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Tema 5.

Protenas Bioqumica

TEMA 5

PROTENAS

1. Clasificacin de las protenas y niveles estructurales

2. Protenas Fibrosas. Queratinas

4. Protenas Globulares. Mioglobina, Hemoglobina, Inmunoglobulinas

1. Clasificacin de las protenas y niveles estructurales

Las protenas son cadenas polipeptdicas que se diferencian de los oligopptidos en


el nmero de aminocidos que contienen, en su carcter funcional y sobre todo en
que son el resultado del proceso de expresin gentica. La conformacin de una
protena hace referencia a la disposicin espacial de la misma, aspecto de vital
importancia, pues va a estar directamente relacionado con la funcin que
desempean. Segn su conformacin las protenas pueden clasificarse en fibrosas
y globulares. Las protenas fibrosas poseen las cadenas polipeptdicas ordenadas
de modo paralelo a lo largo de un eje, forman materiales fsicamente resistentes e
insolubles en agua, siendo elementos bsicamente estructurales como por ejemplo
la -queratina del pelo, la fibroina de la seda o el colgeno de los tendones. Por su
parte, las protenas globulares, estn constituidas por una o varias cadenas
polipeptdicas plegadas de modo que puedan adoptar una conformacin esfrica o
globular, desempeando diferentes funciones, entre ellas:
protenas transportadoras (mioglobina)
catalizadores (enzimas)
protectora (anticuerpos)
receptoras de seal (rodopsina)
reserva (albumina)

La conformacin que presenta una protena va a depender directamente de los


distintos niveles estructurales que posee, pudindose observar hasta cuatro nivels
estructurales, denominados estructura primaria, secundara, terciaria y cuaternaria,
niveles que se muestran para el caso de la hemoglobina en la figura 1.

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Figura 1.

Esquema de los cuatro niveles de estructura de las protenas.

Como se indic estudi en el tema anterior, la estructura primaria hace referencia a


la posicin que ocupa cada aminocido en la cadena polipeptdica, es decir nos
indica la secuencia de la protena. La importancia de este nivel radica en que la
posicin que ocupa cada aminocido dentro de la cadena va a condicionar
enormemente el resto de los niveles estructurales y en ltimo trmino la funcin que
desempea la protena. Las protenas no son slo polipptidos: son polipptidos de
secuencia definida, cualquier alteracin de la secuencia puede provocar cambios en
el resto de niveles e impedir el correcto funcionamiento de la protena.

La Estructura secundaria: hace referencia a la ordenacin regular y peridica de la


cadena polipeptdica en una direccin determinada. Los conocimientos sobre la
estructura secundaria tienen su origen en los estudios realizados por Linus Pauling,
de tal forma que trabajando bsicamente con modelos estructurales, Pauling y sus
colaboradores pudieron llegar a un pequeo nmero de conformaciones regulares
que cumplan todos los criterios derivados de los estudios de difraccin de rayos X.
Bsicamente, se establecen dos tipos de estructura secundaria, la hlice- y la
conformacin-.

En la Hlice- (Fig.2) la cadena polipeptdica adopta una conformacin


helicoidal. Las estructuras helicoidales se caracterizan por el numero de
aminocidos por vuelta (n) (3,6 restos en la Hlice-) y por su paso de
rosca (p), o distancia entre vuelta (5,4 para la Hlice-). Esta conformacin
se estabiliza por puentes de hidrgeno (R-C=O H-N-R) intracatenarios

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(dentro de la hlice) entre el grupo amino y el carbonilo de enlaces peptdicos


enfrentados. Adems, los restos -R de los aminocidos se disponen hacia
fuera de la hlice evitando las interacciones estricas (por grupos
voluminosos) y estabilizando la conformacin. Por otro lado, la hlice- puede
distorsionarse o perder la conformacin cuando en la secuencia aparece una
prolina, nico aminocido ciclado por su grupo -amino.

Figura 2.

Esquema de la hlice-

Aunque la hlice- es la conformacin ms comn, es posible encontrar en


algunas protenas hlices 310 (con 3 residuos por vuelta), e incluso es
estricamente posible la denominada hlice (4,4 residuos por vuelta) si bien
aun no se ha observado en las protenas.

En la conformacin- (Fig.3) la cadena adopta una ordenacin lineal en la


que los restos -R, de los aminocidos, se van alternando por encima y por
debajo (zig-zag) del plano del enlace peptdico. Esta conformacin se
estabiliza con puentes de hidrgeno entre varias cadenas de protenas con
conformacin-, dando lugar a una hoja plegada , que puede presentar un
plegamiento paralelo, (en el que las cadenas vecinas se desarrollan en la
misma direccin), o bien un plegamiento antiparalelo con cadenas vecinas en
direcciones opuestas.

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Figura 3.

Esquema de la hoja plegada-. En conformacin antiparalela (a) y paralela (b)

La Estructura Terciaria hace referencia al modo en que se curvan o pliegan en el


espacio los segmentos de hlice- y/o conformacin-, que presenta una cadena
polipeptdica de las protenas globulares. El plegamiento de una protena globular
hasta alcanzar su conformacin espacial es un proceso claramente favorecido
termodinmicamente, es decir el cambio de energa libre global que se produce con
el plegamiento es negativo. Dicho proceso, que implicara una reorganizacin
espacial y por lo tanto una disminucin de entropa, se ve favorecido por
interacciones que se producen entre los residuos de os aminocidos, entre ellas,
interacciones electrostticas, puentes de hidrgeno, fuerzas de van der Waals,
interacciones hidrofbicas y puentes disulfuro.

La estructura terciaria depende lgicamente de su estructura primaria, as las


cadenas laterales de los aminocidos en las protenas globulares se hallan
distribuidas espacialmente de acuerdo con sus polaridades, de tal forma que:

Los restos no polares aparecen, casi siempre, en el interior de la protena,


para no entrar en contacto con el disolvente acuoso que la envuelve,
creando un ambiente hidrofbico.

Los residuos polares con carga se hallan situados, normalmente en la


zona externa, interaccionando con el medio acuoso. A veces, se requiere
de estos centros en la parte interna de la protena y en estos casos

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tambin ocurre que estn directamente implicados en alguna


funcionalidad de la protena, bien a nivel estructural o bien a nivel
cataltico.

Los grupos polares sin carga, aparecen distribuidos por la totalidad de la


cadena, si bien mayoritariamente, tambin aparecen en las partes
externas, en contacto con la disolucin acuosa.

Como consecuencia de esta distribucin de restos, las protenas globulares son muy
compactas, hay poco espacio en el interior, de modo que el agua difcilmente accede
a dicho espacio. La figura 4 muestra para el caso de la mioglobina la distribucin
espacial de los residuos de aminocidos polares y apolares.

Fig. 4 K = lys
V = val
E = Glu

Aminocidos (general)
polares cargados, hacia fuera
apolares, hacia dentro
polares, distribuidos

Estructura cuaternaria. Muchas protenas globulares son oligomricas, es decir


estn formadas por ms de una cadena polipeptdica (subunidad). La posicin
espacial que ocupa cada una de estas subunidades respecto a las otras queda
determinada por la estructura cuaternaria. De nuevo surgen interacciones entre los
residuos de los aminocidos, de la misma naturaleza que las indicadas en la
estructura terciaria, y que, en este caso, adems se producen entre las cadenas
polipeptdicas que conforman la protena. Un ejemplo claro ocurre con la
hemoglobina (que se estudiar ms adelante), protena formada por 4 subunidades.

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2. Protenas Fibrosas. Queratinas


Fig.5
La -queratina es una protena que -queratina del pelo

aparece en todos los vertebrados


superiores y es el componente
principal del pelo, la lana, las uas o
los cuernos. El pelo (Fig. 5) est
constituido por clulas muertas, cada
una de las cuales contiene
macrofibrillas empaquetadas que se
orientan paralelamente a la fibra del
pelo. stas estn formadas por
microfifrillas, que es una asociacin de
protofibrillas que continen dos
cadenas de hlice-que se retuercen
en un arrollamiento hacia la izquierda.
Las -queratinas poseen un alto
contenido de Cys (R= -CH2-SH) de tal
manera que las interacciones entre las hebras se producen a travs de puentes
disulfuro (-S-S-) dando una gran resistencia e insolubilidad al conjunto. Aunque la
insolubilidad de las -queratinas impide que la mayor parte de los animales la
puedan digerir, la polilla, posee una concentracin elevada de mercaptanos, que
rompen los puentes disulfuro en su tracto digestivo y por lo tanto pueden digerir la
lana.

Por su parte, la Fibrona (Fig.6) de la seda es una agrupacin de -queratinas en


conformacin hoja plegada- antiparalela unidas por enlaces de hidrgeno
intracatenarios. La fibroina y otras -queratinas son muy ricas en aminocidos poco
voluminosos (gly y ala), lo que facilita que las hojas se apilen unas sobre otras, de tal
modo que se alternan zonas de contacto entre glicinas y zonas de contacto entre
alaninas, interaccionando mediante fuerzas dbiles de van der Waals. Este hecho
hace posible que la seda pueda extenderse en fibras fcilmente separables
(separando hojas) pero relativamente difciles de romper (implicara romper los
enlaces peptdicos).

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Figura 6.

Hoja plegada- de la
fibroina de la seda.

Por otro lado, existe la posibilidad de transformar la -queratina en -queratina. As,


cuando el pelo o la lana se someten a la accin del vapor (calor + humedad) pueden
incluso duplicar su longitud. Lo que ocurre es que se rompen los puentes de
hidrgeno de la hlice- y las cadenas polipeptdicas adoptan una conformacin-;
no obstante los grupos -R de las -queratinas son voluminosos, lo que hace que la
conformacin- se desestabilice y al poco tiempo adopte de nuevo la conformacin
en -hlice con lo que el pelo o la lana recuperan su longitud original.

4. Protenas Globulares. Mioglobina, Hemoglobina, Inmunoglobulinas

Algunas protenas, como le ocurre a la mioglobina (Fig.7) estn constituidas solo


por hlices-. La mioglobina es una protena globular que contiene una sola cadena
polipeptdica, constituida por ocho segmentos de hlice- . La mioglobina se halla,
principalmente en las clulas de los msculos esquelticos y es especialmente
abundante en los mamferos buceadores, en los que no slo acta almacenando
oxgeno, sino tambin contribuyendo al aumento de la velocidad de difusin del
oxgeno.

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Fig.12.
Mioglobina
Fig.8. Estructura de la Mioglobina, donde se aprecia el grupo hemo
(en rojo) y los 8 segmentos en hlice-

La protena, adems, contiene un componente no proteico (grupo prosttico),


denominado grupo hemo que permite la oxigenacin y desoxigenacin de forma
reversible. El grupo hemo (Fig.9) es un sistema de anillos tetrapirrlico denomina
protoporfirina IX que contiene hierro (II), este grupo est unido de forma no
covalente en una hendidura hidrofbica de la molcula de mioglobina. El Fe (II)
presenta una coordinacin octadrica, cuatro ligandos corresponden al sistema
tetrapirrlico, otro lo realiza con una residuo de histidina (His F8) y el octavo ligando
lo realiza con el oxgeno cuando la mioglobina est oxigenada, a su vez el oxgeno
se coordina con otra histidina (His E7).

Figura 9

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El grupo hemo aparece tambin como grupo prosttico de la molcula de


hemoglobina (Fig. 10), una protena que posee una estructura cuaternaria formada
por cuatro subunidades. Estas subunidades, iguales dos a dos, se denominan y ,
y cada una contiene un grupo hemo, implicado tambin en el transporte de oxgeno.

Fig.10

Estructura cuaternaria
de la hemoglobina

En la oxigenacin de la hemoglobina ocurre un fenmeno denominado


cooperatividad positiva, de tal manera que la entrada de la primera molcula de
oxgeno, acelera la entrada de la segunda, ocurriendo lo mismo con la tercera y
cuarta molcula de oxigeno que puede transportar. Aunque existen varios modelos
que tratan de explicar el proceso que tiene lugar, en general todos se basan en
cambios conformacionales que tiene lugar en las distintas subunidades al enlazar la
molcula de oxgeno, cambios que facilitan la entrada de la siguiente. Por otro lado,
la liberacin del dixido de carbono por parte de los tejidos que respiran reduce la
afinidad de la hemoglobina por el oxgeno, en este caso el CO2 se convierte en
bicarbonato, parte del cual reacciona directamente con la hemoglobina, unindose a
los grupos amino N-terminales de las cadenas que la forman.

Existen mutaciones de las molculas de hemoglobina en las que la secuencia de


aminocidos difiere un poco de la secuencia de la hemoglobina normal (conocida

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como HbA). La mayora de estas mutaciones son inofensivas, pero algunas causan
graves enfermedades, como es el caso de la Hb de las clulas falciformes (HbS).

La diferencia entre la HbA y la HbS (Fig.11a y


11b) radica slo en que en la secuencia una
molcula de ac. glutmico (polar con carga) es
sustituida por una Val (apolar). Este pequeo
cambio (1 de los 146 aas de las cadenas- )
tiene un profundo efecto sobre el resto de

niveles estructurales, pues la apolaridad de la Fig.11a


Val (situada en un extremo exterior) interacciona Glbulos rojos con HbA
de modo hidrofbico con partes apolares de las
subunidades a de otras HbS. Esto hace que las molculas se agreguen y precipiten
en las clulas. Como consecuencia, los glbulos rojos (normalmente con forma de
disco) adoptan una forma de media luna, obstruyendo los capilares ms delgados,
restringiendo el flujo sanguneo y provocando entre otras complicaciones dolores
severos y sudoracin.

Fig.11b

Glbulos rojos con HbS

La mioglobina y la hemoglobina son dos ejemplos de protena trasportadoras, en las


que la estructura secundaria bsica es de hlices-, tambin existen protenas que
mayoritariamente estn formada por regiones extensas de hoja plegada-, como es
el caso de la concanavalina A (Fig.12a) (lectina de soja) una protena vegetal (con
cuatro subunidades) capaz de fijar especficamente mono- u oligosacridos de
receptores celulares de superficie, desencadenando en la clula determinadas
acciones. Por su parte, la anhidrasa carbnica (encargada de hidratar el CO2, para
producir bicabonato) es un ejemplo de protena que posee cantidades significativas
de ambos tipos de estructura secundaria, (Fig.12b).

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a b

Fig.12.

Estructura de la concanavalina A (a) y la anhidrasa carbnica (b)

Las inmunoglobulinas (Ig) o anticuerpos son protenas de bajo peso molecular (


150 kDa), que, con una funcin protectora, estn especializadas en el
reconocimiento de otras molculas, denominadas antgenos. Los anticuerpos o
inmunoglobulinas son producidos por clulas especializas en la respuesta inmune,
denominadas linfocitos B. Existen cinco clases de molculas de anticuerpos (Tabla
1) que desempean distinta funciones en el sistema inmunitario (IgG, IgM, IgA, IgD e
IgE).

Tabla 1, las cinco clases de inmunoglobulinas


Las IgM se producen durante la respuesta inicial contra en antgeno. Es la inmunoglobulina ms
grande y contiene 5 unidades, en forma de Y, que se mantiene unidas con un componente,
denominado cadena J. El tamao relativamente grande limita su existencia en el torrente
sanguneo.

Las IgG son los anticuerpos ms abundantes en la sangre. Una variante se fija a la superficie de
las clulas B. Estn formadas por una sola unidad en forma de Y y pueden atravesar con
facilidad las paredes de los vasos sanguneos y (en su caso) la placenta.

Las IgA se encuentran en las secreciones corporales (saliva, sudor y lgrimas) y en las paredes
del intestino, adems es el principal anticuerpo del calostro y de la leche. Se presentan como
monmeros o dmeros.

Las IgD e IgE son las menos conocidas. Se presentan como monmeros. Las IgD se
encuentran en la superficie de los clulas B (no se sabe mucho sobre su funcin) y las IgE
parecen implicas en las respuestas alrgicas.

Todas las clases de Ig se construyen a partir del mismo patrn de inmunoglobulina


bsico que se presenta en la siguiente figura (Fig.13).

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Fig.13

El estudio de sus niveles estructurales muestra regiones de hojas plegadas-


, formando dos cadenas polipeptdicas pesadas (cadenas H) y dos cadenas ligeras
(cadenas L) unidas mediante enlace disulfuro (-S-S-), cada cadena contiene
dominios constantes (C) y dominios variables (V). Adems tambin presentan en su
estructura dos carbohidratos (-CHO) unidos a las cadenas pesadas, que facilitan la
determinacin de los destinos de los anticuerpos y estimulan la respuesta de los
macrfagos.

Los dominios constantes son idnticos para todos los anticuerpos de una clase
determinada, y adems de su funcin estructural, actan de seal localizadora de
los macrfagos (leucocitos, clulas especializas en engullir y digerir sustancias
extraas) del sistema circulatorio para que ataquen a las partculas que han sido
sealadas con los anticuerpos. Los dominios variables son los que crean la enorme
diversidad de especificidades de los antgenos, en base a la sntesis de distintas
secuencias de aminocidos en las cadenas, que pueden llegar a producir ms de un
billn de combinaciones distintas. El lugar de unin del anticuerpo al antgeno se
encuentra en el final del extremo de los dominios variables y en l participan
aminocidos de las dos cadenas.

Si el antgeno (partcula
invasora) es grande, como una
clula, un virus o una protena,
puede provocar la formacin de
muchos anticuerpos diferentes,
cada uno de los cuales se une
especficamente a un
determinante antignico (o
eptopo) dado en la superficie
de la partcula. Estos
determinantes antignicos
(Fig.14) pueden ser, por
ejemplo, aminocidos de la Figura 14. Anticuerpos y eptopos
superficie de la protena o

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incluso residuos de azcares de un hidrato de carbono.

Cuando una sustancia el antgeno invade los tejidos de un vertebrado superior, el


organismo se defiende mediante la respuesta inmune. Esta defensa tiene dos
vertientes, respuesta inmunitaria humoral y respuesta inmunitaria celular. En la
respuesta inmunitaria humoral los linfocitos B sintetizan molculas de
inmunoglobulinas especficas que son liberadas y se unen a la sustancia invasora,
para posteriormente ser fagocitada por accin de los macrgafos. En la respuesta
inmunitaria celular, interviene los linfocitos T, que llevan molculas similares a las
inmunoglobulinas en su superficie y son capaces de identificar y destruir a las
clulas extraas. En este apartado examinaremos la respuesta humoral ligada a los
linfocitos B.

La forma en la que puede actuar el sistema inmune se describe en la teora de la


seleccin clonal, cuyos postulados bsicos (Figura 15) son:

Figura 15. Teora de la seleccin clonal

1. Las clulas madre B de la mdula osea se diferencian para hacer linfocitos B,


cada uno de los cuales produce un nico tipo de molculas de anticuerpo (con un
lugar de unin que reconocer una forma molecular especfica). Estos
anticuerpos estn unidos a la superficie externa de los linfocitos B.

2. La unin de un antgeno a uno de estos anticuerpos estimula a las clulas


portadoras para que se repliquen, generando un clon (un conjunto de clulas con
la misma informacin gentica). Esta respuesta primara se facilita por una clase
especial de clulas denominadas clulas T colaboradoras. As, si una clula T

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colaboradora identifica a un antgeno ligado a un anticuerpo, se une al linfocito B


adecuado y produce una protena seal que estimula la reproduccin del linfocito
B.

3. En este proceso se producen dos tipos de


clulas B clonadas (Fig.16), los linfocitos B
efectores, que generan y liberan anticuerpos
solubles que pasan al torrente sanguneo y
que se une directamente al agente extrao, y
adems se producen linfocitos B memoria
que persistirn durante cierto tiempo, aun
despus de que el antgeno haya
desaparecido (esto permite una respuesta
secundaria rpida ante el mismo antgeno).

Figura 16. Los dos tipos de linfocitos B

La Teora de la seleccin clonal explica muchas de las caractersticas de la


respuesta inmune. Entre ellas por qu no encontramos clones de linfocitos B que
produzcan anticuerpos contra nuestras propias protenas y tejidos?. La respuesta es
fascinante, as, cuando las clulas B inmaduras del feto se encuentran con
antgenos que se unen a sus anticuerpos de superficie, no se estimulan para
replicarse, en su lugar, estas clulas fetales son destruidas. Ello hace que las clulas
B que producen anticuerpos contra todos los posibles antgenos propios con los
que podran reaccionar se eliminen antes del nacimiento. Las nicas clulas B que
maduran son las que producen anticuerpos contra las sustancias no propias.

A veces, el sistema inmunitario se altera y produce anticuerpos contra los tejidos


normales de un adulto. Las causas de esta autoinmunidad no se conocen del todo,
pero las enfermedades producidas pueden ser devastadoras. Un ejemplo es la
enfermedad del lupus eritematoso, en ella son los propios cidos nucleicos, los que
sufren el ataque de los anticuerpos en las personas que padecen la enfermedad.

As pues, el cuerpo posee una capacidad inherente para producir una inmensa
diversidad de anticuerpos con distintas secuencias de aminocidos que son capaces
de unirse a una enorme gama de antgenos, protegiendo de esta forma al
organismo, de hecho la respuesta inmune constituye la primera barrera de
proteccin frente a infecciones, y probablemente tambin frente las clulas
cancerosas. As, es la inhabilitacin del sistema inmune producida por el virus del
SIDA la que hace que sea una enfermedad tan devastadora. Las vctimas del SIDA
no fallecen por efecto directo del virus, sino que mueren a causa de enfermedades
infecciosas o cnceres, de los que el sistema inmunitario no es capaz ya de
defenderles.

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