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Breve historia del ADN,

su estructura y funcin
Palabras clave: Gentica, Leyes de Mendel, ADN, Difraccin de Rayos-X, Biologa Molecular.
Key words: Genetics, Mendels Laws, DNA, X-ray Diffraction, Molecular Biology.

Durante 2012 se celebraron dos acontecimientos cientficos Oscar E. Piro


relacionados. Uno de ellos es el Centenario de un descubrimiento
cardinal de la Fsica, esto es el fenmeno de difraccin de rayos-X Departamento de Fsica e Instituto de Fsica
por cristales, realizado por Walter Friedrich, Paul Knipping y Max von La Plata (CONICET), Facultad de Ciencias Exactas,
Laue. La instrumentacin e interpretacin de este fenmeno por el Universidad Nacional de La Plata, CC 67, 1900
trabajo pionero de William Henry Bragg y su hijo William Lawrence La Plata, Argentina.
Bragg inici el desarrollo de los hoy poderosos mtodos de anlisis
piro@fisica.unlp.edu.ar
estructural. Dichos mtodos estructurales por difraccin de rayos-X
resultaran clave en el otro acontecimiento que se conmemor en
2012: el Cincuentenario del Premio Nobel en Fisiologa o Medicina otorgado a Francis Crick, James Watson y Maurice
Wilkins por sus trabajos de 1953 sobre la estructura molecular del cido desoxirribonucleico (ADN), la sustancia de la
herencia, un hallazgo fundamental para el entendimiento del fenmeno natural ms extraordinario: la Vida. A sesenta aos
de la culminacin de aquellos trabajos, hacemos aqu una descripcin sucinta de los eventos que desembocaron en uno de
los descubrimientos cientficos ms importantes del siglo XX.

En el campo de las observaciones, la suerte favorece slo a la mente preparada.


Louis Pasteur.

During 2012 two related scientific breakthroughs were celebrated. One of them was the Centennial of a cardinal discovery in
Physics, namely the X-ray diffraction by crystals, by Walter Friedrich, Paul Knipping and Max von Laue. The instrumentation
and interpretation of this phenomenon by the pioneer work of William Henry Bragg and his son William Lawrence Bragg paved
the way for the development of the today powerful methods of structural analysis. These X-ray diffraction methods would
play a key role in the other discovery celebrated in 2012: the fifty years of the Nobel Prize in Physiology or Medicine awarded
to Francis Crick, James Watson and Maurice Wilkins for their work of 1953 on the molecular structure of deoxyribonucleic
acid (DNA), the substance of the heredity, a fundamental finding for the understanding of the most extraordinary natural
phenomena: Life. In the sixtieth anniversary of the culmination of those works, we succinctly describe here the events that
lead to one of the major scientific discoveries of the twentieth century.

In the field of the observations, luck only favors the prepared minds.
Louis Pasteur.

Parte 1. Brevsima histo-


ria de la Gentica clsica para la obtencin de alimentos me- motos, ya se haban observados di-
hasta inicios de los 1950s diante la recoleccin, caza y pesca. chos fenmeno de herencia en los
Entonces, dio comienzo (principal- humanos y el describir y entender
mente en Medio Oriente) el desarro- sus mecanismos en Occidente ocu-
1.1 Pre-historia de la Genti- llo de la agricultura y la ganadera p la mente de los filsofos griegos.
ca. con la siembra de plantas y la cra Entre ellos, Leucipo de Mileto (Siglo
de animales domsticos (Pierce, V AC), Anaxgoras (500-428 AC) y
A pesar que se trata de una dis- 2007). Pronto se descubre que se Demcrito (460-370 AC) notaron
ciplina cientfica con slo unos 150 pueden modificar los cultivos y los que virtualmente todas las partes
aos de desarrollo, el inters en los animales mediante su reproduccin del cuerpo exhiben diferencias he-
fenmenos biolgicos relacionados selectiva cuando rasgos (fenotipos) reditarias. As concluyeron que cada
con la Gentica puede remontar- deseables de los progenitores eran rgano y estructura del cuerpo pro-
se a la Era Neoltica (alrededor de transmitidos a su descendencia (he- duca pequeos sedimentos (ms
10.700 a 9.400 AC) cuando el cre- rencia). tarde llamados gmulas) que por va
cimiento de la poblacin demand sangunea llegaban a los rganos re-
cambios en los mtodos ancestrales En paralelo y desde tiempos re- productores desde donde eran pasa-
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dos al embrin en el momento de la la descendencia, considerando por herencia de caracteres adquiridos,


concepcin (ver Fig. 1). En el marco lo tanto incorrecta la hiptesis del junto con las tcnicas empricas de
de este concepto, que ms tarde se homnculo. Rechaz tambin el cra de animales y plantas, sobrevi-
conocera como pangnesis, Ana- concepto de pangnesis, sealando, viran durante el surgimiento de la
xgoras crea que un perfectamente adems, que a veces la gente se pa- ciencia moderna en los siglos XVII
preformado y diminuto humano (ho- rece ms a sus ancestros que a sus y XVIII de nuestra era, llegando a
mnculo) preexista en el aparato re- propios padres. tener gran influencia hasta fines del
productor masculino y era transmi- siglo XIX (Guttman et alt., 2004).
tido a la madre durante la procrea- A pesar que durante la Antigua
cin para su desarrollo embrionario Roma (hasta la cada del Imperio 1.2. Avances del siglo XVII.
en la matriz (Guttman et alt., 2004). Romano de Occidente en 476 AD) Biologa ms all de la reso-
se contribuy poco al entendimiento lucin del ojo humano
Por aquella poca se crea que de la herencia, durante ese perodo
slo el hombre contribua a la he- se desarrollaron exitosamente por el Empleando los primeros micros-
rencia de sus descendientes y tam- mtodo de prueba y error un cierto copios, en 1665 Robert Hooke (na-
bin que poda transmitir caracteres nmero de tcnicas de cra de ani- turalista ingls, 1635-1703) estudia-
adquiridos durante su vida a dicha males y de crecimiento de plantas. ba el origen de la baja densidad del
progenie. El filsofo griego Aristte- Se avanzara muy poco en el enten- corcho mediante la observacin de
les (384-322 AC) adhiri a este lti- dimiento de la Gentica durante los delgadas lminas. All descubre que
mo concepto pero crea que ambos prximos 1000 aos. Las antiguas el vegetal est constituido por celdas
sexos contribuan a los rasgos de ideas errneas sobre pangnesis y organizadas espacialmente de una
manera similar a un panal de abejas.
No pudo demostrar el significado
biolgico de estas celdillas en los
seres vivos, por cuanto lo que estaba
observando eran clulas vegetales
muertas que retenan su caracters-
tica forma poligonal.

Antn van Leeuwenhoek (fa-


bricante de lentes holands, 1632-
1723) fue probablemente la prime-
ra persona en observar bacterias
(organismos unicelulares) y otros
microorganismos. En 1674 obser-
va protozoarios; en 1677 descubre
los espermatozoides humanos y de
otros animales (a los que llam ani-
mculos). Entusiastas practicantes
de la microscopa durante esa po-
ca creyeron ver que un minsculo
homnculo reside en el espermato-
zoide humano, reavivando antiguas
creencias en preformacionismo de
hace ms de 2000 aos (ver Fig. 2)

Durante la misma dcada de los


1670s, Rgnier de Graaf (mdico y
anatomista holands, 1641-1673)
describi por primera vez el folculo
Figura 1: Antiguo concepto de herencia a travs de la pangnesis (a) ovrico, la estructura en la cual se
comparado con la moderna teora del plasma germinativo (b). Figura forman los ovocitos, clulas precur-
adaptada de Pierce (2007). soras del vulo humano. Aunque el
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vulo real no se visualiz hasta pa- Robert Brown (botnico escocs,


sados otros 150 aos, su existencia 1773-1858) describe en 1831 el n-
fue rpidamente aceptada. De he- cleo de clulas eucariotas.
cho, de Graaf atrajo a una escuela
de adeptos, liderados por Marcello Matthias Jakob Schleiden (bot-
Malpighi (anatomista y bilogo Ita- nico alemn, 1804-1881) y su com-
liano, 1628-1694), llamados ovistas, patriota Friedrich Theodor Schwann
que crean que era el vulo femeni- (naturalista, 1810-1882) establecen
no el que contena el futuro ser hu- en 1839 la teora celular: todos los
mano y no el espermatozoide como animales y plantas consisten en
sostena la escuela que se dio a lla- agregados de clulas, las que cons-
mar animalculista o espermista. La tituyen la mnima unidad de vida.
controversia entre las dos escuelas Proponen que todo organismo co-
se extendi por dcadas! mienza con una nica clula y que
las criaturas multicelulares se for-
Otra nocin previa al desarrollo man por sucesivas divisiones celula-
cientfico de la gentica estableca res (ver Fig. 3).
equivocadamente que la descen-
dencia adquira una herencia mez- Charles Darwin (naturalista in-
cla de los caracteres aportados por gls, 1809-1882) enuncia en 1859
los padres. su famosa teora sobre el origen y
evolucin de las especies. Darwin
1.3. Descubrimientos gen- adopt el modelo de pangnesis
ticos del siglo XIX. Leyes de para la herencia, lo que le impidi
Mendel sobre la herencia desarrollar la base gentica subya-
cente en su teora de la evolucin a
Karl Reinhold Ernst von Baer (na- travs de la seleccin natural.
turalista alemn del Bltico, 1792- Figura 2: Grabado de 1694 mos-
trando un homnculo en la cabe-
1876) descubre en 1827 los vulos Gregor Johann Mendel (mon-
za de un espermatozoide huma-
mamferos, cuya existencia fue pre- je catlico y naturalista austraco,
no.
dicha por Rgnier de Graaf unos 150 1822-1884) establece en 1865 las
aos antes. leyes de la herencia, fundando la

Figura 3: Esquema moderno de la estructura celular de plantas (izquierda) y animales (derecha).


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disciplina cientfica de la Genti- P Amarillo x verde cin lo llevara a la elaboracin de


ca. Los trabajos de Mendel durante un modelo hipottico y al enuncia-
el perodo 1856-1863 precisan y do de su primera ley de segregacin.
cuantifican resultados de sus prede-
cesores, valindose de i) Numerosos F1 Todas amarillas (se cruzan en s) El modelo de Mendel postula-
y precisamente controlados expe- ba que las plantas contienen fac-
rimentos de fertilizacin cruzada tores que determinan la herencia
entre diversas variedades de arvejas de cada rasgo de las mismas y que
(us unas 28.000 plantas) con siete F2 Mayora amarillas, algunas verdes cada planta porta un par de factores
bien determinadas caractersticas fe- hereditarios por cada rasgo, respec-
notpicas, tales como el color (ama- Donde tivamente suministrados por ambos
rillas o verdes) y la textura (lisas o progenitores. Adems, l postul
rugosas) de las semillas, el color de P: Generacin parental que cuando la planta posee dos
las flores (blancas o prpuras), etc. factores diferentes, uno de ellos es
ii) Seguimiento de los patrones de F1: Primera generacin filial dominante (su efecto fenotpico es
herencia a lo largo de varias gene- visible) mientras que el otro es re-
raciones y iii) Empleo de conceptos F2: Segunda generacin filial cesivo (su efecto no se manifiesta).
simples de matemtica combinato- As, el color amarillo de las semillas
ria y estadstica para derivar las leyes de arveja debe ser dominante, mien-
de la herencia. tras que el verde es recesivo; el color
A pesar que las ideas previas de prpura de las flores es dominante
Mendel trabaj con variedades herencia mixta predecan que los h- frente al color blanco. En Gentica,
puras de arvejas con respecto a bridos F1 deberan presentar un co- se acostumbra simbolizar un factor
un dado rasgo (fenotipo): cruzadas lor intermedio verde-amarillento, sin hereditario dominante con una letra
entre s a lo largo de varias genera- embargo la experiencia mostr que mayscula (por ejemplo Y) y el co-
ciones mostraban consistentemente todas las semillas resultaron amari- rrespondiente recesivo con la letra
siempre el mismo fenotipo. Cada llas, como si el rasgo verde hubiera minscula correspondiente (y). Mo-
experimento consisti en cruzar desaparecido! Sorprendentemente, dernamente, identificamos estos dos
genticamente entre s dos de tales en la generacin siguiente F2, obte- factores como formas de un solo gen
variedades puras que difieren en nida por cruce de la F1 entre s, las (que determina ya sea el color de las
slo uno de las siete caractersticas semillas verdes (a pesar que en me- semillas o el de las flores) y que lla-
fenotpicas seleccionadas (mono- nor proporcin) reaparecieron! mamos alelos uno de otro.
hibridizacin). Las plantas hbridas
resultantes pueden exhibir cierta Los otros rasgos estudiados por La Figura 4 muestra la explica-
combinacin de rasgos que fueron Mendel siguieron el mismo patrn. cin de los resultados experimen-
seguidos en posteriores cruzamien- As al repetir sus experimentos co- tales de Mendel, basada en su mo-
tos. Ejemplifiquemos esto con la ex- menzando con sendas variedades delo. Su variedad pura conteniendo
periencia donde Mendel cruz una puras de arvejas con flores prpuras semillas amarillas deben portar dos
variedad pura de arvejas de semillas y blancas, observ slo flores prpu- factores dominantes Y (YY), mien-
verdes con la correspondiente varie- ras en la generacin F1 (no una in- tras que la variedad pura de semillas
dad pura de semillas amarillas me- termedia violeta) y la reaparicin de verdes debe contener dos factores
diante la remocin del aparato po- flores blancas en la generacin F2. recesivos y (yy). Dado que ambos
linizador de cada planta de un tipo factores en estas variedades son los
seguido de su fertilizacin manual Cuantitativamente, en el caso del mismos, se los llama homocigticos
mediante polen extrado de la varie- seguimiento del color de las semi- o se dice que las plantas son ho-
dad opuesta, obteniendo el siguien- llas, Mendel obtuvo en F2 6022 ama- mocigotas. Cada una de las plantas
te patrn (Guttman et alt., 2004): rillas y 2001 verdes. En el caso del contribuye un factor determinante
seguimiento del color de las flores, del color, as que todas las plantas F1
obtuvo en la generacin F2 705 pr- son Yy; dado que ellas portan dife-
puras y 224 blancas. Mendel not rente factores, estas plantas son he-
que ambos conjuntos de nmeros terocigotas. Cuando se reproducen
presentan un radio muy prximo a mediante cruce entre ellas, cada una
3:1. La explicacin de esta observa- produce dos tipos de gametas, la mi-
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proporciones iguales.

Adems de su trabajo en mono-


hbridos, Mendel tambin realiz
cruzamientos entre variedades puras
de arvejas con respecto a dos rasgos
caractersticos (doble hibridizacin).
Por ejemplo, creci una variedad
homocigota de arvejas que produ-
can semillas lisas (factor RR) y ama-
rillas (YY) dominantes y tambin otra
variedad homocigota que produca
semillas rugosas (rr) y verdes (yy) re-
cesivas. Al cruzar estas dos varieda-
des entre s observ que toda la pro-
genie F1 consista en semillas lisas y
amarillas. Luego procedi a cruzar
la progenie F1 entre s para obtener
en la subsecuente generacin F2 la
siguiente distribucin: 315 semillas
lisas y amarillas; 101 rugosas y ama-
rillas; 108 lisas y verdes; y 32 rugo-
sas y verdes. Mendel observ que
estos fenotipos guardaban entre s
aproximadamente las proporciones
9:3:3:1 (Pierce, 2007).

Mendel repiti estos cruces di-h-


bridos con otros pares tomados en-
tre sus siete caractersticas fenotpi-
cas para obtener siempre las mismas
proporciones 9:3:3:1. Este resulta-
Figura 4: Experimentos de Mendel de mono-hibridizacin. La llamada do puede entenderse en el marco
tabla de Punnett de la parte inferior indica en los laterales las fracciones de los principios de segregacin y
de gametas (haploides) de polen y vulo portando los alelos Y e y. En el dominancia anteriores si se agre-
cuadro de 2 x 2 se indica el resultado de la combinacin de estos alelos ga un tercer principio, el de la re-
al azar producida por la fusin de las gametas durante la auto-fecunda- combinacin independiente de los
cin de la generacin F1 para formar las clulas cigotas (diploides) de la
factores (Segunda Ley de Mendel).
generacin F2. Figura adaptada de Guttman et alt. (2004).
Este principio establece que alelos
que codifican diferentes rasgos fe-
tad portando el alelo Y y la otra mi- acerca de la herencia derivadas de notpicos se separan y se transmiten
tad el alelo y. Estas gametas se com- sus cruzamientos mono-hbridos independientemente entre s. Esto
binan al azar durante la fecundacin han sido posteriormente desarrolla- es, diferentes rasgos son heredados
para producir una de cuatro posibles das y formalizadas en el principio de independientemente unos de otros;
combinaciones: YY, Yy, yY, o yy. segregacin (Primera Ley de Mendel) por lo tanto el patrn de herencia de
Slo la ltima (que posee dos fac- aplicable a toda reproduccin se- un rasgo no afectar al patrn de he-
tores y recesivos) es verde; las otras xuada. Este principio establece que rencia de otro.
tres conteniendo el alelo dominan- cada organismo diploide posee dos
te Y dan lugar a semillas amarillas, alelos por cada rasgo caracterstico Mendel fue afortunado en selec-
de esta manera explicando la razn (fenotipo). Estos dos alelos se segre- cionar sus siete rasgos caractersti-
amarillo/verde de 3:1 observada. gan (separan) durante la formacin cos en las plantas de arvejas. Ahora
de las gametas (haploide), yendo se sabe que los genes correspon-
Las conclusiones de Mendel cada alelo a diferentes gametas en dientes residen en cromosomas dis-
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Walther Flemming (mdico


y bilogo cito-genetista alemn,
1843-1905) publica primero en
1878 y luego en su libro seminal de
1882 sobre Sustancia celular, n-
cleo y divisin celular una descrip-
cin detallada de las diversas fases
durante el proceso de divisin celu-
lar (mitosis).

La meiosis es un tipo especial


de divisin celular necesaria en la
reproduccin sexual de organismos
eucariotas (con clulas nucleadas).
Las clulas producidas por meiosis
se llaman gametas. En muchos orga-
nismos, incluyendo todos los anima-
les y plantas terrestres (exceptuando
algunos otros grupos, tales como
los hongos), las gametas son llama-
das tambin clulas espermticas y
vulos. La meiosis fue descubierta y
descripta por primera vez en 1876
por Oscar Hertwig (zologo ale-
mn, 1849-1922). Fue descripta (a
nivel de cromosomas) nuevamente
en 1883 por Edouard Joseph Marie
Van Beneden (zologo belga, 1846-
1910). Sin embargo, la relevancia
de la meiosis para la reproduccin
y herencia fue descripta recin en
1890 por Friedrich Leopold August
Weismann (bilogo evolucionista
alemn, 1834-1914) quien not que
se necesitan dos divisiones celulares
para transformar una clula diploide
en cuatro clulas haploides mante-
niendo el nmero de cromosomas.
Una descripcin esquemtica mo-
derna de los procesos de mitosis y
meiosis se muestra en la Fig. 6.

Hacia fines del siglo XIX ya se re-


Figura 5: Experimentos de Mendel de doble hibridizacin. Los hbridos conoca que el ncleo celular conte-
resultantes de la segunda generacin F2 se encuentran compendiados en na la informacin sobre la herencia.
la tabla de Punnett de la parte (c) de la figura (adaptada de Pierce, 2007).
1.4. Descubrimientos genti-
tintos, una condicin necesaria para cido dbil constituyente qumico cos del siglo XX
la estricta validez de su segunda ley. del ncleo de clulas eucariotas,
obtenidas de los glbulos blancos Hugo de Vries (botnico holan-
Johan Friedrich Miescher (bi- de la sangre en pus colectado en ds, 1848-1935), Carl Franz Joseph
logo y mdico suizo, 1844-1895) hospitales. Erich Correns (genetista y botnico
identifica en 1868 el ADN como un alemn, 1864-1933) y Erich von
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Figura 6: Comparacin esquemtica de los procesos de mitosis y meiosis en clulas eucariotas. Por simplicidad
se ha considerado una clula madre diploide (2n) con slo dos pares de cromosomas (n=2). Los colores azul
y rojo distinguen los cromosomas aportados a la clula madre por ambos progenitores. El ejemplo de meiosis
indicado corresponde al caso de la espermatognesis animal donde por cada clula madre se producen cuatro
espermatozoides. En el caso equivalente de la ovognesis femenina slo se forma un vulo con capacidad re-
productiva por clula madre. Figura adaptada de Pierce (Pierce, 2007).

Tschermak-Seysenegg (agrnomo 1945) sobre la herencia y cruce de dounidense, 1869-1940) determina


austraco, 1871-1962) re-descubren cromosomas parentales en la mosca la estructura molecular y modo de
independientemente en 1900 las Le- de la fruta (Drosophila melanogas- polimerizacin de los nucletidos
yes de Mendel. ter), siendo posteriormente recono- en el ADN (ver Fig. 7). Cada mon-
cida como teora cromosomtica de mero del polmero consiste de un
Walter Stanborough Sutton (m- la herencia o teora de Sutton-Bo- grupo fosfato (PO4) con uno de sus
dico y genetista estadounidense, veri. La teora identifica los cromo- oxgenos vinculados a un azcar
1877-1916) y Theodor Heinrich Bo- somas con los factores (alelos) apa- deoxirribosa a travs de su carbono
veri (bilogo alemn, 1862-1915), reados requeridos por las Leyes de en la posicin 5 (enlace ster). La
independientemente, proponen en Mendel de la herencia. Tambin es- polimerizacin se logra mediante
el perodo 1902-1903 que las unida- tablece que los cromosomas poseen el enlace ster del C3 de la ribosa
des de herencia (genes) estn loca- una estructura lineal con los genes con un oxgeno del fosfato prxi-
lizados en los cromosomas, integra- localizados en sitios especficos a lo mo sobre la cadena. As resulta un
dos por ADN y protenas (histonas). largo de ellos. polmero con una orientacin 3-
La propuesta result controversial 5 constante a lo largo del mismo.
hasta su confirmacin en 1915 por Durante el perodo 1909-1929, Unida covalentemente al C1 de la
los trabajos de Thomas Hunt Morgan Phoebus Aaron Theodore Levene deoxirribosa existe una de cuatro
(genetista estadounidense, 1866- (mdico y bioqumico ruso-esta- bases nitrogenadas diferentes que
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Figura 7: Estructura qumica de un poli-nucletido de ADN.

caracterizan al nucletido. Dos de uno de 20 posibles aminocidos le- Grupo de los Fagos.
ellas son pirimdicas: citosina (C) y vgiros (L), tal como muestra la Fig.
timina (T), las otras dos purnicas: 8. De esta forma, en un polmero de En 1928, Frederick Griffith (m-
adenina (A) y guanina (G). dimensin N dichos aminocidos dico y genetista britnico, 1879-
pueden arreglarse en principio de 1941) mostr que la virulencia de
Sin embargo, Levene formula 20N maneras diferentes, un nmero la cepa Tipo III (S) de la bacteria
la hiptesis incorrecta que el ADN muy grande an para las protenas neumococo puede transferirse des-
consiste en tetra-nucletidos CATG ms pequeas (para slo N=4 ya se de clulas muertas de esta cepa a la
repetidos (CATGCATGCATG- tienen tericamente 160.000 com- cepa atenuada Tipo II (R) de bacte-
CATG), que en su momento des- binaciones diferentes!). rias vivas (Griffith, 1928). Basados
vo la consideracin de los cidos en este resultado, Oswald Theodore
nucleicos como sustrato para la in- Por sus comparativamente senci- Avery (mdico e investigados cana-
formacin gentica (formaran pol- llos sistemas genticos y rpida re- diense, 18771955), Colin Munro
meros repetitivos poco inteligentes) produccin, los genetistas comien- MacLeod (genetista canadiense-es-
hacia las protenas, otro importante zan en la dcada de 1940 a usar tadounidense, 1909-1972) y Maclyn
componente de todos los organis- virus capaces de infectar bacterias, McCarty (genetista estadounidense,
mos. Como el ADN (y por profun- llamados bacterifagos (que co- 19112005) en un experimento cla-
das razones de biologa molecular!) men bacterias) o, simplemente, fa- ve identifican en 1944 al ADN como
las protenas biolgicas son polme- gos, para estudiar la organizacin y el material gentico transferido (por
ros lineales (no ramificados) cuyas estructura de los genes. Algunos ge- aqul entonces llamado principio
unidades monomricas consisten en netistas se organizan en el llamado transformador), responsable por la

Figura 8: Vista de un polmero integrado por aminocidos. R indica uno de 20 posibles grupos qumicos late-
rales. Los aminocidos se conectan entre s va un enlace peptdico C-N que (por ser parcialmente doble) no
puede rotar, lo que determina la planaridad molecular indicada. Los enlaces simples N-C y C-C, en cambio,
pueden rotar (ngulos de torsin y ) libremente, sujetos a impedimentos estricos. Los valores de y a
lo largo de la cadena determinan la conformacin espacial de la protena. Por referencia, se incluyen algunas
distancias de enlace (1=10-8 cm). Figura adaptada de Lehninger, Nelson & Cox, 2005.
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 33

virulencia del neumococo Tipo III aquellos que contienen citosina (C) Sin embargo, Chargaff no advir-
(Avery, MacLeod & Mccarty, 1944). (Chargaff et alt., 1949; Vischer, Za- ti en su momento la relevancia del
menhof & Chargaff, 1949). segundo de sus descubrimientos,
Erwin Chargaff (bioqumico aus- esto es las igualdades A=T y G=C.
traco-estadounidense, 1905-2002) El primero de estos descubri- Escribira: Una comparacin de las
descubre en 1950 que los cuatro mientos cardinales mostr que la proporciones molares revela ciertas
nucletidos no estn presentes en teora de los tetra-nucletidos de Le- sorprendentes, pero tal vez sin sen-
los cidos nucleicos de diversos or- vene era incorrecta y que la secuen- tido, regularidades (Vischer, Za-
ganismos en la misma proporcin, cia de bases del ADN era suficien- menhof & Chargaff, 1949). Dichas
como propona Levene. Tambin temente rica en arreglos como para enigmticas igualdades jugaran un
descubre que parecen valer cier- almacenar la informacin gentica papel clave en la determinacin por
tas reglas generales (ahora llamada usando algn tipo de codificacin. Watson y Crick a inicios de 1953 de
reglas de Chargaff): por un lado el En efecto, una cadena de N nucle- la estructura molecular del ADN, la
nmero de nucletidos conteniendo tidos puede arreglarse en 4N formas que a su vez proveera una explica-
la base adenina (A) es igual a aque- distintas (para N=10, ya se tienen cin simple de las mismas.
llos que contienen la base timina (T); 1.048.576 combinaciones diferen-
por el otro el nmero de nucletidos tes!). En 1952, los estadounidenses
que tienen guanina (G) iguala el de Alfred Day Hershey (bacterilogo
y genetista, 19081997) y Martha
Cowles Chase (genetista, 1927
2003) realizan un experimento fun-
damental probando que la informa-
cin gentica de los bacterifagos (y
de todos los otros organismos) resi-
de en el ADN y no en las protenas
(Hershey & Chase, 1952).

Parte 2. ADN, la molcula


de la herencia. Historia de
su estructura

2.1. Ver para entender. Di-


fraccin de rayos-X: un mi-
croscopio de x100.000.000
aumentos que revela deta-
lles a resolucin atmica

La visualizacin de clulas y de
los procesos de divisin celular (mi-
tosis) y de sntesis de gametas (meio-
sis) a nivel macroscpico requiere
una magnificacin de unos 1000-
2000 aumentos (ver Fig. 9).

Detalles an ms finos pueden


visualizarse mediante micrografas
electrnicas que, en la prctica,
pueden proveer aumentos de hasta
x106 (ver Fig. 10).

Figura 9: Micrografa ptica (unos 2000 aumentos) mostrando la dupli- Esto puede lograrse con un mi-
cacin de los 46 cromosomas humanos durante la profase de la mitosis croscpico ptico o electrnico
(Guttman et alt., 2004). cuyo principio de funcionamiento
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en trminos de la ptica geomtrica la luz invalida esta nocin y limita millonsimos de centmetros, esto
se esquematiza en la Fig. 11. la mxima resolucin de tal instru- es, 10-8 cm=1), se requiere luz de
mento a la longitud de onda de la ~1, esto es, rayos-X. Sin embargo,
A pesar de que la construccin luz. Esto es, no podemos ver deta- no es posible el disear un micros-
geomtrica parece indicar que el lles estructurales a escalas menores copio de rayos-X por una razn muy
aumento de un microscopio ptico que unos 5000 . De esta manera, simple: no existen lentes que des-
puede incrementarse indefinida- si queremos divisar procesos en la ven luz de alta frecuencia. En efec-
mente acercando el foco objeto F escala atmica y molecular (obje- to, el ndice de refraccin resulta de
a la red, el carcter ondulatorio de tos con una tamao de unos cien la polarizacin inducida en el me-
dio por el campo elctrico del haz
de luz. Para las altas frecuencias de
los rayos-X (unos 1018 ciclos por se-
gundo), an las partculas cargadas
ms livianas, esto es los electrones,
slo pueden seguir las oscilaciones
del campo excitatriz con una ampli-
tud extremadamente pequea. Esto
implica una polarizacin inducida
minscula en cualquier material y,
consecuentemente, un ndice de
refraccin que difiere del valor uno
Figura 10: Micrografa electrnica (unos 100.000 aumentos) mostrando para el vaco en unas pocas partes
ADN de clulas eucariotas en proceso de duplicacin durante la inter- en 106.
fase de la mitosis (Pierce, 2007).

Figura 11: Reconstruccin de imgenes en microscopios.


Breve historia del ADN, su estructura y funcin 35

Sin embargo, como ocurre en el electrones a partir de la figura de di- la Fig. 12. All, el problema consis-
rango ptico, aun tenemos el patrn fraccin de rayos-X producida por la te en derivar la estructura de la red
de difraccin que no requiere de dispersin de los mismos. (regiones transparentes y opacas a la
lentes y el obtener aumentos de x108 luz) a travs de su figura de difrac-
se reduce a resolver el problema in- Ejemplifiquemos el problema in- cin. La amplitud F de la luz disper-
verso de reconstruir la densidad de verso mediante el anlogo ptico de sada por toda la red consiste en un

Figura 12: Figura de difraccin de un arreglo de ranuras idnticas uniformemente espaciadas.

Figura 13: Izquierda. Placa 1: difraccin de rayos-X en fibras (orientadas verticalmente) de la sal sdica de ADN
extrado de timo de cabra (NaADN). Placas 2a,b: comparaciones de los patrones de difraccin de ADN de cabra
con ADN de arenque. El haz incidente es perpendicular a las fibras y al plano de las placas. Placa 3: difraccin
en polvos de ADN de levadura. Derecha: William Thomas Astbury (1898-1961).
36 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

Figura 14: Izquierda: primeras figuras de difraccin de rayos-X en fibras de ADN obtenidas en el Kings College
de Londres. Derecha: Maurice Hugh Frederick Wilkins (1916-2004).

patrn de difraccin proporcional al res caractersticas del ADN (ver Fig. mienza a mejorar substancialmente.
de una sola ranura muestreado uni- 13)
formemente a intervalos 1/a, donde Vista la relevancia de los estu-
ocurren los mximos de interferen- 2.3. Difraccin de rayos-X en dios por difraccin de rayos-X, a
cia. Cambios de signo en la ampli- ADN por Wilkins y Franklin mediados de 1950 Randall contra-
tud de difraccin F indican oscila- del Kings College de Lon- ta por tres aos a Rosalind Franklin
ciones de la luz en contra-fase. En dres (Foto en Fig. 15), una fisicoqumica
la regin de rayos-X no se pueden con formacin en Cristalografa, con
determinar experimentalmente estos En el Kings College de Londres, un doctorado de la Universidad de
cambios de signos, slo la intensi- Inglaterra, y bajo la direccin de su Cambridge obtenido en 1945.
dad F2 indicada en la figura (Proble- ex-supervisor de tesis John Randall,
ma de las fases). Maurice Wilkins comienza en 1946 Franklin haba trabajado en la
un proyecto sobre estudios de ADN estructura del carbn mineral y del
Si la separacin entre ranuras por microscopa UV, visible e infra- grafito, primero en Inglaterra y lue-
idnticas est distribuida al azar, los rroja polarizada, espectroscopia de go en Pars, desde donde arrib a
mximos de interferencia desapare- absorcin infrarroja y difraccin de Londres hacia fines de 1950. A pe-
cen y slo queda una figura propor- rayos-X (Wilkins, Gosling & Seeds, sar de que inicialmente se le haba
cional a la difraccin continua de 1951; Wilkins, 2003). En colabora- asignado el estudio de protenas en
una sola ranura. cin con el doctorando Raymond solucin, a ltimo momento y con
Gosling obtiene las primeras fotos el acuerdo de Wilkins y la misma
2.2. Difraccin de rayos-X en de difraccin de ADN extrado de Franklin, Randall cambia su plan de
ADN. Primeros estudios esperma de arenque (ver Fig. 14). trabajo a difraccin de rayos-X en
Las fotos resultan de una calidad fibras de ADN. Tambin acuerdan
Los primeros estudios de difrac- informativa tan pobre como las de que el trabajo del tesista Gosling
cin de rayos-X en ADN fueron rea- Astbury. pasara a ser supervisado por ella. En
lizados por W. T. Astbury en la Uni- una reunin con Randall y Gosling
versidad de Leeds, Inglaterra, duran- Durante un congreso en Londres, cuando Wilkins estaba de vacacio-
te el perodo 1937-1947 (Astbury, Wilkins obtiene muestras extrema- nes, Franklin recibe las excelentes
1947). Los patrones de difraccin damente puras de ADN (extrado del muestras de Signer y el mejor equi-
fotogrficos resultaron demasiado timo de cabra) provistas por el bio- pamiento de rayos-X del laboratorio,
difusos como para extraer ms que qumico suizo Rudolph Signer y la esto es, el liderazgo de los estudios
unas pocas dimensiones molecula- calidad de las fotos de difraccin co- sobre difraccin en ADN. Esto no es
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 37

Figura 15: Rosalind Elsie Franklin Figura 16: Francis Harry Compton Crick (19162004) y James Dewey
(19201958). Watson (1928).

lo que Wilkins entenda iba a ser la tiembre de 1950 Watson comienza formarse en el empleo de dichos
participacin de ella en el proyecto una estada por un ao como post- mtodos de cristalografa estructu-
y el conflicto que se suscit entorpe- doctorando en la Universidad de ral. Durante el verano de 1951, Lu-
ci el desarrollo del mismo. Copenhague, Dinamarca, inicial- ria contacta a John C. Kendrew de
mente en el Laboratorio del bioqu- Cambridge y arregla un nuevo pro-
2.4. Modelado de la estruc- mico Herman Kalckar. ste estaba yecto post-doctoral de investigacin
tura molecular del ADN por interesado en el metabolismo de los (sobre la estructura de la hemoglobi-
Watson y Crick en Cambrid- cidos nucleicos y quera usar fa- na) para Watson en Inglaterra.
ge. gos como sistema experimental. Sin
embargo, Watson quera explorar Watson arriba a Cambridge en el
Inicialmente interesado en or- la estructura del ADN y este inters otoo de 1951. Con una formacin
nitologa, James Watson ingresa en no coincida con el de Kalckar. Lue- en Zoologa, por aquel entonces un
1943 a la Universidad de Chicago a go de trabajar parte del ao con l, novicio en cristalografa estructural,
la edad de 15 aos. Influenciado por Watson invirti el resto del tiempo estableci una cordial y altamente
la lectura en 1946 del libro de Erwin en Copenhague realizando experi- complementaria colaboracin con
Schrdinger titulado What Is Life? mentos con el fisilogo microbiano el fsico Francis Crick (Foto de Fig.
(Schrdinger, 1946), Watson cambi Ole Maaloe, entonces tambin un 16), un brillante cristalgrafo teri-
su inters profesional de la ornitolo- miembro del Grupo de los Fagos. co. Crick estaba realizando su tra-
ga a la gentica. En 1947 obtiene el Durante los meses de Abril-Mayo de bajo doctoral sobre cristalografa
grado de BS en Zoologa de la Uni- 1951, Watson visita la Estacin Zoo- de protenas en el grupo de Max
versidad de Chicago. En 1950 (a la lgica de Npoles, Italia. Durante la Perutz y John Kendrew del laborato-
edad de 22 aos) completa su PhD ltima semana de su estada atiende rio Cavendish dirigido por William
en la Universidad de Indiana bajo la un congreso sobre la determinacin Lawrence Bragg. Watson y Crick
supervisin del genetista Salvador de la estructura 3-D de molculas deciden dilucidar la estructura mo-
Luria. Por ese entonces integraba el por mtodos de difraccin de rayos- lecular del ADN mediante mode-
llamado Grupo de los Fagos, lide- X. All llama su atencin una comu- lizacin consistente con los datos
rado por Luria y el fsico Max Del- nicacin de Wilkins sobre difraccin experimentales accesibles.
bruck, y ya tena conocimiento del de rayos-X en ADN que lo convence
experimento de Avery, MacLeod y que slo a travs de esta herramien- 2.5. Nuevos datos y descubri-
McCarty de 1944 que sugera que ta puede determinarse la estructura mientos de Franklin
el ADN y no las protenas codifica- molecular del cido nucleico. Wat-
ban la informacin gentica. En Sep- son transmite a Luria su inters en Hastalaincorporacinde
38 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

Franklin al proyecto, se haba estado lina A con un nmero mayor y ms de la fibra (coincidente con el eje-c
trabajando esencialmente con fibras preciso de datos. cristalogrfico vertical en la Fig. 18)
de la sal sdica de ADN (NaADN) con una distribucin angular uni-
en una forma cristalina poco hidra- Para Wilkins y su colaborador el forme de micro-cristales alrededor
tada (obtenida con una humedad fsico Alec Stokes, sin embargo, el del eje. De esta manera, el patrn
relativa prxima al 75%) llamada patrn de difraccin de la forma B de difraccin de rayos-X distribuido
forma A. En Septiembre de 1951, era revelador, pues confirmaba una en capas obtenido con una muestra
Franklin realiza un importante des- presuncin de Stokes de un ao estacionaria de ADN es similar al de
cubrimiento. Controlando cuidado- atrs de que la molcula de ADN era una fotografa de rotacin en 360
samente la humedad de las muestras helicoidal. Durante un viaje en tren, de un nico mono-cristal (Warren,
de ADN encuentra, a partir de los Stokes haba derivado la forma ca- 1990). Seguramente, el uso de unas
patrones de difraccin colectados racterstica de la difraccin por una pocas fibras ultra delgadas (18-30
con humedades relativas del or- hlice aislada que indicaba la ca- m) irradiadas por un haz de rayos-
den del 92%, una nueva forma de rencia de reflexiones sobre o cerca X fuertemente colimado (100 m)
ADN que llam forma B. Ms toda- del meridiano del patrn de rayos-X contribuy a reducir sensiblemente
va, descubre que las formas A y B (a lo largo de la fibra). Este clculo el ancho acumulado en los picos de
se inter-convierten reversiblemente acordaba cualitativamente con la fi- difraccin y as mejorar la calidad
(ADN-A ADN-B) bajo cambio de gura en X del difractograma observa- de los datos fotogrficos.
humedad (ver Fig. 17). La forma B do por Franklin para la forma B.
origina un patrn de difraccin de Empleando un ingenioso pro-
unos pocos picos difusos, corres- A mediados de Noviembre 1951 cedimiento basado en la funcin
pondientes a molculas de ADN re- Franklin dicta un seminario en el de Patterson (que fuera sugerido a
lativamente orientadas segn el eje Kings College donde describe sus Franklin en Pars a fines de 1951 por
de la fibra pero desordenadas entre nuevas fotos de difraccin en cris- su amigo y experimentado cristal-
s (Franklin & Gosling, 1953a). Este tales de NaADN (mejores que las grafo, Vittorio Luzzati), Franklin y
hallazgo permite explicar el carcter previas de Wilkins y Gosling) y sus Gosling determinaron a partir de pa-
poco informativo de los difractogra- medidas precisas del contenido de trones de difraccin similares al de
mas de rayos-X previos colectados agua, Watson asiste al seminario y la Fig. 18 la red de Bravais (mono-
por Astbury y por Wilkins y Gos- slo colecta informacin memorio- clnica centrada-C) y las correspon-
ling: probablemente trabajaron con sa. dientes constantes de celda del Na-
muestras que eran mezclas de las ADN. Luego procedieron a indexar
dos formas. Siguiendo su instinto de Probablemente, las fibras de diversas reflexiones (66) distribuidas
cristalgrafa, Franklin no se interesa ADN-A empleadas por Franklin en las nueve capas de red recproca
demasiado en la forma B y concen- consistan en poli-cristales fuerte- perpendicular al eje-c (ver Fig. 18).
tra sus esfuerzos en la forma crista- mente orientados a lo largo del eje Por aquella poca, los mtodos de

Figura 17: Izquierda: foto de difraccin de rayos-X de ADN-A (75% humedad). Centro: foto de ADN-B (92%
humedad). Derecha: comparacin de ambos patrones.
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 39

resolucin estructural a partir de da- las limitaciones en las facilidades nos requeridas en estos mtodos. A
tos de difraccin de rayos-X estaban computacionales para realizar las pesar de ello, valindose de un m-
en su infancia, por no mencionar sumas de Fourier de muchos trmi- todo diseado por H. Lipson y C. A.
Beveers en 1936 (Lipson & Beevers,
1936) y empleando una calculado-
ra de escritorio, Franklin y Gosling
realizaron la laboriosa sntesis de los
mapas de Patterson (Franklin & Gos-
ling, 1953b).

2.6. Modelo de tres hlices de


Watson y Crick

Creyendo tener suficientes datos


y basndose en la informacin me-
moriosa de Watson sobre el conte-
nido del seminario de Franklin en
Londres de mediados de Noviembre
1951, Watson y Crick construyen
hacia fines de ese mes un modelo
de ADN. El mismo consista en tres
hlices con los fosfatos hacia dentro
y sus cargas negativas neutralizadas
por iones Mg2+, tal como muestra el
esquema original de la Fig. 19.

Wilkins es invitado a Cambridge


para opinar sobre el modelo. Via-
ja de inmediato, acompaado por
Franklin y otros colaboradores del
laboratorio. Franklin provee argu-
mentos contundentes que demuelen
Figura 18: Fotografa de difraccin de rayos-X de tres fibras (18-30 m el modelo: i) El in Mg2+ no puede
de espesor) de NaADN deshidratado (humedad relativa del 75%) mos- jugar el rol de neutralizar la repul-
trando la forma cristalina A del cido nucleico. La foto fue tomada por sin electrosttica entre fosfatos ne-
Franklin y Gosling luego de una larga exposicin (116 h). gativos vecinos pues en un medio

Figura 19: Esquema del modelo preliminar de ADN de Watson y Crick consistente en tres hlices (se muestran
slo dos) con las bases proyectndose hacia fuera y los grupos fosfatos hacia el eje helicoidal. La repulsin
electrosttica entre las cargas negativas de fosfatos prximos se vera compensada por iones Mg2+ coordinados.
40 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

biolgico estara rodeado por una da son cinco: C2, Cm, C2/m, Cc y sicoqumico estadounidense y uno
coraza de molculas de agua; ii) El C2/c. Durante la primavera de 1952, de los cientficos ms importantes
ADN est fuertemente hidratado, Franklin viaja a Oxford donde mues- del siglo XX. l mismo se llamaba
contrariamente al modelo propues- tra sus fotos a la cristalgrafa Do- cristalgrafo, bilogo molecular e
to que contiene diez veces menos rothy Hodgkin y le manifiesta que investigador mdico. Fue uno de los
agua que el valor experimental!; haba reducido las posibilidades de primeros qumicos cunticos, reali-
iii) La gran afinidad del ADN por el grupos espaciales a tres (C2 y, posi- zando trabajos fundamentales des-
agua sugiere que los fosfatos (hidro- blemente, Cm y C2/m). Hodgkin le cribiendo la naturaleza de los enla-
flicos) deben estar en el exterior, no seala que dos de ellos (contenien- ces qumicos, por los que recibira el
en el interior de la molcula. do planos espejo) no pueden ser, Premio Nobel en Qumica en 1954.
debido a la quiralidad (propiedad Ya en dos oportunidades anterio-
Enterado del fiasco, Bragg orde- estructural de una molcula que no res haba prevalecido compitiendo
na a Watson y Crick que vuelvan a coincide con su imagen especular) cientficamente con Bragg:
sus tareas especficas (la estructura de los azcares en ADN. Esto deja
de la hemoglobina) y dejen el estu- a C2 como nico grupo espacial. i) En 1929 con la estructura
dio estructural del ADN a los inves- Como veremos ms adelante, la de silicatos, tales como topacio, tal-
tigadores de Londres. presencia de ejes de simetra didi- co, mica, etc. (Pauling, 1929). Sus
cos en ADN-A result una pieza de conocimientos en qumica estructu-
2.7. Una leccin relevante de informacin clave para Crick en el ral le dieron a Pauling una ventaja
Cristaloqumica modelado del ADN-B. frente a Bragg en la resolucin del
problema. En efecto, Pauling mode-
En un informe de laboratorio 2.8. Modelo de tres hlices de l correctamente los silicatos como
fechado el 7 de Febrero de 1952, Linus Pauling integrados por unidades tetradricas
Franklin reporta el indexado tentati- covalentes de grupos SiO4 (ver Fig.
vo del patrn de la forma A del Na- Desde Caltech en Pasadena, Ca- 20). Bragg, por su parte, supona
ADN en trminos de una celda de lifornia, USA, surge un poderoso que la estructura podra derivarse
Bravais monoclnica C. Los grupos rival en la carrera por la estructura del empaquetamiento ptimo de
espaciales posibles para esta cel- del ADN: Linus Pauling. Era un fi- tomos considerados como esferas

Figura 20: Izquierda: notas de laboratorio de Pauling indicando su metodologa en el modelado de la estructura
cristalina de silicatos. Derecha: Linus Carl Pauling (1901-1994).
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 41

cargadas de diferentes radios, una 8). Adoptando de partida esta pro- lo proponiendo una estructura para
hiptesis que le fue til en la deter- piedad molecular, procedi a mo- el ADN en forma de triple hlice,
minacin de la estructura de crista- delar arreglos helicoidales que op- con los fosfatos en el interior y las
les inicos, tales como los haluros timizaran los enlaces de hidrgeno bases nitrogenadas proyectadas ha-
alcalinos (NaCl, KCl, etc.). N-HO intra-moleculares. Bragg y cia fuera, como muestra la Fig. 22
colaboradores (Bragg, Kendrew & (Pauling & Corey, 1953).
ii) En 1951 con la estructura Perutz, 1950), sin embargo, acep-
secundaria de hlice- en protenas taron la hiptesis errnea de que la El 28 de Enero de 1953, Peter
(Pauling, Corey & Branson, 1951). estructura helicoidal deba poseer Pauling (entonces doctorando de
Aqu Pauling posea mayor informa- un nmero entero de aminocidos John Kendrew en Cambridge), que
cin sobre cristaloqumica por di- por vuelta. Tambin se equivocaron comparta la oficina 103 con Watson
fraccin de rayos-X en aminocidos al relajar la condicin de planaridad y Crick, les alcanza un pre-print con
aislados y en cadenas poli-peptdi- de los enlaces peptdicos (Fig. 21). el artculo del padre (quien haba
cas cortas (dos y tres aminocidos). tambin enviado una copia a Bragg).
Estos datos confirmaban la naturale- Basndose en los difusos difrac- El desasosiego inicial de aquellos se
za plana del enlace peptdico pre- togramas de Atsbury y sin contar con disipa luego que una rpida lectura
dicho por la teora de enlaces reso- el acceso a los excelentes datos de del trabajo indicaba una propuesta
nantes que el mismo Pauling haba Franklin, en Febrero de 1953 Pauling de estructura para el ADN similar a
contribuido a desarrollar (ver Fig. publica con Robert Corey un artcu- su frustrado intento de fines de No-

Figura 21: Comparacin de las estructuras helicoidales de protenas propuesta por Pauling, Corey & Branson
(1951) (izquierda: 3.7 pptidos/vuelta) y por Bragg, Kendrew & Perutz (1950) (centro: 4 pptidos/vuelta). Dere-
cha: esquema molecular actual de la estructura secundaria de hlice- en protenas.
42 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

Figura 22: Izquierda: modelo de ADN de tres hlices de Pauling & Corey (1953); los tetraedros esquematizan
grupos fosfatos en el esqueleto poli-nucletido. Centro: esquema detallando la estructura de una de las tres h-
lices. Derecha: foto de un modelo molecular 3-D mostrando las bases nitrogenadas proyectndose hacia fuera
de las hlices.

viembre pasado. El examen de la foto impact hlice y que los datos obtenidos de
a Watson con la fuerza de una re- Wilkins sobre las dimensiones crti-
2.9. Watson visita a Franklin velacin: En el instante que vi la cas pueden utilizarse en la construc-
y Wilkins en Londres foto qued boquiabierto y mi pulso cin del modelo helicoidal para la
se aceler, comentara ms tarde forma B.
El viernes 30 de Enero de 1953 (Watson, 1968, 1981).
Watson visita intempestivamente a Los acontecimientos comienzan
Franklin en su laboratorio londinen- Esa noche los dos hombres con- a desarrollarse rpidamente. Al da
se para recabarle opinin acerca del tinuaran discutiendo durante la siguiente, sbado 31 de Enero de
modelo de ADN propuesto en el art- cena sobre la posible estructura he- 1953, Bragg levanta la moratoria
culo de Pauling y Corey y establecer licoidal del ADN. Watson continu a la dupla de trabajar en el ADN y
una eventual colaboracin. Desalo- recabando de Wilkins informacin accede al pedido de Watson de que
jado de la sala por Franklin, Watson cuantitativa derivada de aquella foto el taller del Cavendish le provea re-
visita a Wilkins. En el transcurso del de la forma B, obteniendo algunos presentaciones moleculares en es-
encuentro Wilkins, desprevenida- nmeros: el paso de la hlice era de cala hechas de chapas y alambres.
mente y sin el consentimiento o co- 34.4 . El mircoles 4 de Febrero, Watson
nocimiento de Franklin, le muestra retoma el modelado de la estructura
la mejor foto de la forma B tomada En el tren de regreso a Cambrid- del ADN.
por ella y Gosling (ver Fig. 23) y que ge, Watson dibuja de memoria el
le alcanzara este ltimo ese mismo patrn de difraccin en forma de X Durante la siguiente semana (9-
da (Wilkins, 2003). en el margen de un peridico. Este 14 Febrero 1953), Crick and Watson
esquema de la Foto 51 de Franklin confirman la informacin memorio-
sugiere a Crick que se trata de una sa de ste ltimo cuando tienen ac-
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 43

ceso (facilitado por M. Perutz) a un


informe privado sobre el estado de
avance de las investigaciones en la
unidad de biofsica del Kings Colle-
ge. El mismo fue elevado al Medical
Research Council (MRC) durante la
visita del comit de evaluacin rea-
lizada el 15 de Diciembre del ao
anterior. La seccin del informe
con los resultados cuantitativos de
Franklin sobre las formas A y B del
ADN es ms que reveladora para
ellos. All se detalla la transforma-
cin reversible entre ambas formas
bajo cambio del contenido de agua
y, an ms importante para Crick,
informacin cristalogrfica precisa
sobre la forma deshidratada A. Esta
forma cristalizaba en la red de Bra-
vais monoclnica centrada-C, con
las constantes de celda a=22.0 ,
b =39.8 , c=28.1 y = 96.5 y
perteneca al grupo espacial C2, que
contiene un eje doble.

2.10. Datos de difraccin de


Figura 23: La ahora famosa Foto 51 con el patrn de difraccin de
Franklin claves en el mode-
rayos-X de la forma B fuertemente hidratada (92% de humedad) de Na-
lado de la forma B del ADN
ADN. La foto fue tomada por Franklin y Gosling el viernes 2 de Mayo de
1952 mediante una exposicin prolongada (62 h) de una sola fibra de 50
El patrn de difraccin de rayos- m de espesor (como el de un cabello). La distancia muestra-film fue de
X por fibras de ADN-B corresponde 15 mm y se emple un colimador de 100 m de dimetro.

Figura 24: Izquierda: arreglo experimental para difraccin de rayos-X en fibras de DNA-B. Derecha: relacin
recproca entre el paso de hlices y sus correspondientes patrones de difraccin.
44 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

al de molculas de ADN alineadas


pero desordenadas entre s (ver Sec-
ciones 2.1 y 2.5 y Fig. 24).

Para una hlice continua ais-


lada, la amplitud Fn de dispersin
de rayos-X (factor de estructura) de
la n-sima capa (ver Fig. 24) viene
dada por (Cochran, Crick & Vand,
1952):
Fn = J n (2 kR) exp[in( + / 2)],
donde J n ( x) es la funcin de
Bessel (ubicuas en la solucin de
problemas fsico-matemticos con
simetra cilndrica) de orden n, R es
el radio de la hlice, y k y son la Figura 25: Primeras tres funciones de Bessel Jn(x).
coordenada radial y acimutal de una
posicin en el espacio recproco (de
difraccin). Las funciones de Bessel
de los rdenes ms bajos se indican
en la Fig. 25.

As, la intensidad de difraccin


de una hlice aislada con una den-
sidad lineal de electrones uniforme
2
resulta proporcional a J n ( x) . La
Fig. 26 muestra el patrn de difrac-
cin de la forma B del ADN y su in-
terpretacin terica.

En la Fig. 26, el ngulo de la X


con el ecuador es igual al ngulo
que forma la hlice con el eje de la
misma. Del patrn resulta P=34 ,
p=3.4 y R=10 . La ausencia de
la reflexin en la cuarta capa sugiere
la presencia de una segunda hlice
idntica desplazada en 3/8P a lo lar-
go del eje que produce efectos de
interferencia destructiva (extincio-
nes sistemticas) en las capas con n
= 4, 12, 20, etc.

Watson y Crick tenan ahora va- Figura 26: Interpretacin de la Foto 51 de Franklin en trminos de la
liosas piezas de informacin expe- intensidad de difraccin calculada, correspondiente a una hlice aislada
rimental, cruciales para la elabora- de paso P y con una densidad lineal de electrones constante. La intensa
cin de su modelo para la forma B difraccin meridional que se observa a alto ngulo se debe a la fuerte re-
del ADN: flexin por parte de las bases nitrogenadas, apiladas con una separacin
uniforme p entre ellas.
a) El polmero ADN se encuentra
arreglado en forma de hlices.
exterior de la hlice a unos 10 c) Las bases se disponen hacia el in-
b) Los fosfatos se encuentran en el de su eje. terior de la hlice, son paralelas
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 45

y uniformemente separadas en mental para el ADN: debe tra- g) Para la conformacin 3-D de los
3.4 entre s (como una pila de tarse de dos hlices enrolladas nucletidos aislados, disponan
platos). alrededor de un eje comn con de la estructura cristalogrfi-
sus marcos de fosfato-ribosa po- ca determinada en 1949 por S.
d) El paso de la hlice es de unos limerizados aproximadamente Furberg del Birkbecks College
34 y, por lo tanto, comprende relacionados entre s por un eje de Londres (Furberg, 1950). Este
unos 10 nucletidos por vuelta. doble perpendicular al eje de la trabajo muestra la importante
molcula. Consecuentemente, el caracterstica molecular que las
e) Haciendo la suposicin razona- par de hlices tienen sus respec- bases son prcticamente perpen-
ble que la forma-A cristalina del tivos esqueletos moleculares co- diculares al plano medio del az-
ADN tenia la misma conforma- rriendo en direcciones opuestas, car ribosa, contrariamente a la
cin (topologa) bsica que la una en la direccin 35 de los conclusin derivada por Astbury,
forma-B ms hidratada, entonces carbonos del azcar, la otra en la a partir de difraccin de rayos-
el grupo espacial C2 determi- orientacin 53 (ver Fig. 7). X en fibras de ADN, que dichos
nado por Franklin para el cristal planos eran paralelos entre s.
sugiri claramente a Crick una f) Las dos hlices estn desplazadas
caracterstica estructural funda- entre s en 3/8 del paso comn P.

Figura 27: Izquierda: apareamiento igual-con-igual de las bases. Derecha: modelo preliminar de Watson y Crick
(no muestra la consecuente variacin en el dimetro de la molcula).
46 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

2.11. Arreglo de las bases ni-


trogenadas lndrico con protuberancias y adel- las bases timina y guanina (tomados
gazamientos (como ocurre con una del libro de J. N. Davidson sobre The
pila de monedas de diferentes valo- Biochemistry of the Nucleic Acids),
Para completar el modelo res- res). Esto contrariaba la regularidad esto es las formas enlicas (ver Fig.
taba determinar el arreglo de las observada en la Foto 51 de Franklin, 27), eran incorrectos y le sugiri el
bases. Entendiendo que las bases que implicaba un enrollamiento ci- empleo de la formas cetnicas (ver
que se proyectaban hacia el centro lndrico con un dimetro relativa- Fig. 28) que liberaban un oxigeno
desde los esqueletos helicoidales a mente constante. para actuar como aceptor de un
lados opuestos del eje slo pueden puente de hidrogeno adicional.
estar vinculadas a travs de puen- Una circunstancia fortuita por
tes de hidrgeno, Watson comenz un lado descalificara su modelo, Con esta nueva informacin, y
a aparear las cuatro bases en todas mientras que por el otro indicara sin esperar que el taller del Caven-
las combinaciones posibles. Not a el camino para encontrar el apa- dish completara los modelos met-
partir de modelos moleculares que reamiento correcto de las bases. En licos en escala de las bases A, T, C y
las bases igual-con-igual se aparean un escritorio de la oficina 103 que G, a mediados de Febrero de 1953
mediante un par de puentes de hi- ocupaban Crick y Watson estaba Watson retom el modelado del
drgeno (ver Fig. 27) y propuso un Jerry Donohue, un competente cris- ADN empleando representaciones
modelo estructural para el ADN y un talgrafo que haba sido estudiante moleculares recortadas en cartn.
mecanismo para su replicacin. Sin graduado de Pauling en Caltech y se Luego de intentos infructuosos aso-
embargo, el tamao de las asocia- encontraba realizando un post-doc- ciando bases igual-con-igual, logr
ciones dimricas de bases variaba torado en el Cavendish. Donohue le el posicionamiento correcto de las
grandemente en tamao, hecho que hizo notar a Watson que los modelos bases opuestas vinculadas a travs
se reflejara en un arrollamiento ci- moleculares que estaba usando para de enlaces de hidrgeno optimiza-
dos que estabilizan la estructura de
doble hlice (ver Fig. 29). Otros apa-
reamientos de bases tienden a des-
estabilizar dicha estructura.

2.12. Regla de Chargaff A=T y


G=C explicada. Copiado de la
informacin gentica

El aspecto ms importante de la
asociacin en pares de las bases es
que slo ciertos pares pueden for-
mar parte de una doble hlice de
dimetro uniforme. Un miembro
del par debe ser una base de ma-
yor tamao purina y, complemen-
tariamente, la otra la ms pequea
pirimidina. Si (como en el frustrado
modelo previo de Watson y Crick) el
par consistiera de dos purinas, la h-
lice mostrara all un ensanchamien-
to; si consistiera en dos pirimidinas,
la hlice tendra un estrechamiento.
La optimizacin de los enlaces de
hidrgeno llevara a una restriccin
adicional: los nicos pares de bases
posibles son

Figura 28: Relacin entre las formas enlicas y cetnicas de timina y Adenina (A) con Timina (T)
guanina.
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 47

Todas las piezas del rompe-ca-


bezas caan ahora maravillosamente
en su lugar! La dupla pudo entonces
completar rpidamente su modelo
3-D (ver Fig. 30) y ser los primeros en
admirar la elegancia con que la Na-
turaleza haba diseado la arquitec-
tura molecular del cdigo gentico.
Ellos propusieron que la molcula
de ADN toma la forma de una doble
hlice dextrgira (como la espiral de
un tirabuzn comn) que recuerda
una escalera algo retorcida a lo lar-
go de su extensin. Las barandas de
la escalera estn hechas de grupos
qumicos fosfato y azcar deoxirri-
bosa ligados covalentemente entre
s y dispuestos de manera alternada
para formar una estructura polim-
rica. Los peldaos estn compues-
tos de un par de bases nitrogenadas
(que se proyectan hacia el eje de la
hlice desde sendos azcares sobre
hlices opuestas) enlazadas entre s
por puentes de hidrgeno.

Era el sbado 28 de Febrero de


1953. De acuerdo con Watson (Wat-
Figura 29: Apareamiento optimizado de las bases nitrogenadas A=T y son, 1968, 1981), a la hora del al-
G=C va puentes de hidrgeno (Watson et alt., 2006). El puente (guanina)
muerzo Crick entr exultante en
N-HO=C(citosina) no fue tenido en cuenta en el modelo original de
The Eagle (una pub cercana al
Watson y Crick. Notar que el apareamiento confiere al ADN una serie de
pseudo-ejes dobles (o ejes didicos) de simetra (lnea en rojo), pasantes laboratorio) y anunci a quien pu-
por el centro de cada par de bases y perpendiculares al eje comn de diera orle que haban encontrado el
las hlices. secreto de la Vida.

Convencidos de la correccin
Guanina (G) con Citosina (C) nitrogenadas variaban ampliamente de tan atractivo modelo hipottico y
de una especie a otra, sin embargo, sin pruebas experimentales propias
Como un bono inesperado, esta las relaciones molares A/T y G/C que lo sustenten, Watson y Crick
propiedad estructural explicaba un eran siempre muy prximas a uno, escriben rpidamente el 2 de Abril
enigmtico resultado experimental, tal como lo sugiere la tabla siguiente de 1953 los resultados en un sucin-
la llamada regla de Chargaff. A pe- (adaptada de Chargaff et alt., 1949). to artculo titulado A Structure for
sar que el porcentaje de las bases Deoxyribose Nucleic Acid (Una
Estructura para el cido Deoxi Ri-
bonucleico) y lo envan para su
Fuente de ADN Adenina Timina Guanina Citosina
publicacin a la prestigiosa revista
(A) (T) (G) (C)
Nature (Watson & Crick, 1953a). No
Timo de cabra 1.7 1.6 1.2 1.0 reconocen el empleo de informa-
cin experimental clave producida
Bazo de vaca 1.6 1.5 1.3 1.0
por Franklin o Wilkins mas all de
Levadura 1.8 1.9 1.0 1.0 declarar el haber sido estimulados
Bacilo de la 1.1 1.0 2.6 2.4 por el conocimiento de la natura-
tuberculosis leza general de resultados experi-
48 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

Figura 30: Izquierda: Modelo original en escala de Watson y Crick de la molcula de ADN-B (hecho de alambres
y chapas). La tira horizontal al pie del modelo indica la magnificacin del mismo y corresponde a una longitud
de 10 . El modelo se extiende verticalmente un paso de la hlice (unos 34 ). Derecha: esquema original del
ADN (adaptado de Watson & Crick, 1953).

mentales e ideas no-publicadas de La estructura de doble hlice con el apareamiento especfico postula-
Wilkins, Franklin y sus colegas del apareamiento especfico entre bases do sugiere inmediatamente un po-
Kings College de Londres. propuesta tendra una implicancia sible mecanismo de copiado de la
an ms extraordinaria en desen- informacin gentica. Los autores
Mediante un arreglo entre los di- traar el mecanismo molecular por dejaron rpidamente de lado esta
rectores del Cavendish (Bragg) y del el cual durante millones de aos los hesitacin y poco despus publica-
grupo del Kings College (Randall) organismos se desarrollaban y re- ron las importantes consecuencias
con el Editor de Nature, se acord producan. Tan extraordinaria que genticas implicadas por su modelo
en que los resultados de Wilkins Watson no se atrevi a explicitarlo (Watson & Crick, 1953b). La Fig. 31
(Wilkins, Stokes & Wilson, 1953) y en el primer artculo en Nature, a muestra (esquemticamente) el me-
Franklin (Franklin & Gosling, 1953c) pesar de la opinin en contrario de canismo propuesto de duplicacin
se publicaran separadamente en el Crick (Crick, 1974, 1989). Los au- del ADN.
mismo volumen (Nature, Vol. 171, tores alcanzaron una solucin de
April 1953), siguiendo el articulo de compromiso que reza: No ha es-
Watson y Crick. capado a nuestra consideracin que
Breve historia del ADN, su estructura y funcin 49

Fisiologa o Medicina por su descu-


brimiento relacionado con la estruc-
tura molecular de cidos nucleicos y
su importancia para la transferencia
de informacin en la materia viva.
En sus respectivas conferencias No-
bel, Watson, Crick y Wilkins realiza-
ron 83, 23 y 24 citaciones, ninguna
de Franklin. Slo Wilkins incluy a
ella en sus reconocimientos (http://
www.nobelprize.org/nobel_prizes/
medicine/laureates/1962/).

Existe la opinin generalizada


que el Premio Nobel debi habr-
sele otorgado tambin a Rosalind
Franklin, en razn que sus datos ex-
perimentales fueron una clave muy
importante en la resolucin de la
estructura del ADN. Sin embargo,
Franklin falleci de cncer en 1958
y el Premio Nobel no se otorga post-
mortem; as que el Premio de 1962
estaba fuera de cuestin. Pero ella
pudo haber sido nominada en vida.
Los archivos Nobel que, entre otra
informacin, contienen las nomina-
ciones relacionadas con los galardo-
nes se mantienen cerrados durante
un cierto tiempo despus que un
premio particular ha sido otorgado.
As, en 2008 fue posible el encon-
trar si Rosalind Franklin fue alguna
vez nominada para el Premio Nobel
en relacin con sus trabajos sobre el
ADN. La respuesta es que nadie la
nomin ni para el Nobel en Fisio-
loga o Medicina o el de Qumica
(http://nobelprize.org/educational_
Figura 31: Mecanismo de duplicacin del ADN (Watson et alt., 2006). games/medicine/dna_double_helix/
readmore.html).

2.13. Eplogo Referencias


tuitas, Crick y Watson estuvieron en
condiciones de tomar un atajo al
Favorecidos por desinteligencias problema, proponiendo un modelo Astbury W.T. (1947) Nucleic Acids,
entre Franklin y Wilkins del grupo molecular que result, esencialmen- Symposium of the Society for Expe-
del Kings College de Londres, el ac- te, correcto. De esta manera gana- rimental Biology, No. 1, Cambridge
ceso a la excelente informacin ex- ron, en una suerte de sprint final, la University Press, 66-76.
perimental producida por Franklin y no-declarada carrera por la estructu-
Gosling, la momentnea desorien- ra de la molcula biolgica ms im- Avery O.T., MacLeod C.M., Mccarty
tacin de Pauling en Caltech en la portante y as la inmortalidad cien- M. (1944) Studies on the Chemical
determinacin de la estructura del tfica. En 1962 Watson, Crick y Wi- Nature of the Substance Inducing
ADN, y algunas circunstancias for- lkins recibieron el Premio Nobel en Transformation of Pneumococcal
50 CIENCIA E INVESTIGACIN - TOMO 64 N 3 - 2014

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Pneumococcal Types. Journal of Avian Tubercle Bacilli and Yeast. J. DNA. Norton & Company, New
Hygiene (Cambridge University Biol. Chem. 177, 429-438. York.
NOTA PROVISTA POR EL CONICET

El 98 por ciento de los doctores formados por el CONICET tiene empleo

Segn un informe dado a conocer incorporacin de doctores no es an Programa +VALOR.DOC


por este organismo cientfico acer- la esperada, pero est creciendo. La
ca de la insercin de doctores, slo insercin en el Estado, si se suma a las Sumar doctores al desarrollo del
un 1 por ciento de estos ex-becarios universidades nacionales y ministe- pas
no tiene trabajo o no poseen ocu- rios, se constituye en el mayor mbito A travs de esta iniciativa nacional,
pacin declarada y un 10 por ciento de actividad. impulsada por el CONICET y organis-
posee remuneraciones inferiores a un mos del Estado, se amplan las posibili-
Frente a ello, a los fines de avanzar
estipendio de una beca doctoral. dades de insercin laboral de profesio-
en la insercin en el mbito publico-
Asimismo, proyecta que el 89 por privado el CONICET realiza activida- nales con formacin doctoral
ciento de los encuestados tiene una des polticas de articulacin con otros
situacin favorable en su actividad organismos de CyT, es decir, universi-
profesional, pero sobre todo asegura dades, empresas,a travs de la Unin El programa +VALOR.DOC bajo
que ms del 98 por ciento de los cien- Industrial Argentina (UIA), y en parti- el lema Sumando Doctores al Desa-
tficos salidos del CONICET consigue cular con YPF que requiere personal rrollo de la Argentina, busca vincular
trabajo. altamente capacitado en diferentes los recursos humanos con las necesi-
reas de investigacin. dades y oportunidades de desarrollo
Los datos surgidos del estudio del pas y fomentar la incorporacin
Anlisis de la insercin laboral de Desde el CONICET se espera que de doctores a la estructura productiva,
los ex-becarios Doctorales financia- en la medida que la produccin argen- educativa, administrativa y de servi-
dos por CONICET, realizado por la tina requiera ms innovacin, crecer cios.
Gerencia de Recursos Humanos del la demanda de doctores. Para cuando
organismo, involucr 934 casos sobre llegue ese momento el pas deber A partir de una base de datos y he-
una poblacin de 6.080 ex-becarios tener los recursos humanos prepara- rramientas informticas, se aportan re-
entre los aos 1998 y el 2011. dos para dar respuestas. Es por ello se cursos humanos altamente calificados
piensa en doctores para el pas y no a la industria, los servicios y la gestin
Al respecto, en el mismo se con- pblica. Mediante una pgina Web,
solamente doctores para el CONICET.
sidera que del nmero de ex-becarios los doctores cargan sus curriculum vi-
consultados, el 52 por ciento (485 ca- tae para que puedan contactarlos por
sos), contina en el CONICET en la perfil de formacin y, de esta manera,
Carrera del Investigador Cientfico y generarse los vnculos necesarios.
Tecnolgico.
Con el apoyo del Ministerio de
De los que no ingresaron en el Ciencia, Tecnologa e Innovacin Pro-
organismo pero trabajan en el pas, ductiva, este programa tiene como ob-
sobre 341 casos, el 48 por ciento se jetivo reforzar las capacidades cien-
encuentra empleado en universidades tfico-tecnolgicas de las empresas,
de gestin pblica y un 5 por ciento potenciar la gestin y complementar
en privadas; el 18 por ciento en em- las acciones de vinculacin entre el
presas, un 6 por ciento en organismos sector que promueve el conocimiento
de Ciencia y Tcnica (CyT), un 12 por y el productivo.
ciento en la gestin pblica y el resto
en instituciones y organismos del Es- +VALOR.DOC es una propuesta
tado. interinstitucional que promueve y fa-
cilita la insercin laboral de doctores
En tanto, en el extranjero, sobre que por sus conocimientos impactan
94 casos, el 90 por ciento trabaja en positivamente en la sociedad.
universidades, el 7 por ciento en em-
presas y el 2 por ciento es autnomo. Para conocer ms sobre el progra-
ma www.masVALORDoc.conicet.gov.
El mismo informe traduce que la ar.
demanda del sector privado sobre la