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RECEPTORES DEL SABOR AMARGO COMO DEFENZA DEL CUERPO

HUMANO

Olga V. Cardenas.

Escuela de qumica, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Santander


Correo: viviana_cardenas_30@live.com

Fecha de entrega: 01-02-2017

RESUMEN: Los compuestos qumicos amargos son detectados por los receptores T2R que se
encuentran predominantemente en las clulas de las papilas gustativas de la lengua, actuando como
guardianes del sistema digestivo, adems, estudios recientes demuestran que estos receptores tambin se
encuentran en la nariz, vas respiratorias, el corazn, pulmones, intestinos y otros, all desencadenan una
cascada de reacciones que protegen el cuerpo humano de agentes patgenos, por lo que se dice que estos
receptores hacen parte del sistema inmunolgico. En este resumen se condensa informacin sobre los
receptores del gusto amargo, en especial el receptor T2R38, como uno de los mecanismos de defensa
sensoriales que impiden la entrada de compuestos qumicos txicos al organismo.

Palabras claves: Gusto amargo, receptor T2R38, sistema inmunolgico, sistema respiratorio.
INTRODUCCION

Estudios recientes han determinado que los receptores del gusto se encuentran en muchos rganos
distintos al de la lengua, estos pueden estar en sitios como el cerebro, pncreas, vejiga, los testculos, y
han sido denominados receptores del gusto extrarales (figura 1). El objetivo de este resumen, es
mostrar informacin sobre el papel que cumplen los receptores del sabor amargo en el sistema
inmunolgico y los mecanismos de sealizacin de los receptores en estos tejidos, tomando como
ejemplo el receptor amargo T2R38 encontrado en los tejidos del sistema respiratorio.

RECEPTORES DEL GUSTO AMARGO

Los compuestos qumicos amargos son detectados por receptores


gustativos que estn acoplados a la protena G, llamados
receptores tipo 2 de la familia del gusto o T2Rs, del cual se han
descubierto 25 isoformas funcionales en mamferos hasta el
momento. [1] La sealizacin del sabor amargo en la lengua, es
iniciada por la interaccin de un agonista amargo con su anlogo
T2R, induciendo un cambio conformacional en el receptor y
posterior activacin del complejo heterotrimrico de la protena G
compuesto por la protena gustducina y 313 subunidades ms, que
luego, se separa del complejo y activa una cascada de reacciones
que liberan iones Ca2+ del retculo endoplsmatico, pasan a travs
del canal catinico de potencial receptor transitorio 5 (TRPM5)
que finalmente conduce a la despolarizacin de la membrana y
posterior liberacin del neurotransmisor para enviar seales al
cerebro (figura 2). [2]
Figura 1: Receptores del gusto en diferentes
rganos [3]

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figura 2. Transduccin de seales para los receptores amargo (T2R), dulce (T1R2 / 3), y umami
acoplados a la protena G en las clulas gustativas de la lengua. [2]

RECEPTORES DEL SABOR AMARGO EN EL SISTEMA RESPIRATORIO

En el 2009, los investigadores de la Universidad de Lowa encontraron receptores del gusto TR (taste
receptor) en rganos que no tienen contacto directo con la comida. En estas partes del cuerpo,
particularmente las vas respiratorias, los receptores gustativos juegan un papel importante en la
inmunidad. Descubrieron T2Rs en clulas epiteliales que recubren los pulmones, sobre la cual se ubica
una capa de moco pegajosa que atrapa agentes patgenos y sustancias qumicas irritantes cuando se
hacen inhalaciones de aire, luego, los cilios empujan el moco junto con los agentes dainos hacia la
garganta donde son tragadas o escupidas; a su vez cuando se produce una estimulacin de los T2R con
compuestos amargos, los cilios que son una especie de vellosidad en los pulmones se mueven a mayor
velocidad, lo que sugiere que los receptores T2R ayudan a eliminar sustancias potencialmente toxicas
que hayan sido inhaladas. Adems, encontraron receptores de sabor amargo en clulas
quimiosensoriales solitarias de la nariz de ratas que detectan compuestos qumicos acilhomoserina
lactonas (AHL) liberadas por bacterias gramnegativas, cuando forman biofilms bacterianos
(comunidades de bacterias). Las molculas de AHL fueron el primer compuesto qumico bacteriano
especfico que demostr estimular clulas con receptores de sabor amargo, apoyando la hiptesis de que
los receptores del gusto amargo responden a invasores externos. [3]

Receptor T2R38

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El receptor de sabor amargo ms estudiado de la familia es el T2R38, en las muestras de tejido de los
senos nasales se han encontrado 2 polimorfismos uno activo y otro inactivo, para reconocer que estn
presentes en el tejido, experimentalmente se activan con feniltiocarbamida (PTC), compuesto qumico
utilizado comnmente utilizado para detectar receptores T2R38 en tejido lingual. Se utiliza este ligando
porque el receptor se activa con concentraciones de PTC muy bajas, la activacin depende de la
estructura poliforma presente en el tejido. [3]

Existen cuatro poliformas para este receptor, la diferencia se encuentra en el aminocido en las
posiciones 49, 262 y 296 (figura 3 letras rojas); El alelo funcional del receptor contiene una prolina,
alanina y valina (PAV), mientras que el alelo no funcional contiene una alanina, Valina e isoleucina
(AVI) en las mismas posiciones. Los individuos homocigticos AVI/AVI representan el 30% de
frecuencia en las poblaciones y son "nontasters" (perciben el sabor amargo levemente). Los individuos
PAV/PAV son el 20% de frecuencia y son supertasters (sienten el sabor amargo intensamente), los dems
son heterocigotos AVI/PAV y sienten niveles intermedios variables de sabor amargo. [4]

En tejidos de las vas respiratorias superiores (nariz y senos nasales) la respuesta a compuestos
antibacterianos como el acilhomoserina lactonas (AHL) est relacionado con estos polimorfismos
genticos. Las clulas epiteliales de personas supertatasters (PAV/PAV) muestran un marcado aumento
de la produccin de xido ntrico (NO) relacionado con la destruccin de bacterias a diferencia de los
heterocigotos (AVI/AVI) que no presentan este aumento. Lo que sugiere que las personas PAV/PAV son
menos susceptibles a la infeccin por bacterias gramnegativas. [5].

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Figura 3: Alineacin de secuencias para las variantes del receptor de sabor amargo TAS2R38: hTAS2R38PAV (supertaster),
hTAS2R38AAI, HTAS2R38PVV, y hTAS2R38AVI (nontaster). [7]

Los sitios activos para el ligando feniltiocarbamida predichos para las 2 poliformas del receptor activo
T2R38PAV e inactivo T2R38AVI se encuentra entre las hlices transmembrana 3, 5, y 6. Los residuos del
sitio activo ms importantes se muestran a continuacin con sus respectivas energas de enlace con el
ligando:
T2R38PAV: ALA 262 (-5.336), TYR199 (-5.209), CYS 112 (-2.68), TRP 108 (-2.579), 109 LEU
(-2.564), ILE 265 (-1.235), PRO 204 (- 1,106), SER 266 (-0,976).
T2R38AVi: ALA105 (-4,637), TRP108 (-3,035), CYS198 (-2,410), ILE265 (-1,982), LEU109 (-
1,937), VAL262 (-1,525), Ser202 (-1,289), SER266 (- 0,999). [6]

Segn los resultados de una simulacin computacional usando la tcnica Darwindock, la


feniltiocarbamida se une al receptor T2R38PAV en el residuo aminoacidico ALA262 de la hlice
transmembrana 6 mediante puentes de hidrogeno, tambin hay una interaccin de enlaces - del fenilo
del PTC con el residuo TYR199 de la hlice transmembrana 5. En el receptor inactivo T2R38 AVI el
ligando interacta con el residuo ALA105 por puentes de hidrogeno alejndose de la posicin VAL262

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(figura 4). Las otras poliformas menos activas del receptor (T2R38 AAI y T2R38PVV) tambin mostraron
interacciones con el residuo A o V 262 demostrando que el aminocido en la posicion 262 participa en
la interaccin entre la feniltiocarbamida y la estructura del receptor supertaster. [6]

Mecanismos de sealizacin en las vas areas superiores (nariz y senos nasales)

Las Figura 4: Sitios de unin de agonistas en receptores de sabor amargo: (a) PTC en T2R38 PAV, (b) PTC en T2R38AVI
(verde es aminocido no polar hidrofbico, el morado es aminoacido polar). [7]
clulas
en las vas respiratorias humanas son de gran importancia en la defensa del cuerpo contra las bacterias
invasoras. Las clulas que han demostrado que utilizan receptores del gusto amargo son el tejido nasal
ciliado y las clulas quimiosensoriales solitarias, a continuacin, se muestran los mecanismos de
sealizacin para estos dos tipos de clulas:

Tejido nasal ciliado

Las molculas de lactona acil-homoserina (AHL) son secretadas por las bacterias gramnegativas
activando el receptor T2R38 expresado en los cilios nasales humanos resultando en la activacin de

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PLC2, que libera IP3, aumentando la concentracin de Ca2+ (seal) que activa la xido ntrico sintasa
(NOS) enzima que cataliza la produccin de xido ntrico (NO). La produccin de NO tiene dos efectos:
activar la protena celular quinasa G (PKG) para fosforilar las protenas ciliares, lo que se traduce en un
aumento del movimiento ciliar y el transporte mucociliar. adems, el xido ntrico se difunde
directamente en la superficie del moco donde tiene efectos bactericidas. Esta ruta de sealizacin
asociada a los receptores del gusto amargo es independiente de G -gustducina. Aunque, se necesita ms
investigacin para aclarar los mecanismos de transduccin de este receptor. [4]

Clulas quimiosensoriales solitarias:

Figura 5: Mecanismo de sealizacin del receptor del sabor amargo T2R38 en el tejido nasal ciliado [2]

Las clulas quimiosensoriales solitarias (SCC) se encuentran dispersas dentro de la cavidad nasal
representando solo el 1%, lo que complica su aislamiento para experimentacin. Al igual que los cilios,
las SCC son capaces de responder al compuesto lactona acil-homoserina (AHL). La diferencia radica en
que expresan receptores del sabor dulce y la respuesta de calcio intracelular no activa la produccin de
xido ntrico, sino que se activa la G-gustducina. El mecanismo de sealizacin (figura 6), comienza
por la secrecin de AHL por parte de los microorganismos durante la infeccin, que, al unirse al
receptor, activa la G-gustducina y PLC2 dependiente de calcio (Ca 2+) que se propaga a las clulas
vecinas mediante uniones gap. [2]

En clulas epiteliales humanas, esta seal de calcio hace que las clulas circundantes segreguen pptidos
antimicrobianos (AMP), incluyendo -defensinas, que matan directamente tanto bacterias grampositivas
como gramnegativas. La glucosa de la superficie de la va area (ASL) inhibe la sealizacin mediada
por T2R38 con la activacin de los receptores dulces T1R2 y T1R3]. En clulas quimiosensoriales de

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ratones la activacin de los receptores amargos dio como resultado un aumento de acetilcolina y la
activacin de las neuronas del trigmino, pero en humanos se desconoce si esto mismo ocurre. [4]

CONCLUSIONES

Los receptores del sabor amargo se han encontrado en clulas distintas a las del gusto principalmente en
las vas respiratorias en donde aumentan la velocidad de respuesta de defensa. Estos receptores son ms
importantes durante el inicio de la infeccin activando una especie de reaccin instantnea contra las

Figura 6: Mecanismo de sealizacin del receptor amargo T2R38 en clulas quimiosensoriales solitarias [8]

bacterias.

Hay dos tipos del receptor T2R38 que se encuentra en las vas respiratorias el T2R38 PAV (activo) y
T2R38AVI (inactivo), que dependiendo del homocigoto presente PAV/PAV, PAV/AVI o AVI/AVI
presentan mayor o menor respuesta a los compuestos AHL liberados por bacterias gramnegativas, los
individuos PAV/PAV liberan mayor cantidad de xido ntrico que los PAV/AVI induciendo a una
respuesta antibacteriana ms rpida, los individuos AVI/AVI no muestran produccin de xido ntrico.

El xido ntrico cumple dos papeles importantes en las vas respiratorias, estimular las clulas para
aumentar el movimiento de los cilios y matar bacterias directamente daando sus membranas.

Los mismos compuestos qumicos que secretan las bacterias como la acilhomoserina lactona que
activan las clulas quimiosensoriales nasales del ratn, tambin activa los receptores T2R38 en las

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mismas clulas en los seres humanos, concluyendo que el receptor amargo T2R38 es usado por las
clulas epiteliales de las vas respiratorias para detectar la actividad bacteriana.

Las clulas quimiosensoriales solitarias actan liberando una seal a las clulas vecinas para que
produzcan protenas antimicrobianas (defensinas) en el moco de las vas respiratorias activando la
respuesta inmunolgica, adems de receptores amargos, las clulas quimiosensoriales solitarias tambin
contienen receptores del sabor dulce, que cuando se estimulan, bloquean la actividad de los amargos,
regulando la produccin de protenas defensinas.

BIBLIOGRAFIA

[1] Lee RJ, Cohen NA. The emerging role of the bitter taste receptor T2R38 in upper respiratory
infection and chronic rhinosinusitis. Am J Rhinol Allergy. 2013 Jul-Aug;27(4):283-6.
doi:10.2500/ajra.2013.27.3911. Review. PubMed PMID:23883809.

[2] Appalaraju Jaggupilli, Ryan Howard, Jasbir D. Upadhyaya, Rajinder P. Bhullar, Prashen Chelikani,
Bitter taste receptors: Novel insights into the biochemistry and pharmacology, The International Journal
of Biochemistry & Cell Biology, Volume 77, Part B, August 2016, Pages 184-196, ISSN 1357-2725,
http://dx.doi.org/10.1016/j.biocel.2016.03.005.
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1357272516300590

[3] Lee RJ, Cohen NA. Bitter taste bodyguards. Sci Am. 2016 Feb;314(2):38-43. PubMed PMID:
26930826.
[4] Lee RJ, Cohen NA. Taste receptors in innate immunity. Cell Mol Life Sci. 2015 Jan;72(2):217-36.
doi: 10.1007/s00018-014-1736-7. Review. PubMed PMID: 25323130; PubMed Central PMCID:
PMC4286424.

[5] Chadwick M, Trewin H, Gawthrop F, Wagstaff C (2013) Sesquiterpenoids lactones benefits to plants
and people. Int J Mol Sci 14(6):1278012805. doi:10.3390/ijms140612780

[6] Tan J, Abrol R, Trzaskowski B, Goddard WA 3rd. 3D structure prediction of TAS2R38 bitter
receptors bound to agonists phenylthiocarbamide (PTC) and 6-n-propylthiouracil (PROP). J Chem Inf
Model. 2012 Jul 23;52(7):1875-85. doi:10.1021/ci300133a. PubMed PMID: 22656649.

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