Farmacologia no Brasil

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Farmacologia no Mundo
 Farmacologia
Frmacos: como agem?
Qual aplicabilidade clnica?
Custo-benefcio?
 Receptores

Receptores acoplados Receptores acoplados a canais inicos

protena G (ionotrpicos)
(metabotrpicos)
Receptores metabotrpicos
 Farmacologia do
Sistema Nervoso Autnomo e
Sistema Somtico

acetilcolina
 Receptores colinrgicos

acetilcolina

Receptores
Receptores nicotnicos perifricos:
muscarnicos:
Gnglios autonmicos e placa motora
acoplados protena G
 !! Dupla inervao em alguns rgos. Ex: corao

Sistema nervoso autnomo

Vago
 Algumas aes mediadas por receptores colinrgicos
relevantes quando usamos frmacos que atuam nestes receptores

Reduo da frequncia cardaca

Vasodilatao (via endotlio)
Contrao bronquiolar
Contrao da bexiga e musculatura intestinal
Contrao da pupila (miose)
Contrao da musculatura esqueltica
Neurotransmissores do sistema nervoso autnomo e somtico

autnomo
Neurotransmissores do sistema nervoso autnomo e somtico

autnomo
Neurotransmissores do sistema nervoso autnomo e somtico

autnomo
Exocitose

Secreo constitutiva Secreo regulada

por Ca2+

Ca2+

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/1/16/Exocytosis_types.svg
 Neurotransmisso colinrgica

Ca2+

AChE
 447

203 334
Acetilcolinesterase

~100 mseg
(6 x 105 mol. ACh/min)

Vs. inibidores competitivos da AChE

Dale 1914 caracterizao das aes colinrgicas
(neurotransmisso)

acetilcolina
nicotina muscarina

Amanita muscaria

Nicotiana tabacum
Receptores muscarnicos: acoplados protena G

Receptor M1 e M3 (Gq): PLC, IP3 e DAG; Ca2+ e PKC

Receptor M2 (Gi): AMPc M2: G Canal K+

Canal Ca2+ VOC
Receptores metabotrpicos acoplados Gi

AMPc
Receptores metabotrpicos
acoplados Gq

Via IP3 e Ca2+

 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina

Corao: Subtipo: M2 ( AMPc; ativa IK(ACh))

Taxa despolarizao diastlica espontnea (reduo da frequencia cardaca)
Velocidade conduo (NAV, Purkinje)
Fora contrao atrial (e ventricular)
Endotlio

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/a/a6/Blausen_0051_Artery.png
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina (vascular)
Furchgott e Zawadzki, 1980 (Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998)

efeito vasodilatador indireto - Enzima NOS (eNOS) - efeito parcrino

Ex: ACh
SNA - aes cardiovasculares da acetilcolina

Ao muscarnica
SNA - aes cardiovasculares da acetilcolina

Ao muscarnica
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina
Olho (M3)
miose (contrao msculo circular ou msculo constrictor da pupila)
acomodao para viso prxima

msculo circular
msculo radial
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina
Olho (M3)
aumento da drenagem do humor aquoso
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina
Olho (M3)
aumento da drenagem do humor aquoso

High pressure damages the sensitive

optic nerve and results in vision loss.
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina

Pulmo (M3)
broncoconstrico
da secreo muco

M
M
M
M
 SNA - aes muscarnicas da acetilcolina

Pulmo (M3)
broncoconstrico
da secreo muco

M
M
M
M
SNA - aes muscarnicas da acetilcolina

SECREES
Salivares (M3)

Vago

SECREES
MOTILIDADE

SECREES
MOTILIDADE

CONTRAO BEXIGA (M2, M3)

RELAXAMENTO ESFNCTER
Fora (mN) SNA - aes muscarnicas da acetilcolina

SECREES
MOTILIDADE

SECREES
MOTILIDADE
 SNA - aes nicotnicas da acetilcolina
Somtico
Potencial de placa motora: despolarizao; em seguida aumento Ca2+
contrao musculatura esqueltica
 Frmacos parassimpticomimticos

Diretos
Agonistas muscarnicos

Indiretos
Inibidores da acetilcolinesterase ( ACh na fenda)
 1. Agonistas Muscarnicos
c. carbmico

RM RN AChE

acetilcolina +++ +++ +++

steres da colina

metacolina +++ + ++

carbacol ++ +++ -
(cabamoilcolina)

+++ - -
betanecol

pilocarpina ++ - -
 1. Agonistas Muscarnicos
RM RN AChE

acetilcolina +++ +++ +++

steres da colina

metacolina +++ + ++

carbacol ++ +++ -
(cabamoilcolina)

+++ - -
betanecol

pilocarpina ++ - -
 Agonistas Muscarnicos

steres de colina: aminas quaternrias

Absoro via oral: pequena
Distribuio: restrita
Sofrem hidrlise no TGI, metabolismo por esterases
Excreo renal
Vias: oral, subcutnea

Pilocarpina: amina terciria

Boa absoro em todas as vias
Excreo renal
Uso tpico

Obs: acetilcolinesterase vs pseudocolinesterase

 Agonistas Muscarnicos
Usos clnicos:
Hipotonia do trato gastrointestinal ou urinrio
Betanecol

Xerostomia (Sndrome de Sjgren)

Pilocarpina, cevimelina

Glaucoma cevimelina
Pilocarpina, carbacol

Efeitos adversos:
Ativao de lcera pptica
Clica abdominal
Hipotenso
broncoespasmo
 Agonistas Muscarnicos

Contra-indicaes:

Obstruo do trato intestinal ou urinrio

lcera pptica
Bradicardia
Arritmia cardaca
Asma
 2. Inibidores da acetilcolinesterase
(Anti-AChE)
Primeiro uso clnico: fisostigmina em 1877

Inibidores competitivos
Inibidores da acetilcolinesterase (Anti-AChE)

pralidoxima

stio cataltico, stio aninico perifrico (PAS)

 Substncia durao ao local
preferencial

Edrofnio curta JNM

(5-15)
+
Neostigmina intermediria JNM
(0,5 2 hs)
organofosforados (reversveis)
Carbamatos

Piridostigmina intermediria JNM

Fisostigmina intermediria GPS

Paration longa

Ecotiopato longa GPS

(~100 hs)
 Inibidores da acetilcolinesterase
Farmacocintica

Fisostigmina: amina terciria

Boa absoro VO, SC e mucosas. Atravessa BHE.
Neostigmina: amina quaternria
Menor absoro VO. Menor chegada ao SNC.

Metabolismo: esterases plasmticas

Eliminao renal

Organofosforados:
Boa absoro por todas as vias.
Metabolismo: heptico (CYP450);
esterases plasmticas e teciduais.
 Inibidores da acetilcolinesterase

Usos clnicos (ao perifrica e indireta via [Ach]):

[Ach] receptores muscarnicos

Glaucoma (fisostigmina, neostigmina)

Hipotonia (ou atonia) do trato GI ou urinrio (neostigmina)

ex: ps-cirrgico, neuropatia autonmica

Intoxicao com antagonistas muscarnicos (fisostigmina)

 Inibidores da acetilcolinesterase
Usos clnicos:
Miastenia gravis (neostigmina, piridostigmina)
 Inibidores da acetilcolinesterase
Efeitos adversos:
Salivao
Ativao de lcera gstrica
Clica abdominal
Hipotenso
Broncoespasmo
Estudar tabela 4.9 Goodman e Gilman 12 ed

Contra-indicaes:
Obstruo do trato GI ou urinrio
lcera pptica
Bradicardia
Arritmia cardaca
Asma
Intoxicao com organofosforados
 Intoxicao com organofosforados

Tratamento farmacolgico: regenerador da AChE (ex: pralidoxima; via IV)

antagonista muscarnico (ex: atropina)
anticonvulsivante (ex: diazepam)

pralidoxima
 Antagonistas Colinrgicos

- Antagonistas muscarnicos
- Bloqueadores neuromusculares
 Atropina e escopolamina (Solanacea)

Atropa belladona Hyoscyamus niger

 Antagonistas muscarnicos
(atropina; dl-hiosciamina)

Base orgnica

c. trpico
Atropa belladonna (beladona)
Datura stramonium
 Antagonistas muscarnicos
(competitivos; reversveis; maioria no-seletivos)

escopolamina homatropina
atropina l-hyoscina
d,l-hyoscyaminenaturais
semisinttico

ipratrpio tiotrpio tolterodina

pirenzepina
antag. M1, M4 sintticos
 Outros antagonistas muscarnicos
(competitivos; reversveis; no-seletivos)

oxibutinina

darifenacina

tropicamida

ciclopentolato
 Antagonistas muscarnicos

Aes farmacolgicas

Via subcutnea. Br J Pharmacol 1958, 13: 184

Principais frmacos e usos clnicos
 Antagonistas muscarnicos

Homatropina
Apresentao: colrio oftlmico
Menor durao de ao em relao atropina
Usos clnicos: cicloplegia, midritico
 Antagonistas muscarnicos

Tolterodina
Maior ao sobre trato urinrio
Incontinncia urinria: comum em idosos
Frmaco com melhor relao custo-benefcio na cognio de idosos
Uso clnico: tratamento da incontinncia urinria,
enurese noturna em crianas
 Antagonistas muscarnicos

Brometo de Ipratrpio (no seletivo; tiotrpio: M1 e M3)

Apresentao: aerossol e soluo para inalao
90% deglutido
Incio de ao: ~30 min; durao: 4 6 hs
Usos clnicos: asma, doena pulmonar obstrutiva crnica (DPOC)
 Antagonistas muscarnicos

Atropina e escopolamina (hioscina):

Farmacocintica: boa absoro todas as vias
Atravessam BHE e placentria

Principais Usos clnicos:

Antiespasmdico (biliar, intestinal, renal)
e em associao com analgsico (ex: paracetamol ou dipirona)
Anti-diarreico (ex: diverticulite)
Midritico, cicloplegia
Intoxicao com anti-AChE (carbamatos ou organofosforados)
Antiemtico (escopolamina)
Contra-indicaes dos antagonistas muscarnicos:
Glaucoma
Reteno urinria/constipao intestinal
Xerostomia
Gravidez, lactao
Ateno com idosos vs. medicamentos de venda livre

(memria recente)

Efeitos adversos:
Boca seca, constipao intestinal, reteno urinria,
reduo da sudorese
Em caso de intoxicao com antagonistas muscarnicos (ex: atropina):
uso de fisostigmina
 Bloqueadores neuromusculares (BNM)
e toxina botulnica

bloqueiam a neurotransmisso colinrgica

Histrico BNM: curare

https://en.wikipedia.org/wiki/Curare#History
 BNM - Bloqueio competitivo

1935 BIQ

reduz amplitude do sinal

estruturas grandes e rgidas

presena de N quaternrio aumenta a potncia
Pancurnio; AE
 Classificao e farmacocintica dos bloqueadores neuromusculares
agente classe Ao Incio Durao eliminao
(min) (min)
succinilcolina ster Despolarizante 1-1,5 5-8 Colinesterase
de curta durao; plasmtica
colina libera (OBS: cirrose heptica)
histamina
d-tubocurarina BIQ No 4-6 80-120 Metabolismo
despolarizante heptico,
longo eliminao renal
atracrio BIQ No 2-4 30-60 Colinesterase
despolarizante plasmtica
Intermedirio
pancurnio AE No 4-6 120-180 Renal
despolarizante (outros da classe:
longo metab. Heptico + elim.
Renal)
bloqueio M2
A colinesterase plasmtica enzima de grande importncia em anestesiologia devido ao seu
envolvimento com o metabolismo da succinilcolina e outros frmacos, como o mivacrio
Pimenta, KB. Rev. 2005. Bras. Anestesiol. 55: 5: 552 - 557.
Usos clnicos:
Adjuvantes na anestesia cirrgica para relaxamento da musc. esqueltica
Intubao traqueal
Procedimentos ortopdicos
(ex: realinhamento de fratura)

Efeitos adversos:
Hipotenso
Hipersensibilidade e Broncoespasmo
Taquicardia (pancurnio)
Hipercalemia

Reverso do efeito (no despolarizantes):

Anticolinestersicos
Sugammadex (amnio esteroidal)
 Bloqueio pr-sinptico da neurotransmisso colinrgica
(autonmica ou somtica):
reduo da liberao de ACh
Principais Usos clnicos da toxina botulnica (A):

Neurologia, fisiatria e reabilitao: espasmo hemifacial, mioclonia, rigidez,

fibromialgia
Dermatologia: hiperhidrose palmar, plantar e axial,
dermatologia esttica
Bibliografia: vide instrues da disciplina