Trabajos originales 17

Criofibrinogenemia esencial
A propsito de un caso

Mara Florencia Rico, Jos E. Brusco, Patricio Martnez Chabbert, Noem Rearte, Mariana Scasso,
M. Fernanda Guillamondegui y Conrado Zanardi

RESUMEN
La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente caracterizado por la formacin de crioprecipitados en el plasma con
potencial patognico mediante la generacin de lesiones trombticas en distintos rganos. Puede ser primaria (esencial) o
secundaria. La piel es el principal rgano comprometido. Las manifestaciones cutneas se deben a la oclusin trombtica de
los vasos drmicos de tamao pequeo y mediano y la isquemia resultante. El tratamiento incluye anticoagulantes, fibrinolticos,
corticoides asociados o no a inmunosupresores y plasmafresis. Se presenta un caso de criofibrinogenemia esencial.

Palabras clave: criofibrinogenemia; criofibringeno

ABSTRACT
Essential cryofibrinogenemia. A case report

Cryofibrinogenemia (CF) is a rare disorder caracterized by the formation of cryoprecipitate in plasma with pathogenic potential
through the generation of thrombotic lesions in different organs. CF can be primary (essential) or secondary. Skin is the main
organ involved. Cutaneous manifestations are due to thrombotic occlusion from the small and medium dermal vessels and
the resulting ischemia. Treatment options includes anticoagulants, fibrinolytics agents, corticosteroids associated or not to
immunosuppressive drugs and plasmapheresis. We report a case of essential cryofibrinogenemia.

Key words: cryofibrinogenemia; cryofibrinogen.

INTRODUCIN

La criofibrinogenemia es un trastorno poco frecuente

caracterizado por la formacin de crioprecipitados en el
plasma, con potencial patognico mediante la generacin
de lesiones trombticas en distintos rganos, entre ellos
la piel.

CASO CLNICO

Paciente mujer de 77 aos de edad quien consult al ser-

vicio de dermatologa por necrosis digital de ambas manos
de 15 das de evolucin (Fig. 1). Entre los antecedentes pa-
tolgicos se destacaban hipertensin arterial, insuficiencia
cardaca y fibrilacin auricular de un ao de evolucin, por lo Fig. 1: Necrosis digital de ambas manos.
cual se encontraba medicada con acenocumarol (SintromR).

Servicio de Dermatologa y Anatoma Patolgica

Hospital Privado de Comunidad
Mar del Plata Argentina

Recibido: 24-4-2012.
Aceptado para publicacin: 11-10-2012. Arch. Argent. Dermatol. 63: 17-22, 2013
18 Trabajos originales Criofibrinogenemia esencial
Al examen fsico presentaba necrosis distal de los de-
dos de ambas manos, sin antecedentes de fenmeno de
Reynaud ni asociacin temporal entre el inicio de la lesio-
nes y la exposicin al frio. La mano derecha se encontraba
ms comprometida, con afectacin del dedo anular con
necrosis de las dos falanges distales rodeadas de un rea
eritematoviolcea (Fig. 2). La mano izquierda presentaba
lesiones necrticas puntiformes en las falanges distales
smil mordeduras de rata (Fig. 3).
Se solicit recuento sanguneo completo, perfil bioqu-
mico y anlisis de orina que no mostraron particularidades.
La eritrosedimentacin se encontraba aumentada al igual
que la protena C reactiva. Los resultados de los siguientes
exmenes de laboratorio fueron negativos o normales: fac-
tor reumatoide, anticuerpos antinucleares, anticuerpo anti
DNA, antgenos extrables del ncleo (ENA: SS-A, SS-B,
Sm, RNP), anticuerpo anticentrmero, anticuerpo anti SCL-
Fig. 2: Necrosis digital en mano derecha. Obsrvese mayor com-
promiso de dedo anular rodeado por halo eritematoviolceo.
Fig. 3: Lesiones necrticas puntiformes.
70, ANCA, crioglobulinas, complemento C3 y C4 y serolo-
gas para hepatitis B y C. Si bien las pruebas de coagulacin
se encontraban alteradas, eran valores esperados para una
paciente anticoagulada. El proteinograma electrofortico
mostr aumento de 2
. La radiografa de trax y el ecocar-
diograma fueron normales y la Eco doppler color de las ar-
terias de los miembros superiores mostr ausencia de flujo
a nivel del arco palmar e interdigitales derechas.
La biopsia cutnea realizada en el rea eritematovio-
lcea del dedo anular derecho mostr compromiso de la
dermis e hipodermis con necrosis del tejido y presencia
de trombos intravasculares, en los vasos de pequeo y
mediano calibre, sin signos de vasculitis (Figs. 4 y 5). Di-
chos depsitos intravasculares densos y eosinoflicos con
tcnicas de hematoxilina-eosina, se observaron de color
rojo-prpura con tcnicas de PAS.
Con estos hallazgos se solicitaron nuevos exmenes
complementarios, entre ellos: tomografa computada de
trax, abdomen y pelvis, anticuerpos anticardiolipina IgG
e IgM e inhibidores lpicos que no mostraron particulari-
dades. El criofibringeno fue positivo con un criocrito del
2%, confirmndose el diagnstico de criofibrinogenemia
esencial.
Se decidi iniciar tratamiento con esteroides anab-
licos pero debido a la imposibilidad de conseguir estano-
zolol via oral en nuestro medio, se utiliz danazol a razn
de 100 mg c/12 hs, el cual fue suspendido rpidamente
Fig. 4: Imagen microscpica (H&E 4x): Compromiso drmico e
hipodrmico con necrosis del tejido y presencia de trombos in-
travasculares.
 Mara Florencia Rico y colaboradores 19

DISCUSIN

La criofibrinogenemia (CF) es un trastorno poco frecuente

Fig. 5: Imagen microscpica (H&E 20x): Depsitos intravasculares
densos y eosinfilos.
debido a un cuadro de hemorragia digestiva baja que fue
atribuido al uso concomitante de danazol y acenocumarol.
Se inici entonces tratamiento con meprednisona 60 mg/
da asociado a azatioprina 100 mg/da evolucionando con
una lenta mejora, con delimitacin de las lesiones cut-
neas y autoamputacin de las falanges necrticas.
Cuatro meses despus la paciente falleci por una in-
tercurrencia infecciosa respiratoria.
que se caracteriza por la precipitacin en plasma de un
complejo proteico constituido por fibringeno, fibrina y
productos de degradacin de la fibrina con albumina, fi-
bronectina (globulina insoluble en frio), factor VIII, inmuno-
globulinas y otras protenas plasmticas1,2. En 1955 Khorst
y Kratochvil describieron por primera vez la formacin de
criofibringenos en un paciente con cncer de pulmn y
tromboflebitis migratoria3.
La CF puede ser clasificada en una forma primaria o
esencial, sin etiologa ni asociacin patolgica conocida,
y una forma secundaria. Esta ltima puede presentarse en
pacientes con neoplasias malignas, infecciones, procesos
inflamatorios como colagenopatas o trastornos trombo-
emblicos y, a menudo, en pacientes con criglobulinemia
(CG) asociada1,4 (Tabla I).
Epidemiologa: Se ha reportado una prevalencia de
CF secundaria del 13% en un estudio realizado entre 665
pacientes hospitalizados. Para la CF esencial se ha repor-
tado una prevalencia del 3%5. Estos datos epidemiolgi-
cos son antiguos y se desconoce si son representativos
de los pacientes hospitalizados en la actualidad. Estudios
ms recientes encontraron una prevalencia de CF del 2.8%
en sujetos sanos y del 27.3% en pacientes con sntomas

Tabla I. Criofibrinogenemia secundaria: asociaciones4,7,8,18

Colagenopatas y otras enfermedades inflamatorias: Neoplasias y otros procesos malignos:

Lupus eritematoso sistmico Adenocarcinoma
Esclerodermia Cncer de pulmn
Sndrome de Sjogren Mieloma mltiple
Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos Sndrome mielodisplsico
Enfermedad de Behcet Hepatoma
Arteritis de clulas gigantes Cncer de vescula biliar
Poliarteritis nodosa Cncer de prstata
Prpura de Henoch-Schonlein Cncer de cabeza y cuello
Nefropatas por IgA Mixoma auricular
Enfermedad inflamatoria intestinal Linfoma
Cirrosis biliar primaria Leucemia linfoctica crnica
Tiroiditis de Hashimoto Sndrome mieloproliferativo
Enfermedad de Graves Cncer de ovario
Osteitis Carcinoma de clulas renales
Psoriasis Fibrosarcoma
Fiebre mediterrnea familiar Carcinoma pancretico
Carcinoma broncognico
Infecciones: Trastornos trombo-emblicos:
Mycoplasma pneumonia Accidente cerebrovascular
Chlamydia Infarto agudo de miocardio
Klebsiella
Citomegalovirus Drogas relacionadas:
Hepatitis C Anticonceptivos orales
Virus varicela zoster Miscelneas:
Giardia lamblia Diabetes de inicio en el adulto
Streptococcus Enfermedad pulmonar crnica
Herpes Virus Embarazo
Mycobacterium tuberculosis Homocistinuria
20 Trabajos originales Criofibrinogenemia esencial
atribuidos a crioproteinemias (16.8% CF aislada y 10.5 CF
asociada con CG)2. Raras formas familiares de CF han sido
descriptas4.
Fisiopatologa: Los productos del criofibringeno coa-
gulan con la trombina y precipitan de forma reversible en el
plasma con el enfriamiento a 4C. El precipitado se disuel-
ve fcilmente con el recalentamiento del plasma a 37C.
El suero es el fluido remanente del plasma una vez que se
han consumido los factores hemostticos por la coagula-
cin. Muchos componentes del criofibringeno son con-
sumidos durante el proceso de coagulacin y por lo tanto,
a diferencia de las crioglobulinas, no precipitan en suero
enfriado1.
La patogenia de la CF es desconocida. La hiptesis
ms aceptada se basa en niveles plasmticos elevados
de 1 antritripsina y 2 macroglobulina. Estas proteasas
inhiben la plasmina, el principal agente fibrinolitico del
plasma. Esto conduce a la acumulacin de criofibringe-
no, el cual coagula con la trombina resultando en la oclu-
sin trombtica de arterias de pequeo y mediano calibre6.
Posteriormente inmunoglobulinas y complemento podran
depositarse en los vasos trombticos7. Una oclusin vas-
cular adicional puede ser causada por el desarrollo de
vasoespasmo reflejo, estasis vascular e hiperviscosidad.
Cuando este proceso ocurre en arterias terminales puede
desarrollarse isquemia tisular y gangrena8. Tanto 1 antri-
tripsina como 2 macroglobulina pueden ser identificadas
fcilmente mediante proteinograma electrofortico.
Manifestaciones clnicas: Si bien se han descripto
casos asintomticos de CF4, la piel es el principal rgano
comprometido (80%)8. Las manifestaciones cutneas se
deben a la oclusin trombtica de los vasos drmicos de
tamao pequeo y mediano y la isquemia resultante. Se
ha informado asociacin temporal entre la exposicin al
frio y el comienzo de los sntomas6. Los pacientes pueden
presentarse con prpura, livedo reticularis, fenmeno de
Reynaud, equimosis, ulceraciones, necrosis isqumica y,
menos frecuentemente gangrena6-10. Tambin puede simu-
lar clnicamente calcifilaxis y presentarse en un paciente
con insuficiencia renal en estadio terminal1.
Aunque cualquier rea del cuerpo puede estar afecta-
da, los sitios ms comprometidos son aquellos que man-
tienen una temperatura ms fra, como las manos, pies,
orejas, nariz y nalgas1. Pueden observarse sntomas cons-
titucionales como malestar y fiebre, y se deben a la libe-
racin de citoquinas asociadas a la isquemia y necrosis
tisular6.
La presencia de CF secundaria se asocia con mortali-
dad ms elevada; sin embargo, la muerte no es atribuida
directamente a la CF8, sino a infecciones secundarias y
sepsis8,11.
Los eventos trombticos no cutneos se presentan
en alrededor del 25% de los pacientes con enfermedad
grave, independientemente del nivel de criofibringeno1.
Estos incluyen accidentes cerebrovasculares, infarto de
miocardio, tromboflebitis, obstruccin de la arteria aorta,
ilaca o femoral, embolia pulmonar, trombosis de la arteria
mesentrica o arterias retinianas. Por el contrario, similar
a la coagulacion intravascular diseminada, pueden ocurrir
sangrados espontneos debido a la deplecin de facto-
res de la coagulacin. Estas hemorragias se relacionan di-
rectamente con el nivel de criofribringeno circulante. La
combinacin de trombosis y sangrados se han observado
slo en el 5% de los pacientes con altas concentraciones
de fibringeno8.
Se han comunicado pacientes con CF que presentaron
complicaciones luego de ser sometidos a procedimientos
que incluan enfriamiento, como criociruga o el enfria-
miento corporal generalizado que ocurre durante cirugias
prolongadas6.
Diagnstico y diagnstico diferencial: El diagnstico
de criofibrinogenemia debe ser considerado en pacientes
previamente sanos que se presentan de manera inexplica-
ble con reas de isquemia tisular y gangrena. Los diagns-
ticos diferenciales se incluyen en la Tabla II.
Los criterios diagnsticos de CF pueden dividirse en
criterios principales y criterios de apoyo (Tabla III). Para
arribar al diagnstico de CF esencial todos los criterios
principales deben estar presentes. Los criterios de apoyo
no son especficos ni obligatorios para el diagnstico, pero
cuando estn presentes mejoran la precisin diagnstica8.
Los criterios diagnsticos para CF secundaria son los mis-
mos, excepto que la exclusin de causas de CF secunda-
ria es removida de los criterios principales8.
No es infrecuante el diagnstico falso negativo relacio-
nado con la toma incorrecta de muestra sanguinea5,12 .
Cuando se sospecha criofibrinogenemia, la muestra de
sangre debe ser recogida en tubos que contengan oxala-
to, citrato o cido etilenodiaminotetraactico (EDTA) como
anticoagulante. No debe utilizarse tubos que contengan
heparina debido al riesgo de producir precipitados falsos
Tabla II. Diagnstico diferencial
Crioglobulinemia
Enfermedad vascular periferica
Prpura trombtica trombocitopenica
Coagulacin intravascular diseminada
Necrosis cumarnica
Estados de hipercoagulabilidad hereditarios
Sndrome de anticuerpos antifosfolpidos
Embolias de cristales de colesterol
Vasculitis
Calcifilaxis
Prpura fulminante
 Mara Florencia Rico y colaboradores 21

Tabla III. Diagnstico de Criofibrinogenemia esencial

Criterios principales:
Presentacin clnica apropiada: inicio sbito de cambios cutneos y sntomas constitucionales, asociados o no a trombosis,
sangrado o exposicin al frio.
Presencia de criofibringeno en plasma
Ausencia de crioglobulinas
Exclusin de causas de CF secundaria

Criterios de apoyo:
Angiografa: oclusin de arterias de pequeo y mediano calibre
Hallazgos histolgicos caractersticos en biopsias cutneas: oclusin de los vasos de la dermis superficial y/o profunda por un
material globular y eosinfilo rodeado por un infiltrado linfocitico variable.13
Niveles sricos elevados de 1 antritripsina y 2 macroglobulina.

positivos (fraccin precipitable con heparina) a travs de la
formacin de complejos crioprecipitables heparina-fibro-
nectina9, lo cual puede aumentar ms por la presencia de
fibringeno1. Si la muestra no es centrifugada inmediata-
mente, debe ser almacenada a 37C para evitar resultados
falsos negativos, debido a la precipitacin del criofibrin-
geno con la fraccin de eritrocitos13. Despus de la cen-
trifugacin el plasma se coloca en un tubo de Wintrobe y
es refrigerado a 4C durante 72 horas, momento en el que
se cuantifica el criocrito. Un resultado positivo se expresa
en porcentaje de criocrito (medido en un tubo de Wintrobe
graduado). La cuantificacin y/o identificacin de los com-
ponentes individuales del criofibringeno puede realizarse
mediante diferentes tcnicas, como cromatografa, inmu-
nodifusin y/o electroforesis4. Siempre se debe extraer
tambin una muestra de sangre en un tubo sin anticoa-
gulante para descartar la presencia de crioglobulinas, las
cuales precipitan tanto en suero como en plasma enfriado.
Las concentraciones plasmticas de criofibringeno
pueden variar entre 0,05 g/l y >1 g/l1,8. En pacientes con
CF aislada y aquellos con CG coexistente, las concentra-
ciones plasmticas de criofibringeno pueden estar eleva-
das1,2.
Las caractersticas histopatolgicas de la CF son
similares tanto en las lesiones cutneas como en otras
localizaciones anatmicas, con oclusin de los vasos de
pequeo y mediano calibre por precipitados de CF que se
observan como depsitos intravasculares denso, y eosi-
nfilos con un grado variable de inflamacin perifrica13,14.
Con la tcnica de PAS estos depsitos intravasculares se
observan de color rojo-prpura6,13.
La oclusin de los vasos de la dermis superficial y pro-
funda por trombos de fibrina, sin signos de vasculitis o infla-
macin importante, puede observarse en distintas enferme-
dades: prpura trombtica trombocitopnica, coagulacin
intravascular diseminada (prpura fulminante), necrosis cu-
marnica, dficit de protena C, crioglobulinemia monoclonal
y sndrome de anticuerpos antifosfolpidos12.
Tratamiento: El nivel de evidencia sobre el que se ba-
san las decisiones teraputicas se limita a casos reporta-
dos y pequeas series de casos. Ningn tratamiento se ha
mostrado siempre eficaz. En general, el tratamiento de la
CF esencial es menos satisfactorio que el de la CF secun-
daria. En casos muy leves de CF esencial, el tratamiento
es puramente sintomtico, basado en evitar la exposicin
al frio, el tabaco y agentes simpaticomimticos4. En casos
ms severos, como aquellos que se presentan con lceras
y/o necrosis cutnea, se han aplicado tratamientos espec-
ficos que incluyen: anticoagulantes, fibrinolticos, corticoi-
des asociados o no a inmunosupresores, y plasmafresis.
Las drogas ms utilizadas son el estanozolol, estrep-
toquinasa y corticoides. La estreptoquinasa oral (agente
fibrinoltico) fue el primer tratamiento exitoso informado,
con dosis de 50.000 a 80.000 unidades/da VO6. En nues-
tro pas solo se dispone la forma intravenosa, limitando
su utilidad a largo plazo. Sin embargo, en casos crticos
de isquemia aguda se sugiere estreptoquinasa IV a dosis
de 25.000 a 200.000 unidades4. El estanozolol constituye
un derivado sinttico de la testosterona con propiedades
fibrinolticas. Su mecanismo de accin no es bien cono-
cido, pero se cree que altera la produccin heptica de
protenas fibrinolticas13. Se administra a dosis de 2 a 4 mg/
da7,11. Sin embargo se requieren varios das de tratamien-
to paran obtener respuesta, lo que limita su uso en situa-
ciones agudas4. Entre los efectos adversos se describen
cambios andrognicos (acn, hirsutismo), elevacin de
enzimas hepticas, adenomas y carcinomas hepatocelu-
lares, retencin de sodio, hipertensin, hiperlipemia, cierre
prematuro de epfisis y disturbios psicolgicos. La mayora
de estas reacciones adversas son reversibles; no obstan-
te el paciente debe ser monitoreado de cerca, principal-
mente por las complicaciones hepticas5. Los corticoides
sistmicos presentan un beneficio limitado como mono-
terapia, pero pueden ser apropiados en combinacin con
otras terapias inmunosupresoras, por ejemplo: prednisona
(60mg/d) asociado con azatioprina (150 mg/d)6,12 y predni-
sona (10mg/d) con clorambucilo (4mg/d) han demostrado
ser efectivos15. La monoterapia con azatioprina6 o ciclofos-
famida11 tambin ha mostrado remisin de los sntomas.
El mecanismo por el cual la CF responde al tratamiento
inmunomodulador no est claro, pero podra reflejar un
proceso inmunomediado en la fisiopatologa de la CF11. La
plasmafresis1,11, la afresis con criofiltracin1,6, y la warfa-
rina1,6,11,16, muestran tasas de xito variable. La pasmafre-
22 Trabajos originales Criofibrinogenemia esencial
sis podra ser considerada en casos con altos niveles de
criofibringeno y asociados con protenas monoclonales
(mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstrom),
hiperviscosidad o trombosis clnicamente significativa4. El
uso de heparina no est avalado en la literatura6. Se ha
comunicado un caso con curacin de lceras debidas a
CF luego del tratamiento con colchicina y altas dosis de
pentoxifilina17. No se han observado beneficios con aspiri-
na ni amlodipina en pacientes con CF6.
La recurrencia de los sntomas se observa en ms del
40% de los casos, por lo que se recomienda un monitoreo
prolongado de los pacientes, especialmente al suspender
el tratamiento8.
El tratamiento de la CF secundaria debe estar dirigido
a la enfermedad subyacente o al trastorno asociado1.
CONCLUSIN
La CF es un trastorno muy poco frecuente que debe ser
considerado en el espectro de las lesiones inducidas por el
fro, trastornos trombo-emblicos y/o vasculopatas.
La presentacin de las manifestaciones clnicas secun-
darias a la oclusin trombtica de los vasos drmicos en
una paciente previamente anticoagulada con acenocuma-
rol, y la falta de asociacin temporal entre el inicio de las
lesiones y la exposicin al fro, distingue a nuestra paciente.
Destacar adems la importancia de descartar una en-
fermedad asociada, debido a que el tratamiento de la CF
secundaria debe estar dirigido a la enfermedad subyacen-
te.
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Dra. M.F. Rico
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