NEUROTOXICIDAD

Mecanismo de toxicidad
de
ORGANOFOSFORADOS
Y CARBAMATOS
 PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

0.- Introduccin histrica

 Tabun (GA)
Sarin (GB)
Soman (GD)
Agentes V (VX, VS, VG, VE)

Plaguicidas organofosforados y carbamatos

- Antecedentes histricos
- Frmulas qumicas y caractersticas
- Accidentes o abusos
- Mecanismo de accin txica
- Transmisin nerviosa colinrgica
- Antdotos para el tratamiento
- Insecticidas organofosforados
- BIOTRANSFORMACIONES
- Toxicidad diferencial para organismos
 - En 1950s Schrader y Ghosh encuentran que estos
compuestos tienen actividad INSECTICIDA.

El 1er gas insecticida organofosforado - AMITON - fue sintetizado por R. Ghosh

y J.F. Newman en 1954. Se le califico de muy buen insecticida.
- A partir de ah se desarrollaron los conocidos agentes V.
- En Suecia el Dr. Tammelin, en la U.R.S.S. el Dr. Mirzayanov (1985) participan en
programas para el desarrollo de agentes txicos.

La ultima sustancia txica descubierta fue el gas VX. Este compuesto,

descubierto en 1958, se comenz a producir en 1961, aunque su formula no se
public hasta 1972.
- Es posible encontrar en el supermercado algunos preparados fitosanitarias con
compuestos organofosforados.
Los agentes nerviosos son steres del cido
fosfrico, con los OH sustituidos por otros
radicales:
Con enlace P-C fosfonato,
Con enlace P-N fosforamido,
Con enlace P-S fosfotiolato.
Gases de guerra,
Organofosforados
TABUN

SARIN
VX

SOMAN

Mevinfos
 1925 - Se celebra el
PROTOCOLO DE GINEBRA
donde queda prohibido el uso de
armas qumicas.
Ni Japn ni E.E.U.U. firman.

En los 1930s aparecen los GASES NERVIOSOS

Durante la 2 Guerra Mundial, los alemanes tomaron la delantera en las

investigaciones del uso blico de los gases nerviosos
Al finalizar la guerra, los E.U. tenan una capacidad productora mayor que
Inglaterra, Francia y Alemania reunidas

1947 E.E.U.U. se adhiere al Protocolo de Ginebra

Actualmente, todas las grandes potencias poseen armas enteramente

silenciosas: ARMAS QUMICAS (gases venenosos y compuestos
txicos) y BIOLGICAS (grmenes de enfermedades).-
1950 Ingleses descubren en Alemania neurtoxicos, los productos ms
peligrosos conocidos hasta la poca.
1956 El ejercito estadounidense declara las armas bioqumicas como no
ilegales y reserva el derecho de usarlas al ejercito.
1968 E.E.U.U. se plantea el uso de gases txicos para controlar
manifestaciones o contra las Reivindicaciones civiles.
1974 E.E.U.U. ratifica definitivamente el protocolo de Ginebra propuesto en
1928.
1980 En Norteamrica comienza a tomar fuerza la idea de que los agentes
txicos son los sustitutos de las armas nucleares.
1981 Los Estados Unidos reanudan la produccin de gases txicos para la
guerra suspendida desde 1969.
1989 Se celebra en Pars un congreso para fomentar lo tratado el Ginebra.
En el participan 149 pases que son conscientes de la urgencia de prohibir
las armas qumicas. Estados Unidos se une a la condena pero presenta un
programa para la produccin de gases venenosos.
1993 Tras 9 meses de negociaciones el 14 de enero se firma en Pars el
tratado de armas qumicas, definicin, empleo y almacenamiento.
- Alemania produjo y ensay Tabun, Sarin y Soman en la 2 G.M.
- Despus de terminar la 2 Guerra Mundial, Reino Unido y USA fabricaron
Sarin y la U.R.S.S. decide fabricar Soman.
- Los gases han sido empleados en muchos paises: Yemen, Vietnam, Irn,
Irak, etc..
- Egipto los us contra los monrquicos yemenies, desde 1963 hasta 1967.
- Irak emplea Tabun, Sarin y VX contra Irn (1979-88).

1991 Durante la guerra del golfo son usadas armas qumicas

as como destruidas plantas (KHAMISIYAH) sospechosas de
producir productos txicos con fines destructivos.

1990-00 Se suceden ataques con armas qumicas

con fines terroristas. El grupo Aum Shinrikyo lanza Sarin
en Matsumoto (94) y Sarin fue liberado en el metro de
Tokio (95) - 12 muertes y 6 000 afectados-
 MIC
CH3=N=O
Isocianato
de metilo

- En Bhopal (India), la trgica noche

de 2-diciembre-1984, el escape de
isocianato de metilo (MIC) desde
una factora de la Union Carbide
productora de SEVIN,
produjo varios 103 de +, la
intoxicacin de ms 200.000
personas, unas 30.000 catalogadas
como invlidas permanentes, por
lesiones en pulmones.
-.
 Union Carbide

El MIC se empleaba como producto de partida para la

sntesis del plaguicida , de tipo carbamato, CARBARIL
o SEVIN. El veneno respiratorio (MIC), proviene del
fosgeno (oxicloruro de carbono, COCl2), pero es ms
txico.
ste y el fosfuro de aluminio tienen las mismas
propiedades txicas.

MIC
CH3=N=O
Isocianato de
metilo
 PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

1.- Estructura qumica

Plag. organofosforados
Son steres de fostato, con O sustituidos por S o por
otros radicales. (fosfotiolato, fosfonato, fosforamido,
etc) y tienen actividad biolgica porque inhiben la
acetilcolinesterasa.
Derivados del
cido fosfrico

H3C O CH3

O P O

H3C F DFP CH3

Derivados del cido fosforo-tiolo-tinico
Derivados del cido fosforo-tinico
 Los plaguicidas organo-fosforados tienen estructuras
qumicas similares a los gases nerviosos.

H3C O CH3

O P O

FONOFOS H3C F CH3

DFP

- Son steres de fostato, con O sustituidos por S o por otros

radicales (fosfotiolato, fosfonato, fosforamido, etc) y tienen
actividad biolgica porque inhiben la acetilcolinesterasa.
- Las dotaciones enzimticas de los organismos son diferentes y
hacen que las BIOTRANSFORMACIONES realizadas sobre los
organofosforados sean distintas.
- Esto explica las toxicidades diferenciales o especifidades de
accin de algunos compuestos.
 CARBAMATOS:
Derivados del cido carbmico

Inhibidores de la
acetil-
colinesterasa

Carbaril Dioxicarb Isolan

 Nervio aferente

sensitivo

Circuito
elctrico de
transmisin de
seal entre una
motor msculo
sensacin
(nervio
sensitivo) y un Nervio eferente
movimiento
muscular (nervio
motor)
 Organoclorados

Enzimas
Membranas axonales
Iones: Na+, K+, Ca++, Cl-

Efectos de
diferentes clases
de plaguicidas
sobre la estructura
de los axones y
sobre la Enzimas
Neurotranmisores
neurotransmisin Organofosforados
carbamatos
 SINAPSIS

Neurotransmisor
Extremo del
nervio receptor
Cuerpo celular

Clula nerviosa

Axn

Dendritas

Terminaciones sinpticas
Extremo del
nervio transmisor
 La acetilcolinesterasa permite que
las sinapsis colinrgicas transmitan
los impulsos nerviosas
 Los neurotransmisores abren
poros en las membranas
sinpticas, que permiten el paso
de iones. Los cambios en la
concentracin de iones
generan el potencial de
membrana.

El potencial de accin se genera por la polarizacin y

despolarizacin peridica de las membranas.

El potencial de accin se transmite de una neurona

a la siguiente a travs de sinapsis. As se transmite el
impulso nervioso.

Las sinapsis suelen establecerse entre un terminal de axn y

una dendrita u otro axn de otra neurona
As se conectan las neuronas en el sistema nervioso.

Inhibicin
previene la
transmisin
Neurona: potencial de accin

AChEasa ACh
 Axn terminal
Receptor de
Acetilcolina
Acetilcolina

Membrana post-sinptica

Neurotransmisor: ACETILCOLINA

Se une a su receptor
Abre canales inicos Acetilcolinesterasa
Se transmite el impulso nervioso
Es degradada por la enzima:

Los compuestos organo-fosforados inhiben la H + 3

actividad enzimtica de la ACETILCOLINESTERASA
y paralizan la transmisin nerviosa colinrgica ACETATO COLINA
Estructura de la Acetil-
colinesterasa
Cintica y mecanismo de la
acetilcolinesterasa
 Las esterasas son enzimas
que hidrolizan steres
Tanto los plaguicidas organofosforados, como
los carbamatos, tienen estructuras de steres.

Enzima

Enzima
 ACETILCOLINA
Acetilcolinesterasa

ACETATO COLINA

La acetilcolinesterasa es una esterasa

que sigue un mecanismo de accin
propio de las SER-proteasas

Tiene en el centro activo un resto de SER y cursa

con un mecanismo de accin cataltica del tipo:
Catlisis covalente, con la generacin de un
intermediario covalente
 La acetilcolinesterasa permite que
las sinapsis colinrgicas transmitan
los impulsos nerviosas
 LA INHIBICIN DE LA ACETILCOLINESTERASA
por ORGANOFOSFORADOS es IRREVERSIBLE
por tanto sus efectos adversos no son fciles evitar

CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA

CENTRO ACTIVO DE LA ENZIMA
Lugar ENZIMA Lugar
esterico aninico

Unida la Acetilcolina que se hidroliza Unido irreversiblemente el paration

Los organofosforados
forman un ster estable
con el OH de la SER del
centro activo de la Enzima
y la reaccin no prospera;
Inhibicin
la enzima queda Soman

bloqueada e inactiva.
Los carbamatos forman Envejecimiento
steres menos estables.
 Los plaguicidas organo-fosforados tienen estructuras
qumicas similares a los G. nerviosos. Los insecticidas son
menos reactivos, el Oxgeno de O=P-, est sustituido por
Azufre S=P- .
Son steres de fostato, con O sustituidos por
S o por otros radicales. (fosfotiolato,
fosfonato, fosforamido, etc) y tienen actividad
biolgica porque inhiben la
acetilcolinesterasa.

H3C O CH3 MALATION

O P O
SARIN
H3C F DFP CH3

PARATION
FONOFOS
 PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

4.- Tratamientos
paliativos y preventivos
 RECUPERACIN DE LA
ACETILCOLINESTERASA
TRATAMIENTO CON OXIMAS
Enzima inhibida con paration
La estructura de los aductos del paration o del
SER DPF con la aceticolinesterasa son covalentes y
estables. El grupo hidroxilo del resto de SER en
el centro activo de la E se encuentra fosforilado
irreversiblemente.

Enzima inhibida con DFP

Acetilcolinesterasa
reactivada
H
+
PAM

La reactivacin de la acetilcolinesterasa con YODURO DE ALDOXIMA DE LA

METILPIRIDINA (PAM). El PAM tiene un in amonio cuaternario que se une al lugar
aninico del centro activo de la E inhibida. El grupo hidroxilamina del PAM ataca al
fosforilo de la E inhibida, liberando un complejo PAM-DFP y produciendo la regeneracin
de la E.
 RECUPERACIN DE LA
ACETILCOLINESTERASA
TRATAMIENTO CON OXIMAS

Reactivacin de
la AchEasa con
una OXIMA
(PAM)

PRALIDOXIME
 La proteccin fsica es la mejor prevencin.
Para fallos en la proteccin fsica: trajes, guantes, botas
y mscaras. Se ha diseado la defensa individual:
AUTO-ADMINISTRACIN DE ANTDOTOS

Autoinyector de antdotos 2 mg de Atropina y

600 mg de Cl de pralidoxime
ATROPINA, benacticina
Son antagonistas de la Acetilcolina; la 1 bloquea los receptores muscarnicos.
Estos tratamientos son vlidos para dosis que alcancen hasta algo ms de la DL50
Para dosis ms graves, adems es necesaria respiracin asistida.

PRETRATAMIENTO:
PIRIDOSTIGMINA (Carbamato): Inhibidores reversibles de la Acetilcolinesterasa,
previene la unin de los agentes nerviosos y sus efectos.
En su presencia, la formacin de steres estables entre la ENZIMA y los
organofosforados ser ms lenta.

OXIMAS: PRALIDOXIME
Reactivan a la acetilcolinesterasa que ha sido inhibida por un agente nervioso.
Es ms eficaz en aquellos rganos donde abundan los receptores nicotnicos
(uniones neuromusculares o placas motoras)
 Sinapsis colinrgica: Rec Ni
y Rec Mus

Nicotina

Muscarina
 Receptor NICOTNICO de
acetil-colina
Sitios de unin a acetilcolina

La nicotina Poro Espacio extracelular

es un agonista acuoso

Bicapa lipdica

Citoplasma

Tejido y receptores afectados
Auton parasimp. (R Mu)
nervios posganglionares
Auton parasimp. y simp. (R Ni)
Nerv motores somticos (R Ni)
Cerebro (R ACh)
Diferentes receptores (Ni
y Mus) para
ACETILCOLINESTERASA
localizacin y efectos
Lugar afectado Manifestaciones
glndula exocrina Saliva y lgrimas aument.
ojos
tracto respiratorio -Secreccin bronquial excesiva,
disnea, edema
tracto gastrointestinal -Nauseas, vmitos, diarrea
sistema cardio-vascular -bradicardia,descenso P.A.
vejiga -incontinencia
Sistema cardio-vascular -taquicardia, aumento P.A
Msculo esqueltico -reflejos disminuidos, paralisis,
laxitud, debilidad.
S.N.C. -letargia, fatiga, confusin mental,
incapacidad de concentracin,
presin,
debilidad generalizada
 Agonistas y antagonistas de los
receptores de
ACETILCOLINESTERASA
NICOTNICOS MUSCARNICOS
Antagonistas
Hexametonium Atropina, Met-atropina
Decametonium, Ipratropium, Tiotropium
succinil-colina

Agonistas
 Alzheimer

Frmacos que
previenen la hidrlisis
de la Acetil-colina o
promueven su
formacin o su
liberacin desde el
almacen en la neurona
presinptica
 PLAGUICIDAS
ORGANOFOSFORADOS

5.-Toxicidad diferencial
MONOOXIGENASAS
El citocromo P450 transforma los xenobiticos en
derivados ms polares y a veces ms txicos:

Malation
INSECTOS Malaoxon
Cit P450

Paraoxon (x 9000)
 Malation
INSECTOS Malaoxon
Cit P450

ESTERASAS MAMFEROS
Esterasa
Las esterasas son
enzimas hidrolticas que
descomponen
steres, lo que
generalmente significa su Productos de hidrlisis
desactivacin.

Las dotaciones enzimticas de los organismos son diferentes y hacen que las
BIOTRANSFORMACIONES realizadas sobre los organofosforados sean distintas.
Esto explica las toxicidades diferenciales o especifidades de accin de algunos
compuestos.
 Las esterasas hidrolizan los steres fosfato hasta
derivados ms inactivos.
Los organismos con actividades esterasas en suero
pueden paliar mejor el impacto txico de los
Insecticidas organofosforados o de los agentes
nerviosos. Esto es lo que ocurre en mamferos.
Aunque el efecto txico siempre depender de la dosis
del compuesto.
Los insectos no tienen estas actividades o las poseen de forma minoritaria y
s que tienen actividades enzimticas O.F.M. Cit P450 , que transforman
metablicamente a los compuestos organofosforados en derivados, a
veces, ms txicos.
Adems, la transmisin nerviosa en insectos es siempre colinrgica, por lo
que los insecticidas organofosforados paralizan inmediatamente todos sus
sistemas.
Todos estos factores hacen que algunos insecticidas sean especficamente
ms activos contra los insectos. Los carbamatos tienen la ventaja de que
inhiben la acetilcolinesterasa reversiblemente.
Industria Qu
Qumica
Energ
Energa at
atmica
Clulas madre