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ADAPTACOES -
I
Patologia significa 0 estudo das causas estruturais e funcionais das doen"as hurna-
l1as. Os quatro aspectos das doen"as que formam 0 cerne da patologia sac:
As suas causas (etiologia),
Os rnecanismos de seu desenvolvimento (patogenia),
As altera"oes estruturais induzidas nas celulas e nos tecidos (alterclI;oes morfoI6gicas),
As conseqiiencias funcionais das altera"oes morfol6gicas (significado clfnico).
Apoptose e sempre um processo patol6gico, a apoptose ocorre em v:hias func;:6es normais (p.ex.,
Aumentado (edema) Reduzldo(encolhimento)
na embriogenese) e nao esta necessariamente associada a lesao celular.
Tamanho celular
Necrose e 0 tipo de morte celular mais comum, envolve grande edema celular,
Nucleo Picnose --t cariorrexe --t cariolise Fragmentacao em particulas do
tamanho de nucleossomos
desnaturac;:ao e coagulac;:ao de protefnas, degradac;:ao de organelas celulares e ruptura
de celulas. Em geral, um grande numero de celulas no tecido adjacente e afetado.
Intacta; a estrutura esta alterada.
especialmente a orientacao dos lipidios
Apoptose ocorre quando a celula morre devido a ativac;:ao de urn programa de "suicf-
dio" controlado internamente, que envolve urn disturbio orquestrado de componentes
Digestao enzimatica; pode extravasar Inlacto; pode ser liberado na forma de
para fora da celula corpos apoploticos
celulares; ocorre uma ruptura mfnima do tecido adjacente. Morfologicamente, ocorre
a condensac;:ao e a fragmentac;:ao da cromatina.
Inflamacao adjacente Frequente Nao
Papel fisiologico ou patologico Invariavelmente patologica (a parte final Geralmentefisiologica, uma forma de
da lesao celular irreversivell eliminar celulas indesejaveis; pode ser
patologica apos algumas formas de Ausencia de oxigenio (hipoxia) afeta a respirac;:ao aer6bica e a capacidade de gerar
lesao celular. especialmente dano ao
trifosfato de adenosina (ATP). E uma causa extremamente importante e comum de
DNA
lesao e morte celular e ocorre em conseqiiencia de:
Isquemia (perda do suprimento sangUfneo) ESTiMULO NOCIVO
Oxigenac;;ao inadequada (p.ex., insuficiencia cardiorrespirat6ria) I
Perda da capacidade carreadora de oxigenio do sangue (p.ex., anemia, intoxicaC;;ao por lAT
~ l
DANO A
l
t Ca2+
l
ESPECIES
mon6xido de carbona) MEMBRANA INTRA- REATIVAS
Agentes fisicos, incluindo trauma, calor, frio, radiaC;;aoe choque eIetrico (Cap. 9).
I ' I CELULAR DE OXIGENIO
Agentes qu{micos e drogas, incluindo drogas terapeuticas, venenos, poluentes do meio
ambiente e "estfmulos sociais" (alcool e narc6ticos).
.
Lisossomo 02~
_ . plasmatica OH'
Agentes infecciosos, entre eles estao vfrus, bacterias, fungos e parasitas (Cap. 8).
Reac;oes imunol6gicas, incluindo doenc;;as auto-imunes (Cap. 6) e lesao celular em
resposta a inflamac;;ao (Cap. 2).
Disrnrbios geneticos, tais como alterac;;oescromossomicas e mutac;;oesgeneticas especfficas
Perda das Morte
funC(oes
I ~
Perda do conteudo Prote61ise
celular celular Dano ao DNA
(Cap. 5). celulares
DesequiUbrios nutricionais, incluindo deficiencias proteico-cal6ricas ou de vitaminas dependentes Digestao enzimatica
especfficas, assim como excessos nutricionais. de energia dos componentes celulares
Mecanismos Bioquimicos intracelular. 0 ATP tambem e fundamentalmente necessario para 0 transporte na mem-
brana e manutenc;;ao do gradiente ionieo (em particular Na+, K+ e Ca2+) e sfntese proteica;
Os mecanismos bioqufmicos responsaveis pela lesao celular san complex os mas po-
a diminuiC(ao da sfntese de ATP causara urn grave impacto nessas vias.
dem ser organizados em varios princfpios relevantes:
A resposta celular a estfmulos nocivos depende do tipo da lesao, sua duraC;;aoe sua Dano Mitocondrial (p. 16)
gravidade. A lesao mitocondrial pode ocorrer devido a hipoxia e toxinas, ou como resultado do
As conseqUencias da lesao celular dependem do tipo, estado e grau de adaptaC(ao da aumento do Ca2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, ou pel a degradaC;;aodos fosfolipfdios.
celula lesionada. A lesao resulta na formac;:ao de urn canal de alta condutancia (poro de transic;ao de
A lesao celular resulta de anorrnalidades em urn ou ,mais dos cinco componentes celulares permeabilidade mitocondrial) que permite a safda de pr6tons e dissipa 0 potencial
essenciais: eletromotivo, 0 qual permite a fosforilaC;;ao oxidativa. 0 danG mitocondrial tambem
Respirac;ao aer6bica, envolvendo a fosforilaC;;ao mitocondrial oxidativa e a produC;;ao permite 0 extravasamento do citocromo c, que aciona a apoptose (ver adiante).
deATP
Manutenc;ao da integridade das membranas celulares, da qual depende a homeostasia Influxo Intracelular de Calcio e Perda da Homeostasia do Calcio (p. 16)
ionica e osm6tica da celula e de suas organelas o calcio no citosol e mantido em concentrac;;oes extremamente baixas pelos transpor-
Sfntese proteica tes dependentes de energia. A isquemia e certas toxinas causam 0 influxo de Ca2+ atraves
Citoesqueleto intracelular da membrana plasmatica e libera 0 Ca2+ das mitocondrias e do reticulo endoplasmatico.
Integridade do componente genetico da celula o aumento do Ca2+ intracelular ativa as fosfolipases (que degradam os fosfolipfdios das
membranas); as proteases (que degradam tanto as protefnas das membranas quanta as do
Mecanismos Intracelulares citoesqueleto); as ATPases (que aceleram a reduC;;aode ATP), e as endonucleases (que san
responsaveis pela fragmentac;;ao da cromatina).
Os mecanismos intracelulares da lesao celular dividem-se em cinco vias gerais (Fig.
1-2). Devemos enfatizar que os elementos estruturais e bioqufmicos da celula estao inter-
Acumulo de Radicais Livres Derivados do Oxigenio (p. 17)
relacionados, independentemente do local da lesao inicial, e os efeitos secundarios rapi-
damente se propagam pOl' outros elementos. Moleculas de oxigenio parcial mente reduzidas, altamente reativas e instaveis, quan-
do induzidas, produzem mais radicais livres em uma reaC;;aoautocatalftica em cadeia
Diminuir;iio do A TP (p. 1 4) (chamada propagarao). Os radicais livres danificam os lipfdios (peroxidac;;ao de ligac;;ao
dupla com quebra da cadeia), as protefnas (oxidaC;;aoe fragmentac;;ao) e os acidos nucleicos
A diminuic;ao de ATP e a reduc;ao de sua s{ntese sao consequencias comuns de lesoes (ruptura de urn tinico filamento). A geraC;;aode radicais livres ocorre devido a:
i.l'quhnicas e t6xicas. 0 ATP e gerado por glic6lise (anaer6bica, ineficiente) e fosforilaC;;ao
AbsorC;;ao de energia radiante (p.ex., luz ultravioleta, raios X); a radiac;;ao ionizante
oxidativa na mitocondria (aer6bica, eficiente). A hipoxia levara a uma maior glic6lise
pode hidrolisar a agua em radicais livres hidroxila (OH) e hidrogenio (H).
anaer6bica com reduc;;ao de glicogenio, a uma maior produc;:ao de acido latico e acidose
Metabolismo enzimatico de substancias qufmicas ex6genas ou drogas (p.ex., tetracloreto
o extravasamento das protefnas ou enzimas intrace1ulares, atraves da membrana ce-
de carbono).
lular anorma1mente permeavel, para a circula,<ao periferica fomece importantes marcadores
As rea,<oes de redu,<ao-oxida,<ao que ocorrem durante os processos metab6licos nor-
cl fnicos da morte ce1ular. 0 musculo cardfaco contem uma isoforma especffica da enzima
mais. Durante a respira,<ao normal, 0 oxigenio molecular e reduzido seqUencialmente
crcatinoquinase e da protefna contratil troponina; os hepat6citos contem transaminases e
pela adi,<ao de quatro eletrons para gerar agua; nesse processo, sao produzidas peque-
() epitelio do ducto biliar contem uma isoforma resistente a
temperatura da fosfatase
nas quantidades de intermediarios reativos: 0 anion superoxido (02:), 0 peroxido de
:dcalina. A lesao irreversfvel nesses tecidos se reflete, conseqUentemente, em urn aumen-
hidrogenio (HP) e fons hidroxila (OH). In nos nfveis de tais proteinas no sangue.
Metais de transir;iio (p.ex., ferro e cobre) catalisam a forma,<ao de radicais livres.
0 oxido nftrico (NO), urn mediador quimico importante, pode atuar como radical livre
e tambem ser convertido em outras formas altamente reativas.
Felizmente, os radicais livres sac inerentemente insttiveis e geralmente se deterio- A lesao acarreta a perda da fun,<ao celular muito antes de a lesao ser morfologicamente
ram espontaneamente. Existem varios sistemas que contribuem para a desativa,<ao das reconhecida. As altera,<oes morfol6gicas tomam-se aparentes apenas pouco depois de 0
rea,<oes de radicais livres: sistema bioqufmico crftico ser afetado; 0 intervalo entre a lesao e a altera,<ao morfol6gica
depende no metodo de detec,<ao (Fig. 1-3). No entanto, uma vez desenvolvida, as lesoes
Antioxidantes b10queiam 0 inicio da forma,<ao dos radicais 1ivres ou os recolhem;
reversfvel e irreversfvel (necrose) apresentam aspectos caracteristicos.
exemp10s incluem as vitaminas A e E, 0 acido asc6rbico e glutationa.
Formas reativas geradas por metais de transi,<ao sao minimizadas pela liga,<ao a prote-
fnas de armazenamento e de transporte (p.ex., transferrina, ferritina, lactoferrina e
ceruloplasmina). Edema celular aparece sempre que as celulas sao incapazes de manter a homeostasia
Uma serie de enzimas que agem como sistemas de recolhimento (eliminador) de radi- i6nica e hfdrica (devido, principal mente, a perda da fun,<ao das bombas de fons depen-
cais livres cataboliza 0 per6xido de hidrogenio (catalase, glutationa peroxidase) e dentes de energia da membrana plasmatica).
anion super6xido (dismutase superoxido). Degenerar;iio gordurosa manifesta-se pelo aparecimento de vacuolos lipfdicos no
citoplasma, encontrados especialmente nas celulas envolvidas ou dependentes do me-
Defeitos na Permeabilidade da Membrana (p. 18) tabolismo lipfdico (p.ex., hepat6citos e celulas miocardicas).
As membranas podem ser danificadas diretamente por toxlnas, agentes ffsicos e quf- Necrose (p. 21)
micos, componentes Ifticos do complemento e perforinas, ou indiretamente como descri- Necrose refere-se ao espectro de altera,<oes morfol6gicas que ocorrem ap6s a morte
to nos eventos anteriores. 0 aumento da permeabilidade da membrana plasmatica afeta a celular em urn tecido ou 6rgao vivo. Ha dois processos que enfatizam as altera,<oes
osmolaridade intracelular e a atividade enzimatica; a atividade alterada da membrana da morfol6gicas basicas:
organela afetanl suas fun,<oes.
Desnatura,<ao das protefnas
Digestao enzimatica de organelas e outros componentes do citosol
Dentro de certos limites, todas as altera,<oes da lesao celular podem ser compensadas Lesao Alterat;:oes
e as celulas podem voltar ao normal ap6s a redu,<ao da lesao (lesiio reversfvel). Entretan- ultra- Alterat;:oes
reversivel
to, lesoes persistentes ou excessivas levam a celula a cruzar 0 limiar da lesiio irreversfvel estruturais a microscopia
6tica
(Fig. 1-1). Isso esta associado a dano extenso a todas as membranas celulares, edema dos
lisossomos e vacuoliza,<ao das mitoc6ndrias com redu,<ao da capacidade de gerar ATP. 0
J
calcio extracelular entra na celula e os estoques intracelulares de calcio sao liberados,
resultando na ativa,<ao de enzimas que podem catabolisar membranas, protefnas, ATP e
acido nuclei co. A perda de protefnas, co-enzimas essenciais e acido ribonucleico ocorre
atraves da membrana plasm<itica hiperpermeavel, com extravasamento de metab6litos
celulares vitais para a reconstitui,<ao do ATP.
E diffcil de identificar a transi,<ao de lesao reversfvel para irreversfvel, embora dois
fen6menos caracterizem a irreversibilidade:
Incapacidade de reverter a disfunr;iio mitocondrial (ausencia de gera,<ao de ATP),
mesmo ap6s a resolu,<ao do dano original. DURAC;Ao DA LESAo
Desenvolvimento de altera,<oes profundas na fun,<ao da membrana. FIG!,!RA.1;31 A evolugao das alteragoes bioqufmicas e morfol6gicas da lesao celular.
Ha varias caracterfsticas distintivas: as celulas necr6ticas sao mais eosinofilicas (rosa) LESAo LESAo IRREVERSivEL
que as celulas normais pela colora~ao de hematoxilina e de eosina padrao. Elas tern uma REVERSivEL (marte celular)
aparencia "vftrea" devido a perda dos granulos de glicogenio, e 0 citoplasma apresenta
vacuolos; as membranas celulares sao fragmentadas. As celulas necr6ticas pod em atrais
sais de calcio; isso e particularmente verdadeiro para as celulas gordurosas necr6ticas
(resulta na saponifica~ao). As altera~5es nueleares ineluem picnose (nueleo pequeno e
denso), cari6lise (nueleo dissolvido) e cariorrexe (nueleo fragmentado). Os padr5es P~:~:y~~:o~~O~it~~~;uelejt
teciduais de necrose Msicos ineluem: Radicais livres
Necrose de coagular;:iio (p. 21) e 0 padrao mais comum, predominando a desnatura~ao Degradayao de lipidios
Qutros
das protefnas com preserva~ao do contorno Msico da celula e da arquitetura geral do ~
tecido. 0 processo e caracteristico da morte por hipoxia das celulas de todos os teci-
dos, exceto do cerebro. Os tecidos necr6ticos sofrem heter6lise (digestao por enzimas
~ t E"'rn,."me"'(,e \,""Ca2+ de
lisossomicas trazidas peJos leuc6citos) ou aut6lise (digestao por suas pr6prias enzimas Mitocondria enzimas (CK, LDH)
lisossomicas). ~Fosforilayao oxidativa
Necrose de liquefar;:iio (p. 22) ocorre quando a aut6lise ou a heter6lise predominam Edema celular
j
sobre a desnatura~ao das protefnas. A area necr6tica e macia e contem lfquidos. Este Perda de
tipo de necrose e visto com mais freqUencia em infec~5es bacterianas (abscess os) e no J Bomba t Influxo de Ca2}microvilosidades
cerebro. de Na +~H2Q e Na + Bolhas
/ Efluxo de K+ Edema do RE
Necrose caseosa (p. 22) e caracterfstica de focos de tuberculose. Tern aparencia
tATP Figuras de
macrosc6pica semelhante a queijo cremoso. Ao exame microsc6pico, 0 foco necr6tico
se apresenta com material amorfo eosinofflico com restos celulares.
I '" mielina
Necrose gordurosa (p. 22) e observada no tecido adiposo; a ativa~ao de lipases (p.ex.,
Qutros t Glic6lise
efeitos \. Aglomerayao da cromatina nuclear
de celulas pancreaticas danificadas ou macr6fagos) libera acido~ graxos de triglicerideos
que se combinam com 0 calcio e produzem areas brancas visfveis (saponificar;:iio gor- . +_
Llbera9ao
"/t pH
Llbera9ao intracelular
ativayao das
e
durosa); histo]ogicamente, se apresentam como dep6sitos de calcio e contornos celu-
dos ~ Glicogemio enzimas lisossomais
lares vagos.
ribOSrmos +
(iJ
logicamente a apoptose. Ligantes para os .
receptores das celulas
fagocitarias
mado, desencadeando rapidamente uma cascata de ativa9ao de caspases. p:II";1que a celula se restabele9a (Cap. 7). Se 0 processo de reparo do DNA falhar, 0 p53
d 'scn~adela a apoptose por meio da ativa9ao da transcri9ao de varios membros pr6-
i1poptOtlCOSda familia BcI, especialmente a Bax e a Bak, assim como a Apaf-l. Quando
II p53 esta ausente ou sofre muta9ao (i.e., em certos tipos de cancer) a apoptose nao
A permeabilidade mitocondrial aumenta e sac liberadas moleculas pr6-apopt6ticas II 'orre e a sobrevlda celular e favorecida.
no citoplasma, sem a participa9ao dos receptores de morte. Mais de 20 protefnas da
famnia da protefna Bcl-2 tem a fun9ao de regular a apoptose; as duas principais protefnas I optose Induzida pela Familia de Receptores do Fator de Necrose Tumoral
antiapopt6ticas sac a BcI-2 e a Bcl-x. Quando as celulas sac privadas dos sinais de sobre-
vivencia ou expostas a estresse, elas perdem a Bcl-2 e/ou BcI-x da membrana mitocondrial Como mencionado anteriormente, 0 receptor de superffcie Fas (CD95) induz a
e sac substitufdas por membros pr6-apopt6ticos da famnia (p.ex., Bak, Bax e Bim). Quando npoptose quando e conjugado com 0 ligante do Fas (FasL ou CD95L), uma protefna
os nfveis de Bcl-2/Bcl-x diminuem, a permeabilidade da membrana mitocondrial au men- produzlda pelas celulas do sistema imunol6gico. A intera9ao Faz-FasL e importante na
ta, e varias protefnas que podem ativar as caspases extravasam. Por exemplo, 0 citocromo clll11111a9aode linf6citos que reconhecel11 auto-antfgenos, e muta90es no Fas ou no FasL
rcsultam em doen9as auto-imunes (Cap. 6).
c liberado se liga a uma protefna Apaf-I, e esse complexo ativa a caspase-9. A essencia
da via intrinseca e 0 equilibrio entre as moleculas pr6-apopt6ticas e protetoras que a TNF e um mediador importante da rea9ao inflamat6ria (Cap. 2), mas tambem e
regulam a permeabilidade mitocondrial. ~:,paz ~e induzir a apoptose; a via esta resllmida anteriormente. As principais fun90es do
I NF sac l11edladas pel a atlva9ao do fator de transcri9ao nuclear KB (NF-KB). as sinais
Illediados pelo TNF atingem esse objetivo estimulando a degrada9ao do inibidor do NF-
KB (IKB), que pr?move a sobrevida celular. Se 0 TNF induz a morte celular Oll promove
As caspases proteolfticas que medeiam a fase de ativa9ao sac altamente conservadas
:1 sobrevlda da celula provavelmente depende do tipo de protefna adaptadora que se liga
entre as especies: no termo caspase, 0 "c" refere-se a uma enzima que possui uma cistefna ;10 receptor TNF ap6s a liga9ao do TNF.
em seu local ativo e "aspase" refere-se a habilidade dessas enzimas de clivar os resfduos
do acido aspartico. As caspases sac divididas em dois grupos basicos - iniciadoras e
poptose Mediada por Linf6citos T Citot6xicos
efetoras -, dependendo da ordem em que sac ativadas durante a apoptose. As caspases
iniciadoras incluem a caspase-8 e a caspase-9. Varias caspases, incluindo a caspase-3 e a as linf6citos T citot6xicos (CTLs) reconhecem antfgenos estranhos presentes na su-
caspase-6, sac efetoras. As caspases existem como pr6-enzimas inativas e devem sofrer pcrffcie das ceJulas infectadas do hospedeiro (Cap. 6) e secretam a perforina, uma mole-
uma clivagem para serem ativadas; os locais de clivagem podem ser tanto hidrolisados cula que forma um poro transmembrana que permite a entrada da granzima B serina
pOI' outras caspases quanto autocataliticamente. Depois que uma caspase iniciadora e protease do CTL. A granzima B cliva protefnas nos locais em que se encontram resfduos
ativada, 0 programa de morte enzimatica e iniciado pela ativa9ao rapida e seqUencial das de aspartatos e ativa varias caspases. Dessa forma, 0 CTL evita os sinais a montante e
outras caspases. As caspases efetoras atuam em varios componentes celulares; elas clivam induz diretamente a fase efetora da apoptose. a CTL tambem expressa FasL em sua
protefnas do citoesqueleto e da matriz nuclear, rompendo assim 0 citoesqueleto e levan- superffcie e destr6i celulas-alvo ligando os receptores da Fas.
do a destrui9ao do nucleo. No nucleo, as caspases clivam as protefnas envolvidas na
transcri9ao, replica9ao e repara9ao do DNA. Em especial, a caspase-3 ativa uma DNAse Apoptose Desregulada
citoplasmatica que resulta na clivagem internucleossomica caracterfstica do DNA.
A apoptose desregulada ("muito ou pOllCO")e a base de varias doen9as .
Exemplos de Apoptose (p. 33) Disturbios associados it. apoptose defeituosa e aumento do tempo de sobrevida da
diu/a. Taxas extremamente baixas de apoptose podem prolongar a sobrevida ou redu-
Apoptose Ap6s Privac;iio de Fatores de Crescimento zi;' a substitui9ao de celulas anormais. Esse acumulo de celulas pode originar: (I)
A priva9ao de fatores de crescimento afeta as celulas sensfveis a hormonios, quando canceres, espeClalmente tumores com uma muta9ao do p53 ou tumores dependentes
privadas daquele hormonio em particular, linf6citos que nao sac estimulados por antfgenos de hormonios, tais como os ca.nceres de mama, pr6stata e ovarios (Cap. 7); e (2) doen-
(fas auto-imunes, que poderiam surgir caso linf6citos auto-reativos nao fossem elimi- till rcticulo endoplasmatico liso. 0 usa prolongado de determinadas drogas (p.ex.,
nados (Cap. 6). 1"':lIobarbital) leva a urn aumento do volume (hipertrofia) do reticulo endoplasmatico
Disturbios associados a urn aumento da apoptose e excesso de morte celular. Essas liso; essa hipertrofia resulta em degradaqao mais rapida e maior tolerancia a essas
doenyas saG caracterizadas por uma reduyao acentuada de celulas normais, e incluem drogas, assim como maior capacidade de metabolizar outros compostos manipulados
(1) doen(fas neurodegenerativas, manifestadas pela perda de conjuntos especificos de pdo mesmo sistema.
neuronios (p.ex., atrofias musculares medulares, Cap. 27); (2) lesiio isquemica (p.ex.,
infarto do miocardio, Cap. 12; e acidente vascular cerebral, Cap. 28); e (3) destrui(fiio
de dlulas infectadas por virus (Cap. 8).
Alem de desempenhar urn papel muito importante na lesao celular e na apoptose,
vtlrias alterayoes nas mitocondrias podem acontecer em algumas condiyoes patol6gicas:
Na hipertrofia e atrofia celulares ocorrem urn aumento e uma diminuiyao, respectiva-
Determinadas condiyoes estao associadas a alterayoes distintas nas organelas celula- mente, no numero de mitocondrias nas celulas.
res ou no citoesqueleto. Algumas dessas alterayoes enquadram-se na categoria de respos- As mitocondrias podem estar com seu tamanho extremamente aumentado e ter urn
tas adaptativas (manutenyao da homeostasia), outras ocorrem em formas mais criticas de formato anormal (megamitocondria, como pode ser visto na doenya alc06lica do ffga-
lesao celular reversivel, e outras ainda saD observadas no quadro das lesoes irreversiveis. clo e em determinadas deficiencias nutricionais).
Nas miopatias mitocondriais (doenyas metab6licas hereditarias dos musculos
Catabolismo Lisossomico (p. 33) esqueleticos), os defeitos no metabolismo mitocondrial estao associados ao aumento
Os lisossomos primarios saG organelas intracelulares limitadas por membrana que no numero de mitocondrias que saD excepcionalmente grancles.
con tern uma variedade de enzimas hidroliticas; eles se fundem com os vacuolos limita- Oncocitomas saD tumores benignos que consistem em celulas com abundantes
dos por membrana que con tern 0 material a ser digerido, formando os fagolisossomos mitocondrias de tamanho aumentado.
(ou lisossomos secundarios). Os lisossomos estao envolvidos na destruiyao do material
fagocitado de duas maneiras: Anormalidades Citoesqueh~ticas (p. 35)
A heterofagia envolve 0 processo de captura e digestao de materiais ingeridos do meio o citoesqueleto e fonnado de microtubulos, finos filamentos de actina, grossos
extracelular por fagocitose. Exemplos incluem a ingestao de bacterias pelos leuc6citos, filamentos de miosina e varias classes de filamentos intermediarios. As anormalidades
remoyao de fragmentos necr6ticos pelos macr6fagos e reabsoryao de proteinas pelos citoesqueleticas podem causar defeitos na funyao celular, tais como locomoyao celular e
tubulos proximais. movimento intracelular das organelas (p.ex., defeitos nos microtubulos causam sindrome
A autofagia envolve a digestao lisossomica cle organelas intracelulares danificadas, de Kartagener ou sindrome clos cilios im6veis). De maneira alternativa, alterayoes
incluindo mitocondrias e reticulo endoplasmatico. A autofagia e urn fenomeno parti- citoesqueleticas podem ser causadas por lesao celular, por exemplo, urn disturbio meta-
cularmente pronunciaclo nas celulas que sofrem atrofia. h6lico na doenya hepatica alco6lica leva a deposiyoes intracelulares irregulares de
As enzimas dos lisossomos saG capazes de degradar a maioria das proteinas e filamentos intermedilirios (corpos de Mallory).
carboidratos, mas alguns lipidios nao saG digeridos. Os fragmentos que nao foram dige-
ridos ou substancias estranhas que nao podem ser completamente metabolizadas podem
persistir nas celulas como corpos residuais ou ser expelidos. Os granulos de lipofuscina
representam material nao digerido derivado da peroxidayao lipidic a intracelular. Alguns As celulas podem ter acumulo intracelular de quantidades anormais de varias subs-
lancias.
pigmentos nao-digeriveis, como as particulas de carbona inaladas da atmosfera, podem
persistir nos fagolisossomos dos macrOfagos por varias decadas. Os disturbios heredita- Vma substancia end6gena normal (agua, protein a, carboidrato, lipidio) e produzida a
rios de deposito lisossomico, causados por deficiencias de enzimas que degradam diver- urn indice normal (ou aumentado), mas a velocidade de seu metabolismo e inadequada
sas macromoleculas, resultam no acumulo desses compostos nos lisossomos; is so e pro- para remove-la (p.ex., acumulo intracelular de triglicerideos no ffgado).
blematico especialmente nos neuronios, causando anormalidades neurol6gicas muito Vma substancia end6gena normal ou anormal que se acumula devido a defeitos gene-
graves (Cap. 5). ticos ou adquiridos do metabolismo, armazenamento, transporte ou secre(fiio destas
substancias (p.ex., doenyas de armazenamento nos lisossomos, ou deficiencia da Ct1-
Estimula9ao IHipertrofial do Reticulo Endoplasmiitico Liso (p. 34) antitripsina, na qual ocorre acumulo desta enzima no reticulo endoplasmatico do ffga-
do que a produz).
o reticulo endoplasmatico liso (REL) e 0 local intracelular envolvido no metabo- Vma substancia exogena anormal acumula-se em celulas normais, pois estas nao pos-
lismo de varias substancias ex6genas, em geral envolvidos na via de oxidase de funyao
suem as enzimas necessarias para degrada-la (p.ex., macrOfagos carregados com car-
mista (P-450); exposiyao prolongacla a essas substancias incluzirao hipertrofia adaptativa
bono intracelular).
Lipfdios (p. 37) Ml'lIor sfntese de apoprotefnas (p.ex., envenenamento por tetracloreto de carbono,
dl'sllulri<;:ao)
Os triglicerfdeos (os mais comuns), os esteres de colesterol e fosfolipfdios podem
,'l'l:r~<;ao hepatica de lipoprotefnas prejudicada (alcool, administra<;:ao de acido or6tico)
acumular-se nas celulas.
t "----"
,''''''0
Acidos graxos OXida<;:aopara corpos
cet6nicos, CO2
I lassicos de dep6sito intrace/ular incluem protefnas no epitelio tubular proximal convoluto
dl'vido a reabson;:ao cr6nica no quadro de proteinuria; imunoglobulinas que distendem 0
1l'IIculo endoplasmatico pelo aumento da sfntese de protefnas (formando os chamados
lorlilisCl/los de Russell). Em alguns disturbios (p.ex., amiloidose, Cap. 6), protefnas anor-
1
111:lisd~positam-se principalmente no espa<;:oextracelular.
a-Glycero- \'\:;: F f r 'd'
fosfato '- os 0 Ipl 109 Ikfeitos no processo de dobra das proteinas podem ser a causa de algumas dessas
Esteres de colesterol Ih'posi<;oes de protefnas. Ap6s a sfntese, intermediarios parcial mente dobrados podem
IOl'lliar agregados entre si entrela<;:ando-se com outras protefnas. Para que is so nao ocor-
Triglicerideos Id, i nlcrmediarios nao dobrados sac estabilizados pela intera<;:ao com chaperones
1I10il:culares; os chaperones tambem estao envolvidos no trans porte de protefnas para as
APoproteinai
IIIg:lIlcias (Fig. 1-7). Defeitos na dobra das protefnas podem causar doen<;:asdevido a:
/III/I.lporte intracelular e secre9iio de proteinas cdticas defeituosos. Exemplos inclu-
Lipoprolinas
l'lli def/ciencia de a,-antitripsina, na qual muta<;:oes na protefna tomam sua dobra
vagarosa, resultando em acumulo de intermediarios parcial mente dobrados no reticulo
l'ndoplasmatico dos hepat6citos. A deficiencia de CJ.I-antitripsina causa enfisema (Cap.
~ I 'i). Nafibrose cistica, a muta<;:aomais comum atrasa a dissocia<;:ao de uma protefna do
Acumulo de lipidios \':lIlal de c1oro de um dos seus chaperones, resultando em um processo anormal de
dohra e subseqiiente degrada<;:ao.
FIGURA 1.~ Diagrama esquematico dos possfveis mecanismos que levam ao acumulo de
triglicerfdeos no ffgado. Defeitos em qualquer uma das etapas da capta9ao, catabolismo ou secre9ao 'Ii'.l'icidade pOl' acumulo de protenas dobradas incorretamente. 0 acumulo de prote-
podem resultar no acumulo de lipfdios. IIlas dobradas incorretamente (p.ex., devido a muta<;:oes geneticas, envelhecimento ou
A. PRODUc;:AO E 1IIItlnnaiidades no armazenamento do glicogenio (chamada glicogenoses, Cap. 5) e no
MONTAG EM DE PROTEiNAS Chaperone mitocondrial
Chaperone (p.ex., Hsp 60)
111\'labolismo de glicose (diabetes melito).
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(p.ex., Hsp 70) ~_ ~
":'~~~r IIII
Materiais acumulados com freqtiencia sac pigmentos, que podem ser ex6genos (p.ex.,
t1l:carvao) ou end6genos, como a melanina ou a hemossiderina.
I'igmentos ex6genos incluem 0 carbona ou a poeira de carvao (mais comum); esses
....
y ~J:" Proteinas lil:p6sitos sac chamados de antracose, quando se acumulam nos macr6fagos pulmona-
mRNA Rlbossomos ~ . @JV @@' maduras r .~ e nos linfonodos. Os pigmentos da tatuagem sac fagocitados pelos macr6fagos e
Chaperone secundario paillanecem pelo resto da vida.
Pigillentos end6genos incluem:
B. REPARO DA PROTEiNA DANIFICADA 1\ Iipofuscina, conhecida como pigmento de "desgaste ou da senescencia", e esta
ESTRESSE Chaperone associada a atrofia celular e tecidual (atrofia parda). No microsc6pio eletronico,e
(UV, calor, les6es
porradica~livresetc.)
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{~J_~~_f_~
J' ,
(p.ex., Hsp)
"It.
vista como granulos intracitoplasmaticos
A altera~ao hialina refere-se a qualquer altera~ao nas celulas ou no espa~o extracelular Embora possa apenas refletir locais de lesao anterior, pode tambem ser fonte de uma
que apresenta uma aparencia homogenea, vftrea, r6sea, nos cortes histol6gicos de rotina ililportante patologia. A calcifica~ao distr6fica e encontrada nas arterias na aterosclerose,
corados pela hematoxilina e pela eosina. Exemplos de alterar;:iio hialina intracelular II;I~valvas cardfacas danificadas, ou em areas de necrose (seja ela de coagula~ao, caseosa
incluem gotfculas de proteina epiteliais do tubulo proximal, corpusculos de Russell, in- tlU de Iiquefa~ao). 0 calcio pode ser intracelular ou extracelular. 0 dep6sito envolve
clusoes virais e filamentos intermediarios agregados (corpusculos de Mallory). Exem- 11I'l:cipita~aode cristais de fosfato de calcio semelhantes a hidroxiapatita dos ossos:
plos de alterar;:iio hialina extracelular ocorrem em arteriolas danificadas (p.ex., devido a 0 infcio (nuclear;:iio) ocorre tanto intracelular quanto extracelularmente. 0 inicio da
hipertensao cronica), presumivelmente por causa do extravasamento de protefnas. calcificar;:iio distrofica extracelular ocon'e em vesfculas Iimitadas por membranas de
celulas mortas ou moribundas que acumulam calcio, devido a seu conteudo de
Glicogenio (p. 42) fosfolipidios; fosfatases associadas as membranas geram grupos fosfatos que formam
complexos de calcio-fosfato; 0 ciclo de liga~ao calcio-fosfato se repete, produzindo
o glicogenio e uma fonte de energia presente no citoplasma de disponibilidade ime-
urn dep6sito. 0 inicio da calcifica~ao intracelular ocorre nas mitocondrias de celulas
diata. Dep6sitos intracelulares em excesso (vistos como claros vacuolos) sac vistos em
mortas ou moribundas.
A propaga(;iio da forl1la"ao do cristal depende das concentra"oes de ca1cio e fosfatos, FATORES FATORES
GENETICOS AMBIENTAIS
assil1l como da presen"a de inibidores e de outros cOl1lponentes estruturais da l1latriz
extracelular. Defeitos Diversas Agressoes
no reparo anormalidades ambientais
do DNA geneticas (p.ex.,
Calcificayao Metastatica (p. 43) ~
via do IGF-1) Dano mediado Reduyao da
Os dep6sitos de ca1cio saD vistos como densidades basofflicas amorfas que podem
ocorrer em todo corpo. Em geral nao apresentam sequelas clfnicas, embora grandes de-
posi"oes possam causal' deficits renais e pulmonares. A ca1cifica"ao metastatica resulta
J
Acumulo de
1
Sinalizayao
pelos
radicais Iivres
~
atividade
proteassomal
~
da hipercalcemia. Existem quatro causas principais: mutayoes celular Acumulo de proteinas e
anormal organelas celulares
Aumento da secre(;iio do hormonio da paratireoide (p.ex., no hiperparatireoidismo danificadas
devido a tumores da paratire6ide ou na secre"ao ect6pica do PTH pOl' tumores malig-
nos)
Envelhecimento Reduyao da
Destruif'iio de tecido osseo, que ocorre nos tumores primarios da medula 6ssea (p.ex., do processo de -habilidade de-
no mieloma multiplo) ou pOl' metastases 6sseas difusas (p.ex., carcinoma de mama), multiplicayao produzir novas
pel a acelera"ao da reposi"ao 6ssea (p.ex., doen(:a de Paget) ou na imobiliza"ao celulas
Disturbios relacionados d vitamina D, incluindo a intoxica"ao pela vitamina D e a ENVELHECIMENTO
sarcoidose sistemica. CELULAR
Insuficiencia renal, que causa reten"ao de fosfato, levando ao hiperparatireoidismo
IIGURA 1-8 Mecanismos do envelhecimento celular. Fatores geneticos e ambientais combinam-se
secundario.
pma produzir as anormalidades celulares caracteristicas do envelhecimento. IGF-1, fator-1 de
I.' oscimento semelhante a insulina.
Ativavao da --
telomerase ,,
, ,,
"
Interrupvao '"
do crescimento', ,,
'"
o envelhecimento celular pode resultar do equilfbrio que existe entre 0 danG devido
a eventos metab6licos que ocorrem na celula e as respostas moleculares que pod em repani-
los. Por exemplo, metab6litos reativos de oxigenio (subprodutos da fosforilac;:ao oxidativa
normal) causam modificac;:6es covalentes nas protefnas, lipfdios e acidos nucleicos. A
extensao do danG oxidativo aumenta com a idade e pode ser urn componente importante
da senescencia. Maior produc;:ao dessas especies reativas (p.ex., dieta mais ca16rica ou
exposic;:ao 11 radiac;:ao) correlaciona-se com uma diminuic;:ao da vida. As respostas prote-
toras contrabalanc;:am 0 danG progressivo das celulas. Esses sistemas incluem: