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Publicada en lnea en el sitio web de la web en espaol. Apr 30doi: 10.1113 / jphysiol.2003.058701
PMCID: PMC1664920
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Abstracto
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Introduccin
En 1950, von Muralt distingua cuatro eras diferentes en el desarrollo de la qumica
muscular: cido pre-lctico, cido lctico, fosforilacin y miosina. La era del cido pre-
lctico comenz en 1808 con el descubrimiento de Berzelius de una concentracin elevada
de lactato en "los msculos de los ciervos cazados" (vase Brooks & Gladden,
2003 ). Aunque hubo varios estudios de cido lctico (HLa) en los prximos 99 aos
(vase Brooks & Gladden, 2003 ), la confusin rein hasta los estudios de referencia
de Fletcher & Hopkins (1907) . Su papel marc el comienzo de la era del cido lctico
durante la cual los estudios de AV Hill sugirieron que HLa era el donador de energa
inmediato para las contracciones musculares y Meyerhof demostr que el glucgeno era el
precursor del lactato (La-) (por ejemplo , Meyerhof, 1920 ). Entre 1926 y 1932, se
descubrieron ATP y PCr y se iniciaron investigaciones para determinar cul de estos
fosfgenos podra ser el donador directo de energa para la contraccin muscular
(vase Brooks & Gladden, 2003 ). Estos descubrimientos y nuevas ideas cambiaron el
campo de la energa muscular tan profundamente que AV Hill (1932) llam a los
experimentos durante el perodo 1926-32 "la revolucin en la fisiologa muscular". En
consecuencia, la dcada de 1930 marc el comienzo del perodo de fosforilacin de la
qumica muscular. En 1939, el perodo de miosina comenz con el hallazgo de que la
enzima responsable de la hidrlisis de ATP estaba asociada con la protena muscular,
miosina (vase Muralt, 1950 para detalles y referencias). A principios de los aos 1940,
tambin se haba elaborado la ruta completa de Emben-Meyerhof (glicoltica).
Si restringimos nuestras consideraciones a la HLa y su metabolismo, podramos denominar
el perodo de los aos 1930 a aproximadamente la dcada de 1970 como la era de los
residuos sin salida. Durante este perodo, La - se consider en gran medida como un
metabolito sin salida de la gluclisis resultante de la hipoxia muscular ( Wasserman,
1984 ). Tambin se crea que el cido lctico era la causa principal del componente lento de
la deuda de O 2 ( Margaria et al., 1933 ) y una causa principal de fatiga muscular
( Hermansen, 1981 ). Desde principios de los aos 70, se ha producido una "revolucin del
lactato". En la actualidad, estamos en medio de una era de lanzadera de lactato que
comenz en 1984 con la introduccin de la hiptesis del lanzamiento de lactato por George
Brooks (1985 a ).
En las secciones siguientes, intentar capsular algunas de las nuevas ideas que estn
actualmente en la vanguardia de las investigaciones continuadas sobre el metabolismo de
La en esta era de la lanzadera de lactato. Con el fin de limitar la lista de referencias, a
menudo citar ejemplos y reseas recientes en lugar de usar conjuntos completos y
cronolgicos de citas.
tabla 1
Causas de aumento de la acumulacin de lactato con el aumento de la intensidad del
ejercicio
Entonces, es un metabolito anaerbico? S, en presencia de anoxia; Pero La - es tambin
un metabolito hipxico en presencia de dysoxia, y un metabolito aerobio en presencia de un
suministro adecuado de O 2 y la utilizacin de glucosa o glucgeno como combustible.
Figura 1
Ilustracin de los elementos esenciales de la hipottica intracelular (intramuscular) de
lanzadera de lactato en comparacin con el bien establecido malato-aspartato NAD + /
NADH
En el escenario de lanzamiento intracelular de lactato ( Gladden, 2001 ), la HLa se
producira constantemente en el citosol y su velocidad de produccin aumentara con
aumentos en la velocidad glicoltica. Debido a su mayor concentracin, La - sera el
monocarboxilato primario que se difunde a las mitocondrias donde sera transportado a
travs de la membrana mitocondrial interna por MCT1. Una vez dentro de las mitocondrias,
en la matriz, la LDH mitocondrial catalizara la conversin de La - back en piruvato, que se
oxidara a travs de la reaccin de PDH a acetil - CoA. El acetil-CoA entonces continuara
a travs del ciclo de TCA. Obsrvese que la lanzadera intracelular de lactato no slo
suministrara sustrato en forma de La - para la conversin a piruvato; Tambin
proporcionara equivalentes reductores suplantando as el papel del malato-aspartato y del
glicerol-fosfato en diferentes grados dependiendo de la velocidad de formacin y de su
velocidad de transporte en las mitocondrias.
Puede esta fascinante y excitante hiptesis ser aceptada como la explicacin de La
oxidacin neta por el msculo aerbico? Dos pruebas directas de la hiptesis por otros
laboratorios ( Rasmussen et al., 2002 , Sahlin et al., 2002 ) no han podido confirmar sus
principios centrales . Tanto Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et al. (2002) encontraron (1)
que no hay evidencia de que las mitocondrias puedan usar La -como un sustrato sin
conversin previa a piruvato en el citosol, y (2) actividades insignificantes de LDH en la
fraccin mitocondrial. Adems, ambos grupos argumentan que la idea de La - conversin a
piruvato dentro de las mitocondrias no es factible sobre la base de los principios
termodinmicos. Sealan una reduccin mucho mayor de la pareja redox NAD + / NADH
dentro de las mitocondrias; Mucho ms alto que, de hecho, tericamente eliminara la
posibilidad de conversin de La - piruvato. Sahlin et al. (2002) sugieren que si la LDH
estuviera presente en la matriz mitocondrial, conducira a un ciclo ftil en el que el piruvato
se reducira a la mitocondria y viceversa en el citosol, oxidando el NADH mitocondrial y
finalmente eliminando la conduccin Fuerza para la cadena de transporte de electrones. Un
informe anterior sobre el msculo esqueltico humano por Popinigis et al. (1991) tampoco
mostraron la LDH o la oxidacin mitocondrial acoplada a las mitocondrias.
Se pueden contrarrestar estas crticas? Brooks ( Brooks , 2000 , 2002 a , b ) seala que el
concepto intracelular de lanzadera de lactato es compatible con la mayora de los datos
disponibles sobre la oxidacin de La en los msculos cardaco y esqueltico de humanos y
otros mamferos recolectados a travs de El uso de trazadores isotpicos, tcnicas de
equilibrio de masa arterial-venosa y la combinacin de los dos mtodos. Los modelos
experimentales incluyeron msculos perfundidos y humanos intactos. Un ejemplo clave es
el reciente estudio de Chatham et al. (2001) en la que se utiliz [3 - 13 C] lactato para
estudiar el corazn de rata perfundido. Sus datos implicaron que el piruvato
glicolticamente derivado se metaboliz preferentemente a La - en lugar de a acetil-CoA,
mientras que el piruvato derivado de La - exgeno estaba preferentemente dirigido a la
formacin de acetil-CoA, resultados que son consistentes con el concepto de un
lanzamiento intracelular de lactato. El estudio de los efectos metablicos de la insulina y
del dicloroacetato (DCA) sobre la oxidacin del combustible por corazones de rata
perfundidos ( Lloyd et al., 2003 ) aporta un apoyo adicional a la compartimentacin del
metabolismo de los carbohidratos cardacos. En estos estudios, la insulina y la DCA (un
estimulador de la actividad de la piruvato deshidrogenasa) aumentaron la oxidacin de la
glucosa y el piruvato exgeno, pero no de la exgena La - . La implicacin es que el
piruvato derivado de lactato se oxida por medio de una va diferente de piruvato exgeno o
piruvato derivado de glicol. Sin embargo, debe reconocerse que si bien la mayora de los
resultados de la amplia literatura sobre el transporte de La y el metabolismo puede
considerarse como ampliamente coherente con la hiptesis de lanzadera intracelular de
lactato, esto no proporciona ninguna prueba directa de la hiptesis ni aborda La cuestin de
la termodinmica.
Podra la microcomparticin explicar la hiptesis de la lanzadera intracelular? En otras
palabras, podra haber un 'fregadero' para el piruvato en las mitocondrias que permitiera
que la concentracin de piruvato fuera lo suficientemente baja (y correspondientemente
NADH / NAD + ) para permitir la conversin de La en piruvato? Para que este tipo de
compartimentacin sea factible, la concentracin de piruvato todava tendra que ser lo
suficientemente alta para acomodar la reaccin de PDH, y [NADH] todava tendra que ser
suficiente para conducir la cadena de transporte de electrones.
Baba y Sharma (1971) combinaron las tcnicas histoqumica y de microscopa electrnica y
aparentemente fueron los primeros en encontrar la LDH localizada en la mitocondria del
corazn y el msculo esqueltico de la rata. Posteriormente, Kline et al. (1986) y Brandt et
al. (1987) utilizaron tcnicas de fraccionamiento celular para demostrar la presencia de
LDH en las mitocondrias del hgado, el rin y el corazn de la rata.Szczesna-Kaczmarek
(1990) inform tanto la LDH mitocondrial como la oxidacin de La - por mitocondrias
aisladas. La interpretacin de estos resultados vara segn se podra esperar. Brooks
(2002 a , b ) cita muchos de estos hallazgos anteriores como apoyo a la intracelular
La - shuttle y sostiene ( Brooks, 2002 a ) que Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et
al. (2002) ms probable prdida de LDH en sus procedimientos de aislamiento para obtener
mitocondrias. Por el contrario , Sahlin et al. (2002) y Rasmussen et al. (2002) especulan
que las mitocondrias de Brooks et al. ( 1999b ) y otros (vase ms arriba) estaban
contaminados con LDH citoslica.
Otro factor que complica es la naturaleza del transporte de piruvato / lactato en las
mitocondrias. Brooks et al.(1999 a ) presentan evidencia de MCT1 en la mitocondria y
sugieren que MCT1 tiene una mayor afinidad por La - que por el piruvato ( Brooks,
1998 ). Sin embargo, un estudio reciente de MCT1 ( Brer et al., 1998 ) reporta un K m para
el piruvato que es aproximadamente un tercio de lo que se encontr para La - aunque el
piruvato Vmax es 45% del La - Vmax . Adems, el portador de piruvato mitocondrial
"tradicional" tiene aparentemente una afinidad muy alta por el piruvato y no es un miembro
de la familia MCT; Tiene una estructura de seis hlices de transmembrana en comparacin
con la estructura de 12 hlices transmembrana de la familia de MCT ( Kuan & Saier,
1993 , Palmieri et al., 1996 , y Sugden y Holness, 2003 ). Recientemente se ha identificado
una nica protena candidata para este portador de piruvato mitocondrial en levaduras
( Hildyard & Halestrap, 2003 ; Sugden & Holness, 2003 ); Se requieren estudios
adicionales en sistemas de mamferos.
Sin duda, la experimentacin futura proporcionar evidencia adicional apoyando o
refutando la hiptesis. Mientras tanto, la hiptesis de lactato intracelular original propuesta
por Stainsby y Brooks (1990) debera recibir atencin tambin. En esta hiptesis ms
antigua, ilustrada en la Fig. 2 , piruvato y NADH sera mayor en las localizaciones
citoslicas que estn ms alejadas de las mitocondrias. Las concentraciones de piruvato y
NADH seran las ms bajas adyacentes a las mitocondrias, donde el portador de piruvato y
los transbordadores de NADH moveran los equivalentes de piruvato y NADH,
respectivamente, a las mitocondrias. Esta situacin podra conducir a la ms alta
produccin de La y concentracin en lugares citoslicos remotos. Luego, debido a la
relativamente mayor concentracin de La en comparacin con el piruvato, La - sera la
especie primaria que se difunde a reas cercanas a las mitocondrias. Adyacente a las
mitocondrias, La - y NAD + se convertira de nuevo en piruvato y NADH para la captacin
en las mitocondrias. Un esquema de este tipo permitira la produccin inmediata con
posterior oxidacin y menos transporte de la clula.
Figura 2
Ilustracin de una hiptesis intracelular (intramuscular) ms sencilla del lanzamiento
de lactato originalmente propuesta por Stainsby y Brooks (1990)
figura 3
Ilustracin del putativo astrocito-neurona lactato lanzadera
Las implicaciones de la ANLSH son extremadamente amplias. Por ejemplo, aparte de sus
inferencias acerca de los mecanismos bsicos del metabolismo del sistema nervioso, la
ANLSH ofrece explicaciones intrigantes para la imagen cerebral funcional ( Magistretti y
Pellerin, 1999 ; Magistretti et al., 1999 ). La actividad cerebral local se controla mediante la
visualizacin de los cambios en el flujo sanguneo, el consumo de glucosa y el consumo de
oxgeno a travs de la tomografa por emisin de positrones (PET), los cambios en la
oxigenacin sangunea por resonancia magntica funcional (fMRI) y los patrones espacio-
Glucosa y La -mediante espectroscopia de resonancia magntica (MRS). Magistretti &
Pellerin (1999) sostienen que el ANLSH 'proporciona una base celular y molecular para ...
tcnicas funcionales de imagen cerebral'. Es posible que la neuroimagen sea un reflejo
ms directo de la funcin de los astrocitos que de la funcin neuronal ( Meeks &
Mennerick, 2003 )?
Desde la introduccin de la ANLSH ( Pellerin & Magistretti, 1994 ), ha habido una
explosin virtual de publicaciones sobre el tema, con muchos apoyando sus proposiciones
bsicas. Sin embargo, las crticas y las preguntas siguen siendo tales que no ha sido
universalmente aceptado. La Tabla 2 resume los puntos clave de la evidencia ofrecida en
apoyo de la ANLSH mientras que la Tabla 3 resume las crticas ms destacadas. En su
versin ms estricta, el modelo sugiere que las clulas gliales representan alrededor del
6,5% (dos ATP de la fosforilacin del substrato en la conversin glicoltica de una glucosa a
dos HLa) de la actividad del sistema nervioso mientras que el gasto de energa neuronal
representa el otro ~93,5% ATP de la oxidacin de dos HLa, Salway, 1999 ). Para las clulas
gliales, se ha propuesto que un ATP glicoltico se utiliza para extruir tres iones Na + a travs
de la bomba Na + -K + -ATPasa mientras que el segundo ATP se gasta para convertir el
glutamato en glutamina ( Magistretti y Pellerin, 1999 ). Parece poco probable que el
metabolismo est tan estrechamente acoplado y compartimentado que permita una
estequiometra tan estricta. Un escenario ms probable puede ser una mezcla de la ANLSH
con la visin convencional. En este esquema, los astrocitos utilizaran al menos algunos de
sus propios productos glicolticos en el metabolismo oxidativo y las neuronas utilizaran
algunos astrcitos La - adems de los productos glicolticos neuronales endgenos
( Mangia et al. , 2003b). Sin embargo, como ilustra la Tabla 2 , se est incrementando la
evidencia de que el ANLSH constituye una va metablica principal en el tejido neural.
Tabla 2
Algunas de las pruebas claves que apoyan la hiptesis de la astrocito-neurona lactato
lanzadera
Tabla 3
Algunas preocupaciones / preguntas clave acerca de la hiptesis astrocito-neurona lactato
lanzadera
Lactato-alanina
Sobre la base de estudios de marcadores de istopos estables en astrcitos, neuronas y
cocultivos cultivados, Zwingmann et al. (2000) y Waagepetersen et al. (2000) propusieron
de forma independiente un lanzamiento de lactato-alanina entre astrocitos y
neuronas. Zwingmann et al. (2000) estudi neuronas GABArgicas mientras
que Waagepetersen et al. (2000) estudiaron las neuronas glutamatrgicas. Tal lanzadera
complementara el bien conocido ciclo glutamina-glutamato ( Berl & Clarke, 1983 ). En las
neuronas glutamatrgicas, el glutamato se libera como neurotransmisor. Como se ha
descrito anteriormente para la ANLSH, gran parte de este glutamato es entonces llevado a
los astrocitos circundantes. Los astrocitos sintetizan glutamina a partir de glutamato y
amonaco (NH 4 + ) a travs de glutamina sintetasa citoslica. Esta glutamina es liberada de
los astrocitos y absorbida por las neuronas donde se convierte de nuevo a glutamato con
formacin de amoniaco a travs de la glutaminasa mitocondrial. Esta serie de reacciones (el
ciclo glutamina-glutamato) describe la va del esqueleto de carbono para esta interaccin
entre las neuronas y los astrocitos, pero no explica el nitrgeno. Aqu es donde el ciclo
propuesto de lactato-alanina jugara un papel. En este transbordador, el amonaco de la
descomposicin de glutamina en las neuronas se combina con 2-oxoglutarato para la
conversin a glutamato a travs de la glutamato deshidrogenasa mitocondrial. El glutamato
resultante se utiliza entonces para transaminar piruvato y formar 2-oxoglutarato y
alanina. La alanina es liberada de las neuronas, absorbida por astrocitos, combinada con 2-
oxoglutarato, y convertida en piruvato y glutamato por transaminacin. Esta formacin de
glutamato vuelve al punto de partida descrito anteriormente para el ciclo glutamina-
glutamato. El piruvato astroctico se convierte ahora en La - que puede ser liberado y
recogido en las neuronas donde se remonta al piruvato completando as la lanzadera
lactato-alanina. Esta lanzadera proporcionara una va para la transferencia de amonaco de
las neuronas a los astrocitos, un requisito del ciclo glutamina-glutamato. Vea la Fig. 4 para
un esquema esquemtico de la lanzadera de lactato-alanina como se propone para las
neuronas glutamatrgicas y astrocitos. Schousboe et al.(2003) han cuestionado la sntesis
de glutamato en las neuronas GABArgicas a travs de la reaccin de la glutamato
deshidrogenasa porque la concentracin de amonaco es probable que sea baja en estas
neuronas. Ellos ( Schousboe et al., 2003 ) tambin han observado que la formacin de
alanina en las neuronas glutamatrgicas puede representar slo alrededor del 25% de la
conversin de glutamina en glutamato ms amonaco. Por consiguiente, se requiere una
experimentacin adicional para aclarar completamente la lanzadera lactato-alanina.
Figura 4
Ilustracin del lanzamiento propuesto de lactato-alanina entre astrocitos y neuronas
glutamatrgicas
Figura 5
Ilustracin del lanzamiento de lactato peroxisomal propuesto
Lactate transport
Shuttling of La among neighbouring cells, among tissues, between tissues and blood, and
among intracellular compartments raises important questions concerning how and at what
rates La is able to cross the membranes of cells and organelles. Definitive evidence of
carrier-mediated transport of La came from studies of sarcolemmal vesicles by Roth &
Brooks (1990 a , b ) . They demonstrated that sarcolemmal La transport was concentration
dependent, saturable, stereospecific, competitively inhibited by other monocarboxylates,
blocked by known inhibitors of monocarboxylate transport, sensitive to temperature, and
stimulated by [H + ] gradients. Since these pioneering studies, there has literally been an
explosion of research on membrane transport of La . Several excellent reviews
(eg Halestrap & Price, 1999 ; Juel & Halestrap, 1999 ; Brooks, 2000 ; Bonen, 2001 ; Juel,
2001 ) have been published in recent years. The study of La transport was stimulated by
the serendipitous cloning of the first transporter (MCT1) by Garcia et al. (1994) . They
were studying a mutant allele that encoded a transporter protein that transported
mevalonate, an intermediate in cholesterol synthesis, in Chinese hamster ovary cells.
Subsequently they found that the mevalonate wild-type gene coded for a monocarboxylate
transporter. Shortly thereafter, Jackson et al. (1995) reported the independent cloning of
MCT1 from rat skeletal muscle. Since then, in rapid succession, a family of nine MCTs,
MCT1MCT9, has been cloned ( Halestrap & Price, 1999 ). At present, there is active
investigation into the factors that determine MCT density in membranes as well as the
possible role of MCTs in metabolic regulation.
Lactate in injury, sepsis, and haemorrhage
Lactate is an important intermediate in the process of wound repair and regeneration, a role
that may not be generally familiar to researchers in the area of energy metabolism. As early
as 1964, Green & Goldberg (1964) reported that collagen synthesis is increased almost
twofold when [La ] rises to 15 m M in cultured fibroblasts. Notably, healing wounds
produce and accumulate La with concentrations sometimes rising to the range of 1015
m M ( Hunt et al. 1978 ; Gibson et al. 1997 ). Significantly, La is not simply a sequel to
hypoxia in wounds ( Trabold et al. 2003 ). In fact, it is well-established that oxygen level
has a relatively small effect on wound [La ] ( Constant et al. 2000 ; Sheikh et
al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). Wound La is raised only marginally by
hypoxaemia ( Hunt et al. 1978 ) and hyperoxia leaves wound [La ] essentially unchanged
( Sheikh et al. 2000 ). So what is the source of La in wound tissue and fluid? While some
cells in wounds shift towards La production in hypoxia, other cells are heavily reliant on
aerobic glycolysis regardless of O 2 level ( Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). For
example, large amounts of La are produced in rapidly multiplying cells in a process that is
not fully understood, the Warburg effect. Perhaps most importantly, the 'oxidative burst' of
leucocytes is powered largely by aerobic glycolysis because leucocytes contain few
mitochondria. This 'oxidative burst' produces superoxide and is a key component of wound
immunity. Oxidant production by leucocytes accounts for about 98% of the O 2consumed
by activated cells and is dependent on P O 2 up to approximately 600 mmHg. Accordingly,
La production by leucocytes increases with increased oxygenation apparently offsetting
any decrease in La production by fibroblasts due to the alleviation of hypoxia ( Sheikh et
al. 2000 ; Trabold et al. 2003 ).
What is the proposed role for La in wound healing? La enhances both collagen
deposition and angiogenesis (see Constant et al. 2000 ; Trabold et al. 2003 ). Hunt's San
Francisco team has proposed two separate mechanisms to explain the stimulation of
collagen synthesis by La in fibroblasts (see Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 for
review and references). First, La provokes an increase in collagen promoter activity
leading to an increased procollagen mRNA production and collagen synthesis. Second,
La activates prolyl hydroxylase independently of its enhancement of collagen
transcription; this enzyme converts proline into hydroxyproline in collagen peptide.
Apparently the underlying mechanism for both of these mechanisms is the same, down-
regulation of ADP-ribosylation. ADP-ribosylation is a widespread type of post-translation
modification of proteins; in this process the source of adenosine diphosphoribose (ADPR)
is nicotinamide adenine dinucleotide (NAD + ). The ADPR moiety can be enzymatically
transferred onto certain acceptor proteins, thus modifying their structures and activities. In
nuclei, numerous ADPR moieties can be added to target amino acid residues of proteins to
form polyADPR (pADPR). In the case of wound healing, it is hypothesized that pADPR
down-regulates collagen gene transcription in fibroblasts and that in a similar but separate
process, ADPR inhibits prolyl hydroxylase in the cytoplasm. These inhibitory effects of
ADP-ribosylation are reversed by elevated [La ] in the following manner. High [La ]
shifts the equilibrium of the LDH reaction away from La plus NAD + and towards
pyruvate plus NADH. The resulting decline in the NAD + pool down-regulates NAD + -
mediated pADPR and ADPR, and collagen synthesis and deposition are promoted. NADH
is not a substrate for the ribosylation enzymes.
In the case of La -stimulated angiogenesis in wounds, the major pathway appears to be
enhanced vascular endothelial growth factor (VEGF) production in macrophages
( Constant et al. 2000 ; Sheikh et al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ).
Similarly to the case for collagen synthesis above, it appears that pADPR inhibits the
transcription and synthesis of VEGF and that the activity of VEGF released from
macrophages is inhibited by covalently bound ADPR ( Constant et al. 2000 ; Ghani et
al. 2003 ; Trabold et al. 2003 ). Again, it is proposed that elevated [La ] diminishes the
NAD + pool and decreases the inhibitory effects of pADPR on VEGF synthesis and of
mono-ADPR on VEGF activity ( Constant et al. 2000 ; Ghani et al. 2003 ; Trabold et
al. 2003 ). In addition to the ADP-ribosylation pathway, La may promote wound healing
by increasing O 2 supply to wounds because La is a pH-independent vasodilator ( Mori et
al. 1998 ; Trabold et al. 2003 ).
Trabold et al. (2003) postulated that La effects on the ADP-ribosylation pathway as
described for wound healing may be applicable to the angiogenesis and collagen deposition
that follow exercise. This novel proposal deserves consideration and data collection.
Clinically, the classical explanation for increased blood [La ] (hyperlactataemia) has been
anaerobic glycolysis due to insufficient O 2 delivery (eg Mizock & Falk, 1992 ) and patients
have been managed accordingly. Recently, James et al. (1996 , 1999 a , b ) have offered
evidence that hyperlactataemia following injury and sepsis may in fact be the result of an
adrenaline surge that stimulates sarcolemmal Na + K + -ATPase activity and coupled
aerobic glycolysis. Persistent hyperlactataemia in the face of haemodynamic stability may
reflect adrenaline-stimulated aerobic glycolysis rather than tissue hypoxia ( James et
al. 1999 a ). As reviewed by James et al. (1999 a ) , plasma adrenaline can be elevated for
prolonged periods in patients who are in shock due to sepsis, trauma, or haemorrhage.
Adrenaline binds to 2 -adrenoceptors, activating adenylate cyclase, which catalyses the
conversion of ATP to cAMP. In turn, cAMP activates protein kinase A, which triggers a
conformational change in the Na + K + -ATPase; ie the Na + K + -ATPase is activated
( Clausen, 2003 ).
Central to the relationship between Na + K + -ATPase activation and increased blood [La ]
is the notion that the ATPase pump derives its energy heavily from glycolysis that is
compartmentalized in association with the pump ( James et al. 1999 a ). Such
compartmentalization of glycolysis has been reported for red blood cells ( Parker &
Hoffman, 1967 ), smooth muscle ( Paul et al. 1989 ), and sarcoplasmic reticulum
( Entman et al. 1980 ; Xu et al. 1995 ). In support of such a scenario for the skeletal muscle
Na + K + -ATPase pump, James et al. (1996) reported that aerobically incubated muscles
from septic or endotoxin-treated rats displayed an increased rate of La production that was
partially inhibited by the Na + K + -ATPase blocker, ouabain. In further studies, both
adrenaline- and amylin-stimulated glycolysis and glycogenolysis by aerobically incubated
rat muscles was found to be closely linked to stimulation of the muscles' Na + K + -ATPase
activity ( James et al. 1999 b ). Finally, in a recent study ( Bundgaard et al. 2003 ),
endotoxaemia was induced in a group of healthy human subjects. In response, both plasma
[adrenaline] and [La ] were increased; the increased [La ] was associated with a
measured increase in La release by the legs. Activation of Na + K + -ATPase was
suggested by a significant decrease in plasma [K + ] and a relative increase in K + uptake by
the legs. There was no evidence of hypoperfusion or hypoxia.
The Cincinnati group (Luchette, James et al. ) has also presented evidence that adrenaline-
stimulated Na + K + -ATPase activity may be an important contributor to increased blood
[La ] during haemorrhage. In one study ( McCarter et al. 2001 ), rats were bled to a mean
arterial blood pressure of 40 mmHg; one group of these haemorrhaged rats was also
administered the adrenergic blockers, propranolol and phenoxybenzamine. This adrenergic
blockade significantly reduced muscle La accumulation and plasma [La ]. In
haemorrhaged rats without the blockers, the intracellular Na + : K + ratio was decreased,
implying an increase in Na + K + pump activity. The intracellular Na + : K + ratio was higher
in the haemorrhaged rats that received the adrenergic blockers, suggesting that the blockade
reduced pump activity and thereby La production. In a second study ( Luchette et
al. 2002 ), microdialysis catheters were placed in the muscle of both thighs of anaesthetized
rats. Rats were then either haemorrhaged or treated with a local perfusion of adrenaline;
both of these conditions caused an increase in dialysate [La ]. Local administration of the
Na +K + -ATPase blocker, ouabain, reduced the dialysate [La ] response to both
haemorrhage and adrenaline. The important implication is that a significant portion of the
increased La production during haemorrhage may be due to an elevated adrenaline
concentration that stimulates Na + K + -ATPase pump activity and compartmentally
associated glycolysis. Tissue hypoperfusion, hypoxia and resulting anaerobic glycolysis are
probably not the only causes of increased La production during shock.
In summary, there is now strong evidence that clinical hyperlactataemia can be the result of
adrenaline-stimulated Na + K + -ATPase activity that is fuelled by coupled aerobic
glycolysis. The fact that Na + K +-ATPase activity is activated during exercise, probably by
both an increased intramuscular [Na + ] ( Nielsen & Clausen, 2000 ) and by increasing
adrenaline concentration, invites investigation of the possible role of pump-associated
aerobic glycolysis in the progressive increase in blood [La ] during incremental exercise.
Conclusin y resumen
El paradigma La ha cambiado. La evidencia de una amplia gama de enfoques
experimentales con respecto a una amplia variedad de procesos fisiolgicos argumenta que
el aumento de la produccin de La y el resultado de la anoxia o dysoxia son la excepcin ms
que la regla. La acumulacin durante el ejercicio es ms a menudo el resultado de una serie
de procesos fisiolgicos y bioqumicos que interactan en lugar de simplemente la
fosforilacin oxidativa de O 2 -ilimitada. La - y su acidosis concomitante puede no ser el
principal responsable de la fatiga muscular como se crea anteriormente. La - afecta el pH a
travs de su contribucin al [SID] y es slo uno de los factores implicados en el estado
cido-base. Sorprendentemente, La - es probable que sea un actor clave en la cicatrizacin
de heridas a travs de su efecto sobre la baja regulacin de ADP-ribosylation. En algunos
casos de lesin y sepsis, la acumulacin de La puede relacionarse, no con una limitacin de
O2, sino con una oleada de adrenalina y una estimulacin resultante de la bomba de Na + -
K + -ATPasa alimentada en gran parte por una glicolisis aerbica funcionalmente ligada. El
dao extra causado por la hiperglucemia que precede a la isquemia cerebral puede ser el
resultado de un aumento de corticosteroides en lugar de la acidosis lctica. El soporte
experimental esencialmente unnime para el lanzamiento de lactato de clula a clula, junto
con evidencia de montaje para el astrocito-neurona, lactato-alanina, peroxisomal y
espermatognico lanzaderas sugieren fuertemente que La - es un importante intermediario
en numerosos procesos metablicos, Para el metabolismo aerbico, y tal vez un mediador
de estado redox entre los diversos compartimentos dentro y entre las clulas. La - ya no se
puede considerar el sospechoso habitual de los 'crmenes' metablicos, sino que es en
cambio un actor central en el metabolismo celular, regional y del cuerpo entero. En general,
la lanzadera de lactato clula a clula se ha expandido mucho ms all de su concepcin
inicial como una explicacin para el metabolismo muscular y el ejercicio para ahora
suplantar a todos los otros transbordadores como una gran descripcin de la funcin de La
en numerosos procesos metablicos Y vas. En palabras de Thomas Kuhn (1970) , los
paradigmas deben ser suficientemente inditos para atraer a un grupo perdurable de
adherentes alejados de los modos competitivos de actividad cientfica y suficientemente
abiertos para dejar todo tipo de problemas al grupo de practicantes redefinido A resolver ",
una descripcin adecuada del estado actual de la investigacin en La - metabolismo.
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