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Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(B):2-7

Antiagregacin plaquetaria

Plaqueta: fisiologa de la activacin y la inhibicin


Antonio Lpez Farr * y Carlos Macaya
Unidad de Investigacin Cardiovascular, Servicio de Cardiologa, Hospital Clnico San Carlos, Madrid, Espaa

Palabras clave: RESUMEN


Plaqueta
Micropartculas
Agonistas plaquetarios Las plaquetas tienen un papel fundamental tanto en la hemostasia como en la patogenia de la
Glucoprotenas aterotrombosis. Despus de producirse la rotura de la placa de ateroma, diferentes protenas se expresan en
la plaqueta que interviene tanto en la unin de la plaqueta a la pared vascular daada como en la interaccin
con nuevas plaquetas y otras clulas sanguneas para formar el trombo final. Diferentes agonistas, entre
ellos el difosfato de adenosina, el tromboxano A2 y la trombina, se sintetizan y se liberan para llamar a ms
plaquetas a formar parte del trombo. Adems, diferentes inhibidores endgenos de las plaquetas tratan de
formar los agonistas plaquetarios anteriormente mencionados. Las plaquetas jvenes y las micropartculas
derivadas de las plaquetas tambin participan en la formacin del trombo. Este artculo trata de revisar los
mecanismos fisiolgicos implicados en la activacin y la inactivacin plaquetarias.

Platelets: the Physiology of Activation and Inhibition

ABSTRACT

Keywords:
Platelet Platelets play a fundamental role in both hemostasis and the pathogenesis of atherothrombosis. After
Microparticle rupture of an atheromatous plaque, platelets express a number of adhesive proteins that influence both
Platelet agonist platelet adhesion at the damaged vessel wall and interactions with new platelets and other blood cells, all
Glycoprotein of which eventually result in clot formation. Several agonist, including adenosine diphosphate, thromboxane
A2 and thrombin, are then synthesized and released to attract additional platelets to form part of the clot.
Moreover, various endogenous platelet inhibitors act against the above-mentioned platelet agonists. In
addition, young platelets and platelet-derived microparticles also participate in clot formation. This article
provides an overview of the physiological mechanisms involved in platelet activation and antiplatelet
processes.

INTRODUCCIN Las plaquetas intervienen en el proceso trombtico agudo que


sigue a la rotura de la placa de ateroma. Algunos datos experimenta-
La hemostasia es uno de los ms importantes sistemas de defensa les tambin indican la posible participacin de las plaquetas en la for-
del organismo. En su inicio es probable que el sistema se desarrollara macin de la placa ateromatosa. Es evidente adems que los
para evitar el sangrado; sin embargo, su desarrollo en entornos arte- tratamientos farmacolgicos que permiten reducir el riesgo cardio-
riales puede convertir el proceso en patolgico. vascular tambin reducen de manera indirecta, y algunos de ellos
Para que ocurra el proceso de activacin de las plaquetas durante directamente, la activacin de las plaquetas. As, los tratamientos
la aterotrombosis, se requiere una serie de condiciones: a) la existen- hipolipemiantes, antidiabticos, antihipertensivos, vasodilatadores,
cia de disfuncin endotelial; b) alteraciones en el metabolismo de etc., e incluso medidas dietticas de mejora en los hbitos de vida
lpidos y lipoprotenas; c) inflamacin crnica en la que estn impli- pueden, en mayor o menor medida, reducir la activacin de las pla-
cadas citocinas, quimiocinas, molculas de adhesin y factores de cre- quetas1-4. Tambin existen frmacos desarrollados especficamente
cimiento que modifican la funcionalidad de la pared vascular, para inhibir la capacidad de activacin de las plaquetas con papel
intervienen en la regulacin de la interaccin intercelular y facilitan el teraputico, tanto en prevencin primaria, en pacientes con enferme-
desarrollo y la rotura de la placa ateromatosa; d) el estrs oxidativo dad aterosclertica o factores de riesgo asociados, como en preven-
que cambia la estructura y la actividad de lipoprotenas y promueve la cin secundaria, en pacientes que ya han sufrido un evento trombtico.
activacin de clulas, incluidas las propias plaquetas, y e) un estado Esta revisin intenta repasar los mecanismos de agregacin y
hipercoagulante en el que las plaquetas tambin contribuyen. antiagregacin plaquetaria que en cierta medida nos ayuden a com-

*Autor para correspondencia: Unidad de Investigacin Cardiovascular, Servicio de


Cardiologa, Hospital Clnico San Carlos, Prof. Martn Lagos s/n, 28040 Madrid, Espaa.
Correo electrnico: ajlf@telefonica.net (A. Lpez Farr).

1131-3587/$ - see front matter 2012 Sociedad Espaola de Cardiologa. Publicado por Elsevier Espaa, SL. Todos los derechos reservados.
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prender cmo funcionan los frmacos antiplaquetarios e identifiquen la plaqueta para interaccionar con otras clulas. Entre estos recepto-
otras posibles dianas teraputicas para el desarrollo de nuevos frma- res se incluyen las glucoprotenas (GP) Ib y IIb312. Otra de las mol-
cos. culas de adhesin contenidas en estos grnulos es la P-selectina, que
permite la interaccin de las plaquetas con las clulas endoteliales, los
LAS PLAQUETAS leucocitos y otras clulas inmunitarias. En los grnulos hay tambin
molculas asociadas a la respuesta inflamatoria, como las citocinas.
De los elementos que forman la sangre, la plaqueta es el ltimo en
ser descubierto. Se considera al francs Alfied Donne (1801-1878) ACTIVACIN PLAQUETARIA
como el descubridor de las plaquetas, aunque tambin se atribuye al
mdico ingls George Gulliver (1804-1882). No fue hasta finales del El mecanismo de formacin del trombo plaquetario puede divi-
siglo XIX cuando Giulio Bizzozero (1841-1901) aisl las plaquetas de dirse en cuatro etapas:
los trombos e identific la hemostasia y la trombosis como procesos
anlogos. 1. Frenado de las plaquetas circulantes sobre la pared vascular con-
Las plaquetas son clulas enucleadas de 1-2 m de tamao, gene- tra la corriente del flujo sanguneo que las empuja.
radas en la mdula sea por fragmentacin de los bordes de los mega- 2. Activacin y adhesin firme de la plaqueta a la pared del vaso.
cariocitos, que se acumulan en el lugar donde el endotelio est 3. Unin de ms plaquetas a las ya adheridas, que sera la fase de
disfuncional o daado dentro de la pared arterial, lo que inicia la for- crecimiento del trombo.
macin del trombo5. El intervalo fisiolgico de las plaquetas es de 4. Estabilizacin del trombo, la ltima fase.
150-400 109/l. Un adulto sano produce cada da una media de alre-
dedor de 1 1011 plaquetas. La expectativa de vida de las plaquetas es En cada fase acta una serie de mecanismos no completamente
de 7 a 10 das. conocidos.
En condiciones fisiolgicas, las plaquetas circulan en forma no La GPIb acta en la fase inicial de frenado de las plaquetas sobre
activa y expresan en su superficie un nmero relativamente pequeo la pared vascular. La GPIb se expresa de forma constitutiva en la
de muchas de las molculas que, en estado activado, van a facilitar su superficie de la plaqueta e inicia el proceso de adhesin plaquetario
interaccin con otras plaquetas y otras clulas de su entorno. Adems, unindose al colgeno y al factor von Willebrand (FvW)13. El FvW
las plaquetas contienen diferentes tipos de grnulos (fundamental- estar embebido en las fibras de colgeno, particularmente del col-
mente grnulos densos, grnulos y lisosomas) desde los que al ser geno de tipos I, III y VI. En los vasos con alto estrs de rozamiento,
activadas liberan diferentes factores almacenados en ellos y que a su como ocurre en las arterias, el FvW es esencial para reducir el flujo
vez estimulan ms la actividad de la propia plaqueta. Estos factores rpido de las plaquetas mediante la interaccin del dominio A1 del
tienen tambin efectos biolgicos sobre otras clulas del entorno pla- FvW con GPIb. Sin embargo, la GPIb es tambin el receptor ms
quetario. Un estudio protemico ha descrito que las plaquetas activa- conocido de la protena Mac-1, localizada en la superficie de los leu-
das por trombina liberan ms de 300 protenas diferentes, muchas de cocitos activados. Mediante la interaccin entre GPIb y Mac-1 ocurre
ellas relacionadas con reacciones inflamatorias6. Adems, las plaque- la unin entre plaqueta y leucocito, importante en la respuesta infla-
tas pueden interaccionar con patgenos bacterianos e incluso expre- matoria mediada por las plaquetas.
sar receptores del complemento7, lo que las convierte tambin en La interaccin transitoria entre el FvW y la GPIb permite la roda-
clulas involucradas en la inmunogenicidad del organismo. De hecho, dura de las plaquetas en la zona daada del vaso. Como resultado, las
las plaquetas expresan y almacenan protenas antibacterianas llama- protenas contenidas en la pared vascular, fundamentalmente el col-
das trombocidinas8. geno, inducirn la activacin de las plaquetas y su adhesin firme a la
Como hemos sealado, las plaquetas contienen fundamental- pared, de tal manera que el colgeno y el FvW forman una especie de
mente tres tipos de grnulos: los grnulos densos, los grnulos y los unidad funcional para la formacin inicial del trombo, en el que el FvW
lisosomas. La liberacin de los grnulos densos en las plaquetas ocu- contribuye a la captura inicial de las plaquetas en la superficie del vaso
rre por exocitosis, y desde ellos se liberan difosfato de adenosina y el colgeno permite que se establezca una unin ms estable con las
(ADP), trifosfato de adenosina (ATP), fosfato inorgnico, polifosfatos, plaquetas. En el proceso de interaccin entre plaqueta y colgeno par-
serotonina y calcio, entre otros. ticipan dos receptores plaquetarios, la GPVI y la integrina 2114.
La liberacin de ADP es esencial como cofactor de la agregacin La activacin de las plaquetas mediada por GPVI permite una firme
plaquetaria y acta mediante su interaccin con receptores especfi- adhesin de las plaquetas y la secrecin de las sustancias procoagu-
cos localizados en la superficie plaquetaria. Se conocen dos receptores lantes y proinflamatorias contenidas en ellas, lo que hace que el
para el ADP en la plaqueta, uno acoplado a la protena Gq (el P2Y1) y trombo crezca y se consolide su formacin. Adems, a la unin de las
otro acoplado a Gi (el P2Y 12), que es esencial para la hemostasia plaquetas al colgeno sigue la expresin de fosfatidilserina sobre la
primaria9,10. Ambos receptores actan de modo sinrgico en la activa- membrana plaquetaria. La fosfatidilserina proporciona actividad pro-
cin de las plaquetas. El P2Y1 probablemente sea lo que origina la acti- trombinasa, que aumenta la formacin de trombina. Las plaquetas
vacin inicial reversible, mientras que el P2Y12 es necesario para la adheridas permanecern vivas durante horas o das en el sitio de la
activacin prolongada y la agregacin plaquetaria. El ADP y el ATP no lesin vascular y liberarn microvesculas con actividad proinflama-
slo pueden actuar como coactivadores plaquetarios, sino tambin toria y protrombtica, de las cuales se habla ms adelante.
influir en el tono vascular. Despus de la deposicin de las plaquetas sobre el FvW y el col-
El calcio liberado por la plaqueta es necesario para la formacin de geno, se requiere el reclutamiento de nuevas plaquetas desde la circu-
fibrina, mientras que los polifosfatos actan como elementos regula- lacin, en un proceso conocido como agregacin plaquetaria. Esto es
dores en la coagulacin y en el sistema fibrinoltico reaccionando con posible por la acumulacin local de agonistas de la activacin de las
el factor XII11, entre otros. Finalmente, la serotonina no slo tiene plaquetas debida a su secrecin desde las plaquetas ya adheridas a la
efecto vasoconstrictor, sino que tambin interviene en la activacin pared del vaso. Entre estos agonistas se incluyen el ADP, el TxA2, la
de las propias plaquetas. epinefrina y la trombina. La etapa final es la activacin de los recepto-
Los lisosomas plaquetarios contienen elastasas y otras proteasas res IIb3, que posibilitan la unin del fibringeno y tambin del FvW,
que facilitan la degradacin de la matriz extracelular, adems de crear lo que permite el establecimiento de puentes estables entre las pla-
un ambiente cido que favorecer la accin de estas enzimas. quetas. En el proceso de estabilizacin participan tambin otras mol-
Los grnulos son reservorios de protenas que van desde factores culas, quiz una de las de mayor inters sea el ligando de CD40
de crecimiento hasta molculas de adhesin o receptores que utiliza (CD40L).
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Matriz subendotelial

Clula endotelial

Trombina

ADP
TxA2

Plaqueta
GP VI
Serotonina

Epinefrina P-selectina
ATP GPIIb/IIIa
Plaqueta

Colgeno
GPIb
FvW

Figura 1. Principales agonistas y protenas de adhesin que en la plaqueta participan en el proceso de activacin plaquetaria. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de
adenosina; FvW: factor de von Willebrand; GP: glucoprotena; TxA2: tromboxano A2.

El CD40L es una GP almacenada en los grnulos plaquetarios que, plaquetas debido al carcter anucleado de estas, lo que las hace inca-
tras la desgranulacin plaquetaria, pasa a expresarse en la superficie paces de generar nueva COX-1. Se calcula que se genera nuevo cada
de la plaqueta. Desde all puede liberarse desde la plaqueta al plasma da aproximadamente un 10% del total de las plaquetas circulantes y
mediante la actividad de la metaloproteasa-2. Tanto el CD40L unido a que casi el 30% de las plaquetas tendrn activa la COX-1 y una produc-
la plaqueta como el CD40L soluble interaccionan con el CD40, expre- cin normal de TxA2 en las 48 h tras la ltima dosis de cido acetilsa-
sado en los linfocitos B, los neutrfilos, los monocitos, otras plaquetas, liclico18.
las clulas endoteliales, las clulas dendrticas, los fibroblastos y las Probablemente, desde el punto de vista del tratamiento antipla-
clulas de msculo liso vascular, entre otras. No se conoce bien el quetario, la inhibicin de los receptores de TxA2 o la actividad de la
papel de esta interaccin CD40L-CD40, pero s se sabe que la interac- TxA2 sintasa en la plaqueta tengan inicialmente una ventaja mayor
cin del CD40L de la plaqueta con el CD40 de las clulas endoteliales que la actividad COX-1, ya que el cido acetilsaliclico tambin inhibe
estimula la expresin y la liberacin de molculas asociadas al pro- la COX-1 endotelial que, a diferencia de la plaquetaria, libera prostaci-
ceso inflamatorio15. Adems, la interaccin del CD40L expresado en clina, un inhibidor de la activacin de las plaquetas. Se han hecho
las plaquetas con las clulas endoteliales de origen coronario reduce esfuerzos para desarrollar inhibidores especficos de la TxA2 sintasa;
la capacidad de estas de liberar xido ntrico (NO) y aumenta el estrs sin embargo, los resultados experimentales obtenidos han demos-
oxidativo16. trado una eficiencia muy limitada en comparacin con el cido acetil-
saliclico, lo que posiblemente ocurre porque al inhibirse la TxA2
TxA2, AMPLIFICADOR DE LA ACTIVACIN PLAQUETARIA sintasa se produce una acumulacin de prostaciclinas G2 y H2, ambas
agonistas tambin de los receptores de TXA2 en las plaquetas.
Despus de la activacin inicial de las plaquetas, diferentes meca- El ADP contribuye tambin a la propagacin de la activacin de las
nismos cooperan para que esta activacin se transmita al mayor plaquetas. Ya hemos sealado que el ADP se libera desde los grnulos
nmero de plaquetas, y se produce lo que se conoce como fenmeno densos de las plaquetas, pero tambin por las clulas endoteliales y
de reclutamiento plaquetario. Uno de estos factores cooperadores por los eritrocitos.
principales es el TxA2, que se sintetiza en la plaqueta como conse- El ADP, mediante su unin a los receptores P2Y12, inhibe la adeni-
cuencia de la liberacin de cido araquidnico por la accin de la fos- lato ciclasa y reduce la formacin de adenosinmonofosfato cclico
folipasa A217. El cido araquidnico es el sustrato de la ciclooxigenasa-1 (AMPc) en la plaqueta, lo que facilita su activacin. El ADP, por su
(COX-1). La COX-1 producir endoperxidos cclicos de las prosta- unin a los receptores P2Y1, produce la activacin de la fosfolipasa C.
glandinas, PGG2 y PGH2 como productos iniciales, que se trasformarn Estos dos receptores estn acoplados a protenas Gq y Gi respectiva-
en TxA2 por la actividad de la TxA2 sintasa. El TxA2, adems de activar mente, lo que tiene gran importancia en el efecto del ADP en las pla-
ms plaquetas, contraer las clulas del msculo liso vascular. quetas. Por ejemplo, el receptor Gq es el responsable del cambio de
Es conocido que la inhibicin de la COX-1 plaquetaria es el meca- forma de la plaqueta inducido por ADP dependiente del reordena-
nismo principal de accin antiplaquetaria del cido acetilsaliclico. El miento de los filamentos de actina en la plaqueta acoplados a la acti-
cido acetilsaliclico acetila de forma irreversible la molcula de vacin de los receptores P2Y119.
hidrxido (OH) de la serina en posicin 529 de la COX-1, con lo que se El TxA2 tambin usa como mecanismo de inhibicin de la activa-
inhibe la actividad de esta enzima. El resultado de que se reponga la cin plaquetaria la reduccin en la formacin de AMPc. Sin embargo,
actividad de COX-1 en las plaquetas depende de la produccin de ms el receptor plaquetario del TxA2 no est directamente acoplado a la
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Hasta el momento se han descrito cuatro tipos diferentes de PAR.


PGI2 NO De ellos, solamente el PAR-1 y el PAR-4 se expresan en las plaquetas
humanas y cualquiera de los dos estimula la agregacin y la secrecin
plaquetarias24,25. El PAR-1 es el receptor principal de trombina en las
AC GCs
plaquetas y produce la activacin de la plaqueta con concentraciones
bajas de trombina (EC50, 50 pM), mientras que PAR-4 necesita concen-
AMPc GMPc traciones de trombina mayores (EC50, 5.000 pM). Algunos investiga-
PDE-3 PDE-5
dores han propuesto que en las plaquetas el PAR-1 acta como
PDE-2 cofactor de la activacin por trombina de PAR-4, por lo que el PAR-1 y
PKA AMP GMP PKG el PAR-4 actuaran como un nico complejo26. Sin embargo, los estu-
dios preclnicos indican que la inhibicin del receptor PAR-1 es sufi-
ciente para la prevencin del evento trombtico27. No obstante, los
Antiagregacin Antiagregacin
PAR no son de expresin exclusivamente plaquetaria, lo que dificulta
el uso de este tipo de antitrombtico.
Figura 2. Activacin de la formacin de AMPc y GMPc en la plaqueta por prostaciclina
(PGI2) y xido ntrico (NO), respectivamente. El AMPc estimula la proteincinasa A
(PKA) y el GMPc, la protencinasa G (PKG). A travs de ambas vas de sealizacin se MECANISMOS ENDGENOS DE INHIBICIN DE LAS PLAQUETAS
producir la inhibicin de la activacin plaquetaria. La fosfodiesterasa degrada tanto
el AMPc como el GMPc en el AMP y el GMP respectivamente. En las plaquetas hay tres Existen diferentes mecanismos endgenos que pueden contrarres-
isoformas de fosfodiesterasas (PDE): la PDE-3, que acta fundamentalmente sobre el
AMPc; la PDE-5, que acta fundamentalmente sobre el GMPc, y la PDE-2, que acta
tar el efecto de los agonistas que inducen la activacin de las plaque-
sobre el GMPc y el AMPc. AC: adenilatociclasa; AMPc: monofosfato de adenosina c- tas. Entre ellos, es muy probable que el NO sea el principal regulador
clico; GCs: guanilatociclasa soluble; GMPc: monofosfato de guanosina cclico. de la activacin de las plaquetas.
El NO producido por la propia plaqueta interviene en el proceso de
protena Gi, lo que hace que el TxA2 requiera la liberacin de ADP para inhibicin de la agregacin plaquetaria y en la reduccin del recluta-
inhibir la actividad de adenilato ciclasa20. miento de nuevas plaquetas al trombo formado28. En este sentido, las
plaquetas de pacientes con angina inestable o infarto de miocardio
Implicacin de la glucoprotena IIb/IIIa en la activacin de las plaquetas producen menos NO que las plaquetas de los pacientes con angina
estable, adems de mostrar menos sensibilidad al NO29. Adems, el
El receptor ms abundante en la plaqueta es la integrina IIb3 ambiente prooxidante que se produce durante la fase aguda del sn-
(GPIIb/IIIa) con aproximadamente 50.000-80.000 unidades en la drome coronario favorece una reduccin en la biodisponibilidad del
superficie de cada plaqueta. La unin entre las subunidades GPIIb y NO que generan otras clulas del entorno plaquetario, lo que reduce
GPIIIa ocurre mediante unin no covalente, lo que genera el receptor su efecto inhibidor en las plaquetas30.
heterodimrico21. La mayora de las GPIIb/IIIa se encuentran en la Son muchos los mecanismos por los que el NO puede inhibir las
superficie plaquetaria, y slo una pequea parte se almacena en los plaquetas. El segundo mensajero principal de las acciones del NO es el
grnulos y en el sistema canalicular de la plaqueta, sistema de cana- GMP cclico (GMPc). El GMPc previene la activacin de las plaquetas a
les ramificados que se conectan a la membrana externa de la plaqueta. travs de al menos tres mecanismos: a) aumenta indirectamente la
En las plaquetas circulantes, la GPIIb/IIIa se encuentra en estado de concentracin de AMPc por inhibicin de la fosfodiesterasa 3 (PDE-3);
baja afinidad, que se transforma en alta afinidad despus de la activa- el aumento de AMPc acta sinrgicamente con el de GMPc para inhi-
cin de estas clulas. bir la agregacin plaquetaria; b) el GMPc inhibe la activacin de la
La GPIIb/IIIa interviene en la adhesin de la plaqueta a la pared fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) que produce la activacin de la GPIIb/
vascular y tambin en la interaccin entre plaquetas, lo que se conoce IIIa31, y c) el GMPc produce la fosforilacin del receptor del TxA2 e
como agregacin plaquetaria, mediante la interaccin de dos GPIIb/ inhibe su funcin.
IIIa localizadas en plaquetas diferentes que se unirn entre s a travs Adems, e independientemente de la produccin de GMPc, el NO
del fibringeno, que har de nexo. Aunque el fibringeno es el ligando inhibe la exocitosis de los grnulos densos, los lisosomas y los grnu-
principal de la GPIIb/IIIa, otras molculas como el FvW, la fibronectina los plaquetarios32.
y la vitronectina se unen tambin a la GPIIb/IIIa21. Todas lo hacen a Se sabe que las plaquetas no activas generan cantidades de NO sig-
travs de una regin especfica localizada en estas molculas, cono- nificativamente menores que las plaquetas activadas. En este punto
cida como regin RGD por ser la nomenclatura de los aminocidos hay que sealar que es muy probable que el NO liberado por la propia
que conforman esta regin (arginina, glicina, asprtico)22. Por lo tanto, plaqueta no sea el principal NO que contribuya a la regulacin de la
los pptidos que contienen la secuencia RGD son capaces de interac- actividad de estas clulas. Tanto el endotelio como los leucocitos
cionar con la GPIIb/IIIa e inhibir su interaccin con otras molculas. circulantes, clulas que forman parte importante en el trombo pla-
Existen otras secuencias peptdicas reconocidas por la GPIIb/IIIa, quetario, tambin generan NO. Incluso los frmacos antiplaquetarios
como por ejemplo lisina-glutamina-alanina-glicina-asprtico-valina. utilizan el NO de estas otras clulas para inhibir las plaquetas33,34.
A diferencia de la regin RGD, esta secuencia de 6 aminocidos slo se La prostaciclina es otra de las molculas endgenas que tiene una
ha localizado en el fibringeno. implicacin directa en la regulacin de la actividad plaquetaria. El
producto principal derivado del cido araquidnico en las clulas
RECEPTORES DE LA TROMBINA endoteliales es la prostaciclina producida a travs del sistema de la
COX y la prostaciclina sintasa. Aunque la prostaciclina tiene un efecto
La trombina es el agonista plaquetario ms potente que tambin vasodilatador, parece que su funcin fisiolgica principal es reducir la
facilita la produccin de fibrina desde el fibringeno. Los receptores activacin y la agregacin de las plaquetas mantenindolas en un
activados por la proteasa (PAR) son receptores de la trombina. El estado no activo. En la pared vascular, la produccin mayor de prosta-
mecanismo de activacin de los PAR y las seales que estimula son ciclina ocurre en la superficie de la ntima y disminuye segn se
complejos. La trombina es una enzima, por lo que puede activar ms avanza hacia la adventicia.
de una molcula del receptor. Al unirse la trombina al receptor, ocurre En la plaqueta, la activacin del receptor de prostaciclina produce
una liberacin proteoltica en la molcula del receptor, lo que produce la estimulacin de la adenilato ciclasa plaquetaria aumentando la
la activacin de cuatro tipos diferentes de protenas G que estimulan concentracin de AMPc en la plaqueta. El aumento de AMPc permite
seales diferentes en la clula23. la fosforilacin de la fosfoprotena estimulada por vasodilatador
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6 A. Lpez Farr y C. Macaya / Rev Esp Cardiol Supl. 2013;13(B):2-7

(VASP) y la inhibicin de la movilizacin de calcio y la desgranulacin Otra diana teraputica que quiz no se ha considerado suficiente-
plaquetaria. La fosforilacin de VASP se ha correlacionado con la inhi- mente en el rea de la prevencin de la trombosis arterial son los
bicin de la GPIIb/IIIa35. En este sentido, las plaquetas deficientes en megacariocitos, clulas que dan origen a las plaquetas. En un artculo
VASP tienen una mayor unin del fibringeno a la GPIIb/IIIa36. recientemente publicado por nuestro grupo, se observ que durante
la fase aguda de un sndrome coronario, hay plaquetas cuyas propie-
HIPERACTIVIDAD PLAQUETARIA Y MARCADORES PLAQUETARIOS dades proteicas hacen sospechar que se las pueda considerar aturdi-
DE ACTIVIDAD das (bewildered)46. Estas plaquetas aturdidas existentes en esa fase
aguda tienen una maquinaria asociada al metabolismo energtico
No todos los pacientes tienen un estado trombtico basal simi- plaquetario reducida y una expresin menor de algunas protenas
lar. Por ejemplo, los pacientes obesos, con sndrome metablico o asociadas con el citoesqueleto46. El papel fisiolgico de estas plaque-
diabticos se caracterizan por tener un estado protrombtico que tas aturdidas no se conoce todava, pero podra ser un limitador de la
puede estar motivado por un aumento en la generacin de trombina, activacin plaquetaria tras la rotura de la placa de ateroma.
una reduccin de la fibrinolisis o hiperactividad plaquetaria. Se cree Como las plaquetas tienen una vida media de aproximadamente
que este aumento de la reactividad plaquetaria basal aumenta el 10 das, es difcil pensar que estas plaquetas aturdidas se hayan gene-
riesgo de aterotrombosis. Entre las alteraciones asociadas a la hiper- rado de forma aguda en nmero suficiente como para poder detectar-
actividad plaquetaria observada en este tipo de pacientes, se incluye las en la masa general de plaquetas, ya que se incluy a los pacientes
mayor sensibilidad a los agonistas que inducen adhesividad y acti- en el estudio dentro de las primeras 24 h desde el inicio del primer
vacin plaquetaria y resistencia a la respuesta antiagregante al sntoma46. Por ello, y como hiptesis, es probable que das antes de
NO37,38. Esta respuesta reducida al NO tambin se produce con los romperse la placa de ateroma se estn formando este tipo de plaque-
dadores de NO38. tas desde los megacariocitos, probablemente inducidos por seales
Se ha considerado el tamao del volumen plaquetario como un que incluso podran estar relacionadas con la inflamacin de la placa
predictor independiente del evento vascular39. Sin embargo, no se que se va a romper. Adems, estos hallazgos nos llevan a pensar que
conoce bien los mecanismos que favorecen la presencia de plaquetas dogmas que en principio pensamos bien establecidos, como puede
ms grandes. Algunos investigadores han apuntado que la existencia ser el proceso de activacin plaquetaria tras la rotura de la placa ate-
de un nmero elevado de plaquetas de mayor tamao refleja la exis- romatosa, pueden verse modificados al utilizar tecnologas ms nove-
tencia de plaquetas reticuladas. Las plaquetas reticuladas son plaque- dosas que aparecen constantemente y nos permiten investigar con
tas jvenes, con mayor contenido de ARN mensajero, mayor nmero mayor detalle los procesos fisiopatolgicos.
de grnulos densos y un potencial proagregante y procoagulante Numerosos estudios han demostrado el efecto beneficioso del
aumentado40. El nmero de plaquetas reticuladas parece estar elevado cido acetilsaliclico en diferentes situaciones clnicas agudas, como
en pacientes con sndrome coronario agudo41. Se ha propuesto la pre- es el caso del sndrome coronario agudo y la revascularizacin percu-
sencia de plaquetas reticuladas como un marcador de mayor recam- tnea. Adems, est suficientemente demostrado el efecto beneficioso
bio plaquetario. Este mayor recambio plaquetario reduce la eficacia del cido acetilsaliclico en prevencin secundaria y primaria en
de algunos frmacos antitrombticos de inhibir la actividad pacientes con factores de riesgo cardiovascular. Tambin se ha demos-
plaquetaria42,43. trado la eficacia de la inhibicin de los receptores de ADP, P2Y12, en
Como ya se ha referido, la plaqueta no es la nica clula involu- pacientes de riesgo alto en terapia simple o en combinacin con cido
crada en el proceso trombtico. Tanto las clulas endoteliales como acetilsaliclico. Actualmente se usan tres tienopiridinas diferentes
los leucocitos y los eritrocitos participan en el proceso de formacin para este propsito: la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel, a las
del trombo. Otras estructuras que contienen diverso material celular que se podra aadir el ticagrelor.
proveniente de estas mismas clulas parecen tener una importante Aunque el cido acetilsaliclico como monoterapia tiene un coste
implicacin en el proceso de la activacin de la plaqueta. En particular, bajo y un beneficio alto, un nmero considerable de pacientes en tra-
nos referimos a las micropartculas. tamiento continan sufriendo complicaciones aterotrombticas,
Diferentes clulas, entre ellas las plaquetas, liberan fragmentos de sobre todo los de riesgo cardiovascular elevado. Tambin la potencia
0,1-1 m, llamados micropartculas, cuya envoltura es una porcin de limitada del clopidogrel en su dosificacin convencional ha estimu-
la propia membrana plasmtica celular. Las micropartculas derivadas lado la realizacin de estudios que evalan dosis mayores. Uno de los
de las plaquetas constituyen el 70-90% de las micropartculas circu- ms recientes es el estudio CURRENT-OASIS 7, que evalu la eficacia y
lantes y el aumento de su nmero se ha correlacionado con mayor la seguridad de una dosis doble de clopidogrel comparada con la dosis
riesgo de trombosis arterial44. estndar en pacientes con sndrome coronario agudo47. No se observa-
El origen celular de las micropartculas se puede identificar por la ron diferencias significativas entre los dos regmenes teraputicos en
expresin de diferentes marcadores en su superficie. En concreto, el objetivo primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o
para las micropartculas de origen plaquetario se ha definido la pre- ictus) en los 30 das de tratamiento47. Otros inhibidores de ADP, como
sencia del antgeno CD41+. Las micropartculas se forman tras la acti- el prasugrel, han demostrado un beneficio mayor en pacientes con
vacin de las plaquetas por agonistas plaquetarios como la trombina y diabetes mellitus y pacientes con elevacin de ST sometidos a angio-
el colgeno. Sin embargo, las micropartculas positivas a marcadores plastia primaria48,49. Finalmente, en el estudio PLATO se evalu el
que hacen sospechar su origen plaquetario tambin se encuentran en ticagrelor, un antiagregante reversible de los receptores P2Y12 que
nmero elevado en sujetos inicialmente sanos cuyas plaquetas no acta ms rpidamente que el clopidogrel. En este estudio, que alea-
estn activadas. Adems, diversos estudios que evalan la vida media toriz a 18.624 pacientes con sndrome coronario agudo a tratamiento
de las micropartculas han demostrado que se aclaran rpidamente de con ticagrelor o clopidogrel, se observ una reduccin significativa en
la circulacin. Una posibilidad es que las micropartculas derivadas el objetivo primario (muerte de causa vascular, infarto de miocardio o
de plaquetas que se encuentran en los sujetos sanos sean consecuen- ictus) despus de 12 meses de tratamiento en el brazo de tratamiento
cia de la formacin de plaquetas desde los megacariocitos. con ticagrelor50. No obstante, en este y otros estudios con otros inhibi-
La importancia fisiopatolgica que se atribuye actualmente a las dores de los receptores de ADP como el cangrelor (CHAMPION-PCI51,
micropartculas derivadas de plaquetas es su alta capacidad protrom- CHAMPION-PLATFORM52) o el elinogrel (INNOVATE-PCI53), en los que
btica e incluso inflamatoria. La elevada actividad protrombtica de se intent demostrar un mayor beneficio clnico de estos con respecto
las micropartculas derivadas de plaquetas se ha asociado inicial- al clopidogrel, es incuestionable que podemos extraer entre sus con-
mente con su alto contenido en fosfatidilserina, aunque el mecanismo clusiones que siguen producindose eventos aterotrombticos en
de su trombogenicidad no est bien establecido. pacientes tratados con diferentes frmacos antiplaquetarios. Es
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