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RESUMEN
En los ltimos aos se ha descrito una nueva complicacin en la terapia con bifosfonatos: la osteonecrosis de
los maxilares. Esta complicacin no haba sido detectada en los ensayos clnicos previos. En esta revisin
sistemtica de 340 casos, los pacientes afectados presentan como diagnstico primario principalmente: mie-
loma mltiple (51,2%), cncer de mama (31,4%), cncer de prstata (7,1%) y osteoporosis (4,1%). La mand-
bula resulta ms afectada que el maxilar, con el 59,1%. La relacin entre gnero femenino y masculino es de
2:2,6. El pamidronato es el bifosfonato ms asociado a los casos de osteonecrosis (35,3%). Los factores de
riesgos desencadenantes incluyen: exposicin a bifosfonatos, infecciones orales, traumas, procedimientos
quirrgicos orales previos y terapias contra el cncer (quimioterapia, corticoides y otros agentes citostticos).
La alteracin en el equilibrio seo, factores antiangiognicos, inhibicin en el ciclo celular de los queratinocitos
y mecanismos osteolticos generados en la infeccin podran explicar la etiopatogenia en el desarrollo de esta
complicacin.
SUMMARY
In the last years a new complication has been described in the therapy with biphosphonates: biphosphonate-
associated osteonecrosis of the jaws. This complication had not been detected in previous clinical tests. In this
systematic review of 340 cases, the patients had as primary diagnosis principally: multiple myeloma (51.2%),
breast cancer (31.4%), prostate cancer (7.1%) and osteoporosis (4.1%). The mandible is more affected than
the maxilla, with 59.1%. The relationship between femenine and masculine gender was 2:2.6. The pamidronate
was the biphosphonate more associated to the cases of osteonecrosis (35.3%). The risk factors associated
include: use of biphosphonates, presence of oral infections, trauma, oral surgical procedures and therapies
against cancer (chemoterapy, corticosteroids and other cytostatics agents). Effects on bone turnover,
antiangiogenic property of biphosphonates, inhibitory effect of biphosphonates on the keratinocyte cell cycle
and osteolysis mechanisms induced in the bacterial infection could explain the etiological mechanisms in the
development of this complication.
Escobar Lpez EA, Lpez Lpez J, Marques Soares MS, Chimenos Kstner E. Osteonecrosis de los maxilares
asociada a bifosfonatos: revisin sistemtica. Av. Odontoestomatol 2007; 23 (2): 91-101.
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Las primeras series de esta complicacin fueron pu- Clnicamente19,20 las lesiones a nivel intraoral se pre-
blicadas ese mismo ao: Marx5 (36 casos), Wang et sentan como reas nicas o mltiples de exposicin
al. 6 (3 casos) y Migliorati7 (5 casos). A pesar de que de hueso necrtico al medio bucal. Otros signos y
ya se conocan reacciones adversas al uso de bifos- sntomas incluyen: dolor, movilidad dentaria, tume-
fonatos8, la osteonecrosis de los maxilares no haba faccin, supuracin purulenta, parestesia en el terri-
sido detectada en los ensayos clnicos previos a la torio del nervio dentario inferior. A nivel extraoral se
comercializacin de estos frmacos. puede observar la presencia de fstulas y aumento de
volumen de los tejidos blandos de la regin cervico-
Los bifosfonatos son anlogos sintticos de los piro- facial.
fosfatos inorgnicos y tienen una alta afinidad por el
calcio. Son potentes inhibidores de la reabsorcin En este artculo se presentan los resultados de una
osteoclstica. Difieren de los pirofosfatos endge- revisin sistematizada sobre osteonecrosis de los
nos por presentar una cadena central P-O-P, resul- maxilares asociada a bifosfonatos, considerndose
tante de la sustitucin de un tomo de carbono (P- edad, gnero, diagnstico primario, tipo de bifosfo-
C-P) por oxgeno y variando las cadenas laterales R1 nato, localizacin anatmica y procedimientos odon-
y R2. La unin a los cristales de hidroxiapatita es tolgicos previos.
realizada en R1. La cadena R2 y su estructura tridi-
mensional determinan los efectos a nivel celular de
los bifosfonatos y su eficacia relativa como inhibido- MATERIAL Y MTODO
res de la reabsorcin sea, otorgndole un perfil de
actividad caracterstico para cada bifosfonato9. En- Se realiz una revisin bibliogrfica en MEDLINE y
tre las propiedades biolgicas y los mecanismos de PubMed, de septiembre 2003 a mayo 2006, que in-
accin de los bifosfonatos se encuentran los siguien- cluyeran los siguientes trminos en lengua inglesa:
tes: 1) inhibicin de la reabsorcin sea osteoclsti- osteonecrosis, avascular necrosis, bis o biphospho-
ca10; 2) induccin de los osteoblastos a secretar un nates, y se cruzaron estos trminos con los siguien-
inhibidor de la secrecin sea mediada por osteo- tes: jaw, cancer, myeloma. Se incluyeron 62 publi-
clastos11; 3) induccin de apoptosis en los osteoclas- caciones en idioma ingls y una en idioma alemn,
tos12; 4) inhibicin de la apoptosis de osteocitos y totalizando 63 publicaciones que documentaban in-
clulas de la lnea osteoblstica13, y 5) efecto antian- formacin de casos o series de casos relacionadas
giognico que reduce el EGF (factor de crecimiento con osteonecrosis o necrosis avascular de los maxila-
endotelial)14. Adems, los bifosfonatos presentan pro- res asociada a bifosfonatos o relacionadas a estos. La
piedades antitumorales: inhibicin de la proliferacin informacin se consign segn edad, gnero, diag-
e invasin de las clulas tumorales15; inhibicin de la nstico primario, tipo de bifosfonato, localizacin
adhesin de las clulas tumorales al tejido seo16; anatmica y procedimientos odontolgicos previos.
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cido zoledrnico se utiliz principalmente en la terapia go, la incidencia de esta complicacin parece ser
del cncer de mama, en tanto que el pamidronato lo baja. En el sur de Australia29, en el ao 2003, aproxi-
fue en el mieloma mltiple (Tabla 7). Se presentaron un madamente 14.000 pacientes reciban prescripcio-
62,9% de exodoncias previas a la osteonecrosis (Tabla nes mdicas para bifosfonatos de segunda y tercera
8) y de stas el 63,6% se localizaron en la mandbula. generacin que contenan nitrgeno; un 10% de es-
tos en administracin intravenosa, con tan solo 5
casos de osteonecrosis hasta el momento. En el es-
DISCUSIN tudio de Durie et al.55, en el 2005, se evalu la inci-
dencia de osteonecrosis asociada a los bifosfonatos
Prevalencia de la osteonecrosis de los en 1.203 pacientes, quienes reciban terapia para
maxilares asociada a bifosfonatos mieloma mltiple (904) y cncer de mama (299). De
los 904 pacientes con mieloma mltiple, 62 tuvieron
Se han publicado numerosos casos y series al res- el diagnstico de osteonecrosis y 54 sospecha de
pecto, desde el ao 2003 hasta la fecha; sin embar- osteonecrosis, resultando un total de 116 pacientes
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(12,8%). De los 299 pacientes con cncer de mama, describieran esta asociacin. Migliorati7 inform de
13 pacientes desarrollaron osteonecrosis y 23 sos- 5 pacientes: 3 desarrollaron osteonecrosis de mane-
pecha de osteonecrosis, resultando un total de 36 ra espontnea en relacin a la lnea milohioidea in-
pacientes (12%). Bamias et al.42, en 252 pacientes terna y 2 en la regin molar mandibular despus de
tratados con bifosfonatos intravenosos, observaron exodoncias.
que el 10% de 111 pacientes con mieloma mltiple y
el 3% de 46 pacientes con cncer de mama desarro- En esta revisin de casos de la literatura, la mand-
llaron osteonecrosis. En otro estudio, Estilo et al.56, bula fue la ms afectada (59,1%). En las series que
en 124 pacientes tratados con bifosfonatos intrave- comprenden 10 o ms casos, todos los autores co-
nosos con mieloma mltiple y cncer de mama, 4 y inciden en que la mandbula es el hueso ms afecta-
9 pacientes respectivamente desarrollaron osteone- do, con osteonecrosis en porcentajes que varan en-
crosis. Tarassoff et al.57, por otro lado, sealan que tre el 30,8% y el 83,3%5,21,25,26,32,33,35,42,43,45,46,49.
desde la introduccin al mercado de pamidronato y
cido zoledrnico, 2,5 millones de pacientes han re- El mieloma mltiple fue el diagnstico primario ms
cibido terapia con stos. frecuente, con el 51,2%, al igual que en las series de
Ruggiero et al.21 (46,0%), Bamias et al.42 (64,7%),
Zarychanski et al.49 (83,3%) y Badros et al.45 (100%),
Revisin de los casos entre otros.
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morbilidad con otros frmacos. En cuanto a la do- excepcin de un caso localizado en el conducto au-
sis, las indicadas en oncologa son frecuentemente ditivo izquierdo60.
12 veces mayores a las usadas en el tratamiento de
la osteoporosis58. Una explicacin de la mayor propensin de los maxi-
lares que la de otros huesos puede obedecer a que
En cuanto al tiempo de exposicin a los bifosfona- aqullos se encuentran relacionados a travs del li-
tos, Bamias et al.42 presentan un rango de 4 a 86 gamento periodontal con los dientes; esta suerte de
meses, con un promedio de 20 meses, siendo el comunicacin, de la cual estn separados por no
mieloma mltiple la patologa ms expuesta, con un ms de 0,5 mm de tejido conectivo denso, hace
rango de 4,5 a 86 meses y un promedio de 28,4 posible que los mecanismos y vas de propagacin
meses, y la terapia pamidronato y cido zoledrnico de las infecciones de origen odontgeno y periodon-
la de ms larga duracin, con un rango de 9,4-86 tal marginal sigan en muchos casos la va sea, de
meses y un promedio de 40,2 meses. tal manera que los huesos maxilares estn directa-
mente expuestos a procesos infecciosos relaciona-
Gibbs et al.27 publican un rango de 6 a 66 meses, dos a los dientes (necrosis pulpar sptica y procesos
con un promedio de 22 meses. Bagn et al.26 pre- periapicales, agudos o crnicos) y de sus tejidos blan-
sentan un rango de 10 a 59 meses, con un prome- dos de sostn (enfermedad periodontal), siendo esta
dio de 27,3 meses. Carter et al.29, en 2005, presen- condicin de exclusividad en relacin a los otros
tan un rango de 6 a 60 meses, con un promedio de huesos, que obviamente no poseen dientes. Tam-
22,8 meses. En la serie de Melo et al. 32 , la dura- bin factores como la delgadez de la mucosa de re-
cin de la terapia promedio de bifosfonatos fue de vestimiento de los maxilares la hace susceptible a
34 meses. As pues podemos decir que pacientes distintos factores traumticos (por ejemplo: prtesis
que han estado en terapia con bifosfonatos duran- desajustadas), provocando lesiones ulcerativas y es-
te ms de 6 meses presentan un alto riesgo aso- tableciendo una va de comunicacin entre el me-
ciado de osteonecrosis21. El uso prolongado en la dio bucal y el hueso, incrementando la posibilidad
terapia con bifosfonatos puede provocar microle- de osteonecrosis en esa zona. Otro factor anatmi-
siones acumulativas en la estructura sea minera- co que podra explicar la especial predileccin por
lizada59. la mandbula, sera la irrigacin vascular, de tipo ter-
minal.
Los pacientes afectados de osteonecrosis de los
maxilares asociada a bifosfonatos presentan ciertas Todos estos factores vienen a determinar una es-
similitudes clnicas e histolgicas con las asociadas tructura sea hipodinmica y biomecnicamente
a quimioterapia y radioterapia. La osteonecrosis in- disminuida, en la cual la inhibicin de la reabsor-
ducida por quimioterapia es relativamente poco fre- cin y la alteracin funcional en la actividad osteo-
cuente y se asocia principalmente a la terapia de blstica en la formacin de tejido seo nuevo altera
neoplasias hematolgicas malignas, especialmente el equilibrio en la dinmica aposicin-reabsorcin,
linfomas1,2. Entre los agentes quimioteraputicos pre- afectando el metabolismo seo de manera directa
sentes en asociacin a la terapia de bifosfonatos se o indirecta. La funcin osteoclstica es parte fun-
hallan: metotrexato, ciclofosfamida, 5-fluoruracilo, damental de este ciclo, ya que al reabsorberse ma-
melfalan, vincristina, espirubicina, vinorelbina, pacli- triz sea mineralizada se liberan citoquinas tales
taxel, tamoxifeno y doxetacel, entre otros25, 29, 30, 31,33. como protenas morfogenticas y factores de creci-
miento similares a insulina 1 y 2 (ILG1 y ILG2)5, los
La osteorradionecrosis, a diferencia de la osteone- cuales inducen a clulas totipotenciales mesenqui-
crosis asociada a bifosfonatos, raramente compro- mticas y osteoblastos premitticos a diferenciarse
mete los maxilares (menos del 5% de los casos) y es en osteoblastos y formar tejido seo nuevo. La inte-
ms comn en hombres que en mujeres3, 4. A dife- rrupcin de este ciclo homeosttico por la interrup-
rencia de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos, cin de la reabsorcin sea resulta en la acumula-
todos los casos contabilizados en esta revisin pre- cin de osteocitos no vitales y en microfracturas de
sentaban una predileccin por los maxilares, con la matriz sea mineralizada61.
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Osteonecrosis de los maxilares asociada a bifosfonatos: revisin sistemtica
Tambin hay evidencia del efecto inhibitorio de los No se han establecido protocolos de tratamiento
bifosfonatos sobre el ciclo celular de los queratinoci- estandarizados, que dependen, hasta el momento,
tos, lo cual podra promover alteraciones en la mu- de cada caso individual, de su evolucin y de la de-
cosa oral y participar como un factor etiolgico agre- cisin del equipo mdico-odontolgico responsable.
gado62. Todos estos factores unidos a los efectos La terapia farmacolgica se basa en la antibioterapia
antiangiognicos de los bifosfonatos14 favorecen la (amoxicilina-clavulnico, claritromicina o eritromici-
osteonecrosis. na) y aplicacin tpica de geles de clorhexidina al
0,12%. Los tratamientos quirrgicos abarcan desde:
Adems de las infecciones de origen dentario y pe- desbridamiento, secuestrectoma, maxilectoma y
riodontal marginal, los factores traumticos y la ex- mandibulectoma parcial o total19,20.
posicin a bifosfonatos, la adicin de estos a qui-
mioterapia y el uso de esteroides (dexametasona y En resumen y para concluir, la teraputica actual en
prednisona)21, 55 en estos pacientes pueden tambin el tratamiento del mieloma mltiple y del cncer de
afectar los procesos de reparacin y regeneracin mama, que implique el uso de bifosfonatos intrave-
sea y actuar de manera sinrgica en la induccin nosos, pamidronato y cido zoledrnico, conlleva
de esta complicacin teraputica; por lo tanto, to- el riesgo potencial de desarrollar osteonecrosis de
dos ellos deben ser considerados como posibles los maxilares. Tambin se han publicado casos aso-
cofactores etiolgicos de osteonecrosis. ciados al uso de alendronato oral, especialmente
en pacientes con osteoporosis. Los cofactores de
Estudios histopatolgicos22,32,47 han demostrado la riesgo asociados son variados: infecciones orales,
presencia de Actinomyces en contacto con el tejido traumas, quimioterapia, corticoides, etc. Es impor-
seo vital remanente en las osteomielitis en pacien- tante reconocer esta nueva complicacin e infor-
tes tratados con bifosfonatos. Hansen et al.47, en 8 marla en la comunidad mdica y odontolgica para
muestras, citan que todas presentaron al examen establecer pautas en relacin al diagnstico, pre-
microscpico Actinomyces; asimismo observ la vencin y manejo teraputico. Asimismo, el avance
presencia de numerosos osteoclastos en contacto y desarrollo de los conocimientos en la identifica-
cercano al tejido seo vital en el 62,5% de ellas. La cin de las mltiples interacciones existentes en la
presencia de osteoclastos en los sitios de reabsor- generacin de esta complicacin permitirn com-
cin sea sugiere que estas clulas estn implicadas prender los mecanismos etiopatognicos exactos
en los mecanismos de ostelisis. Es interesante ob- involucrados.
servar que el aumento en el nmero de osteoclastos
y la evidencia histolgica de su actividad se encuen-
tran en pacientes tratados con frmacos empleados BIBLIOGRAFA
para inhibir la funcin osteoclstica e inducen apop-
tosis en estos. En este contexto, modelos previos de 1. Sung EC, Chan SM, Sakurai K, Chung E. Osteo-
interaccin entre osteoblastos, citoquinas y bacte- necrosis of the maxilla as a complication to
rias en la induccin de los mecanismos osteolticos chemotherapy: a case report. Spec Care Dentist
podran explicar estos sucesos63. 2002;22:142-6.
Exodoncias previas a la instauracin de la osteone- 2. Hui L, Wiernik PH. Avascular Necrosis of bone
crosis son el antecedente odontolgico ms impor- after adult acute lymphocytic leukemia treatment
tante (62,9%); las series revisadas abarcan desde un with methotrexate, vincristine, L-asparaginase
33%33 hasta un 86%21; este valor indica que un alto and dexamethasone (MOAD). Am J Hematol
porcentaje de casos podra ser desencadenado por 1996;52:184-8.
maniobras quirrgicas odontolgicas. Sin embargo,
el 36,2% de los casos aparecen de manera espont- 3. Thorn JJ, Hansen HS, Specht L, Bastholt L.
nea. En esta revisin, de los 214 casos asociados a Osteoradionecrosis of the jaws: clinical charac-
exodoncias previas, el 64 % se localiz en la mand- teristics and relation to the field of irradiation. J
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AVANCES EN ODONTOESTOMATOLOGA/101