaridad A veces se expresa la cantidad de particulas con acti- vidad osmotica en forma de osmoles © miliosmoles (Losmol = 1 x 10° miliosmotes). Estas pueden ser molé= culas o iones. Por consiguiente, podemos expresar la concentracién de una solucidn por su oseolalidad 0 su osmolaridad: ta osmolalidad es el ntimero ce os moles por kg de agua y la osmolaridad el nimero de ‘osmoles por litro de solucién, Soluciones isoosmdticas Si dos soluciones estin separadas por una membrana semipermeable perfecta (es decir, una membrana que sélo ¢s permeable a las moléculas del disolvente) y no se observa movimiento neto del disolvente a través de la misma, se dice que las soluciones son isoosmoticas y paseen Ja misma presion osmética. ‘Soluciones isotonicas Las membranas biologicas no funcionan siempre como ‘membranas semipermeables perfectas y algunas molé cculas de soluto pueden atravesarlas ademis del agua. Si dos soluciones isoosméticas permanecen en equilibrio ‘osmético mientras estin separadas por una membrana, biologica, se pucde decir que son #sotdnieas respecto, de esa membrana. El ajuste de la isotonicidad tiene una importancia muy especial en las formulaciones que se van a utilizar por via parenteral. DIFUSION EN UNA SOLUCION Por definicidn, los componentes de una solucién for- man una sola fase homogénea. Esta homogeneidad se debe al proceso de difusion, que se produce esponti- neamente y, por consiguiente, se acompafa de una dis- ‘minucidn de la energia libre (G) del sistema, Podemos definir la difusién como la transterencia espontinea de ‘un componente de una regién del sistema en la que ;posee un potencial quimico elevado a otra en la que su po- tencial quimico es menor. Aunque ese gradiente en el potencial quimico constituye la fuerza motriz de la difu- sin, las leyes que describen este fendmeno suelen expresarse en términos de gradientes de concentracion, como ocurre en la primera ley de Fick, que se explica en el Capitulo 2 La explicacion mas frecuente del mecanismo de la difusidn en una solucién se basa en la tearia de la re- ticula de la estructura de los liquidos. Las teorias reticulares establecen que 10s liquidos poseen estructuras cristalinas casi cristalinas. Con el concepto de tipo de reticula cristalina sélo se pretende aportar un punto de parcida aceptable, y no debe interpretarse como una sugerencia de que Ios liquidos poseen estructuras rigidas. Estas teorias postulan jgualmente que una proporeidn razonable del volumen que ocupa el liquido esta vacia en todo momento, es decir, existen sagujerosr en la reticula del liquido, que forman lo que se conoce como volumen libre del liquid, Por consiguiente, podemos considerar la difuston como el proceso por el que las moléculas de soluto se desplazan de un agujero a otro de la reticula de un liquido. Para conseguir ese movimiento, una molécula de soluto debe adquirir suficiente energia cinética en el momento adecuado para poder librarse de los enla- es que tienden a anclarla en un agujero y después sal- tar a un agujero contiguo. Sila distancia media de cada salto es cm y la frecuencia con la que se produce el 39PRINGIPIOS CIENTIFICOS DEL DISENO DE LAS FORMAS FARMAGEUTICAS salto es $s, el eoaficiente de difusién (D) viene dado por: D=29 emis 21) 6 Se asume que el coeficiente de difusién tiene un valor constante para un determinado sistema @ una tempera- tura dada. Esta suposicién sélo es absolutamente cierta St site Milas iGn lafntus yy pur Cuusiggienees D pan de demostrar una cierta dependencia de la concentra cién. En un disolvente determinado, el valor de D disminuye al aumentar el tamaiio de la molécula de soluto que dif unde, En el agua, por ejemplo, D es del orden de 2x 10- cm/s para los solutos con pesos moleculares de 50 Da, aproximadamente, y disminuye 41x 10 em?/s cuando el peso molecular aumenta a algunos miles de Da. Es poco probable que el valor de 3 para un solute determinado varie mucho de un liquide a otro. Las dife- rencias en el coeficiente de difusién de una sustancia en soluciOn en distintos dsolventes derivan fundamental- mente de las variaciones en la frecuencia de los saltos (@);que depende a su vez del volumen libre o la laxitud de las moléculas. Se ha comprobado que cusndo las moléeulas de s0- Juro no tienen un tamato apreciablemente mayor que e! de las de disolvente, el coeficiente de difusion del pri- mero depende de su peso molecular (M) de acuerdo con la relacidn DM? « constante 3.22) Cuando el soluto tiene un tamatio muy superior al del disolvente, la difusion se produce fundamentaimente por el transporte de las moléculas de disolvente en direccién contraria, y la relacion pasa a ser DM? = constante (3.23) ta tikima relacién coincide con Ia ecuaciin de Stokes- Einstein (ceuacién 3.24) para le difusion de particulas esféricas de mayor tamafio que las moléculas de liquido circundantes. Dado que lk masa (m) de uma particula ‘aféries es proporcional al cubo de su radio (i), es decir, rem, se deduce de la ecuacién 3.23 que DM y, por consiguiente, D y s son constantes en cada sistema, Normalmente, la ecuacién de Stokes-Einstein se sapese del siguiciie Hints. ar 3 em 24) donde & es la constante de Boltzmann, T'es lt tempera- tura termodinamica y 1 es la viscosidad del liquid, No debe sorprendemosia aparicidn de la viscosidad en este tipo deecuacion ya que Suopuesto, que se conoce como fluides de us liquido, es proporcional al volamen libre ‘on un lquido. Por consiguiente la frecuencia de los sl- tos (9) y el cocficiente de difusién (D) aumentarin al Gitlin ix Waco dean gues @ d'anenene a nimero de agujeros en su estructura, No es fic determinar experimentalmente los coefi- cientes de difusion de los solutes en cisolventesligui- ddos debido a que deben eliminarse los efectos de otros factores que pueden in‘luir en el movimiento del soluto en el sistema, como los gradientes de tempe- ratura y de densidad, la agitacion mecénica y ls vi beacin BIBLICG@RArIA ‘Chang, R. (1981) Plpvical Chemisty oth Applications to Biological Syzons, 2nd edn. Macrallan Florence, AT and Antwood, D. (1998) Pipricuhenieal Principles of Pharmacy, 30d edn. MacMillan. Martin A. (1993) Physical Pharinacs 4th edn. Lea & Febiger,