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Psiq Biol. 2013;20(3):4043

Psiquiatra Biolgica

www.elsevier.es/psiquiatriabiologica

Caso clnico

Diagnstico y tratamiento de la catatonia: a propsito de un caso


Raquel Cecilia Costa a, , Carolina Caicedo di Filippo a y Fernando Boatas Enjuanes b
a
Unidad de Agudos de Psiquiatra, Hospital Sagrat Cor, Martorell, Barcelona, Espa
na
b
Centro de Salud Mental y Hospital de Da de Martorell, Martorell, Barcelona, Espa
na

informacin del artculo r e s u m e n

Palabras clave: La catatonia es un sndrome de alteraciones motoras que se puede observar en varias patologas psiqui-
Esquizofrenia tricas y, tambin, mdicas. En las ltimas dcadas la incidencia de catatonia se ha visto reducida, y se cree
Catatonia que ello se debe en parte a un infradiagnstico. Es muy importante realizar un diagnstico precoz para
Diagnstico
aplicar lo antes posible el tratamiento adecuado.
Tratamiento
Presentamos el caso de un paciente varn de 19 anos que ingresa para tratamiento de un sndrome
psictico al que se le inicia tratamiento con antipsicticos con respuesta parcial. En la exploracin des-
taca clnica compatible con catatonia, por lo que se descarta causa mdica y se inician benzodiacepinas
y terapia electroconvulsiva (TEC). Progresivamente disminuyen los signos catatnicos, lo que permite
reducir las benzodiacepinas hasta su retirada. Al alta se mantienen los antipsicticos y la TEC.
Para realizar el diagnstico de catatonia, segn el DSM IV solo es necesaria la presencia de 2 de los
signos asumidos como cardinales: inmovilidad motora, actividad motora excesiva, negativismo extremo,
peculiaridades del movimiento voluntario y/o ecolalia o ecopraxia.
La aplicacin de escalas clnicas resulta til como gua para la exploracin completa y para cuantificar
su gravedad. Existen varias, pero la Bush-Francis Catatonia Screening Instrument (BFCSI) es la preferida
para el empleo rutinario, debido a su validez, fiabilidad y fcil administracin.
Respecto el tratamiento, se ha visto que tanto las benzodiacepinas como la TEC son tratamientos
efectivos para la catatonia, y que los antipsicticos atpicos, en algunos casos, tambin pueden ser tiles.
2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.

Diagnosis and treatment of catatonia: Presentation of a case

a b s t r a c t

Keywords: Catatonia is a syndrome with motor alterations that can be found in several psychiatric and medical
Schizophrenia pathologies. The incidence of catatonia has decreased in the last few decades, partly due to its under-
Catatonia diagnosis. An early diagnosis is essential in order to start an effective treatment as soon as possible.
Diagnosis
We present the case of a 19 year-old male patient who was admitted due to a psychotic syndrome
Treatment
in order to receive treatment with antipsychotics, to which he showed a poor response. A diagnosis
of catatonia was made in the psychopathological assessment, and benzodiazepines treatment and ECT
were started, after excluding other medical reasons. The catatonic symptoms gradually decreased, and
the benzodiazepines dose was reduced and withdrawn as a consequence. The patient was discharged
with antipsychotic drugs and ECT treatment.
A catatonia diagnosis based on DSM IV requires the presence of at least two of the cardinal signs such as:
motor immobility, excessive motor activity, extreme negativism, peculiarities of voluntary movement,
and/or echolalia or echopraxia.
The administration of clinical scales is useful as a guide to make a complete exploration, and for quan-
tifying its severity. There are several scales, but the Bush-Francis Catatonia Screening Instrument (BFCSI)
is preferred for routine use, due to its validity, reliability and ease of administration.
Regarding the treatment, it has been shown as both ECT and benzodiazepines are effective treatments
for catatonia. The atypical antipsychotics may also be useful in some cases.
S.L. All rights reserved.
2013 Elsevier Espana,

Autor para correspondencia.


Correo electrnico: raquelceciliacosta@gmail.com (R. Cecilia Costa).

1134-5934/$ see front matter 2013 Elsevier Espaa, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2013.07.001
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R. Cecilia Costa et al / Psiq Biol. 2013;20(3):4043 41

Introduccin diuresis y se mantiene tratamiento antipsictico (se realiza cambio


a risperidona solucin 3 mg/da).
La catatonia es un sndrome de alteraciones motoras (mutismo, Al cuarto da de ingreso persiste la actitud mutista y la nula
estupor, adopcin de posturas extranas, rigidez. . .) que se puede colaboracin, por lo que se deriva a hospital de tercer nivel para
observar en varias patologas psiquitricas y, tambin, mdicas. revaloracin orgnica, y es valorado por neurologa. En la explo-
Se ha relacionado con trastornos afectivos (mana y depresin), racin hay persistencia de posturas y escasa colaboracin, por lo
con trastornos psicticos (esquizofrenia), con patologa mdica que el examen neurolgico no es realizable. Se practica tomografa
(metabolopatas, endocrinopatas, enfermedades autoinmunes, computarizada craneal y analtica general, sin alteraciones. Se des-
epilepsia, encefalitis. . .) y con el uso de frmacos (tratamiento carta organicidad y se orienta nuevamente como cuadro de origen
con antipsicticos, retirada de benzodiacepinas, intoxicacin por psiquitrico.
opiceos. . .).1,2 Los 3 das siguientes presenta leve mejora, se muestra ms cola-
En las ltimas dcadas, la incidencia de la catatonia se ha visto borador, iniciando ingesta oral y deambulacin por la habitacin,
reducida, y se cree que ello en parte es debido a un infra-diagnstico pero manteniendo nulo contacto visual y mutismo. Presenta algn
de dicho sndrome, lo que hace pensar que los profesionales no cuadro de desorganizacin que requiere contencin mecnica. Se
lo tenemos presente.3 Cabe recordar que en algunos casos puede aumenta progresivamente el tratamiento antipsictico (risperi-
llegar a causar la muerte, por lo que es muy importante realizar dona 6 mg/da).
un diagnstico precoz para aplicar lo antes posible el tratamiento En exploraciones sucesivas destacan: el mutismo, el nulo
adecuado.24 contacto visual, la poca respuesta a estmulos, la obediencia
automtica, los movimientos estereotipados, la bradicinesia, la fle-
xibilidad crea, la persistencia de posturas (signo del cojn), la
Caso clnico ambitendencia. . . As pues, con la presente clnica, la historia pre-
via, los antecedentes familiares, la poca respuesta a antipsicticos
derivado a urgencias, desde el hospital general,
Varn de 19 anos y la negatividad de las pruebas complementarias se orienta el
para valoracin. Se trata de un paciente sin alergias medicamento- caso como una catatonia de origen psictico. Con 46 puntos en
sas conocidas, ni antecedentes mdico-quirrgicos ni psiquitricos la Bush-Francis Catatonia Rating Scale, se inician benzodiacepinas
personales. Embarazo y parto eutcico sin complicaciones, y sin (clonazepam 6 mg/da) y se mantiene el antipsictico.
alteraciones en el neurodesarrollo. Antecedentes de consumo de A los pocos das con benzodiacepinas el paciente inicia discurso,
txicos (cocana) en el pasado, actualmente consumo de tabaco aunque escaso y poco espontneo, y deambulacin por la unidad,
(10 cigarrillos/da), alcohol (60-80 g/fines de semana) y cnnabis
pero sin comunicarse con los companeros. Se informa a la familia de
(2 cigarrillos/da). Destacan antecedentes de trastorno psictico en la gravedad del cuadro y de la idoneidad de realizacin de terapia
familiares de primer y segundo grado, y de suicido en familiar de electroconvulsiva (TEC). Tras obtener el consentimiento informado,
primer grado. Es el segundo de 2 hermanos; sus padres se sepa- se programan 12 sesiones de TEC. Segn el protocolo de la TEC, se
raron cuando l tena 10 anos, y actualmente vive con el padre y realiza radiografa de trax y analtica, que son normales.
la hermana. Rendimiento acadmico regular, pero finaliz estudios A partir de la segunda TEC el paciente se muestra mucho ms
primarios e intent cursar secundarios de mecnica.
comunicativo con el personal y los companeros. Mejora el contacto
La familia refiere que la semana antes del ingreso el paciente rea- visual, est ms reactivo, pero con lentitud psicomotriz impor-
liz comentarios extranos como que los de arriba me controlan, tante. Se siguen realizando sesiones de TEC, que son bien toleradas.
he encontrado el significado de las cosas. . ., as como posible idea- Progresivamente va desapareciendo la clnica catatnica, lo que
cin delirante autorreferencial en relacin con la televisin (ya que permite disminuir las benzodiacepinas hasta su retirada.
la apagaba diciendo que hablan de m) y se mostraba ms des- Al alta, el paciente sigue comunicativo, con menos lentitud psi-
confiado y hostil con la familia. Los das previos a la consulta el comotriz y sin clnica psictica positiva durante el ingreso. Con
paciente se asla en su habitacin, se queda en cama, sin prctica- 4 puntos en la Bush-Francis Catatonia Rating Scale, se deriva a hos-
mente beber ni comer, abandonando la higiene personal y cualquier pital de da y se mantiene tratamiento con TEC (mensual) y el
contacto social. antipsictico (risperdiona 6 mg/da).
Acude a urgencias en ambulancia y acompanado de sus familia-
res, en contencin de las 4 extremidades por episodio de agitacin
en el hospital general. En la exploracin se muestra consciente, con Discusin
aspecto descuidado y caquxico, nulo contacto visual, parcial cola-
boracin, cumple rdenes pero no responde a preguntas. Mutismo. La catatonia fue descrita inicialmente por Karl Ludwing Kahl-
Los txicos en orina son reactivos a cannabis. Se orienta como un baum en 1874, quien la describe como una alteracin especfica en
sndrome psictico e ingresa, de forma involuntaria, para estudio y el funcionamiento motor que representa una fase en una enferme-
tratamiento. dad progresiva que incluye estados de mana, depresin y psicosis,
El primer da en sala alterna mutismo con discurso incoherente, y que por lo general termina en demencia.5 A comienzos del siglo xx
e inhibicin con agitacin psicomotriz. Actitud poco colabora- Bleuler (1911), al igual que Kraepelin (1904), consider la catato-
dora, desconfiada y hostil. Se mantiene contencin mecnica y nia como un subtipo motor de la esquizofrenia, pero a diferencia
se inicia sueroterapia y un antipsictico intravenoso (haloperidol de Kreapelin, estableci una relacin entre los signos catatnicos y
5 mg/12 h). los afectivos.6
El da siguiente presenta disminucin importante del nivel de En 1980, la clasificacin del DSM III identifica la catatonia nica-
consciencia. Se deriva a hospital general para valoracin orgnica. mente como un tipo de esquizofrenia. A pesar de esta clasificacin,
Valorado por medicina interna, se constata su nula colaboracin y desde 1970 se han realizado estudios en los cuales se encuentra que
escasa respuesta a estmulos. Analticas sangunea y de orina sin la mayora de los pacientes con catatonia tienen un trastorno del
alteraciones, txicos en orina negativos y electrocardiograma den- nimo,7,8 y que la catatonia se asocia con enfermedades mdicas
tro de la normalidad. Se orienta como un trastorno psiquitrico. generales y neurolgicas.
Se mantiene en contencin mecnica. Persiste mutismo, mirada En 1994, el DSM IV mantiene la unin entre esquizofrenia y cata-
perdida, nula colaboracin en alimentacin e higiene. Se inicia
tonia, pero tambin la anade como especificador en trastornos del
alimentacin por va enteral con sonda nasogstrica, control de nimo y como secundario a enfermedad mdica.
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En el reciente DSM V se elimina el diagnstico de esquizofrenia Tabla 1


Escala de valoracin para catatonia
de tipo catatnico (295.2), finalizando la unin directa de catato-
nia con esquizofrenia. Reconoce la catatonia como un especificador Sntomas Al diagnstico Al alta
de 10 diagnsticos principales (esquizofrenia, depresin mayor, Excitacin 1 0
trastorno bipolar y sus subtipos), manteniendo el diagnstico de Inmovilidad o estupor 3 0
trastorno catatnico debido a enfermedad mdica (293.89), y una Mutismo 3 1
nueva clasificacin de catatonia no especificada (298.99) que es Mirada fija 3 1
o catalepsia
Posturas extranas 2 0
recomendada para los casos en que la enfermedad de base no puede
Muecas 2 0
ser confirmada.9 Ecopraxia, ecolalia 1 0
Para realizar el diagnstico de catatonia segn el DSM IV solo Estereotipias 2 0
es necesaria la presencia de 2 de los signos asumidos como cardi- Manierismos 2 0
Verbigeracin 1 0
nales: inmovilidad motora, actividad motora excesiva, negativismo
Rigidez 2 1
extremo, peculiaridades del movimiento voluntario y/o ecolalia o Negativismo 2 0
ecopraxia.10 Aunque no hay un criterio de duracin establecido, Flexibilidad crea 3 0
la mayora de investigadores aceptan una duracin mnima de Retirada (rehsa comer, tomar o mirar) 3 0
24 h.5 Teniendo en cuenta estos criterios, se establece la preva- Impulsividad 1 0
Obediencia automtica 2 1
lencia (entre el 9 y el 15%) de cuadros catatnicos en pacientes
Respuesta excesiva de cooperacin a movimientos 3 0
psiquitricos ingresados.11 pasivos (mitgehen)
En relacin con nuestro caso y segn el DSM IV, aunque no cum- Paratona (gegenhalten) 3 0
ple el criterio de duracin para esquizofrenia (6 meses) pero s el Ambitendencias 3 0
Reflejo de presin 0 0
establecido por la mayora de investigadores de duracin de cl-
Perseveracin 3 0
nica catatnica (> 24 h), en estos momentos podramos decir que Combatividad 1 0
se trata de una esquizofrenia tipo catatnico con episodio nico en Anormalidades automticas 0 0
remisin parcial (295.20). Total 46 4
La catatonia es un sndrome neuropsiquitrico caracterizado por En el presente caso se aplic la Escala Bush-Francis Catatonia Screening Instrument
anormalidades motoras que se presentan en asociacin con altera- (BFCSI) en el momento del diagnstico (puntuando 46) y en el momento del alta
ciones en la conciencia, el afecto y el pensamiento.11 Varios estudios (puntuando 4).
coinciden en identificar 2 tipos de patrones: uno que consiste en

catalepsia, posturas extranas, mutismo y negativismo (estuporosa),
y otro que comprende ecolalia o ecopraxia, obediencia automtica
y movimientos estereotipados (delirante). El espectro de carac- Tabla 2
tersticas de catatonia como voz susurrada, acentos extranos sin Algunas causas no psiquitricas de catatonia

explicacin, marcha en puntillas, rituales y gestos no son usual- Condiciones neurolgicas Sndrome neurolptico maligno
mente identificados como signos de catatonia y sus implicaciones Distona
diagnsticas pueden permanecer sin ser reconocidas.5 Bloqueadores dopaminrgicos
Parkinsonismo
La aplicacin de escalas clnicas resulta til como gua para Estatus convulsivo
la exploracin completa y para cuantificar su gravedad, pero las Hemorragia subdural
puntuaciones no son pronsticas. Existen varias escalas, pero la Hemorragia subaracnoidea
Bush-Francis Catatonia Screening Instrument (BFCSI) que es la que Enfermedad de Wilson
Esclerosis mltiple
se ha aplicado en este caso es la preferida para el empleo ruti-
Trombosis de la arteria basilar
nario, debido a su validez, fiabilidad y fcil administracin.1214 Glioma del tercer ventrculo
Dicha escala est compuesta por 23 tems (tabla 1); los primeros Tumor del cuerpo calloso
14 describen los signos ms comunes reportados por la literatura Astrocitoma
(inmovilidad, estupor, mutismo, flexibilidad crea, manierismos y Encefalopata
Encefalitis
ecofenmenos) y se evalan por su presencia (entre un 1 y un 3) Meningitis tuberculosa
o ausencia (con un 0). La presencia de 2 o ms signos en los pri- Neurosfilis
meros 14 tems se considera positiva para catatonia y se contina Sndrome del hombre rgido
aplicando el instrumento para determinar la gravedad.6 Parlisis supranuclear progresiva
Otras condiciones mdicas Enfermedad de Addison
Como hemos comentado anteriormente, a pesar de la asociacin
Cetoacidosis diabtica
histrica de catatonia con esquizofrenia, los episodios catatnicos Hiponatremia
estn ms frecuentemente asociados a trastornos del nimo, prin- Hipocalcemia
cipalmente mana. Los hallazgos de muchos autores sugieren que Hiperparatiroidismo
el 25% o ms de pacientes manacos cumplan criterios para cata- Hipertiroidismo
Tumores carcinoides
tonia segn el DSM IV, y que ms de la mitad de los pacientes con
Fallo heptico o renal
catatonia tienen un trastorno bipolar.5 Los pacientes con catatonia Lupus eritematoso sistmico
sin asociacin a episodios afectivos cumplen criterios para esqui- Prpura trombocitopnica idioptica
zofrenia entre un 10 y un 15%.15 Otros estudios de incidencia de Septicemia
VIH
catatonia en unidades de agudos de psiquiatra encuentran como
Malaria
causa ms frecuente de dicho sndrome la esquizofrenia.13,14 Fiebre tifoidea
Cuando nos encontramos ante un sndrome catatnico es nece- Intoxicacin por monxido de carbono
sario considerar la organicidad como primera causa etiolgica, Intoxicacin por sustancias
especialmente en aquellos que la presentan por primera vez (tabla El sndrome catatnico puede estar originado por diferentes causas, tanto psiquitri-
2), como en el presente caso. Aunque ninguna prueba de laborato- cas como no psiquitricas. En esta tabla se nombran algunas de las posibles causas
rio determina especficamente la catatonia, se recomienda realizar no psiquitricas que deberan descartarse ante dicho cuadro antes de atribuirlo a
una enfermedad mental.
una analtica sangunea completa con serologas sfilis y hormo-
nas (para descartar infecciones y endocrinopatas) y, si es posible,
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un electroencefalograma y/o una prueba de imagen (para descartar causado por antipsicticos. Por tanto, los antipsicticos atpicos
patologa neurolgica).1 podran considerarse en el tratamiento de la catatonia no maligna,
La causa exacta de catatonia no ha sido esclarecida, pero exis- pero no hay suficientes pruebas para prescribirlos en la catatonia
ten varias hiptesis. La deficiencia del cido gamma-aminobutrico maligna.21
(GABA) cortical podra explicar los sntomas motores de la catatonia En el presente caso, al tratarse de una catatonia no maligna se
y el efecto teraputico de las benzodiacepinas. Se ha sugerido una opt por mantener el antipsictico atpico para seguir tratando la
hiperactividad del glutamato, el principal neurotransmisor excita- causa subyacente y realizar tratamiento para la catatonia, primero
torio, al igual que un bloqueo masivo y agudo de dopamina, lo cual con benzodiacepinas y posteriormente con la TEC.
explicara por qu el uso de antipsicticos no es generalmente til
en la catatonia.16 Bibliografa
Si se detecta una causa especfica (p. ej., estatus epilptico), su
tratamiento tiene prioridad, pero si no se considera ninguna causa 1. Fink M, Taylor MA. Catatona. Gua clnica para el diagnstico y el tratamiento.
Barcelona: Masson; 2005.
especfica, lo mejor es tratar con benzodiacepinas, y puesto que 2. Weder ND, Muralee S, Penland H, Tampi RR. Catatonia: A review. Ann Clin Psy-
estos frmacos no siempre son eficaces, simultneamente se com- chiatry. 2008;20:97107.
prueba si el paciente sera apto para TEC.1 Se ha visto que tanto 3. Seethalakshmi R, Dhavale S, Suggu K, Dewan M. Catatonic syndrome: Impor-
tance of detection and treatment with lorazepam. Ann Clin Psychiatry.
las benzodiacepinas como la TEC son tratamientos efectivos para la 2008;20:58.
catatonia,13,14 y la respuesta a ellos es independiente de la patolo- 4. Rosebush PI, Hildebrand AM, Furlong BG, Mazurek MF. Catatonic syndrome in a
ga asociada, estando limitada a la cronicidad de los sntomas.2 Ni el general psychiatric inpatient population: Frequency, clinical presentation, and
response to lorazepam. J Clin Psychiatry. 1990;51:35762.
nmero ni el patrn de rasgos catatnicos pronostican la respuesta
5. Fink M, Taylor MA. Catatonia in psychiatric classification: A home of its own.
al tratamiento.1 Am J Psychiatry. 2003;160:123341.
La mayora de las experiencias descritas hacen referencia al 6. Escobar R, Medina M, Gushiken A, Lopez S. Signos catatnicos: prevalencia en
lorazepam y al diazepam, aunque es probable que sean tiles trastorno mental. Revista Colombiana de Psiquiatria. 2000;3:24350.
7. Abrams R, Taylor MA. Catatonia. A prospective clinical study. Arch Gen Psychia-
otras benzodiacepinas con propiedades farmacolgicas parecidas. try. 1976;33:57981.
Si en unos das no remiten los sntomas catatnicos ni tran- 8. Taylor MA, Abrams R. The phenomenology of mania: A new look at some old
sitoriamente en cada dosis, la TEC se convierte en la opcin patients. Arch Gen Psychiatry. 1973;1:133941.
9. Fink M. Catatonia from its creation to DSM V: Considerations for ICD. Indian J
principal.1 Psychiatry. 2011;53:2147.
Para el tratamiento tambin se debe tener en cuenta el tipo de 10. Lpez-Ivor JJ, Valds M. DSM IV. Manual diagnstico y estadstico de los trastor-
catatonia, ya que cada uno necesita un manejo especfico. La catato- nos mentales. Barcelona: Masson; 2002.
11. Olazabal N, Bustamante S, Solano G, Rahmani R, Erkoreka L, Gonzalez
nia estuporosa o sndrome de Kahlbaum, que es el tipo del caso que MA. Catatonia: a propsito de un caso. Rev Asoc Esp Neuropsiq. 2011;31:
nos ocupa, requiere hidratacin, cuidados de la piel (por el riesgo de 1119.
lceras de decbito) y movilizacin (por el riesgo de contracturas 12. Lee JWY, Schwartz DL, Hallmayer J. Catatonia in psychiatric intensive care
facility: Incidence and response to benzodiazepines. Ann Clin Psychiatry.
por posturas mantenidas y de trombosis).1 2000;12:8996.
Una importante cuestin no resuelta es el papel de los antipsi- 13. Bush G, Fink M, Petrides G, Dowling F, Francis A. Catatonia I. Rating scale and
cticos en el tratamiento de la catatonia y los potenciales efectos standardized examination. Acta Psychiatr Scand. 1996;93:12936.
14. Bush G, Fink M, Petrides G, Dowling F, Francis A. Catatonia II. Treat-
secundarios.17 Mientras que algunos autores refieren que los
ment with lorazepam and electroconvulsive therapy. Acta Psychiatr Scand.
pacientes con sntomas pasados o presentes catatnicos son en 1996;93:13743.
particular vulnerables al sndrome neurolptico maligno, y el tra- 15. Crespo ML, Perez V. Catatona. Un sndrome neuropsiquitrico. Revista Colom-
tamiento de catatonia requiere la anulacin de neurolpticos y el biana de Psiquiatria. 2005;34:25165.
16. Rajagopal S. Catatonia. Advances in Psychiatric Treatment. 2007;13:519.
empleo de benzodiacepinas o TEC,18 otros creen, por ejemplo, que 17. Francis A. Catatonia: Diagnosis, classification, and treatment. Curr Psychiatry
la risperidona podra ser un tratamiento prometedor tanto para Rep. 2010;12:1805.
el sndrome catatnico agudo como para la prevencin de nuevos 18. Blumer D. Catatonia and the neuroleptics: Psychobiologic significance of remote
and recent findings. Compr Psychiatry. 1997;38:193201.
episodios.19,20 19. Hesslinger B, Walden J, Normann C. Acute and long-term treatment of catatonia
En la literatura, en la mayora de casos con catatonia no maligna with risperidona. Pharmacopsychiatry. 2001;34:256.
(sin fiebre ni compromiso de constantes vitales) tratados con 20. Valevski A, Loebl T, Keren T, Bodinger L, Weizman A. Response of catatonia to
risperidona: Two case reports. Clin Neuropharmacol. 2001;24:22831.
antipsicticos atpicos se observa una reduccin de los snto- 21. Van Der Eede F, van Hecke J, van Dalfsen A, van den Bossche B, Cosyns P, Sabbe BG.
mas catatnicos. Los casos de catatonia maligna, en cambio, se The use of atypical antipsychotics in the treatment of catatonia. Eur Psychiatry.
relacionan principalmente con el sndrome neurolptico maligno 2005;20:4229.