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COM - 2007
PROF. ALEJANDRO OSTOIC ROZZI,
PAS-ACADEMICO ESCUELA DE EDUCACION FISICA, DEPORTES Y RECREACION
UNIVERSIDAD CATOLICA SILVA HENRIQUEZ

CONSULTA: PROLIFERACIN ADIPOSITARIA

ATENCION: ALUMNA UCSH - SRTA. ANITA MARCHANT
ATENCIN 2017: ESTUDIANTES NIVEL 300 DE LA CARRERA DE
NUTRICIN Y DIETTICA

Expresion gnica en tejido adiposo de obesos usando microarrays

(Calvo, R.M., Obregn, M.J., Rubio, M.A., Vesperinas, G., Frhbeck, G.,
Gomez-Ambrosi, J.)
Estamos estudiando las alteraciones en la expresion gnica en tejido adiposo humano subcutneo y
omental de sujetos obesos mrbidos, comparandola con la expresin en el mismo tejido de sujetos
controles. Las muestras se obtienen durante la ciruga baritrica de pacientes obesos (colaboracion con
el Hospital La Paz, el Hospital Clnico (ambos de Madrid) y la Universidad de Navarra). El primer
estudio preliminar en tejido adiposo subcutneo revela que varios cientos de genes presentan expresion
gnica alterada en sujetos obesos, muchos de ellos por inhibicin de las rutas del metabolismo lipdico y
otros por aumento de las rutas de inflamacin.
Regulacin del gen de UCP-1. El Triac es un agente termognico
(Martinez-de-Mena, R., Calvo, R.M., Obregn, M.J.)
El tejido adiposo marrn (BAT) es un tejido involucrado en la termognesis facultativa o adaptativa. El
principal mecanismo de activacin termognica del BAT es la induccin de la UCP-1, protena
mitocondrial especfica del BAT, que al desacoplar la fosforilacion oxidativa produce calor. Hemos
estudiado la regulacion de la activacin adrenrgica de UCP-1 en cultivos primarios de adipocitos
marrones de rata. Los adipocitos proceden de clulas precursoras que proliferan y diferencian in
vitro a adipocitos maduros.El mRNA de UCP-1 se estimula por norepinefrina (NE) y la T3 potencia
los efectos de la NE a nivel transcripcional. La insulina inhibe la estimulacin adrenrgica del mRNA
de UCP-1. Hemos estudiado el papel de las rutas de sealizacin MAPK y PI3K que son inhibidoras de
la seal adrenrgica para UCP-1.
Tambien hemos estudiado el efecto de los glucocorticoides sobre la estimulacin adrenrgica del mRNA
de UCP-1. Estos efectos se han estudiado a nivel transcripcional usando el promotor gnico de UCP-1,
usando transfecciones transitorias en cultivos primarios de rata, estudiando su regulacion por T3, NE e
insulina. La estimulacin del enhancer TRE (-2493/-2253) ligado al promotor basal de la UCP-1 es
mxima usando T3+NE en ausencia de insulina. Los glucocorticoides tienen una accin inhibidora de la
activacin transcripcional del promotor en estadios celulares tempranos y su accin es estimuladora
durante la diferenciacin.
Hemos terminado los experimentos de comparacin de Triac con T3, usando ratas infundidas con dos
dosis de Triac o T3. Se confirma la mayor potencia termognica del Triac en BAT sobre UCP-1, LPL y
leptina, pero no sobre UCP-3. Esta accin es especfica del BAT, ya que en otros tejidos como msculo,
corazn, hgado o rin la T3 tiene mayor efecto que el Triac. El corazn se ha estudiado de modo
preferente verificndose la menor potencia del Triac respecto a la T3 estudiandose varios genes. Las
dosis bajas de Triac son capaces de inducir UCP-1 en tejido adiposo blanco (reactivacion ectpica del
tejido adiposo). Se ha medido las concentraciones de Triac en distintos tejidos de rata. La infusin de
T3 y Triac, produce fuerte inhibicin del TSH y de la T4 e hipotiroidismo tisular, aunque los efectos del
Triac son menores que los de T3.
Regulacin de la expresin de la 5Desiodasa 2 (D2) en adipocitos
marrones
(Martinez-de-Mena, R., Calvo, R.M., Obregn, M.J.)
La T3 necesaria para la activacin termognica del BAT es producida localmente en el adipocito
marrn por la D2. Hemos estudiado la regulacin de la actividad D2, su expresin y regulacin del
promotor proximal en cultivos primarios de adipocitos marrones. La D2 se estimula por NE, va
receptores 3-adrenrgicos. La T3 se requiere y potencia la activacin adrenrgica de la D2, de modo
similar a los efectos ejercidos sobre el mRNA de UCP-1. La activacin adrenrgica de D2 requiere la
presencia de insulina y de la via MAPK (de modo opuesto a lo encontrado para UCP-1 donde MAPK es
inhibitoria). Hemos estudiado las rutas de sealizacin MAPK yPI3K y su papel estimulador sobre D2.
Los glucocorticoides tienen una accin inhibidora de la actividad D2 a tiempos cortos y dosis altas,
especialmente la dexametasona y corticosterona, mientras que a tiempos largos y dosis pequeas su
accin parece estimuladora (hidrocortisona). El mRNA sigue un patrn similar.Tras aislar el promotor
de la D2, analizamos su regulacin por NE y glucocorticoides. La dexametasona inhibe la actividad
transcripcional del promotor de D2, a nivel de un cEBP en el promotor proximal de la D2.
Proliferacin de adipocitos blancos
Hemos comenzado el estudio de los factores mitognicos que contribuyen a la proliferacin de los
preadipocitos blancos, de modo paralelo a los ya realizados sobre los procesos de proliferacin de
preadipocitos marrones, analizndose varios factores de crecimiento y su potenciacin por hormonas.
Regulacin de la expresin de adiponutrina por T3 en adipocitos
La adiponutrina (AN) es un gen identificado en la lnea de preadipocitos 3T3L1. La protena se localiza
en membranas y posee actividad triacilglicerol lipasa y acilgliceroltransacilasa, lo que sugiere que
puede tener una funcin dual tanto de movilizacin como de almacenaje de energa en los adipocitos.
La expresin de su mRNA en tejido adiposo est sometida a una fuerte regulacin nutricional tanto en
humanos como en animales: disminuye en ayuno y aumenta con la realimentacin. Estos datos sugieren
su relevancia en el metabolismo energtico. Entre las mltiples seales que regulan el metabolismo se
encuentran las hormonas tiroideas y la insulina que regulan el desarrollo, proliferacin y diferenciacin
del tejido adiposo. Las hormonas tiroideas regulan la tasa metablica y el gasto energtico.
Hemos estudiado la regulacion del mRNA de AN por T3 e insulina en cultivos de adipocitos blancos y
en tejidos adiposos blanco y marrn de ratas hipotiroideas y eutiroideas. El mRNA de AN aumenta al
avanzar la diferenciacin, siendo necesaria la presencia de insulina. La T3 aumenta el mRNA de AN
desde preconfluencia, a dosis fisiolgicas de T3. El mRNA se estabiliza en presencia de T3. En ratas el
mRNA de AN disminuye mucho en tejido adiposo marrn y blanco de animales hipotiroideos, y se
recupera al tratar con hormonas tiroideas.
Regulacin de las actividades Desiodasas en tejidos de rata y raton
(Martinez-de-Mena, R., Calvo, R.M., Obregn, M.J., Lavado, R.,
Morreale de Escobar, G., Guadao-Ferraz, A., del Barco, I., Niehrs, C.)
1. Estudio de la actividad y mRNA de D1 y D2 en situaciones de deficiencia de iodo en tiroides y varios
tejidos (en colaboracin con R. Lavado-Autric, R. Calvo y G. Morreale). Tras el analisis de las
actividades D1 y D2 en tiroides y distintos tejidos, se ha determinado la abundancia relativa de los
mRNA de D1 y D2 y su presencia en tiroides y en varios tejidos, asi como su regulacin selectiva en
cada tejido en la situacin de deficiencia de iodo.
2. Hemos estudiado las desiodasas D1 y D2 y las hormonas tiroideas en varios tejidos de ratones knock-
out para el gen dkk3 utilizando ratones del mismo background gentico. Este estudio muestra que la
dkk3 no es una desiodasa D2, ya que en los KO de dkk3 no existen alteraciones ni en la actividad D2, ni
en las concentraciones de T3 y T4 en los tejidos analizados y que dkk3 y D2 no tienen la misma funcin
(en colaboracion con los Dres. R. Martinez de Mena, A. Guadao, I. del Barco y C. Niehrs).

Efectos de adrenalina e insulina sobre la actividad electrofisiologica

en adipocitos humanos de individuos obesos y no obesos en relacion
con polimorfismos del receptor 2 adrenergico. Vicerrectora de
investigaciones, innovacin y
extensinwww.ucm.es/bucm/tesis/19911996/d/1/d1010001.pdf
Investigador(es) principal(es):
julio cesar sanchez naranjo

Los adipocitos son clulas claves en el proceso fiiopatolgico que relaciona la obesidad con una
diversidad de patologas asociadas, en particular la diabetes mellitus no insulino-dependiente. La
actividad electrofisiolgica de los adipocitos esta relacionada con la proliferacin celular, proceso que
est alterado en la obesidad. Una diversidad de canales inicos, principalmente canales de potasio
activables por voltaje han sido implicados en la regulacin de la diferenciacin y proliferacin de
adipocitos. Adicionalmente hormonas como la insulina y las catecolaminas son reguladores de la
proliferacin del adipocito y se sabe que estas hormonas son elementos crticos para determinar la
funcin del adipocito, la cual se altera durante el proceso fisiopatolgico que conduce a la obesidad y a
los trastornos asociados a sta. El recepto adrenrgico es uno de los mediadores de las acciones de las
catecolaminas y es regulado tambin por la insulina; sus polimorfismos han sido relacionados con la
susceptibilidad a desarrollar obesidad y enfermedades asociadas a sta. Sin embargo, la relacin entre
actividad electrofisiolgica, regulacin hormonal del adipocito, polimorfismos del receptor
adrenrgico y obesidad no ha sido explorada suficientemente. El presente proyecto investigar los
efectos individuales y conjuntos de la insulina y la adrenalina sobre la actividad electrofisiolgica
(potencial de membrana y corrientes de clula completa), utilizando la tcnica del pinzamiento de
membrana (path Clamp), modalidad clula completa (whole cell) en adipocitos de tejido celular
subcutneo procedente de individuos obesos y no obesos que sern previamente genotipificados para el
gen ADRB2, y evaluar si existen diferencias entre estas dos poblaciones de clulas. Adicionalmente se
establecer la relacin existente entre los efectos de estas hormonas sobre la actividad del adipocito y
los polimorfismos del receptor adrenrgico.

Factores endocrinos y paracrinos que regulan el adipocito y su relacin con el riesgo cardiovascular,
dislipidemia y obesidad (Parte I) MD. PhD. Profesor Uiversidad de la Sabana. Director del Laboratorio
de Biologa Molecular. Universidad de la Sabana. Bogot.
** MD. MSc. Profesor Asociado Departamento de Obstetricia y Ginecologa, Universidad Nacional de
Colombia. Docente de Ginecologa y
Obstetricia. Universidad de Ciencia aplicada y ambiental (UDCA).
El tejido graso era inicialmente mirado como un tejido de recubrimiento y protector de la piel. A
medida que se fueron descubriendo sus funciones vemos que se trata de una unidad endocrina y
paracrina que modula un sinnmero de procesos metablicos. El adipocito obtiene su energa a travs
de la betaoxidacin mitocondrial de los cidos grasos y su exceso se almacena como triacilglicerol
(TAG) permaneciendo como reserva dependiente de la lipoprotena lipasa (LPL) citoslica. Con el fin
de almacenar, transformar y utilizar la energa existen dos clases de tejido adiposo; el tejido adiposo
blanco (WAT de las siglas inglesas) con clulas uniloculadas de depsito y el tejido adiposo pardo (BAT)
que posee clulas multiloculadas productoras de calor. La funcin principal del WAT es el
almacenamiento de lpidos y liberarlos de acuerdo a los requerimientos a diferencia del BAT que posee
un gran nmero de mitocondrias y un sistema enzimtico que inicia una segunda conductancia que no
genera ATP sino un desacoplamiento metablico en estos organelos con produccin de calor. La
vascularizacin est aumentada y la relacin volumen capilar / volumen citoplasmtico es mayor en el
tejido graso que el muscular. El control neuronal es de origen adrenrgico; sin embargo, el BAT posee
receptores B3 membranales que inducen termognesis y modificaciones en la eficacia que se utilizan los
sustratos siendo una va alterna para transformar la ganancia de peso por unidad de nutriente
ingerido. Su localizacin es general con una distribucin especial en la mujer y el BAT se encuentra en
el cuello, regin dorsal del tronco, axilar, suprarrenal, rin y regin inguinal.

1, 2. Su funcin es bien conocida como aislante trmico, protector de rganos, modulador del contorno
corporal especialmente en la mujer, reservorio energtico, recientemente demostrado que participa en
el control del apetito, en el mantenimiento del peso corporal y como regulador global del metabolismo
energtico 3.

Diferenciacin celular
Las clulas adiposas proceden del mesodermo. De acuerdo a los estmulos se puede diferenciar
hacia fibroblastos o hacia adipocitos. La mayora de los efectores que inducen diferenciacin de los
preadipocitos primarios a clulas grasas maduras incluyen las 3T3-F442A, 3T3-L1, y ob 17; algunas
diferencias de estas pueden ser debidas al estadio en que actan los diferentes inductores de
diferenciacin como el FBS +1, +D, +M 4. Se ha observado que en cultivo de adipocitos se promueve la
diferenciacin celular por medio del Factor derivado de los adipocitos (FA) que se produce en cultivo de
adipocitos diferenciados. Se ha reportado que en el endotelio capilar se liberan factores que a su vez
liberan e impulsan la multiplicacin y la diferenciacin, lo que sugiere que la matriz extracelular es la
causante de esta actividad 5.

Los preadipocitos se han visto involucrados en la diferenciacin al colocarlos en cultivo de

preadipocitos de humanos con obesidad masiva, encontrndose que aument cuatro veces la
proliferacin en comparacin con los individuos no obesos, infiriendo que existe un circuito autocrino
semejando la proliferacin del preadipocito hacia la hiperplasia tisular que ocurre en la obesidad 6.
El compromiso de las clulas totipotenciales de la lnea adipoctica y su diferenciacin de preadipocitos
a adipocitos ocurre no solo durante la embriognesis sino tambin cuando el organismo se ha
desarrollado. Existen factores endocrinos y paracrinos involucrados en la diferenciacin del adipocito.

2.1. Factores endocrinos

Insulina: la insulina promueve la diferenciacin solamente en concentraciones suprafisiolgicas

y sus efectos son mediados a travs de la IGF-1. Se sabe que la insulina se une al receptor
IGF-1 con baja afinidad y puede reproducir todas las acciones de la IGF-17, factor que estimula la
diferenciacin a concentraciones menores y parece ser el inductor fisiolgico.

Factores similares a la insulina IGF-1: es categorizado como el inductor fisiolgico de la

diferenciacin sobre las clulas 3T3-F442A cultivadas en suero fetal bovino. Este efecto no se ve
cuando se administra hormona de crecimiento, EGF, o el factor derivado de las plaquetas8.

Glucocorticoides: son estimulantes energticos de la diferenciacin de los adipocitos de origen

3T3-L1 y TA-1, actan directamente en la transcripcin celular. No se conocen los genes relevantes de
la trascripcin. Un posible candidato es el factor de trascripcin C/EBPgama; por otro lado los
glucocorticoides inhiben la fosfolipasa A2 y por esta va puede contrarrestar el efecto inhibitorio de las
prostaglandinas9.

Triiodotironina (T3): se requiere para la diferenciacin de clulas OB-17, la cual se bloquea al

adicionar 8-bromo cAMP10.

Hormona de Crecimiento (HC): se describe su implicacin en la diferenciacin del adipsito. La

deplecin inmunolgica de la HC en suero fetal bovino present interferencia en las clulas 3T3- F442A
y OB-1771 que requirieron HC para su induccin11.

Factores de Crecimiento: existen varios factores de crecimiento que inhiben la diferenciacin del
adipocito como el Factor de Crecimiento Epidrmico (EGF), el de transformacin de alfa (TGF) y
beta (TGF), el factor de crecimiento fibroblstico bsico (bFGF). En trabajos experimentales se ha
podido demostrar que el EGF inhibe la diferenciacin de los adipocitos y la inyeccin diaria en ratas
disminuye la masa grasa de acuerdo a la dosis12. El TGF inhibe la diferenciacin de las clulas 3/3-
F442A confirmndose que en ratones transgnicos la sobre-expresin de TGF present una
disminucin del 50% de la grasa corporal comparada con los ratones no transgnicos13.

cido Retinoico (RA): estudios experimentales han demostrado que el RA participa como
inhibidor del tejido graso. En dosis bajas inhibe la diferenciacin de lneas celulares sin afectar la
sntesis de DNA o la multiplicacin celular. Dosiselevadas bloquean la diferenciacin de clulas
embrionarias mesodrmicas y promueven su conversin hacia un fenotipo ectodrmico neuronal14.
2.2. Factores paracrinos

Protena estimulante de la acilacin (ASP): esta protena se encuentra originada por el cambio
de C3 en la cascada del complemento por interaccin del factor de la seri-adipsin-proteasa,
que se sobre-expresan en el paciente obeso15. La ASP induce la diferenciacin de los preadipocitos a
adipocitos y la sntesis del triacilglicerol.

Angiotensingeno: interviene tanto en la diferenciacin del nuevo adipocito como en la funcin

de clulas maduras. La forma activa de la Angiotensina II se genera por la accin de la enzima
convertidora (ECA) en el tejido adiposo16. El antagonismo de los receptores de angiotensina suprime la
hipertrofia adiposa y los inhibidores de la ECA aumentan la sensibilidad a la insulina17. Estos
hallazgos son consistentes al encontrarse que los receptores de angiotensina aumentan con la masa de
tejido graso, dieta alta en grasa. El mecanismo de accin de la angiotensina en el adipocito como en el
resto de los tejidos obedece a la estimulacin de la sntesis de prostaciclina (PGI2) 18.

Prostaglandinas: El tejido graso produce tres tipos de prostaglandinas (PGs): la PGE2, la

prostaciclina y niveles bajos de PGF2. Participan en la regulacin del flujo sanguneo, liplisis
y diferenciacin celular. Estas prostaglandinas inhiben la diferenciacin de las clulas 3T3-L1 y
TA-1 al parecer mediada por un receptor prostanoide que activa la fosfolipasa C que lleva a su
vez a un incremento de la produccin de trifosfato de inositol y de calcio intracelular 19. Si se adiciona
un inhibidor de la cinasa dependiente de calmodulina (KN62), su efecto se antagoniza.
Por otra parte, el efecto supresor de ciertas prostaglandinas sobre la diferenciacin y la sntesis tanto a
nivel de la liberacin del cido araquidnico como la conversin del araquidonato a prostaglandina por
va de la ciclooxigenasa estimula la diferenciacin del tejido graso. Su unin a otros receptores
membranales son ligandos de receptores activados proliferadotes de peroxisoma (PPARs), conjunto de
protenas nucleares que juegan un papel importante en la diferenciacin del adipocito 20. Es decir las
PGs pueden desempear un papel doble en la diferenciacin dependiendo del tipo de receptor donde
acten.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINES): los inhibidores de la ciclooxigenasa como la indometacina o

ibuprofeno sustituyen a los glucocorticoides para inducir la diferenciacin adipognica9;
contrariamente a la diferenciacin de clulas OB-1771 estimulada por la prostaciclina, produce un
aumento transitorio del calcio intracelular.

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF ): uno de los productos que labora el tejido graso es el
TNF; es un potente inhibidor de las clulas 3T3-L1 y TA-1 y represor del fenotipo adiposo de clulas
maduras que produce adems una desdiferenciacin celular 21.

Deslipializacin: son cambios que se presentan en los adipocitos maduros por inhibicin de la
expresin de la esteaoril CoA desaturasa de 422/ aP2 y Glut 4, precedidos por una disminucin de la
expresin C/EBP, desconocindose si esto es causa o un efecto de la diferenciacin 22.

3. Elementos de transcripcin que participan en la adipognesis

Dentro de los elementos de transcripcin aparecen cuatro familias proteicas C/EBP, PPAR,
ADD1/SREBP1, RXRs.

3.1. Familia C/EBP

El factor de transcripcin CAAT/protena reforzadora de unin (C/EBP) es un factor importante

en la regulacin de diferenciacin del adipocito. Este factor pertenece a la familia de protenas bZIP,
con dominio que media la unin de DNA y el dominio de dimerizacin del cierre de la leucina. Existen
dos isoformas C/EBP beta y C/ EBP psilon que participan en etapas tempranas de la diferenciacin.
Los agentes empleados para esta son el cAMP para C/EBP beta y los glucocorticoides para el C/EBP
epsilon. Si bien no se conocen sus funciones parece que estas protenas inducen a C/EBP alfa y C/EBP
gama23. La C/EBP alfa interviene en la homeostasis energtica y la C/EBP beta y gama en la
diferenciacin temprana e inducen las isoformas C/EBP alfa y gama. Existe otro miembro de esta
familia que es el CHOP-10/Gadd153 que contiene un tipo de dimerizacin diferente en la unin de
DNA. Esta proteica forma heterodmeros con otras formas de C/EBP unindose solo a subgrupos, lo
que da lugar a que CHOP-10 en etapa temprana pueda tener una funcin inhibitoria negativa
dominante en la transcripcin de C/EBP activado en sus sitios clsicos 24.

.2. Familia PPAR

Este grupo pertenece a una lnea de receptores hormonales nucleares (receptores activados
proliferadores de peroxisomas-(PPARS) que han sido identificados por la activacin por sustancias que
inducen proliferacin de peroxisomas en las clulas. Hay evidencia de que este conjunto de factores de
transcripcin participan en la diferenciacin del adipocito; existen adems otros tipos celulares que
activan estos receptores de origen conjuntivo como los preadipocitos, mioblastos, clulas multipotentes
C3H10T1/2, expresin ectpica de ciertas variantes PPAR que en presencia de ligandos pueden inducir
diferenciacin de fibroblastos N1H-3T3 25. Las isoformas de PPAR se unen como complejos
heterodmeros con los rece ptores retinoides (RXRs) para elementos de respuesta (PPRE/DR-1,
repeticiones directas de la secuencia RGGTCA separada por una base). Estos efectos han sido
identificados en gran nmero de genes del adipocito incluyendo carboxiquinasa- fosfoenolpiruvato,
lipoproteinlipasa, la protena de unin de cidos grasos 422/ap2 y la estearil-CoA desaturasa .

Existen diferentes variantes de PPAR: las isoformas PPARy1 y 2; estas dos isoformas se expresan en el
tejido adiposo especialmente el PPARy2. Hay otras isoformas PPAR , PPAR , PPAR delta; esta
ltima es inducida durante la diferenciacin de las clulas OB-1771. Su transcripcin est inducida por
sus ligandos, aunque los cidos grasos y sus metabolitos, algunos frmacos hipolipemiantes y
antidiabticos (tiazolidinedionas) han mostrado activacin de la familia de PPAR. Otras sustancias
como los derivados del cido araquidnico, un anlogo de la prostaciclina (carbaciclina), leucotrienos
B y B8, HETES activan los PPAR .

La insulina estimula sinrgicamente el potencial de transactivacin de toda la familia PPAR; dicha

actividad es dependiente de la proteincinasa mitognica activada (MAP); no se ha demostrado
que requiera de fosforilacin directa de PPAR por esta enzima. El MAP fosfororila un grupo de sitios
N-terminal de PPAR en respuesta a factores de crecimiento, produciendo interferencia sobre la
transactivacin y por lo tanto un efecto negativo, determinando que la Insulina pueda ejercer un efecto
positivo y otro negativo por el MAP .

3.3. Familia ADD1/SREBP1

Esta familia representa la participacin del Factor 1 dependiente de la Diferenciacin y Determinacin

del adipocito (ADD1) y de la protena 1 de elementos de unin con un esterol regulatorio (SREBP1); es
un factor de transcripcin helix-asa-helix bsico (bHLH). ADD1/ SREBP1 activa la transcripcin a
travs de cada uno de los nucleticos Caja E (ATCACGTGA) y
el esterol regulatorio (ATCACCCAC). En estas condiciones este factor induce la expresin de la
lipoproteinlipasa (LPL) y de los genes de los cidos grasos (FAS), con el consecuente aumento en la
sntesis de cidos grasos, su captacin y acumulacin en el tejido graso.

3.4. Actividad de transcripcin del RXRs

Es conocido que el cido Retinoico (AR) participa en la inhibicin de la diferenciacin de los

adipocitos; sus efectos son mediados por dos clases de receptores nucleares: los RARs y los
RXRs. El uso de ligandos especficos ha implicado al RAR como el factor de mayor efecto inhibitorio en
la diferenciacin del adipocito. Existe una interrelacin entre los receptores RARs y los PPAR; por una
parte los RARs se unen al DNA como heterodmeros RXRS y los PPAR heterodimerizan con RXRs,
sugiriendo que los RARs inhiben la diferenciacin por competencia con los PPAR por su
heterodimerizacin asociada.

4. Factores hormonales y paracrinos que regulan el adiposito

El adipocito es una clula con una capacidad de respuesta a seales centrales o perifricas con
produccin de diferentes protenas que modulan la homeostasis energtica (leptina, adiponectina,
resistina), vascular (Factor de Necrosis Tumoral, Interleuquina-6), lipoprotenas (Lipoproteinlipasa),
respuesta aguda (Alfa-1 cido glicoprotena, suero amiloide A (SSA), endotelial (Monobutirin), factor
de crecimiento vascular (VEGF).
4.1. Molculas que regulan la homeostasis

Leptina La leptina fue la primera molcula descrita asociada a una mutacin monognica responsable
de la morbilidad en el fenotipo de ratones obesos. Es una hormona que se expresa en el tejido adiposo,
circulacin y lquido cefalorraqudeo. Su concentracin en suero correlaciona proporcional al ndice de
Masa Corporal (IMC) con valores de 1- 10 ng / ml. Por pasar con facilidad por la barrera
hematoenceflica funciona como un signo aferente en el SNC desde el tejido adiposo, se localiza en el
ncleo arcuato del hipotlamo y en la regin conocida como centro de control de la saciedad. Se
describen sus funciones a nivel central como regulador de ingesta de alimento, peso corporal y control
de energa; a nivel perifrico se ha descrito su accin en el msculo esqueltico, hgado, pncreas, tejido
adiposo.
La leptina disminuye el peso corporal y la masa adiposa por incremento de la energa y disminucin de
la ingesta. Se postula que su mecanismo de accin est relacionado con el aumento del 5-AMPc
activando la proteinquinasa (AMPK) la cual acta en msculo, hgado y SNC. Una vez activa AMPK
disminuye el consumo de ATP afectando las vas anablicas como la transcripcin de glucosa, sntesis
proteica, sntesis de colesterol, cidos grasos y triglicridos e incrementando las vas catablicas como
el transporte de glucosa, - oxidacin, gliclisis y biognesis mitocondrial.

Otras funciones atribuidas a la leptina se relacionan con los procesos fisiolgicos de la fertilidad, la
respuesta inmune, el eje hipotlamohipfisis suprarrenal. Se ha observado que estados de inmuno-
supresin correlacionan con estados de desnutricin asociados a disminucin de la leptina y alteracin
de los linfocitos T. Por otra parte modifica la hormona de crecimiento, prolactina, y tiene un ritmo
circadiano con elevacin en horas de la maana.

Adiponectina

La adiponectina es una protena de 30 kDa, compuesta de 244 aminocidos, secretada en el tejido

adiposo con concentraciones en suero humano de 5-30 nM y dos a tres veces mayor en las mujeres que
en los hombres. Se postula que podra desempear un papel preventivo en la RI, arteriosclerosis y
propiedades anti-inflamatorias. Aunque en roedores existe una regulacin positiva directa del gen de la
adiponectina por la insulina, en humanos es muy poco probable porque no hay modificacin de la
adiponectina en el perodo postprandial. Un anlisis sobre la relacin de la adiponectina y diabetes tipo
2 evidenci una disminucin de sus niveles con un aumento del IMC; esta disminucin se correlacion
con una disminucin de la sensibilidad a la insulina34. Es conocido que la adiponectina est disminuida
en la obesidad, Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad cardiovascular, condiciones comnmente
asociadas a la RI.

Estudios genticos han demostrado que un polimorfismo en el locus para adiponectina 3q27 podra
afectar los niveles circulatorios y un aumento en el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 35.
El receptor activado proliferador de los peroxisomas (PPAR) y agonistas incrementan la expresin
en las concentraciones de adiponectina as como una disminucin plasmtica de TNF. El TNF
aumenta localmente en el tejido adiposo en pacientes obesos y posiblemente estos altos niveles
disminuyen las concentraciones de adiponetina36. La sobre expresin de la adiponectina en la
apolipoprotena E (ApoE) en modelo de ratn demostr que reduce la arteriosclerosis severa y aumenta
los receptores de TNF. En forma similar un aumento de la placa ateromatosa se ha observado en
ratones con dficit de adiponectina o cuando se produce una lesin endotelial; adems en pacientes
diabticos con enfermedad cardiovascular han mostrado tener menos adiponectina que los diabticos
sin esta enfermedad.

Es conocido que un imbalance en la secrecin de insulina y una disminucin de la sensibilidad

perifrica caracteriza la patognesis de la diabetes tipo 2. La ablacin del receptor de insulina en el
adipocito (FIRKO) causa un incremento en los niveles de adiponectina. Por otro lado la ablacin
en los adipocitos de la captacin de la glucosa estimulados por la insulina y del transportador de
glucosa (GLUT4) resulta en una alteracin de la sensibilidad a la insulina en msculo e hgado con
disminucin de adipoquina 38. La reduccin en la gluconeognesis fue debida a una disminucin de la
expresin de la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa) y de la fosofoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK)
resultando en una disminucin de la produccin de glucosa heptica. La adiponectina acta en
msculos aumentando el flujo y la oxidacin de cidos grasos, reduciendo el contenido de TG en el
msculo esqueltico como expresin del no acoplamiento de protenas 2-3. Similar a los efectos
perifricos de la leptina, es posible que la adiponectina aumente la sensibilidad a la insulina en msculo
e incremente la oxidacin de cidos grasos.

Con respecto a la adiponectina y su relacin con la arteriosclerosis, los estudios muestran que
se acumula en la pared de los vasos daados e inhibe la induccin del TNF de la adhesin de
las clulas endoteliales arteriales. Los modelos de ratones transgnicos deficitarios de diponectina
muestran mayor formacin de neointima ante una presin externa frente a los controles. En humanos
se relaciona de forma inversa a la reactividad vascular52. Por otro lado, la adiponectina inhibe la
proliferacin de progenitores mielomonocticos e inhibe la fagocitosis y produccin de TNF de los
macrfagos, hallazgos compatibles con la actividad antiinflamatoria.

Resistina

La resistina es una hormona tejido especfico del tejido adiposo de 10-kDa que fue recientemente
identificada como reguladora de la adipognesis pero que disminuye con el tratamiento de los agonistas
PPAR. La inyeccin de resistina en el ratn reduce la tolerancia a la glucosa y la accin de la insulina.
Cuando la resistina experimentalmente fue inyectada a niveles fisiolgicos produjo un aumento de los
niveles de insulina y disminucin de glucosa. La resistencia a la insulina causada por infusin de
resistina fue atribuida a un aumento en la produccin de glucosa y no a un aumento de la captacin.
Esto indica que la resistina tiene un claro y rpido efecto a nivel heptico pero no a nivel de la
sensibilidad perifrica de la insulina40. Aunque algunos estudios han dudado sobre el papel de la
resistina en la resistencia de la insulina asociada con la obesidad, es posible que los niveles sricos no se
correlacionen con el RNAm o niveles de protena, fenmeno observado por otras adipoquinas en
condiciones especiales41.

Protena estimulante de la Acilacin (ASP)

Como se coment anteriormente, la ASP se encuentra comprometida en el sistema complemento

por los factores C3, factor B, y adipsina. Estos tres precursores proteicos son producidos y secretados
por el adipocito. Se sabe que aumenta la lipognesis localmente e inhibe la sensibilidad de la LPA que
media en la liplisis. Una disminucin en el ratn de C3 juega un papel importante en la produccin
calrica, la absorcin de grasas, pero no son significativas. En ratones hay resistencia a la ganancia de
peso inducida con dieta hipercalrica y a un aumento en los niveles de cidos grasos libres posprandial.
Los niveles de ASP se encuentran elevados en pacientes obesos y disminuidos despus del ayuno o
prdida de peso.

4.2. Molculas e inflamacin

Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNF ) El TNF es una citoquina producida por monocitos, linfocitos,
tejido adiposo y msculo. Se manifiesta a travs de dos receptores de membrana (TNFR): TNFR1 (p60)
y TNFR2 (p80). Las fracciones solubles de estos receptores resultan de la proteolisis de la porcin
extracelular del receptor cuando el TNF se une a l. El adipocito tiene unos niveles de RNAm y
expresin proteica de TNF bajos; sin embargo, el receptor se halla sobre-expresado en personas
obesas con aumento del IMC y de la circunferencia abdominal.

El TNF ha sido implicado como un regulador de la sensibilidad a la insulina. Estudios in vivo han
demostrado que el adipocito de roedores obesos con resistencia a la insulina (RI) y de humanos obesos
producen significativamente mayor cantidad de TNF y su neutralizacin produce un aumento en la
captacin de glucosa en respuesta a la insulina. A la inversa se ha demostrado que una mayor cantidad
de TNF en sujetos con un polimorfismo en la posicin 308 de su promotor se asocia a un incremento
de la masa grasa y de la RI. Los sujetos obesos al perder peso presentan una disminucin del TNF y
no hay diferencias en los pacientes con o sin RI cuando se corrige el IMC.

Varios mecanismos han sido propuestos de la accin de la TNF en inducir RI: defecto en la capacidad
del receptor de la insulina para la fosforilacin y disminucin de la expresin gnica de los
transportadores de glucosa insulino-sensibles (GLUT-4). Se ha visto que en la obesidad se halla
aumentado el TNF asociado a la membrana por un defecto en el procesamiento a su forma
soluble. El TNF transmembrana es capaz de generar RI local y as alterar en forma autocrina la
biologa del adipocito.

El TNF parece jugar un papel en la fisiopatologa de la hipertensin (HTA) asociada a la obesidad.

Estimula la produccin de endotelina 1 y angiotensingeno in vitro. En el modelo de rata hipertensa se
aumenta significativamente la sntesis y secrecin de TNF en respuesta al lipopolisacrido. Se ha
encontrado una asociacin entre los niveles de TNF y la tensin arterial sistlica en personas con
adiposidad grado 2-3. Parece que juega papel en las alteraciones lipdicas asociadas a la RI. El TNF en
situacin de infeccin-inflamacin incrementa la concentracin de triglicridos (TG) por estimulacin
de la produccin de lipoprotena VLDL46.
Interleuquina -6 (IL-6) La IL-6 es producida por diferentes tipos celulares incluyendo las clulas del
sistema inmune, clulas endoteliales, fibroblastos, miositos y adipocitos mediando en la respuesta
inflamatoria y de estrs. Dado que la concentracin de IL-6 es proporcional a la masa grasa, el tejido
graso es una fuente importante de esta citoquina. Se ha calculado que la tercera parte proviene del
adipocito, su produccin y concentracin se asocia al IMC en hombres obesos y mujeres
posmenopusicas.

Se ha asociado aumento de IL-6 con la aparicin de dislipidemia (aumento TG, disminucin HDL)
en pacientes con sndrome metablico, aumento de la protena C reactiva (PCR). Tanto la IL-6
como la TNF disminuyen en la expresin de la lipoprotena lipasa (LPL) y podran tener un papel
importante en la captacin de cidos grasos por el adipocito.

De acuerdo a observaciones recientes las concentraciones de IL-6 se relacionan con la RI en el

hombre e incluso con capacidad predictiva del DM2. Por otro lado se relaciona en forma significativa
con la tensin arterial, de hecho la IL-6 estimula el sistema nervioso central y simptico y aumento del
colgeno en la pared vascular, induccin en la sntesis de fibringeno, aumento en la concentracin de
angiotensingeno precursor de la angiotensina 2 de poder vasoconstrictor.

4.3. Efectos vasculares

La microvasculatura en el tejido adiposo es nica. Como tejido que tiene un potencial de crecimiento
dado por sus propiedades metablicas y el alto grado de plasticidad con respecto a
la vascularizacin. Se ha demostrado experimentalmente que un inhibidor de la angiognesis resulta en
una disminucin del peso y prdida del tejido graso en varios modelos de ratones obesos 54. Por otra
parte se ha identificado que el monobutirin, una molcula proangiognica de
origen lipdico, puede servir como factor neovascularizante durante la expansin del tejido adiposo55.
Adicionalmente el Factor -1 de crecimiento vascular endotelial (VEGF) contribuye en este proceso.

4.4. Efectos de las hormonas esteroideas

Los esteroides sexuales juegan un papel importante tanto en el adipocito maduro como en la fase de
diferenciacin. La exposicin a estrgenos incrementa dos veces la proliferacin de los adipocitos en
ratas hembras. Este efecto est mediado por el receptor estrognico dado que ante la presencia de un
agonista ICI182780 su efecto es nulo. Se han reportado los estrgenos en tumores mamarios y los
andrgenos en lnea celular prosttica modulan la proliferacin por up-regulation en el receptor de
EGF y el IGF1R. Sin efecto significativo en preadipocitos de rata. Mientras que el factor de crecimiento
similar a la insulina (IGF1) es un potente factor mitognico en estas clulas.

La regulacin de la adipognesis por los estrgenos por un incremento de la actividad de la G-6-fosfato

dehidrogenasa (GPDH) al parecer depende del gnero porque este efecto se encuentra restringido a la
regin parametrial de ratas y en concentraciones farmacolgicas en preadipocitos del epiddimo. Su
expresin puede estar modulada por los diferentes subtipos de receptores (alfa y beta) y cofactores de
los receptores nucleares como el coactivador de los receptores esteroideos (SRC) que se ha reportado
como sexo especfico (57). Estas modificaciones explican el comportamiento del tejido adiposo durante
la pubertad, el embarazo y el climaterio femenino. Experimentalmente los diferentes andrgenos
(Testosterona (T), Dihidro testosterona (DHT), dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS),
androstanediol, y androstenediol en bajas concentraciones fallan en la proliferacin de los adipositos de
ratas machos. Otros estudios muestran como la DHEA en concentracin micromolar induce efectos
antimitognicos en clulas 3T3-L1 o en precursores estromales de tejido adiposo de ratones y cerdos58.
Se postula que la accin de los andrgenos se realiza por dos mecanismos, uno a travs de los receptores
en el adipocito y otro para explicar el efecto antiadipognico de los andrgenos que se encuentra
relacionado con la reduccin de la transcripcin de genes que codifican factores transcripcionales
en el adipocito. Una de las unidades de genes reguladores de los procesos de adipoconversin
son los PPAR que podran ejercer su efectos sobre los andrgenos por la siguientes

razones:

1. Los genes regulatorios de los Par incluyen varios elementos de respuesta hormonal (ERE) como el
GRE donde el dominio del DNA se une al receptor de glucocorticoide pero tambin al receptor de
andrgenos59.

2. Existen dos reportes donde el glucocorticoide dexametasona incrementa la expresin

de los PPAR en los fibroblastos 3T3.

3. Una familia de los PPAR como el PPAR se expresa en clulas hepticas 60. Uno de los factores
esenciales en la regulacin de la conversin de tejido adiposo en la clulas 3T3-L1 es el IGF1, el cual se
encuentra disminuido en clulas precursoras epididimales posiblemente a travs del receptor de
andrgenos y explica parcialmente por qu los andrgenos se encuentran disminuidos en las capas
profundas del tejidoadiposo61.

Se ha evidenciado que los altos niveles de precursores andrognicos como la DHEA y DHEAS se
encuentran en tejido graso abdominal. La DHEA inhibe la conversin en el adipocito de las lneas
celulares 3T3-L1 y F442A en preadipocitos de roedores y cerdos. Se han postulado dos mecanismos de
accin: uno debido a la disminucin en la sntesis de cidos grasos por inhibicin de la GPDH y otro
por una reduccin en la expresin de C/EBP62.

4.5. Adipoquinas y cncer

Estudios epidemiolgicos han identificado que la obesidad es uno de los factores de riesgo para
cncer. En un estudio en el E.U.A. sobre 900. 000 adultos mostr una asociacin entre un aumento del
IMC y riesgo de muerte por cncer en un perodo de 16 aos63. Se acepta que la lesin se encuentra
confinada a las clulas estromales y donde el medio ambiente de los adipocitos en mujeres obesas
posmenopusicas pueden estar comprometidos como en el cncer de glndula
mamaria y mdula sea. Experimentalmente se ha demostrado que los factores secretados por los
adipocitos promueven la tumorognesis incrementando la proliferacin celular, potencial invasin, y
angiognesis. Es el caso de la protena SP1 que en roedores promueve el desarrollo de lneas celulares
para cncer mamario64. Existe otra protena de la matriz extracelular del adipocito que es muy
abundante y se postula como regulatoria de la tumorognesis y progresin del cncer65. Faltan muchos
estudios para conocer el papel que tienen los diferentes cofactores del adipocito en la gensis del cncer.

Alternativas bibliograficas de busqueda

Referencias

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Rev. md. Chile v.128 n.4 Santiago abr. 2000

Nutricin molecular, papel
del sistema PPAR en el metabolismo
lipdico y su importancia en obesidad
y diabetes mellitus
Molecular nutrition: regulation of lipid
metabolism by peroxisome proliferator
activated receptors (PPAR). Their
relatioship to obesity and diabetes mellitus
Ricardo Uauy D1, Jessica I. Martnez A2, Cecilia V. Rojas B2

PPARs are transcription factors belonging to the super family of hormonal receptors. Their activity is
regulated by fibrates, thiazolidinediones, certain anti inflammatory drugs and fatty acid derivatives,
present in food. PPAR isoforms play a central role in lipid homeostasis, regulating anabolic (PPARg) and
catabolic (PPARa) pathways of lipid metabolism. Additionally, these receptors participate in glucose
homeostasis, influence cellular proliferation and differentiation and participate in inflammatory processes.
The effects of PPARs on oxidative substrate partitioning suggests that they have a relevant role in the
development of obesity and insulin resistance. (Rev Md Chile 2000; 128: 437-46).
(Key-words: Diabetes mellitus; Lipid peroxidation; Obesity; Obesity in diabetes; Peroxisome proliferators)
Recibido el 25 de enero, 2000. Aceptada versin corregida el 7 de marzo, 2000. Laboratorio
de Biologa Molecular. Instituto de Nutricin y Tecnologa de los Alimentos INTA, Universidad
de Chile.
1
Mdico Cirujano, PhD
2
PhD
La mantencin del balance energtico, el equilibrio entre ingesta y gasto, es un "desafo fisiolgico"
para todo ser vivo, que implica ajustar el metabolismo oxidativo y la reserva de energa a los cambios
en los requerimientos energticos y a la disponibilidad de fuentes calricas. La condicin ideal sera que
frente a un incremento en la ingesta aumentara la oxidacin de sustratos y que frente a un dficit,
disminuyera la oxidacin de stos. La termognesis metablica, resultante del desacoplamiento del
transporte de electrones asociado a la sntesis de ATP, tiene escasa influencia en el gasto de energa en
funcin de la ingesta. As, un balance energtico positivo conduce a la acumulacin de grasas en forma
de tejido adiposo.
Las seales que modulan la adaptacin frente a un cambio en la cantidad y tipo de sustrato energtico
provienen tanto del medio externo, como del ambiente interno. Dichas seales ejercen su efecto a travs
de distintos mecanismos celulares. El ms conocido involucra sistemas de transduccin mediados por
receptores y mensajeros intracelulares que inducen cambios en la actividad de enzimas de las rutas
metablicas responsables de la homeostasis energtica. Sin embargo, en la ltima dcada se ha
registrado un gran avance en la comprensn de los mecanismos basados en la regulacin de la
expresin de genes cuyos productos participan en el metabolismo energtico. Los nutrientes, incluyendo
los lpidos, juegan un papel importante como reguladores de la expresn gnica. En esta revisn
analizaremos el papel de un sistema de regulacin de la expresn gnica que es mediado por un grupo
de protenas nucleares denominadas PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor; o, receptor
activado por proliferadores peroxisomales). Dicha protena tiene un papel clave en la regulacin de las
vas metablicas involucradas en la mantencin del balance energtico y en la utilizacin de sustratos,
en especial de la oxidacin de las grasas. Tambin se discutirn investigaciones recientes que vinculan a
PPAR con obesidad y resistencia a insulina y otros procesos patolgicos.
Proliferacin peroxisomal. Los peroxisomas son organelos de las clulas de eucariotes que albergan
enzimas que catalizan importantes reacciones metablicas, en su mayora vinculadas al metabolismo de
lpidos1. La proliferacin de los peroxisomas puede ser estimulada por un grupo de compuestos
llamados proliferadores peroxisomales, que incluye las tiazolidenedionas hipoglicmicas, plastificadores
de uso industrial como el cido ftlico y herbicidas1. En 1990, se determin que en los roedores los
proliferadores peroxisomales activan una protena, denominada PPAR, que estimula la proliferacin de
los peroxisomas2 y al mismo tiempo, incrementa la actividad de varias enzimas responsables de la y
-co-oxidacin de cidos grasos. Pese a que estos compuestos no inducen la proliferacin de los
peroxisomas en los hepatocitos humanos3, se ha determinado que el sistema PPAR cumple un papel
importante en la regulacin de vas metablicas relacionadas con el balance energtico (metabolismo
lipdico. gluconeognesis y termognesis) Asimismo, participa en la produccin de citoquinas
involucradas en el proceso inflamatorio, en el control del crecimiento-diferenciacin celular normal
(adipognesis, desarrollo de macrfagos) y tambin, en la proliferacin celular neoplsica 2,4.
Caractersticas de PPAR: es una protena de aproximadamente 56 kD que pertenece a la superfamilia de
los receptores nucleares. Esta familia de receptores nucleares media los efectos, a nivel del control de la
expresn gnica, de las hormonas esteroidales, de los glucocorticoides, de la tiroxina, del cido retinoico
y de la vitamina D. Se conocen 3 isoformas de PPAR, denominadas , (o ) y , que son
codificadas por genes individuales con alto grado de similitud. Adems, existen tres variantes
transcripcionales derivadas del gen PPAR. denominadas 1, 2 y 3.
Los PPARs participan en la regulacin de la expresn de genes especficos, a travs de un mecanismo
que es comn a los miembros de la superfamilia de receptores nucleares. La Figura 1 ilustra, en
trminos generales, el control de la transcripcin de genes mediada por PPAR. La unn del ligando a
PPAR resulta en la activacin de ste como factor transcripcional. El receptor dimeriza, formando un
heterodmero con el receptor del cido 9-cis retinoico (RXR). El receptor activado se une a secuencias
de DNA especficas (PPRE, PPAR response element, o elemento de respuesta a proliferadores
peroxisomales), presentes en los genes bajo control. En los ltimos aos, se ha identificado una veintena
de protenas que se asocian al extremo carboxlico de los receptores nucleares y que actan como co-
activadores o co-represores de la transcripcin5. La unn del ligando induce un cambio conformacional
en el receptor nuclear, que permite el reclutamiento de los coactivadores o co-represores de la
transcripcin.

FIGURA 1.
Mecanismo bsico de accin de PPAR
La activacin de PPAR involucra la conversn del receptor a una forma transcripcionalmente activa.
Esto implica la unin tanto del ligando como de presuntos coactivadores al receptor y la formacin de
un heterodmero con el receptor del cido retinoico. El receptor activado por el ligando se une al
elemento especfico de respuesta en el DNA (PPRE), controlando la transcripcin de genes blanco.
La identificacin de los ligandos endgenos de PPAR ha sido compleja. La activacin de PPAR,
evaluada a travs de ensayos de activacin transcripcional de un gen reportero, no constituye una
prueba irrefutable de una interaccin ligando-receptor, ya que no permite descartar que el verdadero
ligando sea un metabolito del presunto activador. Recientemente, mediante ensayos de unn, se ha
demostrado la unn de cidos grasos marcados radioactivamente a PPAR.
Por otra parte, los ligandos exgenos han permitido discriminar los efectos funcionales vinculados a la
activacin de las isoformas de PPAR. As, PPAR es activado preferentemente por proliferadores
peroxisomales como clofibrato, WY-14.643 y LY-171883. Los cidos grasos poliinsaturados (PUFAs), los
eicosanoides derivados de PUFAs esenciales, los fibratos y las drogas hipoglicemiantes del tipo de
tiazolidinedionas son activadores de PPAR 6. Entre los cidos grasos, el cido linoleico (18:2 n-6) y el
cido docosahexaenoico (DHA, 22:6 n-3) son los mejores activadores de PPAR (Figura 2): el cido
araquidnico (22:4 n-6) y eicosanoides como el leukotrieno B4 y el cido 8-hidroxieicosatetraenoico (8-
HETE) tambin son activadores. PPAR es activado por cido linoleico y por DHA, mientras que
PPAR es activado por DHA y no por el cido linoleico. Algunos compuestos derivados de la oxidacin
de las lipoprotenas de baja densidad (LDL), como el cido 13-hidroxioctadecanoico (13-HODE) y el
cido 15-hidroxieicosatetraenoico (15-HETE), tambin son activadores de PPAR. Las
prostaglandinas pertenecientes a las series A, D y J activan PPAR. La prostaglandina J2 y,
particularmente los metabolitos de sta, la "12-PGJ2 y la 15-deoxy-"12,14PGJ2, presentan la mayor
potencia en la activacin de PPAR. Hasta ahora no se ha identificado un ligando exgeno especfico
de PPAR.

FIGURA 2. Activacin de PPAR por cidos grasos.

La activacin mediada por distintos cidos grasos es referida al efecto del proliferador peroxisomal Wy
14.643 (Wy) (Adaptado de Gottlicher M. et al6).
Los PPARs muestran una distribucin tisular amplia: sin embargo, el patrn de expresn cuantitativo
es caracterstico de cada isoforma. As, los niveles de PPAR son altos en grasa parda, en hgado, en
msculo esqueltico, en rin y en glndula adrenal. Los humanos tienen niveles de PPAR ms bajos
que los observados en roedores, lo que se correlaciona con el menor efecto heptico de los
proliferadores peroxisomales7,8. PPAR muestra un patrn de expresn ubicua, con niveles
comparativamente mayores en msculo esqueltico, cardaco y en tejido nervioso (particularmente en
cerebelo). PPAR se expresa predominantemente en tejido adiposo blanco y en niveles ms bajos, en
bazo, en intestino, en los ganglios linfticos.
Los efectos metablicos de PPAR y de PPAR se conocen en forma ms precisa que la funcin de
PPAR. La activacin de PPAR estimula la oxidacin de los cidos grasos en tejidos que se
caracterizan por su alta utilizacin de cidos grasos como sustratos energticos (hgado, corazn,
riones, y tejido adiposo pardo). Por otro lado, PPAR regula la diferenciacin de las clulas
precursoras de los adipocitos y favorece la acumulacin de triglicridos en los ellas.
PPAR y su efecto sobre el metabolismo de los lpidos. Una prueba concreta de la funcin de PPAR en
las vas metablicas responsables del balance energtico se obtuvo de la inactivacin, mediante una
mutacin generada en el gen PPAR, en ratones. Esto demostr que PPAR modula la expresn
constitutiva de genes que codifican enzimas mitocondriales del catabolismo de cidos grasos y adems,
media la induccin de las enzimas de -oxidacin mitocondrial y peroxisomal de cidos grasos 9. Pese a
que PPAR tambin se expresa en el tejido heptico humano, su relevancia fisiolgica es menos clara
debido la falta de respuesta a los compuestos que s estimulan la proliferacin de peroxisomas en los
ratones. PPAR tambin regula la expresn de genes de la sntesis y transporte de colesterol 10, aparte
de aquellos involucrados en la - y -oxidacin de lpidos. Entre las protenas cuyo nivel es regulado
por PPAR cabe mencionar: la acil-CoA sintetasa de cidos grasos de cadena larga, la acil-CoA
oxidasa, la hidroxiacil-CoA hidrata/deshidrogenasa, la cetoacil-CoA-tiolasa, la acil-CoA hidrogenasa, la
hidroximetilglutaril-CoA sintetasa (enzima limitante para la sntesis de colesterol a partir de
mevalonato), la apolipoproteina A-ll (necesaria para formar las lipoprotenas de alta densidad o HDL)
y los citocromos P450 (que hidroxilan cidos grasos en posicin )11. Genes involucrados en el
transporte heptico, en la hidrlisis de triglicridos y en la activacin metablica de cidos grasos
(derivados de acyl-CoA) portan PPRE para PPAR. Este PPAR tambin tiene un rol en la homeostasis
lipdica en el corazn, controlando la expresn de la carnitina palmitoiltransferasa I 12, que participa en
la oxidacin de cidos grasos. As, la accin regulatoria de PPAR sobre el metabolismo de lpidos se
ejerce sobre la captacin, activacin y -oxidacin mitocondrial/peroxisomal de cidos grasos.
Otro blanco de PPAR son los genes que codifican la apopoprotena A-I y apoprotena A-II,
constituyentes de lipoprotenas de alta densidad (HDL). Un nivel elevado de HDL se relaciona con un
menor riesgo de enfermedades coronarias13. El efecto protector de HDL estara relacionado con la
regulacin trascripcional de las apoprotenas constitutivas de las lipoprotenas y VLDL, apoA-I y apoA-
II. El control en la expresn de estas protenas por la dieta y las drogas hipolipidmicas del tipo fibrato,
explicaran la elevacin de las HDL circulantes en respuesta a dietas ricas en grasas saturadas o a la
administracin de clofibrato14.
PPAR: diferenciacin de adipocitos y obesidad. La funcin ms estudiada de PPAR es aquella
vinculada al proceso de adipognesis. PPAR es uno de una serie de factores de transcripcin que
participa en este proceso15. La expresn ectpica de PPAR en lneas celulares de origen mesodrmico
resulta en la diferenciacin de stas en adipocitos. PPAR tambin regula la expresn de varias
protenas responsables de la acumulacin de lpidos (triglicridos) en los adipocitos, por ejemplo, la
protena ligante de cidos grasos aP2, la protena transportadora de cidos grasos (FATP), la acil-CoA
sintetasa (ACS), la lipoprotena lipasa (LPL) y la enzima mlica (ME). Por otra parte, la diferenciacin
de los adipocitos tendra repercusn en la respuesta inmune, dada la secrecin de citoquinas, como
adipsina y TNF-, por estas clulas. Las isoformas PPAR y , tambin se expresan en los
adipocitos, aunque en menor nivel que PPAR2.
Dado el papel de PPAR en la diferenciacin y funcin de los adipocitos, se postula su participacin en
el desarrollo de obesidad. Esta hiptesis es avalada por numerosas observaciones: a) Las
tiazolidinedionas (TZDs), drogas antidiabticas activadoras de PPAR, reducen la expresn del gen ob,
que codifica la leptina16. Consecuentemente, la activacin de PPAR por TZDs estimula la ingesta de
alimentos y aumenta la cantidad de tejido adiposo en las ratas. b) Los niveles de PPAR son elevados
tanto en humanos obesos como en los modelos animales de obesidad. Los seres humanos obesos
muestran niveles altos del mRNA PPARg2 en el tejido adiposo. Asimismo, se ha determinado que el
ndice de masa corporal (IMC) resulta directamente proporcional a la razn PPAR 2/PPAR1 17. Esta
razn disminuye con la baja en la ingesta calrica. c) Individuos portadores de la mutacin Pro 115Gln en
PPAR2 tienen un IMC alto (37,9 a 47,3), en relacin a los obesos sin esta mutacin. Adems, la
expresn de esta mutante en fibroblastos induce su diferenciacin hacia adipocitos y la acumulacin de
triglicridos18. (Figura 3). La mutacin Pro115Gln contrarresta el efecto antiadipognico de la
fosforilacin de PPAR2, impidiendo la fosforilacin de la Ser 11419.
FIGURA 3. Efecto de mutaciones que interfieren con la fosforilacin de PPAR2 sobre la acumulacin
de triglicridos en fibroblastos de rata.
El efecto de las mutaciones se evalu en clulas NIH 3T3 que expresan en forma constitutiva la protena
silvestre o las mutantes P115Q y S114A de PPAR. La mutacin P115Q ha sido encontrada en
individuos obesos. La mutacin S114A es artificial (Adaptado de Ristow M. et al18).

Tanto PPARa como PPAR participan en la regulacin del proceso de termognesis a travs de la
expresn de las protenas desacoplantes UCP-1, UCP-2 y UCP-3 (UCP, uncoupling protein), que son
responsables del aumento del gasto energtico en respuesta al fro20. PPARa media la expresn de UCP-
2 en el hgado de rata20. Adems, la activacin transitoria de PPARg in vivo induce la expresn de las
tres isoformas de UCP en grasa parda: mientras que su activacin crnica, confiere a la grasa parda
caractersticas de tejido adiposo blanco. La induccin de la expresn de las UCPs requiere del
coactivador de receptores nucleares PGC-1, que estimula la actividad transcripcional de PPAR y del
receptor de hormonas tiroideas.
PPAR y sensibilidad a insulina. El desbalance energtico persistente provocado por una ingesta
calrica que excede el gasto conduce a la obesidad y frecuentemente, a trastornos metablicos
asociados. La manifestacin ms tpica es la resistencia de los tejidos perifricos a la accin de insulina,
especialmente del msculo esqueltico y del tejido adiposo, que en etapas avanzadas conduce a la
diabetes de tipo 2. El riesgo de desarrollar la diabetes de tipo 2 se relaciona con la cantidad en tejido
adiposo visceral (obesidad abdominal) y es proporcional al IMC21. Dada la asociacin observada entre
obesidad, resistencia a insulina y diabetes tipo 2, la bsqueda de un nexo molecular entre estas
condiciones suscita gran inters. Una estrategia ha consistido en identificar las anomalas genticas que
subyacen a la respuesta a insulina y al proceso de adipognesis. As, se ha encontrado resistencia a
insulina asociada a mutaciones en el receptor de insulina en los sustratos del receptor de insulina (IRS-1
e IRS-2), en la fosfatidilinositol 3-quinasa22,23 y en PPAR24.
La hiptesis de la funcin de PPAR en la respuesta a insulina es avalada por el efecto de las drogas
derivadas de TZD y otros agonistas de PPAR en mejorar la sensibilidad a insulina. Se ha
determinado que PPAR estimula la transcripcin del gen que codifica el transportador de glucosa
GLUT4 y aparentemente, tambin la del gen para CAP, la protena asociada al protoncogen c-Cbl 25 que
se expresa slo en tejidos que son sensibles a insulina (adiposo, heptico y muscular). El incremento en
la transcripcin de CAP se relaciona directamente con la mayor sensibilidad a insulina de los adipocitos
3T3-L1 y con el aumento de la fosforilacin en tirosina de c-Cbl, gatillada por insulina. Se postula que
CAP facilitara la fosforilacin de c-Cbl por el receptor de insulina, lo que permite la unn de c-Cbl a
las tirosina quinasas dependientes de insulina, Fyn y Lck, que fosforilaran al receptor de insulina 26,27.
La confirmacin del papel de PPARg en la expresn de CAP proporcionara la primera demostracin
de un vnculo molecular directo entre PPAR y la sensibilidad a insulina25. Sin embargo, no es
descartable un efecto indirecto de las TZDs sobre la respuesta a insulina: por ejemplo, modulando
seales producidas por el adipocito (TNF-) que estn asociadas a la sensibilidad a insulina 28.
PPAR y homeostasis de glucosa. El ayuno es una de las situaciones fisiolgicas en las cuales PPAR,
activado por cidos grasos, podra aumentar la liplisis y el nivel plasmtico de cidos grasos libres.
Adems, el ayuno se asocia a un aumento en la gluconeognesis mediada por fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa (PEPCK). El gen que codifica esta enzima porta un PPRE para PPAR. En ratas, se
ha determinado que la activacin de PPARa por el agonista WY-14,636 induce otra de las enzimas
involucradas en la homeostasis de glucosa, la piruvato deshidrogenasa quinasa 4 (PDK4), observacin
que avala el papel de esta isoforma de PPAR en la modulacin del metabolismo de glucosa. La
activacin de esta isoenzima estimula la fosforilacin del complejo piruvato deshidrogenasa, regulando
la disponibilidad de glucosa en los tejidos29.
La participacin de PPAR en la homeostasis de glucosa involucra tanto la modulacin de la
produccin de citoquinas del tipo de TNF- y leptina por los adipocitos (que afectan el metabolismo de
glucosa en el msculo), como el metabolismo de lpidos, mediante el control de la expresn de genes
vinculados a la lipognesis, lo que redunda en mayor sensibilidad a insulina. Adems, PPAR puede
afectar la respuesta a insulina ms directamente, a travs de regular la expresn de genes involucrados
en la homeostasis de glucosa, como aquel que codifica el transportador de glucosa GLUT-4.
Modulacin de PPAR por la dieta. Estudios efectuados en ratas sealan que el tipo de cidos grasos de
la dieta modula la diferenciacin de los preadipocitos. Las dietas ricas en grasas saturadas inducen la
hiperplasia (proliferacin las clulas precursoras) y la hipertrofia del tejido adiposo (acumulacin de
triglicridos en los preadipocitos)30. Mientras que las dietas con alto contenido en PUFAs, en especial las
dietas ricas con cidos grasos n-3, impiden la adipognesis31. La Figura 4 esquematiza las vas mediante
las cuales la dieta influira en el desarrollo de obesidad y diabetes de tipo 2. Los efectos de los cidos
grasos sobre el control de la diferenciacin del preadipocito son atribuibles a la regulacin de la
expresn gnica mediada por PPAR. Se postula que los cidos grasos son ligandos endgenos de los
PPARs, ya que la mayora de ellos activa en algn grado todas las isoformas de PPAR. La excepcin,
son los cidos grasos de cadena corta (< C10) y los monoinsaturados de cadena larga 32.
FIGURA 4. Participacin de los cidos grasos de la dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes y
dislipidemia.
Se ilustra las principales vas que daran cuenta del efecto de la composicin de los cidos grasos de la
dieta en el desarrollo de obesidad, diabetes de tipo 2 y dislipidemia.
Por otra parte, la resistencia a insulina tambin es modulada por los cidos grasos en la dieta 33. Un
predominio de PUFAs evita la resistencia a insulina en ratones34. Estudios in vivo en humanos revelan
una estrecha relacin entre la composicin de los cidos grasos de los lpidos de la membrana de clulas
musculares y la resistencia a insulina35. Se ha demostrado que niveles bajos de cidos grasos de cadena
larga n-3 en los fosfolpidos estn asociados con resistencia a insulina y obesidad 36. Por otra parte el
exceso de cidos grasos libres circulantes favorece la resistencia a insulina en individuos predispuestos
genticamente a la obesidad. Se postula que la oxidacin heptica del exceso de cidos grasos no
esterificados favorece la produccin de glucosa inhibiendo su oxidacin en el hgado y en el msculo
esqueltico elevando la glicemia. El aumento en la secrecin de insulina desencadenara una
hiperinsulinemia bien tolerada hasta que se produce el compromiso funcional de las clulas beta
pancreticas. En estas condiciones disminuye la secrecin de insulina y aumenta el nivel de glucosa con
la sangre desencadenando la diabetes.
El mecanismo que subyace al efecto de los cidos grasos sobre la sensibilidad a insulina es an
especulativo, postulndose una accin va PPAR. Esta hiptesis se sustenta en la accin
hipoglicemiante de las TZDs, que al igual que los PUFAs activan PPAR. Sin embargo, el hallazgo de
una TZD (MCC-555) que posee la mayor potencia antidiabtica y que se une con baja afinidad a
PPAR, abre la posibilidad que otros mecanismos expliquen los efectos de TZDs y de los cidos grasos
sobre la sensibilidad/ resistencia a insulina37. Por otra parte, un elemento a favor del papel de PPAR
en la respuesta a insulina es el efecto de la mutacin Pro115Gln en PPAR que portan individuos obesos
con sensibilidad normal a la insulina. La mutante que presenta actividad transcripcional independiente
de ligando disminuida, ofrece un modelo lo que disocia la obesidad de la resistencia a la insulina tal
como se ilustra en la Figura 5.
 FIGURA 5.
Activacin de PPAR2 dependiente e independiente de ligando en el control de la adipognesis y de la
sensibilidad a insulina.
Se ilustra datos que avalan la hiptesis que dominios diferentes de PPAR seran responsables del
control de la adipognesis y de la sensibilidad a insulina. El dominio de activacin dependiente de
ligando, que se localiza hacia el extremo carboxlico de PPAR, se asocia al control transcripcional de
los genes determinantes de adipognesis. En el extremo amino de PPAR se distingue un dominio de
activacin independiente de ligando que es controlado por fosforilacin. La mutacin S114A que impide
la fosforilacin se vincula con la reduccin en la sensibilidad a insulina. La mutacin P115Q, presente
en individuos obesos que no desarrollan diabetes, impide la fosforilacin de PPAR 2 en la Ser 114.
Participacin de PPAR en otros procesos celulares. Recientemente se ha establecido que PPAR
aumenta la transcripcin de CD36, que funciona como receptor "scavenger" para el LDL oxidado en
los macrfagos. El mayor contenido de LDL oxidado resulta en la activacin de PPAR que
subsecuentemente incrementa la expresn de CD36. El crculo vicioso que se genera, ilustrado con la
Figura 6, lleva a la formacin en las clulas espumosas (foam cells) involucradas con el proceso de
ateroesclerosis38.

FIGURA 6. Papel de PPAR en la generacin de clulas espumosas

La activacin de PPARg aumenta la transcripcin, de la protena CD36 en los macrfagos. El
incremento de CD36 aumenta la captacin de LDL oxidado. La acumulacin de LDL oxidado en las
clulas redunda en una mayor activacin de PPARg, generndose un crculo vicioso que conduce a la
formacin de las clulas espumosas involucradas en el proceso de ateroesclerosis.

PPAR tambin participa en la funcin de macrfagos y de monocitos. Algunas citoquinas, como IL4,
inducen a PPAR1 y a la lipoxigenasa 12/15 que cataliza la sntesis de los prostanoides 13-HODE y 15-
HETE39. Adicionalmente PPAR activado por la 15d-prostaglandina J2 inhibe la expresn de los genes
para la NO sintetasa la gelatinasa B y los receptores "scavenger" A40. En consecuencia PPAR sera un
modulador en el proceso inflamatorio38,41.
CONCLUSIONES
Los PPAR son receptores nucleares activados por compuestos que inducen proliferacin peroxisomal.
El gran inters por investigar el papel fisiolgico de los PPARs se sustenta en parte en el hallazgo que
compuestos de uso mdico (tiazolidinedionas y ciertas drogas antiinflamatorias) participan
directamente en su activacin. La funcin especfica de las isoformas de PPAR se fundamenta en su
expresn tisular diferencial y en la selectividad por los ligandos. PPAR y PPAR proporcionan un
nexo molecular entre nutricin y la expresn gnica. Ambos receptores juegan un papel clave en la
homeostasis lipdica regulando tanto el catabolismo (PPAR) como el anabolismo (PPAR ) de lpidos.
Tambin cumplen una funcin en el control de la proliferacin y diferenciacin celular as como en el
control del proceso inflamatorio. El estudio de los PPAR ha permitido avanzar en el conocimiento de las
bases moleculares de desrdenes metablicos tan comunes como obesidad y diabetes de tipo 2. Fruto de
estos estudios surge la necesidad de considerar a los lpidos no slo como sustrato o producto de la
maquinaria metablica, sino como reguladores de la expresn gnica. Esto proporciona sustento a las
especulaciones que asignan al tipo de grasa dietaria un rol condicionante de la actual epidemia de
obesidad y diabetes de tipo 2. El papel de PPAR en el fraccionamiento de sustratos hacia oxidacin o
almacenamiento de energa, en forma de tejido adiposo es central al problema de la obesidad y de la
resistencia a la insulina.
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Anita - Buscar en:

http://latinut.net/documentos/obesidad/articlin/obe%20y%20generica%20vox%20ped2002.pdf
FACTORES DE TRANSCRIPCIN CELULAR QUE INFLUYEN EN LA DIFERENCIACIN DEL
ADIPOCITO

DR. HUGO LAVIADA MOLINA

INVESTIGADOR Y ESPECIALISTA EN NUTRICIN Y ENDOCRINOLOGA
MDICO ADSCRITO AL DEPARTAMENTO DE ENDOCRINOLOGA CLNICA DE MRIDA ,
YUCATN.
PROFESOR DE MEDICINA INTERNA, FACULTAD DE MEDICINA, UNIVERSIDAD AUTNOMA
DE YUCATN Y MIEMBRO DEL GRUPO NACIONAL DEL CONSENSO EN OBESIDAD,
FUNSALUD.

ngel Viveros Corts, Hugo Laviada Molina, Ral Bastarrachea Sosa

Influencia Endcrina y Parcrina sobre la Adipognesis

RESUMEN:
El adipocito obtiene energa para su funcionamiento a travs de la betaoxidacin
mitocondrial de los cidos grasos; su exceso se almacena como triacilglicerol y permanece como reserva
que es dependiente de la lipoproteinlipasa. Son muy bien conocidas las funciones del tejido graso: como
aislante, protector de rganos, en la determinacin del contorno corporal y como reservorio energtico;
recientemente se demostr que tambin participa en el control del apetito, en el mantenimiento del peso
corporal y como regulador global del metabolismo energtico.
Las nociones sobre el desarrollo de clulas mesodrmicas hasta su conversin en adipocito
maduro han aumentado en forma importante utilizando modelos de diferenciacin, ya sea en cultivo de
clulas o en el animal ntegro.
Hay un caudal de nuevos estudios cientficos sobre los mecanismos de desarrollo del adipocito.
Algunos de los conceptos tradicioneles de la adipognesis han sido superados. Tomando en cuenta que
las clulas del tejido conjuntivo totipotenciales pueden ser inducidas (en diversas etapas de la vida, ms
all de la infancia, superando los conceptos tradicionales en este sentido) a formar tejido graso por la
interaccin secuencial de diferentes molculas de tipo endcrino y/o parcrino con los factores de
trascripcin, ofrecen mltiples opciones de factible intervencin farmacolgica. El concepto de que la
hiperplasia del tejido adiposo solamente podra producirse durante la gestacin y los primeros aos de
vida parece superado.
Bajo estos nuevos conceptos, se podrn disear conductas teraputicas racionales para el
manejo del exceso de grasa corporal. El enfoque farmacolgico podra ser dirigido hacia tres niveles:
hormonal, parahormonal e intracelular, ya sea en forma individual o por medio de sus combinaciones.
Dependiendo del nivel al que se desee actuar, parecera razonable interferir el efecto de los inductores
sobre la adipognesis (anabolismo) o estimular a las sustancias que generan liplisis y/o termognesis
(catabolismo).
De capital importancia es el de tener en cuenta que la mayora de hormonas y parahormonas
actan a travs de segundos mensajeros y de los factores de trascripcin, que son al final los que
interactan con los genes promotores de la adipognesis.
Los resultados de los estudios in vitro e in vivo sobre diferentes lneas celulares mesodrmicas con
potencial adipognico bajo la influencia de las sustancias ms representativas con actividad hormonal
(Insulina, factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), glucocorticiodes, triiodotironina y
cAMP.) y parahormonal (factores de crecimiento y TNF) sobre los factores de trascripcin celular
(C/EBP, PPAR y ADD1/SREBP1) demuestran efectos inductores tanto en la diferenciacin del
adipocito como en los cambios del patrn de reclutamiento/proliferacin en la clula madura. El
resultado de estos estudios muestran que existe un mayor nmero de agentes inductores para la
diferenciacin del adiposito (66.7%) que de inhibidores (33.3%), que PPARg2 es el principal factor de
trascripcin involucrado en la adipognesis y TNF en inhibir este efecto. Con la
interpretacin lgica de estas interacciones moleculares, se pueden obtener las bases bioqumicas y
fisiolgicas necesarias para el diseo farmacolgico de compuestos antiobesidad que puedan actuar
sobre estructuras celulares especficas relacionadas con la adipognesis; adems, el clnico puede
incrementar sus conocimientos, tanto de la fisiopatologa de la obesidad, como de la farmacodinmica
de los nuevos medicamentos que se utilizan para tratar el exceso de tejido adiposo.

FACTORES ENDCRINOS Y PARCRINOS QUE PARTICIPAN EN LA

DIFERENCIACIN DE CLULAS CON POTENCIAL ADIPOGNICO
EFECTOR TIPO DE ACTIVIDAD ORIGEN PRINCIPAL

cido retinoico Inductor a dosis bajas Adipocito

Inhibidor a dosis altas
AMP ciclico Inductor Adipocito
Angiotensinogeno Inductor Adipocito
Citocinas Inductor Endotelio vascular
Factor de la serin-adipsin- Inductor Adipocito
proteasa
Factor de crecimiento Inhibidor Adipocito
epidermico
Factor de crecimiento Inhibidor Adipocito
fibroblastico
Factor derivado de adipocitos Inductor Adipocito
maduros
Factor de crecimiento similar a Inductor Pncreas, hgado
la insulina
Factor estimulante de la Inductor Adipocito
acilacin
Factor de necrosis tumoral Inhibidor Adipocitos
Factores de transformacin del Inhibidor Adipocito
crecimiento y
Glucocorticoides Inductor Suprarenales
Hormona del crecimiento Inductor Hipfisis
Insulina Inductor Pncreas
Prostaglandinas Inhibidor e inductor Adipocito
Protena estimulante de la Inductor Adipocito
acilacin
Triiodotironina Inductor Tiroides-sistmico

FACTORES DE TRANSCRIPCIN QUE PARTICIPAN EN LA DIFERENCIACIN

DE CLULAS CON POTENCIAL ADIPOGNICO
FAMILIA ISOFORMA TIPO DE ACTIVIDAD

C/EBP Control de la homeostasis

(Protenas nucleares de unin) energtica

Regulador temprano de la
adipognesis. Inductor de la
isoforma C/EBP y PPAR

Inductor de la isoforma
C/EBP y PPAR
CHOP-10-Gaad 153
Inhibidor de la diferenciacin de
clulas con potencial adipognico

PPAR
(Receptores nucleares) Promotores de la diferenciacin
de preadipocitos a adipocitos
y 2
ADD/SREBP
1 Inductores de la expresin de la
lipoproteinlipasa y sntesis de
cidos grasos
(Regulador del metabolismo de 2
lpidos)
C/EBP: Factor de transcripcin CAAT/ que aumenta la unin proteica
PPAR: Receptores activados proliferadores de peroxisomas
ADD/SREBP: Factor dependiente de la diferenciacin y determinacin del adipocito y de una protena
con elementos de unin con un esterol regulatorio.

LECTURAS RECOMENDADAS.
1.- Lehninger LA. Bioqumica: las bases moleculares de la estructura y funcin celular. 2. Ed. Omega
S.A. Barcelona, Espaa; 1995. p.846

2.- Friedman J.M. Leibel RL. Tackling a weighty problem. 1992. Cell 69:217-20.

3.- Junqueira CL, Carneiro J. Biologa celular y molecular: transformacin y almacenamiento de

energa. 6. Ed. Mc Graw-Hill International, Chile; 1998. p.68-82.

4.- Cornelius P. MacDougald OA. Lane MD. Regulation of adipocyte development. 1994. Annu. Rev.
Nutr. 14:99-129.

5.- Kirkland J. Hollenberg C. Gillon W. Age, anatomic site, and the replication and differentiation of
adipocyte precursors. 1990. Am J. Physiol. 258:C206-10.

6.- MacDougald OA. Lane MD. Transcriptional regulation of gene expression during adipocyte
differentiation. 1995. Annu. Rev. Biochem. 64:345-73.
7.- Shillabeer G. LI Z-H. Hatch G. Kumar V. Lau DCW. A novel method for studying preadipocyte
differentiation in vitro. 1996. Int. J Obesity 20:577-83.

8.- Lau DCW. Shillabeer G. Wong K-L. Tough SC. Russell JC. Influence of paracrine factors on
preadipocyte replication and differentiation. 1990. Int. J. Obesity 14:193-201.

9.- Mandrup SM. Lane MD. Regulating adipogenesis.1997. J. Biol. Chem. 272:5367-70.

10.- Hotamisligil G. Arner P. Caro J. Atkinson R. Spiegelman B. Increased adipose tissue expression of
tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance.1995. J. Clin. Invest. 95:2409-15.

11.- Wu Z. Bucher NL. Farmer SR. Induction of peroxisome proliferator-activated receptor gamma
during the conversion of 3T3 fibroblasts into adipocytes is mediated by C/EBP, C/EBP and
glucocorticoids. 1996. Mol. Cell. Biol. 16:4128-36.

12.- Schoonjans K. Staels. B. Auwerx J. The peroxisome proliferator activated receptors (PPARS) and
their effects on lipid metabolism and adipocyte differentiation. 1996. Biochim. Biophys. Acta 1302:93-
109.

13.- Hu E. Kim J. Sarraf P. Spiegelman B. Inhibition of adipogenesis through MAP Kinase-mediated

phosphorylation of PPAR gamma. 1996. Science 274:2100-3.

14.- Schwarz EJ. Reginato MJ. Shao D. Krakow SL. Lazar MA. Retinoic acid blocks adipogenesis by
inhibiting C/EBP( mediated transcription. 1997. Mol. Cell Biol. 17:1552-61.

TABLA 1
CLULAS MESODRMICAS
CONPOTENCIAL ADIPOGNICO
ORIGEN VARIEDAD INDUCTOR DE
DIFERENCIACIN
3T3-L1 Subclon suizo 3T3 FBS+I+D+
3T3-F442-A Subclon suizo 3T3 FBS+I
Ob-17 Adipocitos diferenciados FBS+I
Paquete de epiddimo de
ratones C578IJ ob/ob
Ob-1771 Subclon ob17 BS+I+T3
TAI Subclon C3H10T 1/2 FBS+D+I
30 A5 Subcloon C3H10T1/2 FBS+D+M
1246 Subclon adipognico de D+M+I
ratones con teratocarninoma
lnea celular T984
NO COMPROMETIDO
N1H3T3 Clulas embrionarias de Expresin ectpica de PPARC/EBP
ratn NlH C/EBP D + M + I
Swiss 3T3 Clulas embrionarias de Expresin ectpica de C/EBP
ratn
Bab/3T3 Clulas embrionarias de Expresin ectpica de C/EBP
ratn Balb/c
C3H10T1/2 Clulas embrionarias de Ligandos de PPAR
ratn C3H
C2C12 Clulas C3H del msculo de Tiazolidinedionas
ratn
G8 Msculo fetal del tren Expresin ectpica de
posterior webster PPARC/EBPD + I
Modificado de: Hwang Chen-Shine, et. al. Ann Rev. Cell. Div. Biol. 1997.13:321-59