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Un desafo en la terapia de drogas moderna es desarrollar estrategias para un objetivo

ms seguro y selectivo de la administracin de frmacos durante el embarazo.


Especficamente, se necesitan enfoques que restrinjan la exposicin innecesaria de
frmacos a la madre o al feto. Existe evidencia que indica que la placenta expresa
procesos naturales de transporte y metabolismo que funcionan para controlar la
distribucin de frmacos y nutrientes entre la madre y el feto. Adems, las tcnicas in
vitro desarrolladas en los ltimos diez aos proporcionan algunas de las herramientas
necesarias para elucidar los procesos de transporte y metabolismo tpicos de la
placenta humana. Como consecuencia, los cientficos farmacuticos estn en
condiciones de contribuir significativamente al diseo y desarrollo de frmacos para el
embarazo.

1. Introduccin

Hasta que los defectos de nacimiento inducidos por talidomida ocurrieron a principios
de los aos 60, los mdicos generalmente crean que el tero proporcionaba un
ambiente protector para el feto. Posteriormente, se ha aceptado que cualquier
sustancia qumica, incluyendo cualquier agente teraputico, administrada a una madre
es capaz de permear a travs de la barrera placentaria (Yaffe, 1998). Durante las
ltimas cuatro dcadas, la incapacidad para controlar la distribucin de frmacos en la
placenta ha sido aceptada y el progreso en el establecimiento de una mayor seguridad
y selectividad de la terapia con frmacos durante el embarazo no ha sido
necesariamente una prioridad en el diseo y desarrollo de frmacos. Hay una continua
necesidad de que muchas madres sigan recibiendo medicamentos para la epilepsia, la
diabetes, el asma y una variedad de otras condiciones mdicas durante el embarazo.
En general, el uso de drogas durante el embarazo est aumentando en los ltimos
aos (Yaffe, 1998). Esto se ha atribuido a una falta de conciencia de las consecuencias
de la exposicin a frmacos y productos qumicos. En consonancia con esa
observacin, y tambin de gran preocupacin, es la conclusin de que la terapia con
frmacos en el embarazo ahora es a menudo sin una justificacin especfica que no sea
para tratar los sntomas que acompaan al embarazo (Yaffe, 1998).
Se proporciona un comentario para indicar que hay evidencia que sugiere la capacidad
de la placenta para controlar la exposicin fetal a los frmacos. Tambin se han
desarrollado herramientas experimentales en la ltima dcada para investigar los
mecanismos fundamentales de la placenta. Los cientficos farmacuticos tienen la
oportunidad de emplear estas tcnicas in vitro para investigar el transporte placentario
humano y mecanismos de metabolismo y jugar un papel de liderazgo en la elaboracin
de estrategias para un mejor control de la entrega de frmacos en el embarazo a la
madre y el feto.

2. La barrera placentaria humana

A diferencia de otras especies (Enders y Blankenship, 1999), la barrera placentaria


humana est compuesta por una nica capa limitante de clulas multinucleadas, los
sincitiotrofoblastos. Durante la placentacin en el humano, los tejidos fetales erosionan
los vasos sanguneos maternos para lograr una mayor proximidad a la circulacin
materna. Las vellosidades corinicas que contienen vasos sanguneos fetales penetran
en los vasos maternos y establecen una sinusoide en la que las vellosidades son
baadas por la sangre materna (Dancis, 1987, Enders y Blankenship, 1999). A nivel
celular, la superficie materna de las vellosidades est cubierta por una capa de
sincitiotrofoblastos con clulas precursoras intercaladas llamadas citotrofoblastos o
clulas Langhans. Varios citotrofoblastos se fusionan o se agregan para formar un
sincitiotrofoblasto multinucleado (Ringler y Strauss, 1990). Subyacente al
sincitiotrofoblasto es una membrana basal compartida con las clulas endoteliales del
capilar fetal, sin embargo, la barrera limitante de la velocidad para la permeacin a
travs de la placenta humana es la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al., 1993;
Blankenship, 1999).
El mecanismo predominante por el cual las sustancias atraviesan la barrera placentaria
humana es la simple difusin pasiva ya sea transcelularmente a travs de las
membranas plasmticas del sincitiotrofoblasto o paracelularmente a travs de canales
acuosos putativos que penetran a travs de la capa de sincitiotrofoblasto (Robinson et
al., 1988; , 1993, Sibley, 1994). Como es el caso con los endotelios y los epitelios, las
propiedades fisicoqumicas de los frmacos juegan un papel importante en la
determinacin de la permeacin de los transtrofoblastos. Las molculas que son
relativamente lipfilas, con baja unin a protenas, un bajo grado de
ionizacin y tienen pesos moleculares inferiores a 600 d, penetran fcilmente
a travs de la capa de sincitiotrofoblasto (Ala-Kokko et al., 1993). Sin embargo, el
cutoff de peso molecular real para la penetracin a travs de la barrera placentaria ha
sido difcil de definir con precisin. Es sabido que los pptidos con pesos moleculares
de 1000 d como la oxitocina pasan pasivamente a travs de la barrera placentaria con
concentraciones sanguneas sostenidas en la madre (Willis et al., 1986; Malek et al.,
1996). Varios factores adicionales influyen en los frmacos globales de permeacin
placentaria y se resumen en la Tabla 1.
Estos factores incluyen los cambios en el desarrollo de la barrera placentaria como el
pH y los gradientes de protenas, el espesor y el rea superficial de la barrera.

Tabla 1
Factores primarios que determinan la penetracin del frmaco a travs de la barrera
placentaria
Propiedades del frmaco Bajo grado de ionizacin
Lipofilicidad
Bajo enlace proteico
Peso molecular -600 Da o menos

Caractersticas placentarias Flujo sanguneo (intermunicipal materno y fetal) -


influenciado por condiciones fisiopatolgicas y
frmacos
Gradiente de concentracin del frmaco a travs de
la barrera Gradiente hidrosttico - ligero movimiento
hacia el compartimento fetal
Gradiente de pH - ligeramente cido
compartimiento fetal
Adelgazamiento y barrera de envejecimiento con el
avance del embarazo
Aumento de la superficie con el avance del
embarazo
Desarrollar metabolismo que en gran medida no se
aprecia
Gradientes de protenas - disminucin de la
concentracin de albmina en el compartimento
materno
Con avance del embarazo, menor concentracin de
glicoprotena a1-cido en el compartimento fetal
Transportadores de nutrientes (por ejemplo,
portadores de aminocidos, portadores de glucosa,
portadores de monoamina, etc.)
Adems de la difusin pasiva, los frmacos pueden
ser transportados a travs de la placenta por los
portadores de nutrientes

Factores maternos y fetales Crecimiento y desarrollo fetales


adicionales Metabolismo fetal
Fetal tissue binding
Metabolismo materno
Condiciones de salud materna

3. Evidencia del control placentario de la permeabilidad y el metabolismo

La placenta ha llegado a ser conocida como una barrera pobre para la distribucin de
frmacos entre las circulaciones materna y fetal (Ala-Kokko et al., 1993; Dancis, 1987).
Sin embargo, en un estudio reciente con un modelo de ratn, Lankas et al. (1998) han
proporcionado pruebas que sugieren que la placenta limita la exposicin a frmacos o
productos qumicos mediante la expresin de un producto gnico funcional 1 (MDR1a)
o P-glicoprotena (Pgp) resistente a mltiples frmacos. Tambin se puede demostrar
una expresin similar de Pgp funcional en cultivos primarios de citotrofoblastos
humanos que se fusionan para formar sincitiotrofoblastos y la lnea celular humana
BeWo, que es una mezcla de predominantemente citotrofoblastos y unos pocos
sincitiotrofoblastos (Utoguchi et al., 1998).
En la placenta humana existe una expresin abundante del gen MDR1 durante el
embarazo (Mylona et al., 1996, Allikmets et al., 1998) y especficamente en el
citotrofoblasto (Mylona et al., 1996; Nakamura et al., 1997). El hecho de que la
placenta MDR1 es funcional en el ltimo embarazo humano fue cuestionado por
Macfarland et al. (1994) que aport alguna evidencia de que el mecanismo de flujo de
salida aparentemente estaba activo slo al comienzo del embarazo y no siempre
estaba restringido a los trofoblastos. Sin embargo, estudios posteriores con membranas
microvricas humanas de trofoblastos humanos de trmino han indicado un MDR1
activo (Nakamura et al., 1997). Las implicaciones obvias para una Pgp en la barrera
placentaria incluyen la posibilidad de que los inhibidores del mecanismo de eflujo
pudieran contribuir a la teratognesis inducida qumicamente; Un resultado
directamente demostrado cuando la Pgp era inexistente en animales knockout. Un
punto clave en la comprensin de la barrera placentaria de los Lankas et al. (1998) es
que la placenta reduce ms que impide la exposicin de frmacos o qumicos del feto
cuando se observan las concentraciones de frmacos en fetos de animales normales
en comparacin con los fetos de los animales knockout. Slo los nocautos presentaban
defectos de nacimiento.
Por lo tanto, se podra proponer que el uso de frmacos que son sustratos para la Pgp
reducira la exposicin al frmaco fetal (Lankas et al., 1998).

La placenta expresa una serie de mecanismos portadores (por ejemplo,


transportadores de aminocidos, transportadores de serotonina, transportadores de
norepinefrina, transportadores de cationes orgnicos, extraneuronales, transportadores
de monoamina, transportadores de pptidos) que estn bien caracterizados en otros
tejidos y, sin embargo, tienen una importancia fisiolgica desconocida en la funcin
placentaria. Basndose en la acumulacin de pruebas, es muy probable que una serie
de drogas de abuso (por ejemplo, cocana, anfetaminas, nicotina, cannabinoides)
logren la distribucin a travs de la barrera placentaria mediante la utilizacin tanto de
vas de difusin pasiva como de los mecanismos portadores destinados a sustratos
endgenos (Ganapathy et al. Al., 1999). En consecuencia, los frmacos, las drogas de
abuso y los nutrientes pueden competir por los portadores en la barrera placentaria y
pueden dar lugar a circunstancias en las que la exposicin fetal a los frmacos se
intensifica a expensas de los nutrientes. Por lo tanto, nuestro desarrollo de una base de
conocimiento sobre la funcin de los sistemas de transporte placentario es importante
para establecer una comprensin de los mecanismos de transporte endgeno que
regulan y contribuyen a la exposicin al frmaco fetal (Ganapathy et al., 1999). La
caracterizacin de los mecanismos bioqumicos y de transporte de trofoblasto ha
tenido el beneficio de proporcionar una base para las investigaciones en curso dirigidas
a dirigir la entrega de genes a la placenta (Parry et al., 1999).
A pesar de que se ha pasado por alto en gran medida, la placenta tambin expresa
enzimas del citocromo P450 (CYP) (Pasanen, 1999) y peptidasas (Johnson et al., 1994,
Kenandy et al., Chandorkar et al. La isoforma 1A1 / 1A2 es el CYP dominante presente
en la placenta y es inducible a una actividad significativa despus de exposiciones a
xenobiticos incluyendo componentes de hidrocarburos aromticos policclicos del
humo de tabaco. Tambin se sabe que las isoformas adicionales, CYP19 (aromatasa) y
CYP11B (enzima de escisin de la cadena lateral del colesterol) estn presentes en la
placenta durante el embarazo. Adems, la placenta tiene el potencial de expresar una
serie de isoformas CYP dependiendo de la duracin de la gestacin y de la salud de la
madre (Pasanen, 1999). An menos se sabe de las peptidasas, aunque las actividades
de las principales carboxi y amino-peptidasas tambin parecen estar reguladas por el
desarrollo y los componentes del humo del tabaco (Kenagy et al., 1998).
Que el metabolismo placentario puede influir en la exposicin fetal a las drogas y los
nutrientes no est claro.
Sin embargo, los hidrocarburos aromticos policclicos son sustratos para CYP1A1 y la
exposicin a estas molculas se correlaciona con el bajo peso al nacer en seres
humanos y en otras especies (Khera et al., 1972, Allen y Barsotti, 1976, Shum et al.,
1979, Wong et al., 1985). Una implicacin es que el metabolismo placentario regula la
entrega de nutrientes al feto. La especulacin actual es que las peptidasas juegan un
papel en la regulacin de la distribucin hormonal peptdica derivada de la madre, el
feto y la placenta a travs de la placenta (Kenagy et al., 1998; Chandorkar et al., 1999).
La presencia de un "escudo metablico" en la barrera placentaria plantea la posibilidad
de considerar el diseo de frmacos que son metabolizados por la placenta reduciendo
as la exposicin fetal. Esta es una estrategia que se ha propuesto en el desarrollo de
analgsicos peptdicos con fines obsttricos (Rapaka y Porecca, 1991).

4. Enfoques para la investigacin de la barrera placentaria humana

Existe actualmente una variedad de sistemas in vitro para evaluar los procesos de
transporte y metabolismo de muchas de las barreras importantes del tejido endotelial y
epitelial a la liberacin del frmaco. De hecho, muchos de estos sistemas son
actualmente las principales herramientas en el diseo de frmacos y la interfaz de
desarrollo de la industria farmacutica. No existe un esfuerzo o inters similar por
caracterizar la barrera placentaria.
El surgimiento de modelos in vitro para la placenta humana en la ltima dcada abre la
puerta a investigaciones de mecanismos de transporte y metabolismo de frmacos y
aplica ese conocimiento a frmacos en desarrollo que selectivamente se dirigen a la
madre o al feto en terapia farmacolgica (Dancis y Liebes, 1995). Por ejemplo, los
sistemas de perfusin de lbulos placentarios humanos han demostrado que los
mecanismos de las velocidades y extensin del transporte de frmacos placentarios
pueden investigarse in vitro (Bassily et al., 1995; Tomas et al., 1999; Tambin existen
sistemas de cultivo de trofoblasto humano, tanto cultivos primarios como lneas
celulares, incluyendo aquellos que forman monocapas, y se han usado para estudiar
mecanismos de captacin y transporte a nivel celular y molecular (Ringler y Strauss,
1990, Yui et al., 1994 , Bloxam et al., 1997, Liu et al., 1997, Sastry, 1999). Cabe sealar
que los sistemas in vitro se derivan ms frecuentemente de la placenta madura y
pueden no representar el embarazo temprano cuando la exposicin al frmaco puede
ser an ms crtica para el feto en desarrollo. En conjunto, los sistemas in vitro han
proporcionado en ltima instancia lo que pocos detalles tenemos sobre mecanismos
especficos que median la distribucin de nutrientes, hormonas, frmacos y drogas de
abuso a lo largo de la placenta humana (Knight et al., 1999; Ganapathy et al., 1999,
Tuntland et al., 1999, Sastry, 1999). Para concluir, la placenta expresa algunos
mecanismos que participan en la regulacin de la distribucin de agentes teraputicos
entre la madre y el feto. El uso seguro y eficaz de las drogas durante el embarazo
depender de que el cientfico farmacutico pueda desarrollar enfoques que
aprovechen los mecanismos nicos de transporte y metabolismo de la placenta. Por lo
tanto, se espera un mejor conocimiento de la fisiologa placentaria bsica y la
bioqumica a travs de la explotacin de las actuales tcnicas de laboratorio in vitro, lo
que conducir a estrategias para el uso de agentes teraputicos en el embarazo que
no comprometan la salud del feto o la madre.